22-Mar-15
1
Anemiile megaloblastice
Definitie Grup de tulburari ale hematopoiezei
caracterizate de maturatie nucleara deficienta ca urmare a afectarii sintezei de ADN
Cauza deficit de biocatalizatori :
vit B12 ( Cobalamina)
acid folic
Manifestare megaloblasti in MO, macro-ovalocite in SP
Afectarea si a altor tesuturi epiteliu digestiv, respitator, genitourinar
22-Mar-15
2
Clasificarea anemiilor
INDICI ERITROCITARI, FSP
VEM = 80-100 fl
Anemie normocitara
VEM < 80 fl
Anemie microcitara
VEM > 100 fl
Anemie macrociatara
Anemii macrocitare
Megaloblastice Non- megaloblastice
(mai frecvente)
Carentiale Noncarentiale
vit B12
AF
Deficite ereditare
Tulb. dob. ale CSH
(SMD, ELA)
Anemii hemolitice
Anemii posthemoragice
Insuf hepatica
Hipotiroidism
Alcoolism
22-Mar-15
3
Acid folic
Aport zilnic - dieta 600-1000 g
Alimente principale Legume verzi, fructe, ficat , oua
Prelucrare termica Labil termic
Necesar minim/zi 100-200 g
Rezerve in organism 10-12 mg (suficient ~4 luni)
Absorbtie Duoden + jejeun; conversie in FH4
Circulatie enteroheaptica 90 g
Transport plasmatic Legat de albumina
Forma majore fiziol intracel Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)
Forma terapeutica Ac folic (pteroilglutamic)
Nivel seric 6-20 ng/ml
Figure 34-04
Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
22-Mar-15
4
Acid folic Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4
forma redusa a AF
TH4 coenzima in reactii care implica transferul unor grupari cu un singur atom de carbon (C1): metil, formil, metilen, metenil, formimino
TH4 coenzima a timidilat sintetazei in reactia de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului (dTMP) prin metilarea deoxi- uridin monofodfatului = etapa obligatorie in sinteza ADN
Aport zilnic din dieta 7-30 g
Alimente Produse animale
Prelucrare termica Efect mic
Necesar minim/zi 1-2 g
Rezerve in organism 2-3 mg (suficient pt 2-4 ani)
Absorbtie Ileon; factor intrinsec
Circulatie enterohepatica 5-10
Transport plasmatic Transcobalamine (TC I, II, III)
Forme fiziol intracel Metil-, deoxiadenosil- Cbl
Forma terapeutica Hidroxi-Cbl
Nivel seric 200-900 pg/ml
Vit B12 (Cobalamina)
22-Mar-15
5
Figure 34-01
Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
-CH = cian Cbl
-OH= hidroxi Cbl
-CH3=metil Cbl
22-Mar-15
6
Vit B12 (Cbl)
2 forme vitaminice
CN- cobalamina
OH - cobalamina
2 forme coenzimatice
Ado- cobalamina
Me- cobalamina
4 forme naturale
22-Mar-15
7
N5- CH3.FH4
Homocisteina
Metionina
Metiltransferaza
Metil-cobalamina
-CH3
FH4
dUMP dTMP ADN
Deficit biocatalizatori
N5- CH3.FH4
Homocisteina
Metionina
Metiltransferaza
Metil-cobalamina
FH4
dUMP dTMP ADN
CAPCANA
METILFOLATILOR
22-Mar-15
8
Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice
-oxidarea acizilor grasi
propionat Acetil-CoA
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
Ciclul
Krebs MeMalonil mutaza
Ado-Cbl
Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice
-oxidarea acizilor grasi
propionat Acetil-CoA
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
MeMalonil mutaza
Ado-Cbl ac metil malonic
urina
inhiba
mielinizarea
22-Mar-15
9
Vit B12 2 fm coenzimatice Metil Cbl + Adenosil Cbl
deficitul de vit. B 12 sinteza de ADN, cu efect asupra tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit.
G-I, respirator
Mecanism: capcana folatilor- sintezei de metionina din homocisteina prin lipsa Metil-Cbl (coenzima Metil-transferazei), duce la acumularea N5metil FH4 (donatorul grupului metil) sintezei FH4 din N
5metil FH4 sintezei dTMP si a sintezei de ADN
deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid propionic, prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metil-malonic sinteza deficitara de mielina demielinizarea SNC + cordoane post ale maduvei spinarii
Etiopatogenie deficit B12 (absorbtie )
1. Deficit de aport Vegetarieni
2. Lipsa factor intrinsec a) Anemie pernicioasa (cong, dob)
b) Gastrectomie
c) Ingestie materiale caustice
3. FI anormal functional
4. Competitie biologica a) Prolif. bacteriana(diverticuli, fistule,
anastomoze, aclorhidrie)
b) Parazitoze (botriocefaloza)
5. Malabsorbtie selectiva B12 Sdr Imerslund
6. Malabsorbtie medicam.
7. B. cronica de pancreas
8. Sdr Zollinger-Ellison
9. Hemodializa
10. B care afecteaza ileonul a) Rezectii ileale/ by-pass
b) Infiltrare inflamatorie/tumorala
22-Mar-15
10
Etiopatogenie deficit AF (consum)
1. Deficit de aport
2. Cereri crescute a) Alcoolism + ciroza
b) Sarcina
c) Copilarie
d) Boli asoc. cu prolif. celulara rapida
3. Malabsorbtie congenitala de foltai
4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)
5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun
Etiopatogenie deficit vit B12 + AF
1. sprue tropical
2. enteropatie glutemica
Tulburari mostenite in sinteza ADN acidurie orotica s Lesch Nyhan anemia megaloblastica care raspunde la tiamina deficitul enzimelor necesare metabolismului AF deficit/defect TC II homocistinuria si aciduria metilmalonica
Tulburari induse de medicamente/toxine antagonisti ai AF (MTX) analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C) agenti alkilanti antivirale (zidovudin) trimetroprim contraceptive orale anticonvulsivante NO arsenic
Etiopatogenie anemii megaloblastice
noncarentiale
22-Mar-15
11
Anemia megaloblastica
Etiologii multiple
Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)
Aspect morfologic comun (gigantism celular)
Diagnostic in 2 etape:
Diagnostic anemie
megaloblastica
Diagnostic
etiopatogenic
Terapie specifica
Tablou clinic
Sdr. anemic Astenie, Paloare
Subicter
Sufluri cardiace, s cardio-vasc
splenomegalie
Sdr. digestiv Inapetenta Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)
Greata, varsaturi
Diaree, scadere ponderala
Sdr. neurologic
(doar in deficitul de
vit. B12)
NB: partial ireversibil
Inconstant, asociat/nu cu anemia
Parestezii siemtrice la mb inf
Pierderea sensibilitatii profunde
Ataxie
Alterarea ROT
Psihoza
Debut insidios semne de anemie lent progresiva
22-Mar-15
12
Eritrocite Anemie ( Nr, Hb, Ht) hiporegenerativa = Ret Macroovalocite macrocitoza precede anemia
* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130
A. severe)
* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM mascat
* HEM (33-38 pg) continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=N
Anizocitoza RDW
Poikilocitoza fragmente de Er, picaturi
Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofile
Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP
Leucocite Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)
* semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblastica
Formula leucocitara deviere la stanga
Trombocite Tromboctopenie ( adesea < 100.000/mm3)
Gigante cu granulomer sarac
Tablou sangvin
VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO
Megaloblastoza
Efectul incetinirii sintezei ADN
in unitatea de timp
Cresterea continutului de ADN
prin arest in faza S
Marirea nucleului
Retardarea maturatiei nucleare
Sinteza normala de ARN
Maturatie normala a citoplasmei
(incarcare cu Hb)
Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic
22-Mar-15
13
Aspectul MO
Eritropoieza Megaloblasti mai mari decat Ebl - cresterea ariei nucleare si a citoplasmei - retea cromatiniana fina (aspect perlat) - asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil) - distrusi in MO = eritropoieza ineficienta
Granulocitopoieza Gigantocite : Mt mai mari decat cele normale - nc mare in potcoava sau panglica - apar inaintea Mglbl
Trombocitopoieza Nr Mgk normal/ scazut (in anemiile severe) - nuclei cu lobi numerosi, distincti sau izolati(celule in explozie) - cromatina fina, perlata
Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 4/1)
Aspect de hematopoieza megaloblastica
eritropoieza ineficienta + hemoliza periferica anemie
22-Mar-15
14
22-Mar-15
15
22-Mar-15
16
22-Mar-15
17
Explorari paraclinice
Deficit B12 Deficit AF 1. Dozare serica B12 (N=200-900pg/ml) < 150 pg/ml carenta < 100 pg/ml manif neuro 2. Dozare transportori plamatici 3. Dozare acid metilmalonic (ser, urina) in urina < 9 mg/24 ore 4. Homocisteina totala plasmatica 5. Test Schilling (B12 marcata cu 57Co sau 58Co) N>10% 6. Explorare tub digestiv - endoscopie gastrica + biopsie mucoasa (! gastrita atrofica) - studiul secretiei Ga - !!! adenocarcinom 7. Det anticorpi anti FI si anti celula parietala gastrica 8. Test terapeutic
1. Dozare serica AF (N=5-20ng/ml) < 3 ng/ml carenta AF 2. Dozare folati eritrocitari - N = 160-640 ng/ml < 100 ng/ml carenta 3. Clearence AF 4. Excretia AF 5. Dozarea FIGLU 6. Test terapeutic
Pt toate cazurile : LDH si Blr. ind.
1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO
2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE
CARENTA BIOCATALIZATORI
95% din A. megaloblastice
Cauze rare
SMD
Medicamente
Aciduria orotica
Sdr. Lesh-Nyhan
B12 > AF Cbl-mia (200-900pg/ml) Folatemia 6-20ng/ml
ABSORBTIE CONSUM
Cauze gastrice
- a. pernicioasa
- rezectii
- neo gastric
Cauze intestinale
- ileite, rezectii,
- malabsorbtie
Sarcina
Hemoliza cronica
Neoplasme
Hemodializa
Medicamente (MTX)
3. ELUCIDAREA
BAZEI
FIZIOPATOLOGICE
4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat
* Asocierea cu carenta de Fe
Explorare tub dig
Test Schilling
22-Mar-15
18
Tratamentul anemiei megaloblastice
Deficit B12 Deficit AF
Compus Hidroxicobalamina Acid folic
Calea Injectii i.m/p.o.* p.o.
Doza 1000 g 5 mg
Initial 1000 g 7 zile 2 /sapt Hb=N
Zilnic 3-4 luni
Intretinere 100 g/luna sau 1000 / 3 luni
~ afectiune toata viata (10 zile/luna) in - AH cronice - SMD, MMM - Dializa
Profilaxie Gastrectomie totala Rezectie ileala
Sarcina AH cronice (cong, dob) SMD Dializa Nutritie parenterala
Dinamica raspunsului terapeutic (atesta diagnosticul corect)
Ameliorare clinica rapida
Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore
In sange Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile
(criza reticulocitara)
Leu & Tr: dupa 7-12 zile
brusca a Fe seric dupa 2-3 zile (carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza reticulocitara)
22-Mar-15
19
Anemie megaloblastica + carenta de Fe
Frecventa in : - sarcina - alcoolism - malabsorbtie - 1/3 anemii pernicioase
Efectele suprapuse a celor 2 carente
Catalizatori
Megaloblasti
Macrocite normocrome
Fe
Ebl feriprivi
Microcite hipocrome
Sumarea
efectelor Megaloblasti intermediari +
Dismorfism eritrocitar
Anemia pernicioasa/Biermer Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi
Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata de gastrita atrofica
A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ
-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva
autoantigene = subunitatile si ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza)
tulburari imune de tip celular infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica
-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric
- asocierea cu alte boli autoimune
- raspuns la CS
- asocieri patologice : vitiligo
afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)
hipoparatiroidism
hipogammaglobulinemie
adenocarcinom gastric