UUNNII VVEERRSSII TTAATTEEAA DDEE MM EEDDII CCII NNĂĂ ŞŞII FFAARRMM AACCII EE ““ GGRR.. TT.. PPOOPPAA”” II AAŞŞII
FFAACCUULL TTAATTEEAA DDEE MM EEDDII CCII NNĂĂ
EELL VVII RRAA AANNTTOONNII UU
TEZĂ DE DOCTORAT
REZUMAT
II NNFFEECCŢŢII AA CCUU VVII RRUUSSUURRII LL EE HHEEPPAATTII TTII CCEE
AA,, BB ŞŞII CC..
SSTTUUDDII UU PPRRII VVII NNDD CCAAZZUURRII LL EE II NNTTEERRNNAATTEE ÎÎ NN
SSEECCŢŢII AA BBOOLL II II NNFFEECCŢŢII OOAASSEE BBAACCĂĂUU
PPEE OO PPEERRII OOAADDĂĂ DDEE 1100 AANNII
CONDUCĂTORI ŞTIINŢIFICI PROF. DR. DOINA MIHALACHE PROF. DR. VASILE LUCA
IAŞI 2010
Cuprins
Capitolul IV Metodologie 1 IV.1. Motivaţia studiului 1 IV.2. Obiectivele studiului 2 IV.3. Tipul studiului 2 IV.4. Factorii studiaţi 3 IV.5. Pacienţi şi metode 3 IV.6. Prelucrare statistică 5
Capitolul V
Structura loturilor de pacienţi 6 A. Lotul I de pacienţi 6 B. Lotul II de pacienţi 12
Capitolul VI
Clinica hepatitei virale la pacienţii studiaţi 14 A. Lotul I de pacienţi 14 B. Lotul II de pacienţi 23
Capitolul VII Investigaţii paraclinice 26 A. Lotul I de pacienţi 26 B. Lotul II de pacienţi 31
Capitolul VIII Tratamentul hepatitelor virale în loturile studiate 34 VIII.1. Tratamentul hepatitelor virale acute 34 A. Lotul I de pacienţi 34 B. Lotul II de pacienţi 36 VIII.2. Tratamentul antiviral în hepatitele cronice B şi C 37
Capitolul IX Corelaţii între formele clinice, parametrii clinici şi biologici 39 IX.1. Corelaţii forme clinice - simptome 39 IX.2. Corelaţii forme clinice - parametri biologici 40 IX.3. Corelaţii forme clinice - parametri biologici – durata spitalizării 41 IX.4. Corelaţii parametri biologici - tipul hepatitei virale - prezenţa/absenţa icterului 41
Capitolul X Concluzii 42 Bibliografie selectivă 52
1
Capitolul IV
METODOLOGIE IV. 1. Motiva ţia studiului Hepatitele virale reprezintă una din marile probleme ale
patologiei infecţioase prin incidenţa ridicată a infecţiilor acute, riscul de cronicizare, severitatea infecţiilor cronice şi costurile acestor afecţiuni.
Interesarea cu precădere a vârstelor active de către procesul morbid are un impact dramatic asupra capacităţii de muncă a subiecţilor, mai ales în formele cronice. Costul serviciilor medicale în aceste cazuri necesită un efort financiar din partea statului şi familiei.
În pofida aplicării măsurilor de profilaxie, ameliorării metodelor de diagnostic şi eficienţei sporite a măsurilor terapeutice, hepatita virală continuă să constituie o problemă majoră de sănătate publică, deoarece:
� nu s-a obţinut o reducere semnificativă a morbidităţii prin această boală în urma aplicării măsurilor de profilaxie (asepsie, seringi de unică utilizare, imunizarea activă faţă de infecţia cu virusurile hepatitice A şi/sau B)
� se menţine un procent de letalitate ridicat în infecţiile cu evoluţie severă, “fulminans”, induse de virusurile hepatitice B, D şi C. Supravieţuirea bolnavilor cu forme severe de hepatită virală acută nu a fost îmbunătăţită semnificativ de nici una dintre schemele de tratament aplicate
� există riscul cronicizării infecţiei acute cu virusurile hepatitice B, C şi D, urmată uneori de dezvoltarea unei ciroze hepatice şi/sau a unui carcinom hepatocelular.
Rezultatele studiilor de specialitate nu pot fi extrapolate nemijlocit la cazuistica unui teritoriu. În areale diferite morbiditatea prin hepatita virală poate să difere semnificativ, în funcţie de caracteristicile genetice proprii ale populaţiei, de condiţiile de mediu şi socio-economice.
Pornind de la aceste premise şi având drept repere date din literatură, am considerat utilă efectuarea unui studiu privind cazurile
2
de infecţie cu virusurile hepatitice A, B şi C internate în Secţia de Boli infecţioase adulţi a Spitalului Judeţean Bacău pe o perioadă de 10 ani.
IV.2. Obiectivele studiului • Reflectarea nivelului actual al cunoştinţelor în domeniu. • Verificarea, pentru zona dată, a reperelor din literatură. • Conturarea caracteristicilor epidemiologice/
demografice ale morbidităţii, cum ar fi: grupa de vârstă preferenţial atinsă, mediul de rezidenţă, afectarea unor colectivităţi sau familii, sezonalitatea, expunerea profesională.
• Evidenţiarea modalităţilor de evoluţie a morbidităţii şi a elementelor ce o pot influenţa.
• Evaluarea formelor clinico- evolutive întâlnite la pacienţii din arealul geografic studiat.
• Evidenţierea manifestărilor clinice, biologice şi anatomo- patologice la pacienţii studiaţi şi a unei cointeresări lezionale de ţesuturi şi organe extrahepatice.
• Prezentarea unor particularităţi date de răspunsul imunologic şi condiţiile de teren pe care evoluează infecţia în arealul nostru geografic.
• Aprecierea existenţei unei infecţii virale, cu precizarea diagnosticului etiologic.
• Evidenţierea modalităţilor terapeutice utilizate la cazurile cu hepatită virală acută şi cronică B şi C.
• Evaluarea eficienţei, siguranţei şi tolerabilităţii terapiei antivirale în hepatita cronică virală B şi C.
IV.3. Tipul studiului Studiul I - studiu analitic comparativ (epidemiologic, clinic, de
laborator şi terapeutic) al pacienţilor cu hepatită virală acută internaţi în Secţia de Boli Infecţioase adulţi în perioada 1996 - 2005.
1. Retrospectiv – pe baza datelor înscrise în foile de observaţie ale pacienţilor din Secţia de Boli infecţioase adulţi a Spitalului Judeţean Bacău în perioada 1996-2004.
2. Prospectiv în anul 2005.
3
Studiul II – studiu analitic comparativ al pacienţilor cu hepatită virală acută urmăriţi personal între anii 1996 – 2005.
1. Retrospectiv în perioada 1996 - 2004 2. Prospectiv în anul 2005.
Studiul III – studiu privind tratamenul antiviral la pacienţi care, în intervalul studiat, au evoluat către hepatită cronică B şi C şi au beneficiat de regimuri terapeutice. 1. Retrospectiv – în perioada 2003 – 2005, pe baza datelor obţinute din Serviciul de gastroenterologie Bacău, singurul abilitat de Casa Judeţeană a Asigurărilor de Sănătate, în acea perioadă, pentru dispensarizarea pacienţilor cu hepatită cronică virală. 2. Prospectiv – în perioada 2006 – 2008, pe baza unor fişe personale în care au fost consemnate datele clinice şi paraclinice incluse în protocolul terapeutic al pacienţilor cu hepatită cronică B şi C.
IV.4. Factorii studiaţi factori clinici: antecedente patologice, simptome şi semne
clinice ale perioadei de debut, simptomele în momentul internării, simptomele în perioada spitalizării şi durata lor, starea la externare, boli asociate sau care au survenit în cursul evoluţiei hepatitei, formele clinice de boală
factori epidemiologici: curba epidemică multianuală, incidenţa lunară a hepatitelor virale, posibile surse de infecţie şi modalităţi de transmitere a virusului, morbiditatea în funcţie de factori demografici (mediul de rezidenţă, vârstă, sex, profesie).
factori paraclinici: evaluarea biologică general, probe funcţionale hepatice, diagnostic virusologic şi serologic, date imagistice, examen anatomo-patologic
factori terapeutici: măsuri igieno-dietetice, medicaţie de susţinere a funcţiilor celulei hepatice, medicaţie simptomatică, medicaţie patogenică, medicaţie antivirală în hepatita virală acută şi hepatita cronică B şi C. IV.5. Pacienţi şi metode IV.5.1. Pacienţi IV.5.1.1. Lotul de pacienţi
Primul studiu se referă la totalitatea celor 2014 pacienţi internaţi în perioada ianuarie 1996 – decembrie 2005 şi cuprinde datele
4
epidemiologice, clinice şi paraclinice ale acestora, precum şi modalităţile terapeutice folosite în cursul spitalizării.
Al 2-lea studiu se bazează pe datele epidemiologice, clinice şi paraclinice ale unui număr de 301 pacienţi urmăriţi personal în această perioadă, efectuându-se o prelucrare statistică a acestor date şi o analiză a rezultatelor în funcţie de diverşi parametri luaţi în studiu.
Parametrii clinico-epidemiologici (demografici) studiaţi au inclus: vârsta, sexul, mediul de rezidenţă, profesia, anul îmbolnăvirii/depistării.
Pentru încadrarea clinico-biologică au fost utilizate clasificările din literatura de specialitate [6, 7, 11, 68, 99, 117].
. Studiul 3 se referă la eficienţa, siguranţa şi tolerabilitatea terapiei antivirale la două loturi de pacienţi cu hepatită cronică: 18 pacienţi cu hepatită cronică B şi 14 pacienţi cu hepatită cronică C. IV.5.1.2. Criterii de includere:
Persoanele la care s-au efectuat examene virusologice şi imunologice (anticorpi specifici) pentru stabilirea etiologiei hepatitei virale acute. IV.5.1.3. Criterii de excludere:
Persoane la care nu s-au efectuat investigaţiile specifice menţionate mai sus.
IV.5.2. Metode de lucru a) Alcătuirea unei fişe individuale de evaluare a fiecărui caz b) Evaluarea clinică şi paraclinică (biochimică, hematologică şi
virusologică) a fiecărui pacient. c) Efectuarea altor explorări adaptate cazurilor studiate.
IV.5.3. Metode de diagnostic Diagnosticul de hepatită virală acută a fost stabilit corelând
datele epidemiologice şi clinice cu datele de laborator. Datele epidemiologice/demografice au fost obţinute prin studiul
retrospectiv al foilor de observaţie din Arhiva spitalului pentru perioada 1996-2004 şi prin studiul prospectiv al cazurilor internate în anul 2005.
Metodele clinice au fost folosite pentru: � stabilirea diagnosticului la internare � urmărirea evoluţiei bolii
5
� stabilirea diagnosticului de externare şi aprecierea stării clinice la externare
� încadrarea în formele clinice de boală Investigaţiile paraclinice au inclus:
• Teste hematologice şi biochimice (ALAT, ASAT, bilirubinemie, fosfatază alcalină, colesterol, gamma-glutamil-transpeptidaza, glicemie, uree sanguină, creatinină serică, electroforeza proteinelor serice, coagulogramă – indice Quick, test Timol, hemoleucogramă, VSH) efectuate în laboratorul Spitalului Judeţean Bacău.
• Teste serologice pentru evidenţierea markerilor virali, efectuate la laboratorul Autorităţii de Sănătate Publică Bacău.
Etiologia hepatitelor virale acute a fost precizată prin determinarea, prin metoda ELISA, a următorilor markeri virali: AgHBs, anticorpi de tip Ig M anti-VHA, anticorpi de tip IgM anti-HBc, anticorpi anti-VHC.
Trebuie menţionat, că, în perioada studiată, au existat posibilităţi extrem de reduse de a testa anticorpii anti-VHC. Lotul mic de pacienţi testaţi şi negativi pentru hepatită virală C nefiind semnficativ statistic, a fost inclus în lotul pacienţilor cu virală non- A non- B, la care s-au adăugat şi pacienţii cu hepatită virală non-A non-B netestaţi pentru hepatită C.
Nu am dispuus de alte examinări vizând precizarea diagnosticului etiologic (anticorpi anti-VHD, anticorpi anti-VHE, evaluarea ADN-VHB sau ARN-VHC). Aceste fapte explică numărul mare de hepatite virale acute a căror etiologie a rămas neprecizată (non-A non-B non-C).
• Teste imunologice: imunelectroforeza (efectuată în laboratorul Spitalului Judeţean Bacău).
• Examene imagistice: echografie abdominală • Examene anatomo-patologice
IV.6. Prelucrarea statistică Elementele şi metodele statistice utilizate au fost reprezentate
de: 1.Indicatori statistici descriptivi • parametri de poziţie (frecvenţe relative, valori medii, valori
mediane)
6
2.Teste de semnificaţie statistică: • teste de comparaţie
o testul t Student – Fischer (testul t independent şi testul t împerecheat)
o testul χ2 o testul ANOVA
• teste de corelaţie – Pearson r
Lucrarea realizată este structurată în 2 părţi şi 10 capitole, include 149 tabele şi 159 figuri, însumând 262 pagini şi 272 referinţe bibliografice.
Capitolul V
STRUCTURA LOTURILOR DE PACIEN ŢI Studiul de faţă cuprinde date privind morbiditatea şi caracteristicile demografice ale cazurilor studiate, opinii privind sursa şi modalităţile de transmitere ale infecţiei, antecedentele patologice semnificative ale pacienţilor şi diagnosticul la internare.
A. Lotul I de pacienţi V. A. 1. Date privind morbiditatea
Din totalul de 2014 pacienţi 47,7% au prezentat hepatită virală A, 31,1% din cazuri hepatită virală B, 2,1% hepatită virală C, iar în 19,1% din cazuri etiologia nu a fost precizată (non-A non-B).
În intervalul studiat a fost înregistrată o creştere a morbidităţii prin hepatita virală, numărul mediu anual de cazuri înregistrat între 2001 - 2005 fiind mai mare decât cel înregistrat între anii 1996-2000 (215, 8 cazuri vs 187 cazuri). Se constată o scădere evidentă a ponderii hepatitei virale în ultimul an studiat, când au fost internaţi 96 pacienţi, reprezentând 45% din numărul mediu anual de cazuri înregistrat în anii anteriori (213,1 cazuri).
Distribuţia anuală a cazurilor studiate a evidenţiat un aspect ondulant, cu trei vârfuri epidemice înregistrate în anii 1996, 2001 şi 2002, reprezentând 13,3%, 13,8%, respectiv 16,7% din cazuri.
Distribuţia lunară a cazurilor indică o incidenţă mai crescută a bolii în lunile de toamnă - iarnă, cu o valoare medie lunară mai mare înregistrată toamna (215 cazuri vs 195,5) (figura 32).
7
Figura 32 - Distribuţia anuală şi lunară a cazurilor
de hepatită virală acută Repartiţia anuală în funcţie de tipul hepatitei virale arată că
singura care scade constant este hepatita virală B, fapt ce poate fi pus în legătură cu introducerea vaccinării anti-VHB în anul 1994 [7].
Hepatita virală A şi hepatita virală B contribuie în mod diferit la realizarea curbelor multianuale şi lunare.
Ponderea hepatitei virale A în lotul studiat a fost de 47,7%, valoare ce se înscrie în datele existente la nivel naţional [8, 9]. Distribuţia anuală a cazurilor de hepatită virală A evidenţiază rolul important al acesteia în realizarea celor trei vârfuri epidemice. Numărul mare de îmbolnăviri prin hepatita virală A înregistrat în anii 1996 (141 cazuri), 2001 (148 cazuri) şi 2002 (198 cazuri) sugerează apariţia unor micro-epidemii regionale, înregistrate preponderent la populaţia de vârstă şcolară. Repartiţia anuală a pacienţilor cu hepatită virală A din cazuistica studiată se suprapune dinamicii multianuale a morbidităţii prin această boală. Aceasta indică o periodicitate a bolii de 6-10 ani, explicată prin cuprinderea şi apoi reducerea masei receptive în decurs de câţiva ani [8, 10]. Distribuţia lunară a cazurilor de hepatită virală A evidenţiază caracterul sezonier al acestei boli [5, 10, 11], cu un maximum de morbiditate în lunile de toamnă - iarnă, comparativ cu lunile de primăvară - vară (valoare medie lunară 115,1 cazuri vs 45 cazuri).
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
I ANUARI E
FEBRUARI E
MARTI E
APRI LI E
MAI
I UNI E
I ULI E
AUGUST
SEPTEMBRI E
OCTOMBRI E
NOI EMBRI E
DECEMBRI E
ANUL 1996
ANUL 1998
ANUL 2000
ANUL 2002
ANUL 2004
Poly. (ANUL1996)Poly. (ANUL1998)Poly. (ANUL2000)Poly. (ANUL2002)Poly. (ANUL2004)
8
Atât incidenţa generală a hepatitei virale A, cât şi periodicitatea multianuală şi sezonalitatea tind să se estompeze către sfârşitul intervalului studiat. Această schimbare s-ar putea datora îmbunătăţirii standardului de viaţă al populaţiei şi aplicării profilaxiei specifice [8].
Ponderea hepatitei virale B din totalul hepatitelor virale internate a reprezentat 31,1%, cifră care se încadrează între limitele raportate la nivel naţional (20-32%) [9, 12]. Distribuţia anuală a cazurilor de hepatită virală B evidenţiază o regresie liniară a incidenţei bolii, tendinţă întâlnită în ţările în care s-au adoptat programe eficiente de prevenţie [3, 8]. Nu au existat periodicitate multianuală şi diferenţe semnificative privind frecvenţa cazurilor distribuite pe luni.
Numărul mic de cazuri investigate şi diagnosticate cu hepatită virală C (42 cazuri) nu a permis aprecieri pertinente privind morbiditatea prin această boală în arealul studiat.
V.A.2. Caracteristici demografice Babeş [10] notează că cele mai multe cazuri de hepatită virală
se înregistrează la tineri. În lotul studiat mai mult de 2/3 din pacienţii cu hepatită virală A şi B (67,8%) au avut vârste cuprinse între 16 şi 29 de ani. Între 16-19 ani a predominat hepatita virală A (34,8 % vs 21,7%), iar între 20-29 de ani hepatita virală B (47,6 % vs 42,7 %). Incidenţa crescută a hepatitei virale A la aceste grupe de vârstă ar putea fi corelată cu datele din literatură [8] care arată că, în condiţiile îmbunătăţirii standardului socio-economic şi a condiţiilor igienico-sanitare, receptivitatea în hepatita virală A este împinsă spre vârsta de adult tânăr. Creşterea dimensiunii masei receptive la acest segment de vârstă a determinat apariţia unor forme prelungite şi severe de boală, precum şi a celor colestatice, forme clinice rar întâlnite la vârste mai mici şi în acest tip de hepatită [6, 13, 14]. Odată cu înaintarea în vârstă incidenţa hepatitei virale A s-a redus semnificativ (14 % pacienţi cu vârsta cuprinsă între 30 şi 39 ani şi 8,5 % peste 40 de ani).
Ponderea ridicată a hepatitei virale B la aceleaşi segmente de vârstă vizând tinerii s-ar putea datora transmiterii sexuale accidentale sau prin modul de viaţă, permiţând delimitarea unor grupe populaţionale cu risc [8, 12].
9
Incidenţa cea mai ridicată a hepatitei virale C a fost înregistrată la pacienţii cu vârste peste 30 de ani (73,8%), grupa de vârstă 30-39 ani fiind cea mai afectată (35,8%) (figura 41).
Figura 41 - Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă şi tipul hepatitei virale
În general ambele sexe sunt susceptibile de infecţie cu virusurile hepatitice, în condiţii de risc identic. În statistica noastră hepatita virală a fost mai frecventă la sexul masculin (57,2% vs 42,8 %). Predominanţa sexului masculin în îmbolnăvirile prin hepatită virală a fost citată şi în alte lucrări [1, 8, 10]. În lotul studiat sexul masculin a fost preponderent în hepatitele virale A şi B. S-au înregistrat valori sensibil egale la pacienţii cu hepatită virală C. Szmunness, citat de Robinson [3] a remarcat că în S.U.A. raportul M/F variază între 1,4 şi 1,6 în hepatita virală B. Valoarea de 1,4 a acestui raport a fost calculată şi pentru lotul studiat. În morbiditatea prin hepatită virală din ţara noastră se observă constant preponderenţa acesteia în mediul urban faţă de rural [8, 15]. Acest fapt este pus în legătură cu contactul mai strâns între persoane în mediul urban, favorizat de densitatea mai mare a populaţiei, aglomeraţia în spaţii închise, numărul mare de colectivităţi. Cazuistica de faţă confirmă această constatare, raportul urban/rural fiind de 1,6. Între cele două medii de rezidenţă există o corelaţie semnificativă statistic (p=0,001), dar şi o diferenţă semnificativă ca ordine de mărime (t=5,222 şi p=0,001). Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între mediul de rezidenţă şi tipul hepatitei virale(p >0,05).
34.8
42.7
14
6.9
1.1 0.5
21.7
47.6
18
6.4
4.1
2.2
4.8
21.4
35.8
19
11.9
7.1
13.8
31.8
27.9
18.2
6
2.3
26.1
41.7
18.4
9.1
3.2
1.50
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
16-19 ani 20-29 ani 30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani
%
HVA-A
HVA-B
HVA-C
HVA non A nonB
TOTAL
10
O trăsătură a morbidităţii prin hepatita virală acută o reprezintă afectarea mai importantă a anumitor grupe populaţionale, îmbrăcând, în unele cazuri, aspect de boală profesională [10, 12, 16]. Incidenţa mai crescută a hepatitei virale la anumite categorii socio-profesionale din cazuistica studiată ar putea fi corelată cu prezenţa unor factori favorizanţi ai răspândirii bolii. Numărul mare de îmbolnăviri în rândul muncitorilor (535 cazuri), agricultorilor (252 cazuri) şi persoanelor fără ocupaţie (432 cazuri) poate fi pus în relaţie cu nivelul socio-economic şi cultural - educativ mai reduse la aceste categorii de populaţie. Membrii unor anumite colectivităţi - elevi (264 cazuri), studenţi (81 cazuri), militari în termen (58 cazuri), deţinuţi (32 cazuri), au putut avea un risc crescut de îmbolnăvire din cauza aglomeraţiei, deficienţelor în igienă şi aprovizionarea cu apă, transmiterii parenterale prin manevre medicale şi anumite practici sexuale [8]. În ceea ce priveşte personalul didactic şi sanitar, deşi în lotul studiat se înregistrează o incidenţă scăzută a bolii la aceste grupe populaţionale(1,6%), unele cazuri ar putea fi încadrate în categoria bolilor profesionale.
V.A.3. Opinii privind modalitatea de transmitere a infecţiei Proporţia de pacienţi la care am dispus de date privind existenţa
unor factori de risc pentru contractarea unei hepatite virale a fost de 8,4 % (tabel XXX).
Tabel XXX - Factori de risc pentru transmiterea hepatitei virale
FACTORI DE RISC HVA-
A HVA-
B HVA-
C HVA
nA-nB (%) (%) (%) (%)
Contact infectant intrafamilial 2,50 0,05 - - Contact infectant în colectivităţi 1,80 0,40 - 0,05 Tratament injectabil - 0,30 - 0,05 Tratament stomatologic - 0,40 0,25 0,15 Transfuzii - 0,20 0,05 0,10 Intervenţii chirurgicale - 0,25 - - Alte manevre medicale invazive
Hemodializă - 0,40 0,05 0,15
Chiuretaj uterin - 0,25 0,05 0,15
Expunere profesională (personal sanitar)
- 0,45 0,15 0,20
Absenţi 91,60%
Contactul infectant intrafamilial a fost reţinut în cazul a 51 de pacienţi (2,55 %). Au fost înregistrate 19 focare familiale cu câte 2
11
cazuri, 3 focare cu câte 3 cazuri şi un focar familial cu 4 cazuri. Un posibil contact infectant în colectivitate a fost suspicionat în cazul a 45 pacienţi (2,25 %). Cei 36 pacienţi cu hepatită virală A (1,8 %) au fost reprezentaţi de 11 elevi, 9 militari în termen, 12 deţinuţi şi 4 asistaţi într-o unitate de ocrotire a persoanelor cu handicap. Dintre pacienţii cu hepatita virală B au făcut parte 6 deţinuţi şi 2 pacienţi instituţionalizaţi.
Tratamentul stomatologic ar putea fi incriminat în îmbolnăvirea a 8 pacienţi cu hepatită virală B, 5 pacienţi cu hepatită virală C şi 3 pacienţi cu hepatită virală non-A non-B. Alte manevre medicale care ar putea fi implicate în transmiterea virusurilor sunt transfuziile (0,35%), intervenţiile chirurgicale (0,25%), chiuretajul uterin (0,45%). Pacienţii hemodializaţi constituie un grup cu risc crescut pentru infecţiile cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C deoarece sunt receptori de transfuzii multiple şi, în acelaşi timp, sunt expuşi riscului infecţiilor nosocomiale [17, 18]. În lotul studiat au fost diagnosticaţi cu hepatită virală 12 pacienţi hemodializaţi:8 pacienţi cu hepatită virală B (0,40%), 1 pacient cu hepatită virală C (0,05%) şi 3 pacienţi cu hepatită virală non-A non-B (0,15%). Nu a putut fi demonstrată transmiterea nosocomială, dar a fost remarcată o situaţie epidemiologică deosebită, reprezentată de înregistrarea în luna aprilie 2003 a 5 cazuri de hepatită virală la pacienţi dializaţi: 3 cazuri de hepatită virală B, 1 caz cu hepatită virală C şi un caz cu hepatită virală non-A non-B non-C, dar cu o singură testare a anticorpilor anti-VHC.
Expunerea profesională ar putea fi implicată în cazul a 16 pacienţi (0,80 %) - 2 medici stomatologi, 12 asistenţi medicali din servicii de nefrologie, laborator clinic, centrul de recoltare a sângelui, obstetrică-ginecologie şi stomatologie şi 2 infirmiere dintr-o unitate de ocrotire a persoanelor cu handicap.
V.A.4. Antecedentele patologice Pentru o evaluare corectă a evoluţiei hepatitei virale este
necesar a fi cunoscută şi starea preexistentă a sănătăţii persoanelor luate în studiu. Unele afecţiuni cronice pot mări receptivitatea la boală şi, ulterior, să influenţeze evoluţia acesteia, crescând procentul formelor severe, prelungite şi letale, ca şi procentul de cronicizare. S-a constatat o infectare mai facilă la subnutriţi, handicapaţi neuro-psihic, hemodializaţi [10, 19]. În antecedentele patologice evidenţiate
12
la lotul studiat au predominat bolile aparatului digestiv (32,1%), aparatului renal (18,2%), aparatului cardiovascular (14,1%) şi respirator (13,6%). Evoluţia hepatitei virale la 2 pacienţi cu tuberculoză pulmonară a fost mai severă, suferinţa hepatică devenind plurifactorială, prin adăugarea efectului hepatotoxic al tuberculostaticelor. O evoluţie severă a fost evidenţiată şi în cazul a 3 pacienţi la care boala acută (2 cazuri cu hepatită virală A şi un caz cu hepatită virală C) s-a supraadăugat unei hepatite cronice virale B. S-au înregistrat forme prelungite de hepatită virală în cazul unor pacienţi cu boli digestive cronice (ulcer gastro-duodenal, steatoză hepatică) şi cu afecţiuni ce influenţează imunitatea (tuberculoză pulmonară, neoplazii, diabet zaharat, hepatită cronică virală B, insuficienţă renală cronică). Survenirea hepatitei virale la persoane cu etilism cronic şi hepatopatie alcoolică a determinat deasemenea forme prelungite şi severe de boală. Cele două intoxicaţii medicamentoase în antecedente (un caz cu rifampicină şi un caz cu contraceptive orale) nu au influenţat evoluţia hepatitei.
V.A.5. Diagnosticul la internare O caracteristică a perioadei de debut a hepatitei virale o
constituie polimorfismul tabloului clinic. Se regăsesc în această perioadă simptome infecţioase generale, dar pot fi dominante simptome digestive, articulare, neuropsihice, cutanate, dureri abdominale cu diferite localizări, iar icterul reprezintă un semnal optic mai tardiv [1, 2, 19, 20, 21]. De aceea boala poate să fie uneori greu de recunoscut, explicând unele erori de diagnostic la internare, dar şi internarea tardivă a unor pacienţi.
În lotul studiat, diagnosticul de internare a fost direct de boală virală hepatică în 56,9% din cazuri. În 40,3% din cazuri a existat numai suspiciunea de hepatită virală, iar în 2,4% din cazuri diagnosticul de internare a vizat o altă patologie (sindrom icteric, sindrom dispeptic, sindrom febril, colecistită acută, apendicită acută, gastroduodenită acută).
B. Lotul II de pacienţi V.B.1. Date privind morbiditatea
Lotul II de studiu, însumând 301 pacienţi cu hepatită virală acută reprezintă 14,94% din numărul total de cazuri. Numărul cel mai mare de pacienţi a fost înregistrat în anul 2001 (13,6%) şi cel mai scăzut în anul 2005 (6,6 %). Hepatita virală A a avut ponderea
13
cea mai ridicată (37,5%), urmată de hepatita virală B (30%), hepatita virală non-A non-B (28%) şi hepatita virală C (4,5%).
Au fost evidenţiate 3 vârfuri de îmbolnăviri în anii 1996 (11,7%), 2001 (13,6%) şi 2002 (12,3%).
V.B.2. Caracteristici demografice Mai mult de jumătate (53,7 %) din pacienţi au avut vârste
cuprinse între 16 şi 30 de ani, confirmând observaţia că cele mai multe cazuri de hepatită virală acută se înregistrează la tineri [10]. Vârsta a constituit unul din factorii ce au influenţat durata spitalizării (p<0,01).
Îmbolnăvirile prin hepatită virală acută au predominat la sexul masculin, înregistrându-se un raport masculin/feminin de 1,19. Nu au existat diferenţe semnificative statistic pe sexe şi grupe de vârstă (p>0,05).
Morbiditatea a fost mai crescută în mediul urban, raportul urban/rural fiind de 1,35. Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între mediul de rezidenţă şi sexe şi între mediul de rezidenţă şi grupele de vârstă (p>0,05).
Analiza profesiilor şi categoriilor profesionale reprezentate în lotul studiat arată că 24 % dintre subiecţi ar putea avea ca factor de risc faptul că lucrează sau trăiesc în colectivităţi (profesori, elevi, studenţi, militari în termen, deţinuţi) sau aparţin unor categorii ce implică un risc profesional (medici, asistenţi medicali) [8, 10, 16].
Ponderea ridicată a hepatitei virale A (68%) la principalele categorii socio-profesionale afectate (persoane fără ocupaţie – 28%, muncitori – 23% şi elevi – 11%) poate fi pusă în relaţie cu nivelul economic şi cultural al acestora şi condiţiile igienico-sanitare precare. Scăderea imunităţii odată cu înaintarea în vârstă, diverse suferinţe cronice, hemodializa, sunt factori care ar putea explica frecvenţa relativ ridicată a bolii în rândul pensionarilor. Aglomeraţia, contactul strâns între indivizi, sunt elemente care au determinat frecvenţa sporită a îmbolnăvirilor prin hepatită virală în colectivităţi (elevi, studenţi, militari în termen, deţinuţi).
V.B.3. Opinii privind modalitatea de transmitere a infecţiei Au fost evidenţiaţi factori de risc pentru contractarea unei
hepatite virale în cazul a 45 pacienţi (14,95 %). Contactul infectant intrafamilial şi în colectivitate a fost incriminat în cazul a 18 pacienţi cu hepatită virală A (4,8%) şi hepatită virală B (0,6%). Au fost
14
reţinute 22 de cazuri în care diverse manevre medicale ar putea fi implicate în transmiterea virusurilor hepatitice: tratament stomatologic (1,2%), transfuzii (1,5 %), hemodializă (2,7 %), chiuretaje uterine (1,2 %). Existenţa lor a fost evidenţiată în principal la pacienţi cu hepatită virală B (4,5%) şi hepatită virală C (1,2%). Expunerea profesională a fost suspicionată, dar nedemonstrată, în cazul a 5 cadre sanitare: un medic stomatolog, trei asistenţi medicali şi o infirmieră, diagnosticaţi cu hepatită virală B (3 cazuri), hepatită virală C (1 caz) şi hepatită virală non-A non-B (1 caz).
V.B.4. Antecedentele patologice Unele afecţiuni cronice reprezentând antecedente patologice
ale pacienţilor au putut influenţa evoluţia hepatitei virale. Pacienţii cu tuberculoză pulmonară (1 caz), boli digestive cronice (7 cazuri), diabet zaharat (1 caz), insuficienţă renală cronică (3 cazuri) şi etilism cronic (4 cazuri) au prezentat forme prelungite şi severe de boală.
Antecedentele patologice au constituit un parametru statistic semnificativ în raport cu durata de spitalizare a pacienţilor (p<0,001).
Capitolul VI
CLINICA HEPATITEI VIRALE LA PACIEN ŢII STUDIA ŢI
Din perspectiva tabloului clinic al bolii, studiul de faţă a urmărit aproximarea momentului infectant, stabilirea diagnosticului la internare, urmărirea evoluţiei bolii, stabilirea diagnosticului la externare, aprecierea stării clinice la externare, încadrarea în formele clinice de boală.
A. Lotul I de pacienţi VI.A.1. Perioada de incubaţie Duratele medii aproximative ale perioadei de incubaţie la
bolnavii la care s-a putut estima momentul infecţiei s-au încadrat în intervalul de timp citat de majoritatea autorilor [1, 2, 5, 22]. Ele au fost de 21 de zile în hepatita virală A, 65 de zile în hepatita virală B şi 80 de zile în hepatita virală C.
Numărul mediu de zile de boală la internare a fost de 6,2 zile. VI.A.2. Tabloul clinic În perioada de debut, la nivelul întregului lot de studiu au
predominat manifestările digestive (64,5%). Au urmat, în ordine,
15
debutul neuropsihic (11,7%), pseudogripal (8,6%), pseudoreumatismal (3,1%), pseudochirurgical (1,1%) şi cu manifestări cutanate (0,6%). În 10,4% din cazuri a fost realizat un tip de debut mixt. Simptomatologia digestivă a constituit manifestarea cea mai frecventă la debutul hepatitei virale A (77,2% din cazuri), în acord cu datele din literatură [2, 19], dar şi în hepatita virală B (60%), fapt ce vine oarecum în contradicţie cu acestea [1, 2, 5]. Debutul pseudogripal, pseudoreumatismal şi cu manifestări cutanate au fost cel mai frecvent întâlnite în hepatita virală B. Simptomele (artralgii, erupţii) se înscriu în manifestările alergice de tip boala serului, determinate de complexe circulante alcătuite de AgHBs + anticorpi+ complement seric [2, 5]. Debutul neuropsihic a fost caracteristic hepatitei virale C. Au prezentat un debut pseudochirurgical al bolii 21 de pacienţi (figura 57).
Figura 57 – Ponderea cazurilor în funcţie de modul de debut şi tipul hepatitei
virale Durata medie a perioadei de debut a fost de 5,4 zile. Cea mai
mică durată a perioadei de debut a fost înregistrată la pacienţii cu sindrom digestiv dominant (4,6 zile) şi cea mai lungă la pacienţii cu manifestări neuropsihice (9,1 zile).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
HVA-A 77.2 6.9 7.6 1.2 6 0.1 10
HVA-B 60 7.7 11.8 6.7 11.3 1.4 10
HVA-C 19 4.8 4.8 2.4 69 0 0
HVA non-A, non B 45.6 14.8 15.9 2.1 20.3 0.3 1
TOTAL 64.5 8.6 10.4 3.1 11.7 0.6 1.1
DEBUT DIGESTIV
DEBUT PS.GRIPAL
DEBUT MIXT
DEBUT PS.REUM.
DEBUT NEUROPS.
DEBUT MAN.
CUTAN.
DEBUT PS.CHIRUR
G.
16
Cele mai frecvente simptome înregistrate la internare au fost astenia, inapetenţa, greaţa, vărsăturile, durerea în epigastru şi manifestările sindromului icteric.
Icterul cutaneo-mucos a constituit simptomul dominant în timpul spitalizării. El a fost prezent la 97,2% din pacienţi, pe o perioadă medie de 19,4 zile. În această perioadă au mai apărut manifestări cardio-vasculare (hipotensiune arterială, bradicardie- 3,4%), accentuarea unor simptome neuropsihice (agitaţie psihomotorie, dezorientare temporo-spaţială, comă-1,7%), sindrom hemoragipar (epistaxis, gingivoragii, hematemeză, melenă-1,4 %).
Ponderea hepatomegaliei (95,5%) a fost mai crescută şi a splenomegaliei (17 %) mai scăzută decât datele din literatură [1, 5]. Au predominat creşterea dimensiunilor ficatului între 1-3 cm sub rebordul costal (65%) şi splenomegalia de gradul I (83%). Ponderea hepato-splenomegaliei a fost mai crescută la categoriile de vârstă 16-19 ani şi 20-29 ani. Dimensiunea hepatomegaliei a fost mai mare la tineri şi a splenomegaliei la vârste mai avansate.
VI.A.3. Formele clinice În lotul studiat au prezentat forme anicterice de hepatită 2,8 %
din pacienţi, sub valorile de 10 % - 29 % avansate în literatură [23]. Ele au fost mai frecvente între 30 şi 49 ani (60%). Au predominat pacienţii de sex masculin (59,2%). Ponderea cea mai ridicată a formei anicterice a fost înregistrată în hepatita virală C (21,4%).
Icterul cutaneo-mucos a fost prezent în 97,2% din cazuri. Media intervalului dintre apariţia icterului şi internare a fost de 3,03 zile, aproximativ jumătate din pacienţi fiind internaţi în primele 48 de ore (50,2 %). Au prezentat forme icterice de hepatită virală câte 98% din pacienţii cu hepatită virală A şi B şi 78,6% din pacienţii cu hepatită virală C.
A predominat forma medie de boală, cu o pondere de 72,5%. Ea a avut incidenţa cea mai crescută în toate tipurile de hepatită virală (69,5% - HVA; 72,1% - HVB; 61,2% - HVC). A fost urmată de forma uşoară în hepatita virală A şi de forma prelungită în hepatitele virale B şi C (figura 63).
17
Figura 63 - Ponderea cazurilor în funcţie de forma clinică şi tipul hepatitei
virale Formele clinice uşoară şi medie au predominat la tineri
(67,6%, respectiv 72,5%). Au fost preponderente cazurile de sex feminin în forma uşoară (55,1%) şi cele de sex masculin în forma medie de boală (59,8%). Nu au existat diferenţe privind ponderea pacienţilor cu forme anicterice şi icterice de hepatită virală în cadrul celor două forme clinice.
Au prezentat forme prelungite de hepatită virală 10,3% din pacienţi. Acestea s-au produs prin hepatocitoliză prelungită (27,4%), recrudescenţe (27,4%), recăderi (24,1%), colestază (16,8%) şi asocierea de hepatocitoliză şi colestază (4,3%). Mai mult de jumătate (50,9 %) din formele prelungite de boală au fost înregistrate la pacienţii cu hepatită virală B. Ele reprezintă 16,9 % din numărul total de hepatite virale B, un procent situat sub limitele de 20 % - 30 % citate de alţi autori [3]. Cea mai mare parte a formelor prelungite de hepatită virală (70,7%) au fost înregistrate la pacienţii cu vârste cuprinse între 30 şi 49 ani. Mecanismele principale de producere a formelor prelungite au fost recrudescenţa în hepatita virală A (52,3%), întâlnită în special la persoane adulte, hepatocitoliza prelungită (30,2%) şi colestaza (25,5%) în hepatita virală B şi hepatocitoliza în hepatita virală C. Au mai fost evidenţiate procente crescute de recrudescenţe şi recăderi (19,8%) în hepatita virală B şi recrudescenţe în hepatita virală C. În hepatita virală non-A non-B
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90%
USOARA 24.9 3.35 0 3.65 13.6
MEDIE 69.5 72.09 61.9 81.51 72.5
FORMA PRELUNGITA 4.6 16.91 33.33 11.46 10.3
SEVERA 1 7.66 4.76 3.39 3.6
HVA-A HVA-B HVA-C HVA nonA non B TOTAL
18
formele prelungite au fost determinate, în cea mai mare parte, de recăderi ale bolii (40,9%) (tabel LIV).
Tabel LIV - Distribu ţia formelor prelungite în funcţie de
mecanismul de producere şi tipul hepatitei virale
Mecanism de producere
Tipul hepatitei virale
HVA-A HVA-B HVA-C HVA non-A
non-B Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
Hepatocitoliză 7 15,9 32 30,2 7 50,0 11 25,0
Colestază 3 6,8 27 25,5 - - 5 11,4
Hepatocitoliză şi colestază
1 2,3 5 4,7 - - 3 6,8
Recrudescenţe 23 52,3 21 19,8 6 42,9 7 15,9
Recăderi 10 22,7 21 19,8 1 7,1 18 40,9
Total 44 100 106 100 14 100 44 100
Recrudescenţele s-au produs prin intensificarea citolizei
hepatice (40,3%), intensificarea icterului (15,8%) şi ambele mecanisme (24,6%). În 19,3% din cazuri s-au asociat la recrudescenţa biologică şi manifestări clinice.
Au fost înregistrate 72 de cazuri cu forme severe de hepatită virală. Ponderea acestora, de 3,6% din lotul total, se încadrează în valorile citate de Voiculescu (3% - 7%). Frecvenţa de 5,3 ori mai mare a formelor severe de hepatită virală B, faţă de hepatita virală A este apropiată de valorile prezentate de acelaşi autor (66,7% vs 12,5%). Hepatita virală C a avut o pondere de 2,8%, iar în 18% din cazuri nu a putut fi stabilită etiologia hepatitei. Au predominat pacienţii de sex masculin, proveniţi din mediul urban. Ponderea crescută a bolii la tineri şi adultul tânăr (76,4 %) confirmă observaţia că formele severe de hepatită virală, de tip acut şi supraacut, sunt caracteristice vârstei tinere [24, 25]. În toate tipurile de hepatită virală a fost evidenţiată o tendinţă de scădere a formelor severe odată cu înaintarea în vârstă.
Principalele surse posibile de infecţie şi modalităţi de transmitere a bolii, identificate la pacienţii cu forme severe de boală, au fost contactul în colectivitate (5 cazuri), tratamentul stomatologic (5 cazuri) şi intervenţiile chirurgicale (3 chiuretaje uterine, 1 neoplasm de orofaringe şi o hernie de disc).
19
Efortul fizic depus în perioada prodromală, internarea tardivă şi antecedentele patologice ale unor pacienţi ar putea constitui factori de risc pentru apariţia formei severe de hepatită virală, prezentaţi şi în alte lucrări [25, 26]. Prezenţa acestora ar putea explica apariţia formelor severe de boală şi în hepatita virală A, rar întâlnite în acest tip de hepatită. Au reprezentat factori de prognostic rezervat reducerea rapidă a dimensiunilor ficatului, prezenţa sindromului hemoragipar şi encefalopatia hepatică, aspecte evidenţiate şi de alţi autori [27, 28, 29, 30, 31].
În formele severe de hepatită virală, comparativ cu formele medii, s-au înregistrat o medie a perioadei de incubaţie mai scurtă (32,6 vs 41,8 zile), valoarea medie a ALAT mai mare (1780 u/l vs 1635 u/l), o intensitate mai mare a icterului (BST 15,2 mg% vs 14,1 mg%) şi o durată medie de spitalizare mai mare (20,3 zile vs 17,9 zile). Corelaţia dintre incubaţia scurtă şi formele severe de boală a fost observată şi de alţi autori [3].
Distribuţia formelor severe de hepatită virală evidenţiază 80,6% din cazuri cu formă non-fulminantă de boală, 18% hepatite fulminante şi 1 caz cu formă subfulminantă (1,4%). Incidenţa hepatitei fulminante, raportată la numărul total de hepatite virale internate în acest interval a fost de 0,64 %, valoare care se încadrează între limitele de 0,5 % şi 1 % citate în literatură [32, 33]. Hepatita virală B a avut o pondere de 61,5 % (8 cazuri), apropiată de limita superioară a valorilor citate de unii autori [19, 34]. Nu au fost înregistrate forme fulminante de boală în hepatitele virale A şi C. În 5 cazuri etiologia nu a fost stabilită. Din totalul cazurilor de hepatită virală B au avut o evoluţie fulminantă l,27 %, procent situat cu puţin peste valoarea de 1 % admisă de cei mai mulţi autori [5, 24, 32].
Vârsta medie de 21 de ani a pacienţilor a confirmat faptul că hepatita fulminantă este caracteristică vârstei tinere [25, 26, 35].
Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte sexul pacienţilor şi mediul de rezidenţă. Durata perioadei preicterice a variat între 1 şi 14 zile, fiind sub 7 zile în 61,5% din cazuri. Au predominat tipurile de debut digestiv (30,8%) şi neuropsihic (38,4%).
Semnele clinice premonitorii comei au fost febra, tahicardia, agitaţia psihomotorie, insomnia nocturnă, somnolenţa diurnă, intensificarea sindromului digestiv şi sindromul hemoragipar.
20
Manifestările paraclinice au constat în scăderea indicelui Quick sub 50 %, creşterea bilirubinei serice totale şi leucocitoză (figura 68).
Figura 68 - Manifestări premonitorii comei
La internare 4 din cei 13 pacienţi cu hepatită fulminantă erau deja în comă, 5 prezentau manifestări precomatoase şi 4 pacienţi au avut o stare generală moderat afectată. Durata comei hepatice a fost cuprinsă între 1 şi 6 zile, cu o medie de 3,2 zile. În 5 cazuri s-a instalat o comă de gradul I - II şi în 8 cazuri comă de gradul IV. Pe parcursul comei au fost prezente febră (8 cazuri), sindrom hemoragipar (10 pacienţi), leucocitoză (8 pacienţi), creşterea valorilor ALAT (9 cazuri) şi ale BST (10 pacienţi) şi scăderea indicelui Quick sub 32% la toţi pacienţii. AgHBs a fost absent la 3 din cei 13 pacienţi în momentul instalării comei, iar la un pacient s-a negativat la 3 zile de la instalarea acesteia.
A fost considerată factor agravant al evoluţiei bolii prezenţa sarcinii la o pacientă cu insuficienţă hepatică supraacută în contextul unei hepatite virale B.
Letalitatea de 61,5 % înregistrată în lotul de hepatită fulminantă se încadrează între valorile de 60 % - 80 % citate în literatură [3, 22, 24, 32]. Pentru lotul de hepatită fulminantă cu virus hepatitic B a rezultat o letalitate de 75%, mai mică decât cea comunicată în alte studii [35].
21
A fost înregistrat un caz de hepatită virală subfulminantă, la care semnele clinice ale unei come de gradul I şi retenţia hidrică (ascită, edeme) au apărut după a 28-a zi de boală. Evoluţia ulterioară a pacientei, după transferul într-o clinică universitară, a fost favorabilă.
VI.A.4. Boli asociate hepatitei virale Au fost prezentate bolile asociate hepatitei virale, apreciind că
există o posibilă influenţă a acestora asupra dezvoltării de forme prelungite şi severe de boală. Au prezentat forme prelungite de hepatită virală unii pacienţi cu boli digestive cronice, steatoză hepatică, neoplazie şi lambliază. Forme severe de boală au fost înregistrate la pacienţii cu hepatită cronică B, hepatită cronică toxică etanolică, insuficienţă renală cronică şi diabet zaharat.
VI.A.5. Hepatita virală şi sarcina Constatarea unei repartiţii uniforme a cazurilor pe trimestre
de sarcină nu concordă cu datele din literatură [19], conform cărora frecvenţa hepatitei virale este mai mare în ultimele 2 trimestre şi în special în ultimul trimestru de sarcină.
Din totalul de 20 de paciente aflate în studiu, 3 cazuri (15 %) au dezvoltat forme prelungite de hepatită virală, prin recrudescenţe şi recăderi. Două cazuri (10%) au prezentat forme severe de boală; dintre aceastea, o pacientă a dezvoltat insuficienţă hepatică supraacută, soldată cu deces. S-au mai evidenţiat o durată medie mai mare a icterului (20,5 zile vs 19,4 zile), o pondere mai ridicată a pruritului (45% vs 5,6%), prezenţa de tulburări în metabolismul hidric (25%) şi a sindromului hemoragipar (10%). Înregistrarea a 2 avorturi, o naştere prematură şi decesul unui făt ar putea fi consecinţa efectului nefavorabil al hepatitei virale asupra sarcinii.
VI.A.6. Complicaţiile hepatitei virale Au fost evidenţiate posibile complicaţii ale hepatitei virale la
un număr de 103 pacienţi, grupate astfel: complicaţii prin acţiunea virusului hepatitic (pericardită virală - 1 caz, complicaţii neurologice - 14 cazuri, eritem nodos – 1 caz); complicaţii prin suprainfecţii bacteriene sau virale (pneumonie acută – 5 cazuri, angină acută – 27 cazuri, infecţie urinară – 32 cazuri, varicelă – 3 cazuri); complicaţii ale căilor biliare (infecţii bacteriene – 8 cazuri, infestare cu Lamblia intestinalis – 2 cazuri, diskinezii ale căilor biliare – 7 cazuri);
22
influenţa hepatitei virale asupra sarcinii (2 avorturi şi o naştere prematură).
Am considerat că reprezintă un aspect particular al complicaţiilor hepatitei virale prezenţa unei pareze de sciatic popliteu extern, respectiv a unui eritem nodos la 2 pacienţi cu hepatită virală fulminantă, după ieşirea din comă. Apariţia tardivă şi răspunsul favorabil la corticoterapie pledează pentru un mecanism autoimun ce ar sta la baza acestor complicaţii [5].
Studii efectuate de S. Bruckner (citată de Voiculescu) au evidenţiat efectul nefavorabil al infecţiei streptococice şi al varicelei asupra evoluţiei hepatitei, determinând forme prelungite ale bolii, inclusiv prin recrudescenţe. Acest aspect nu a fost regăsit în cazuistica de faţă.
VI.A.7. Durata spitalizării Durata spitalizării a fost cuprinsă între 2 şi 68 zile. A reieşit o
durată medie de spitalizare de 18,4 zile. VI.A.8. Starea clinică la externare Au fost externaţi amelioraţi 97,9 % din pacienţi. Starea
clinică la externare a fost staţionară la 1,5 % din pacienţi şi agravată la 0,2 %.
Au fost înregistrate 8 decese. A rezultat o letalitate de 0,39 % din totalul hepatitelor virale internate în intervalul studiat, mai mică decât cea de 0,8 % - 2,5 % prezentată de alţi autori [5, 27]. Vârsta pacienţilor decedaţi a fost cuprinsă între 17 şi 26 de ani, date conforme cu cele din literatura de specialitate [24, 32] care consemnează cel mai frecvent decese prin hepatită fulminantă la adultul tânăr. Nu au fost diferenţe între sexe. A predominat mediul urban. Şase pacienţi au avut hepatită virală B, iar la 2 pacienţi nu s-a stabilit etiologia bolii.
Cele mai frecvente manifestări clinice şi complicaţii asociate care au determinat agravarea pacienţilor au fost encefalopatia hepatică (100%), sindromul hemoragipar (62,5%), edemul cerebral (62,5%), insuficienţa renală (25%), insuficienţa circulatorie şi respiratorie (37,5%), hipoglicemia (25%) , dezechilibrul hidro-electrolitic şi acido-bazic (25%). Modificările anatomo-patologice cel mai frecvent constatate în cadrul celor 5 examene necroptice au fost icterul generalizat (100%), distrofia galbenă de ficat (80%),
23
edemul cerebral (100%), gastrita erozivă (80%) şi hemoragia digestivă superioară (80%).
B. Lotul II de pacienţi VI.B.1. Numărul de zile de boală la internare
Numărul mediu de zile de boală la internare a fost de 5,66 zile. Cei mai mulţi pacienţi (60%) au fost internaţi în primele 5- 6 zile de boală. Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind numărul de zile de boală la internare în funcţie de vârstă, sex, mediu de rezidenţă şi tipul hepatitei virale (p>0,05). VI.B.2. Simptomele de debut
La debutul bolii au predominat manifestările digestive (66,8%), urmate de cele de tip pseudogripal (13,3%) şi de manifestările neurovegetative (9,3%). Manifestările digestive au înregistrat ponderea cea mai ridicată în toate tipurile de hepatită virală. Acestea au fost urmate de debutul pseudogripal în hepatita virală A şi B, cel neurovegetativ în hepatita virală C şi de debutul de tip mixt în hepatita virală non-A non-B. Durata cea mai lungă a perioadei de debut a fost evidenţiată la pacienţii cu manifestări neurovegetative (8,8 zile), urmaţi de cei cu debut eruptive (7,6 zile) şi pseudoreumatismal (6,4 zile). Pacienţii cu debut pseudogripal au avut cea mai scurtă durată a perioadei de debut (4,2 zile).
Simptomele cu ponderea cea mai ridicată în perioada de debut au fost inapetenţa (66,8%), astenia (65,4 %), greaţa (55,1%), vărsăturile (27,6%), durerea în epigastru (24,3%) şi durerea în hipocondrul drept (20,9%). Între simptomele perioadei de debut au fost stabilite următoarele corelaţii semnificative statistic: inapetenţă – greaţă, greaţă – vărsături, febră – mialgii, febră – cefalee, febră – simptome respiratorii, artralgii – mialgii, mialgii – cefalee, mialgii – simptome respiratorii, cefalee – vertij (p<0,001).
VI.B.3. Simptomele la internare La internare au fost înregistrate ponderi ridicate pentru
inapetenţă (74,4%), icter cutaneo-mucos (67,8%), urini hipercrome (95,4%), astenie (63,1%), greaţă (55,6%), vărsături (24,6%), durere în hipocondrul drept (22,6%) şi epigastru (21,3%) (figura 81).
24
Figura 81 - Simptomele cu pondere ridicată la internare
Corelaţiile semnificative statistic ale principalelor simptome
înregistrate la internare au fost: icter - urini hipercrome, icter – scaune hipocrome, icter - durere în hipocondrul drept, greaţă - vărsături, greaţă - astenie (p<0,001), icter - cefalee, urini hipercrome - cefalee, greaţă -inapetenţă, greaţă - durere în epigastru, astenie - cefalee (p<0,05). Între hepatomegalia şi splenomegalia prezente la internare a existat o corelaţie medie, semnificativă statistic (p<0,01).
VI.B.4. Simptomele în perioada spitalizării Urinile hipercrome (90,3%), icterul (86,8%), inapetenţa
(64,8%), greaţa (37,5%), durerea în epigastru (30,2%) şi în hipocondrul drept (19,6%) au înregistrat ponderea cea mai ridicată în perioada spitalizării. Aceste simptome au prezentat următoarele corelaţii semnificative statistic: icter - urini hipercrome, icter - scaune hipocrome, icter - inapetenţă, icter - somnolenţă, greaţă - vărsături, urini hipercrome - durere în hipocondrul drept, urini hipercrome - scaune hipocrome (p<0,001), greaţă - durere în hipocondrul drept, inapetenţă -astenie (p<0,01). Alte corelaţii semnificative statistic: vărsături - somnolenţă, vărsături -dezorientare temporo- spaţială, febră - mialgii, mialgii - artralgii, somnolenţă - dezorientare temporo- spaţială (p<0,001), cefalee - insomnie, somnolenţă - anorexie (p<0,01).
65.467.8
63.1
74.4
55.6
24.621.3 22.6
912
0
10
20
30
40
50
60
70
80
URINI H
IPERCROME
ICTER
ASTENIE
INAPETENTA
GREATA
VARSATURI
DURERI IN E
PIG
DURERI IN H
IPOC
FEBRA
CEFALEE
%
25
VI.B.5. Hepato-splenomegalia Hepatomegalia a fost prezentă la 85,3 % din pacienţi şi
splenomegalia la 26,2 % dintre aceştia. Ele nu au variat în funcţie de vârsta şi sexul pacienţilor (p>0,05). Au predominat creşterea ficatului cu 2 cm sub rebordul costal (52,2%) şi splenomegalia gradul I (78%). A existat o corelaţie slabă între hepatomegalie şi splenomegalie (p<0,01). În formele severe de hepatită virală a fost evidenţiată o corelaţie negativă, semnificativă statistic, între hepatomegalie şi vărsături (p<0,001) şi hepatomegalie şi agitaţia psiho-motorie (p<0,01).
VI.B.6. Formele clinice În acest lot de studiu au prezentat forme anicterice de hepatită
13,2% din pacienţi, valoare ce se încadrează în datele din literatură [23]. Ponderea cea mai ridicată a formei anicterice a fost înregistrată în cadrul hepatitei virale non-A non-B (5,9%), urmată de hepatita virală B (3%).
Forma icterică de boală a avut incidenţa cea mai mare în hepatita virală A (35%).
A existat un raport supraunitar în favoarea sexului masculin (1,37).
Nu au existat diferenţe semnificative statistic între formele anicterice/icterice de boală şi tipul hepatitei virale, vârsta şi sexul pacienţilor (p>0,05).
Forma medie de boală a avut incidenţa cea mai crescută (61,1%). Formele uşoară şi medie de boală au avut ponderea cea mai ridicată în hepatita virală A, iar formele prelungite şi severe în hepatita virală B. Formele prelungite ale hepatitelor virale au fost realizate în cea mai mare parte prin recrudescenţe ale bolii (47,8 %) şi recăderi (23,2%).
Procentul de 7,3 % al formelor severe de boală se apropie de valoarea maximă de 7 % citată de Voiculescu [19]. Incidenţa hepatitei virale fulminante a fost de 0,66 %, valoare ce se încadrează între limitele de 0,5 % şi 1 % admise în literatură [32, 33]. A fost înregistrat un deces la un pacient cu hepatită virală B rezultând, pentru acest lot, o letalitate de 0,33 %.
26
Capitolul VII
INVESTIGA ŢII PARACLINICE
Diagnosticul de laborator la pacienţii aflaţi în studiu a cuprins teste biochimice, teste de dispoteinemie, imunograma, indicele Quick, tabloul hematologic, markeri imunologici şi virali. La acestea s-au adăugat investigaţiile imagistice.
A. Lotul I de pacienţi VII.A.1. Teste biochimice
Majoritatea valorilor ALAT la internare au fost cuprinse între 500 u/l şi 2000u/l (74,8%). Valoarea medie a ALAT la internare a fost mai mare la sexul masculin, grupa de vârstă 30-49 ani, pacienţii cu debut pseudogripal al bolii, în formele icterice de boală, în hepatita virală B. Media ALAT în hepatita virală B a înregistrat valoarea cea mai ridicată şi în cursul internării (1701,1 u/l).
Rata scăderii ALAT a fost mai mare în primele 10 zile de boală în toate tipurile de hepatită virală, mai evidentă în hepatita virală A. Rata cea mai lentă de descreştere în următoarele 10 zile a fost înregistrată în hepatita virală B şi cea mai rapidă în hepatita virală A (tabelul XC).
Tabel XC - Dinamica mediei ALAT în funcţie de tipul hepatitei virale
Determinarea
ALAT
Tipul hepatitei virale
HVA-A HVA-B HVA-C HVA non-A
non-B
ALAT (u/l) Rata
scăderii (%)
ALAT (u/l)
Rata scăderii
(%)
ALAT (u/l)
Rata scăderii
(%)
ALAT (u/l)
Rata scăderii
(%)
la internare
1401,3
1576,7
1001,5
1163,1
31,4 24,7 28,3 29,9
la 10 zile de la internare
961,2 1187,3 718,1 815,4
28,1 21,9 25,4 26,2
la 20 zile de la internare
691,2 927,3 535,8 601,8
27
Media ALAT la internare a fost mai mare la pacienţii care ulterior au prezentat forme prelungite ale bolii. Valoarea ALAT la externare a fost sub 500 u/l în 92,5% din cazuri.
Valorile medii ale ASAT la internare au fost mai mari la pacienţii de sex masculin, cu forme icterice de hepatită virală B şi vârste cuprinse între 40 şi 59 de ani. În 58,4% din cazuri au avut valori cuprinse între 500 u/l şi 1500 u/l. Creşterea valorii medii a ASAT odată cu vârsta ar putea fi pusă pe seama instalării unei steatoze hepatice, alcoolică sau non-alcoolică [36], evidenţiată şi la o parte din pacienţii lotului studiat.
ASAT la externare a avut valori sub 500u/l în 90,8% din cazuri. În 75% din cazuri valoarea BST la internare a fost cuprinsă între
5 mg% şi 15 mg%. Cele mai frecvente valori au fost cuprinse între 5 şi 9,9 mg % (45,7%). Media BST la internare a fost mai mare la bărbaţi (7,83 mg% vs 7,11 mg%) şi în hepatita virală B (8,82 mg%). A fost evidenţiată creşterea valorii medii a acestui parametru pe măsura înaintării în vârstă, valoarea cea mai ridicată fiind înregistrată la grupa de vârstă 50-59 ani.
Rata scăderii BST a fost mai mare în primele 10 zile de boală, cu excepţia hepatitei virale non-A non-B. După 10 zile, rata cea mai mare de descreştere a BST a fost evidenţiată în hepatita virală A (39,1 %) şi cea mai scăzută în hepatita virală B (28,9%) (tabel C).
Tabel C - Dinamica mediei BST în funcţie de tipul hepatitei virale
Determinarea BST
Tipul hepatitei virale
HVA-A HVA-B HVA-C HVA non-A
non-B
BST (mg%)
Rata scăderii
(%)
BST (mg%)
Rata scăderii
(%)
BST (mg%)
Rata scăderii
(%)
BST (mg%)
Rata scăderii
(%)
la internare
6,54
8,82
4,13
5,79
46,2 39,6 40,3 36,7 la 10 zile de la internare
3,52 5,33 2,47 3,67
39,1 28,9 31,4 40,5 la 20 zile de la internare
2,15 3,79 1,70 2,19
28
BST la externare a avut valori sub 5mg% în 97,7% din cazuri. Colesterolul total a avut valori cuprinse între 97 mg% şi 382
mg%, cu o medie de 178,3 mg%. A fost evidenţiată creşterea valorii medii a colesterolului odată cu vârsta.
Fosfataza alcalină serică a avut valori cuprinse între 56 u/l şi 1200 u/l, cu o medie de 248,1 u/l. Au fost înregistrate creşteri peste limita normală în 30,4% din cazuri.
Valorile gamma-glutamil-transpeptidazei au variat între 42 u/l şi 1268 u/l, cu o medie de 316,4 u/l. Au înregistrat valori crescute 64,8% din pacienţi. Valoarea medie a gamma-glutamil-transpeptidazei a fost mai crescută la bărbaţi decât la femei (346,5 u/l vs 286,3 u/l), posibil pe fondul unui consum mai mare de alcool [36, 37].
Din numărul de testări efectuate la pacienţi cu forme colestatice de hepatită au fost înregistrate creşteri ale colesterolului în 43 % din cazuri, ale fosfatazei alcaline în 66,7 % şi ale GGT în 88,6 % din cazuri.
VII.A.2. Teste de disproteinemie Ponderea mare a hiposerinemiilor (84,2%) şi hiper-gama-
globulinemiilor (79,1%) şi creşterea importantă a IgG pot fi explicate prin faptul că, în lotul studiat, electroforeza şi imunograma au fost analizate în special la pacienţi cu forme prelungite şi severe de boală şi la cei cu hepatopatii cronice preexistente.
Considerat în prezent desuet şi abandonat de cele mai multe laboratoare, testul Timol a fost folosit la lotul studiat pentru investigarea inflamaţiei mezenchimale. Valoarea cea mai ridicată a acestui test a fost evidenţiată în hepatita virală A (11,4 uML). Rezultatele obţinute prin ilustrarea dinamicii acestui parametru se suprapun datelor din literatură, conform cărora testul Timol se pozitivează din primele zile de boală în hepatita virală A, în timp ce în hepatita virală B creşterea se produce după mai multe zile sau săptămâni [1, 5].
VII.A.3. Indicele Quick Valorile indicelui Quick au fost cuprinse între <10% şi 100%,
cu o medie de 74,3%. Valorile medii în funcţie de tipul hepatitei virale au fost de 83,26% hepatita virală A, 72,61% în hepatita virală B, 77,48% în hepatita virală C şi 78,96% în hepatita non-A non-B.
29
Corelaţia existentă între valoarea indicelui Quick şi gradul de severitate a bolii a permis încadrarea mai uşoară în formele clinice şi în grupele de risc şi a constituit indicele cel mai bun de prognostic (tabel CVI). Valorile medii ale indicelui Quick au fost mai scăzute în hepatita virală B şi în formele icterice de boală, în legătură cu procentul mai mare de forme severe înregistrate în cadrul acestora.
Tabel CVI – Distribu ţia valorilor IQ în func ţie de forma clinică Indice QUICK
(%) Forma clinică Nr. cazuri %
100-80 Uşoară-Medie 1450 88.7
79-50 Medie-Colestatică 112 6.9
49-40 Severă nonfulminantă 26 1.6
39-20 Severă
nonfulminantă+subfulminantă 33 2.1
19-10 Fulminantă cu un deces 6 0.3
<10 Fulminantă cu decese 7 0.4
TOTAL 1634 100
VII.A.4. Tabloul hematologic Deşi considerată aproape regula în hepatita virală [19],
leucopenia a fost evidenţiată numai la 30,8 % din cazuri. Leucocitoza a fost întâlnită la pacienţii cu infecţii bacteriene asociate şi la 8 din pacienţii cu hepatită fulminantă. Au prezentat limfocitoză 38,8 % din cazuri, monocitoză 8,9 % şi limfomonocitoză 2,4 % din cazuri. Rezultatele sunt comparabile cu cele din literatură [5]. Trombocitopenia a fost evidenţiată la pacienţii cu forme severe de boală şi la cei cu boli cronice de ficat. La doi pacienţi cu hepatită fulminantă s-a înregistrat pancitopenie.
VSH a avut o valoare normală în 55% din cazurile testate, scăzută în 37% şi crescută în 8% din cazuri. Scăderea VSH în hepatita virală acută exprimă o tendinţă la hemoconcentraţie [19]. Creşterea valorii acesteia a fost întâlnită la pacienţii cu suprainfecţii bacteriene şi 2 pacienţi cu hepatită virală formă severă.
VII.A.5. Markerii imunologici şi virali În toate cazurile de hepatită virală A, B şi C diagnosticul a fost
precizat pe baza evidenţierii anticorpilor specifici. A fost constatată absenţa anticorpilor specifici la internare în
cazul a 3 pacienţi cu hepatită virală A, deşi aceştia apar încă din
30
perioada de invazie a bolii. Feinstone [6] notează că, deşi IgM-anti VHA pot fi detectaţi prin ELISA în aproape 100 % din cazuri încă de la prima examinare, pentru evidenţierea lor sunt necesare uneori tehnici cu o sensibilitate mai înaltă (RIA sau EIA).
Ag HBs, marker precoce în hepatita virală B a fost absent la internare la 31 pacienţi. Absenţa sa s-ar putea datora unui titru nedecelabil prin tehnica utilizată, mascării sale prin formarea de complexe imune cu anticorpi anti-HBs, boala să fi fost în faza când este prezent numai ADN-VHB sau să fie implicat un AgHBs mutant, non-reactiv la tehnicile curente [3, 38, 39]. Deşi se admite că infecţia asociată cu un răspuns primar de anticorpi, fără AgHBs detectabil în sânge este, de obicei, acompaniată de o boală asimptomatică [40], 3 din pacienţii la care AgHBs a fost absent au prezentat forme fulminante de hepatită. La restul de 28 pacienţi s-a constatat pozitivarea AgHBs în cea de-a doua probă, după un interval mediu de 14,2 zile.
Evidenţierea AgHBs la pacienţi cu hepatită virală A, C şi non-A non-B a dus la stabilirea calităţii de purtător cronic de AgHBs a acestora. Considerăm că la cei 13 purtători cronici de Ag HBs, diagnosticaţi cu hepatită virală acută de etiologie neprecizată (non-A non-B) ar putea fi vorba, de fapt, de pusee citolitice acute în contextul unor hepatite cronice virale B. Investigaţiile efectuate nu permit susţinerea acestei ipoteze.
Cazurile de hepatită virală C au fost obiectivate ca acute prin pozitivarea în dinamică a anticorpilor anti-VHC. La aceşti pacienţi anticorpii anti-VHC au fost absenţi la prima internare şi prezenţi la a 2-a determinare, prilejuită de reinternarea în spital. Pozitivarea anticorpilor a fost evidenţiată după aproximativ 45 de zile (8 cazuri), 2 luni (10 cazuri), 3 luni (13 cazuri) şi 4 luni (11 cazuri).
VII.A.6. Investigaţii imagistice Cele mai frecvente aspecte patologice evidenţiate echografic au
fost hepatomegalia (85%), splenomegalia (29,9%), structura hepatică hiperreflectivă (15,6%), structura hepatică de tip steatozic (35,5%), modificări morfologice şi de kinetică ale veziculei biliare (29,3%). Pacienta cu hepatita subfulminantă a prezentat ascită.
31
B. Lotul II de pacienţi VII.B.1. Teste biochimice
Valorile ALAT situate între 1000 u/l şi 2000 u/l au înregistrat ponderea cea mai ridicată (41,2%). Valoarea medie a ALAT la internare a fost mai mare în hepatita virală acută B (1505 u/l). Nu au existat diferenţe semnificative statistic ale valorii ALAT în funcţie de sexul pacienţilor şi categoriile de vârstă (p>0,05). ALAT la internare a prezentat corelaţii semnificative statistic cu ASAT la internare (p<0,001), BST (p<0,001), indicele Quick (p<0,01) şi testul Timol (p<0,05).
Determinarea ALAT la internare şi la 5, 10 şi 20 de zile de la internare a evidenţiat regresia liniară a valorilor. Rata scăderii ALAT a fost mai mare în primele 10 zile de boală. Analiza statistică a arătat că între valorile ALAT la internare şi la 5 şi 10 zile de la internare au existat corelaţii şi diferenţe semnificative statistic. La lotul de pacienţi la care s-a efectuat determinarea ALAT şi la 20 de zile de la internare a fost evidenţiată numai o diferenţă semnificativă statistic între valoarea acesteia şi valoarea medie a ALAT la internare (p<0,05). Între valorile medii ale ALAT la internare şi externare a existat o corelaţie slabă (p<0,01) şi o diferenţă semnificativă statistic (p<0,001).
ASAT a înregistrat la internare valori sensibil egale în hepatitele virale A şi B. Valoarea medie a ASAT a scăzut cu 55,4% în primele 10 zile de boală. Între valorile medii ale ASAT la internare, la 10 zile de la internare şi la externare au existat corelaţii şi diferenţe semnificative statistic. ASAT la internare a prezentat un coeficient mare de corelaţie cu ALAT la internare şi BST (p<0,001).
Valoarea medie a BST la internare a fost de 6,39 mg%, frecvenţele cele mai ridicate situându-se sub 10 mg%.
Media BST în cursul spitalizării a prezentat valoarea cea mai mare în hepatita virală B (8,54 mg%) şi cea mai mică în hepatita virală C (3,1 mg%). Nu au existat corelaţii semnificative statistic între valoarea medie a BST şi tipul hepatitei virale. Au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între hepatita virală B şi hepatita virală C (p<0,01) şi între hepatita virală B şi hepatita virală non-A non-B (p<0,005).
Au fost evidenţiate corelaţii semnificative statistic între BST şi ALAT, ASAT, amilazemie (p<0,001), test Timol (p<0,01), beta-
32
globuline şi gamma-globuline (p<0,05). Valoarea BST la 10 zile de la internare a fost corelată cu valoarea BST la internare (p<0,001) şi a prezentat o diferenţă semnificativă statistic faţă de aceasta (p<0,01). La lotul de pacienţi cu forme colestatice de boală s-a înregistrat o creştere a valorii medii a BST la 10 zile de la internare, o diferenţă semnificativă statistic fiind evidentă, însă, numai la 20 de zile de la internare (p<0,05). Valoarea medie a BST a scăzut în cursul internării cu 70,82%, între valorile medii ale acestui parametru înregistrate la internare şi externare existând o corelaţie şi o diferenţă semnificative statistic (p<0,001).
În formele colestatice de hepatită virală testate au fost înregistrate creşteri ale colesterolului în 50% din cazuri, ale FA şi GGT în 43 % din cazuri şi ale GGT în 22% din cazuri. Colesterolul şi GGT au fost corelate semnificativ statistic cu amilazemia (p<0,001). Amilazemia a mai fost corelată semnificativ statistic cu BST (p<0,001) şi numărul de leucocite (p<0,01).
În unele forme severe de hepatită virală au fost înregistrate hiperglicemie (1 caz) şi hipoglicemie (4 cazuri).
VII.B.2. Teste de disproteinemie Valoarea ridicată a testului Timol în hepatita virală A,
evidenţiată şi de alţi autori [1, 5] a determinat o diferenţă semnificativă statistic între aceasta şi celelalte tipuri de hepatită (p<0,01). Au existat corelaţii semnificative statistic ale testului Timol cu BST (p<0,01) şi beta-globulinele (p<0,05).
Au fost evidenţiate hiposerinemie (66,7 %) şi creşteri ale globulinelor: alfa – 2(81%), beta (88%) şi gamma (80,6%). Beta-globulinele au fost corelate semnificativ statistic cu BST (p<0,05) şi testul Timol (p<0,05), iar gamma-globulinele cu BST (p<0,05) şi glicemia (p<0,001).
VII.B.3. Indicele Quick Valorile indicelui Quick au fost cuprinse între 10% şi 100%,
valoarea medie fiind de 76,95%. Cele mai scăzute valori au fost înregistrate în hepatita virală B, în legătură cu frecvenţa mai ridicată a formelor severe de boală înregistrate în aceasta (valoare medie 74,5%). El a fost corelat semnificativ statistic cu ALAT şi ASAT la internare şi numărul de leucocite (p<0,01).
Indicele Quick s-a menţinut scăzut timp de o zi la 60 pacienţi, 2 zile la 33 pacienţi, 3 zile la 26 pacienţi, 4 zile la 19 pacienţi, 5 zile la
33
9 pacienţi şi 6 zile la 2 pacienţi. Au fost înregistrate valori scăzute ale IQ pe o perioadă mai lungă de timp la pacienţii cu forme severe, creşterea valorii acestui parametru fiind în concordanţă cu evoluţia favorabilă a bolii. Aceasta a fost mai evidentă după 3 zile de la prima determinare, fapt confirmat şi de analiza statistică prin diferenţele semnificative statistic faţă de valoarea IQ din primele zile de boală (tabel CXXI).
Tabel CXXI – Diferenţe între valorile medii ale IQ la internare şi la 1,2,3,4 şi 5 zile de la internare - test t împerecheat
Indice Quick t p
IQ internare – IQ la 1 zi 0,075 0,942 IQ la internare – IQ la 2 zile 0,211 0,838
IQ la internare – IQ la 3 zile 1,377 0,206
IQ la internare – IQ la 4 zile 3,633 0,007 IQ la internare – IQ la 5 zile 4,970 0,001 IQ la 1 zi – IQ la 2 zile 0,409 0,694
IQ la 1 zi – IQ la 3 zile 1,709 0,126
IQ la 1 zi – IQ la 4 zile 5,149 0,001 IQ la 1 zi – IQ la 5 zile 5,935 0,000 IQ la 2 zile – IQ la 3 zile 3,309 0,011 IQ la 2 zile – IQ la 4 zile 9,080 0,000 IQ la 2 zile – IQ la 5 zile 7,716 0,000 IQ la 3 zile – IQ 4 zile 4,603 0,002 IQ la 3 zile – IQ la 5 zile 5,362 0,001 IQ la 4 zile – IQ la 5 zile 3,444 0,009
Au existat corelaţii semnificative statistic între valorile medii ale IQ la internare, la o zi şi la două zile de la internare.
VII.B.4. Tabloul hematologic Au prezentat leucopenie 29,8 % din pacienţi, limfocitoză 45,1
% din cazuri şi trombocitopenie 1 % din pacienţi. Modificările leucogramei în lotul studiat corespund cu datele avansate de Voiculescu [19] numai sub aspectul limfocitozei. La pacienţii cu forme fulminante de hepatită virală au fost evidenţiate leucocitoză şi trombocitopenie.
34
Capitolul VIII
TRATAMENTUL HEPATITEI VIRALE ÎN LOTURILE STUDIATE
Tratamentul hepatitei virale acute a avut drept obiectiv
protejarea ficatului de solicitări funcţionale mari, corectarea reacţiilor inflamatorii şi a icterului intens, sprijinirea regenerării celulei hepatice, prevenirea complicaţiilor imediate şi a cronicizării bolii acute. Tratamentul hepatitei cronice a avut ca scop final supresia virală, remisiunea bolii şi îmbunătăţirea histologiei hepatice.
Tratamentul hepatitei virale acute A. Lotul I de pacienţi Regresia bolii a fost favorizată prin măsurile care au vizat
protecţia celulei hepatice şi capacitatea de regenerare a ficatului: repausul, dieta, aportul de vitamine şi de substanţe „hepatotrope”.
Repausul a fost extins până la amendarea simptomelor clinice şi ameliorarea testelor biochimice.
Dieta a fost corelată cu toleranţa digestivă şi stadiul bolii. În formele uşoare şi medii au fost administrate spasmolitice,
antiemetice, antialgice, vitamine, substanţe lipotrope şi „hepatotrope”, substanţe antiacide şi antisecretorii gastrice. În formele colestatice au fost administrate fenobarbital, dar şi coleretice, considerate ineficiente, nefiind implicată o suferinţă biliară [1]. Au mai fost folosite drenajul biliar prin tubaj duodenal, proba încărcării cu apă şi corticoterapie în cure scurte (5-7 zile). Recomandată şi de alţi autori pentru o scădere mai rapidă a icterului [1, 2, 5], această atitudine trebuie privită cu prudenţă. În două cazuri s-au administrat rezine schimbătoare de ioni, cu acţiune de a împiedica circuitul enterohepatic al sărurilor biliare.
Au fost administrate antibiotice şi chimioterapice pentru tratamentul infecţiilor survenite în cursul spitalizării şi pentru suprimarea florei proteolitice intestinale.
În formele severe, cu insuficienţă hepatică, s-a procedat la: asigurarea aportului caloric (soluţii de glucoză, hidroelectrolitic şi vitaminic); corectarea tulburărilor neuropsihice prin metode de reducere a concentraţiei amoniacului (administrarea de ampicilină, arginină-sorbitol, multiglutin, efectuarea de clisme evacuatorii);
35
corectarea tulburărilor de coagulare cu fitomenadionă, sânge, plasmă; utilizarea corticoterapiei. Au fost aplicate măsurile terapeutice standard de monitorizare a bolnavilor gravi.
Problema utilităţii şi indicaţiilor corticoterapiei în hepatita virală acută a dat naştere unor controverse în literatura de specialitate. [1, 15, 19]. Pornind de la aceste considerente s-a încercat limitarea corticoterapiei în lotul studiat la formele severe de hepatită virală şi în unele forme prelungite prin colestază şi/sau hepatocitoliză.
Corticoterapia a fost efectuată prin administrarea de hidrocortizon hemisuccinat şi prednison. Hidrocortizonul hemisuccinat a fost administrat în doze zilnice cuprinse între 200 mg în formele prelungite de hepatită virală şi 400- 800 mg în formele severe, pe o perioadă de 1-8 zile. S-a obţinut un efect favorabil atunci când administrarea s-a realizat în stadiul de comă gradul I sau II. În coma de gradul III şi IV inhibarea sistemului imun nu a mai putut împiedica distrucţia hepatică masivă. Nu au fost menţionate efecte negative ale administrării de cortizon precum hemoragii gastro-intestinale, pancreatită cortizonică, creşterea receptivităţii la infecţii. Prednisonul a fost întrebuinţat pentru continuarea corticoterapiei după administrarea de hidrocortizon hemisuccinat în unele forme severe şi în forme prelungite de hepatită virală, în doze cuprinse între 0,5 mg/kg corp/zi şi 1 mg/kg corp/zi.
Terapia antivirală şi imunomodulatoare a inclus administrarea de isoprinosină, lamivudină (Zeffix) şi interferon convenţional în hepatitele virale acute şi interferon convenţional, interferon pegylat, lamivudină şi ribavirină în hepatitele cronice virale.
Tratamentul cu lamivudină (Zeffix) la pacienţii cu hepatită virală acută B, la care boala nu şi-a demosntrat tendinţa de evoluţie autolimitantă a influenţat favorabil evoluţia parametrilor clinici (astenie, apetit, hepatomegalie), biochimici (remisia sindromului de citoliză hepatică) şi serologici (negativarea AgHBs în 7 din 8 cazuri).
Tratamentul hepatitei acute C cu interferon convenţional a determinat niveluri serice nedetectabile ale ARN-VHC în cursul terapiei şi la sfârşitul perioadei de monitorizare şi normalizarea ALAT.
36
B. Lotul II de pacienţi Repausul şi dieta au fost măsuri obligatorii pentru protejarea
hepatocitului şi accelerarea regenerării hepatice. Pentru corectarea unor simptome au fost administrate
medicamente cu acţiune spasmolitică, antiemetică şi antialgică. A fost stabilită o corelaţie redusă, semnificativă statistic, a acestor medicamente, cu soluţiile de glucoză (p<0,05), isoprinosina (p<0,05), antibioticele (p<0,05) şi corticosteroizii (p<0,05).
Vitaminele au fost corelate semnificativ statistic cu substanţele hepatoprotectoare (p<0,001), corticosteroizii (p<0,01), substanţele antisecretorii gastrice (p<0,05) şi soluţiile de glucoză (p<0,05).
A existat un grad înalt de corelaţie a fitomenadionei cu corticosteroizii (p<0,001), soluţiile de glucoză (p<0,001) şi arginina- sorbitol (p<0,001), în legătură cu folosirea lor în tratamentul formelor severe de hepatită virală.
Substanţele hepatoprotectoare au fost corelate semnificativ statistic cu vitaminele (p<0,001).
Antibioticele şi chimioterapicele au fost întrebuinţate în tratamentul unor infecţii survenite în cursul internării şi pentru suprimarea florei proteolitice intestinale. Au existat corelaţii semnificative statistic ale antibioticelor cu fitomenadiona (p<0,001), corticosteroizii (p<0,001), substanţele antisecretorii gastrice (p<0,05) şi medicaţia simptomatică (p<0,05).
În formele colestatice au fost administrate fenobarbital şi substanţe coleretice, iar în câteva cazuri s-a practicat tubaj duodenal. Între cei 3 factori terapeutici au fost evidenţiate corelaţii semnificative statistic (p<0,001).
Pacienţii cu forme severe de hepatită virală au beneficiat de medicamente cu rol detoxifiant al amoniacului (arginină- sorbitol, multiglutin, soluţii de glucoză) şi administrare de corticosteroizi.
Corticoterapia a constat din administrarea de hidrocortizon hemisuccinat şi prednison. Hidrocortizonul hemisuccinat a fost administrat pacienţilor cu forme severe de boală, în doze cuprinse între 400mg/zi şi 800mg/zi. A fost efectuată corticoterapie per os unor pacienţi cu forme prelungite de hepatită virală sau după tratamentul cu hidrocortizon hemisuccinat, la pacienţi cu forme severe de boală.
37
Au fost stabilite corelaţii înalte, cu indice de probabilitate crescut, ale corticoterapiei cu fitomenadiona, soluţiile de glucoză şi arginina- sorbitol (p<0,001) şi reduse cu substanţele antisecretorii gastrice (p<0,001) vitaminele (p<0,01), antibioticele (p<0,01) şi medicaţia simptomatică (p<0,05).
Terapia antivirală a inclus administrarea de isoprinosină şi lamivudină. Tratamentul cu lamivudină a determinat remisia sindromului de hepatocitoliză şi negativarea AgHBs la 3 din 4 cazuri.
Au fost evidenţiate corelaţii semnificative statistic ale isoprinosinei cu arginina-sorbitol (p<0,01) şi medicaţia simptomatică (p<0,05) şi ale lamivudinei cu arginina- sorbitol (p<0,05). Între lamivudină şi isoprinosină a existat o corelaţie medie, semnificativă statistic (p<0,001).
Tratamentul hepatitelor cronice virale În terapia pacienţilor cu hepatită cronică virală B (18 cazuri) au
fost întrebuinţate interferon standard (5 pacienţi), interferon pegylat alfa 2a (7 pacienţi) şi lamivudină (6 pacienţi). Rezultatele tratamentului evidenţiază normalizarea valorii transaminazelor în 83,3% din cazuri, seroconversie HBe în 38,9%, negativarea AgHBs în 16,6% din cazuri şi scăderea încărcăturii virale în 38,9% din cazuri (tabel CXXXVIII).
Tabel CXXXVIII Rezultate ale tratamentului antivi ral în lotul prezentat
Săptămâna 48 IFN nr.c./ nr. total c.
PEG – IFN nr.c./ nr. total c.
Lamivudin ă nr.c./ nr. total c.
Negativarea Ag HBs 1 / 5 2 / 7 -
Normalizarea ALAT 4 / 5 6 / 7 5 / 6
Seroconversie HBe 2 / 5 4 / 7 1 / 6 Scăderea ADN- HVB 2/5 4/7 1/6
A fost evidenţiată o relaţie direct proporţională între valoarea pre-tratament a ALAT şi seroconversia în sistemul HBe.
În acord cu alţi autori [41, 42, 43, 44], au fost obţinute rate superioare de răspuns biochimic (normalizarea ALAT) şi virusologic (negativarea AgHBs, seroconversie HBe şi scăderea ADN- VHB) la pacienţii trataţi cu interferon pegylat, comparativ cu cei trataţi cu interferon standard. Janssen [45] şi Lau [46] au arătat că interferonul pegylat, mai mult decât analogii nucleozidici, poate induce răspuns imun complet şi susţinut, determinând nu numai pierderea AgHBe,
38
dar şi a AgHBs. Acest aspect reiese şi din analiza lotului studiat, în care niciun pacient tratat cu lamivudină nu a negativat AgHBs.
Reacţiile adverse, reprezentate de sindromul pseudogripal secundar administrării de interferon şi de modificările hematologice (anemie, leucopenie şi trombocitopenie) nu au impus întreruperea tratamentului la nici un pacient.
Tratamentul pacienţilor în hepatită cronică virală C a fost efectuat cu interferon alfa 2a plus ribavirină (5 cazuri), interferon pegylat alfa 2a plus ribavirină (9 cazuri) şi interferon alfa 2a plus ribavirină, urmat de interferon pegylat alfa 2a plus ribavirină, la trei pacienţi nonresponderi sau cu recădere după terapia standard.
Rata răspunsului virusologic precoce a fost de 78,6%, mai mare decât cea comunicată în alte studii [47, 48].
În lotul tratat cu interferon standard plus ribavirină s-a obţinut răspuns virusologic susţinut la 40% din pacienţi, valoare apropiată de cea comunicată de alţi autori [49]. Au obţinut răspuns virusologic susţinut 66,7% din pacienţii naivi trataţi cu interferon pegylat plus ribavirină şi 33,3% din pacienţii retrataţi după eşecul terapiei cu interferon standard plus ribavirină, procente mai ridicate decât cele raportate de unii autori [50,51, 52] (tabel CXL).
Tabel CXL Răspunsul virusologic la terapia antivirală Răspuns virusologic
IFN+Ribavirin ă
Nr. cazuri
IFN+Ribavirin ă PEG-IFN+Ribavirin ă
Nr. cazuri
PEG-IFN +Ribavirin ă Nr. cazuri
Răspuns virusologic susţinut
2 1 6
Non- responderi
3 luni 1 1 1
6 luni 1 1 2
Recădere 1 - - Total 5 3 9
În lotul studiat, rata cea mai crescută a răspunsului virusologic susţinut a fost evidenţiată la pacienţii cu viremie bazală scăzută (77,7%), în acord cu studiul lui Manns [543] şi cu valori reduse ale ALAT de start (66,7 %).
Absenţa răspunsului virusologic susţinut a fost mai mică la pacienţii naivi trataţi cu interferon pegylat plus ribavirină (33,3%), faţă de cei retrataţi după eşecul la terapia standard cu interferon plus ribavirină (66,7%), în acord cu alţi autori [54, 55, 56].
39
Efectele adverse clinice ale terapiei antivirale, cu incidenţa cea mai crescută, au fost reprezentate de astenie, febră şi mialgii. Reacţiile adverse hematologice, reprezentate de anemie, leucopenie şi trombocitopenie au fost prezente în 57,1% din cazuri. Ele au interesat o linie hematologică (50%), 2 linii hematologice (37,5%), pancitopenia fiind înregistrată într-un singur caz (12,5%). Efectele adverse nu au impus întreruperea terapiei antivirale la nici un pacient.
Capitolul IX
CORELAŢII ÎNTRE FORMELE CLINICE,
PARAMETRII CLINICI ŞI BIOLOGICI IX.1. Corelaţii forme clinice - simptome
Unicul simptom de debut cu diferenţe semnificative statistic în raport cu formele clinice de hepatită virală a fost reprezentat de durerea în hipocondrul drept (p<0,05).
Icterul cutaneo- mucos, urinile hipercrome, vărsăturile, durerea în epigastru şi somnolenţa sunt simptomele prezente la internare cu diferenţe semnificative statistic în raport cu forma clinică de boală (p<0,05).
În cursul internării au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între formele clinice, în raport cu gravitatea simptomelor prezentate în tabelul CXLIV.
Tabel CXLIV - Diferen ţe semnificative statistic între formele clinice în
funcţie de gravitatea unor simptome în perioada spitalizării Simptome χ
2 p Icter cutaneo-mucos 22,916 0,000
Urini hipercrome 18,505 0,000
Inapetenţă 8,584 0,035
Greaţă 14,976 0,002
Vărsături 33,588 0,000
Durere în epigastru 9,630 0,022
Somnolenţă 22,450 0,000
Agitaţie psiho-motorie 12,542 0,006
40
Între formele clinice uşoară şi medie au existat diferenţe semnificative statistic privind durata icterului (p<0,01) şi a urinilor hipercrome (p<0,05), iar între formele medii şi prelungite privind durata greţii (p<0,01).
În cadrul formelor clinice prelungite şi severe de boală au fost înregistrate diferenţe semnificative statistic în raport cu gravitatea următoarelor simptome: anorexie, greaţă, vărsături şi durere în epigastru (p<0,05).
Au fost înregistrate diferenţe semnificative statistic privind dimensiunea hepatomegaliei între formele clinice uşoară şi medie (p<0,01) şi între formele prelungită şi severă de hepatită virală (p<0,05).
IX.2. Corelaţii forme clinice – parametri biologici Valorile medii cele mai ridicate la internare ale ALAT, ASAT şi
BST au fost înregistrate în formele severe de boală. În aceste forme clinice au fost înregistrate şi valorile cele mai scăzute ale IQ.
ALAT, ASAT, BST şi IQ la internare, precum şi ALAT la externare au reprezentat parametrii biologici cu diferenţe semnificative statistic între formele clinice uşoară şi medie (p<0,05).
Între formele clinice medie şi severă de hepatită virală au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic pentru ALAT, ASAT şi IQ. IQ reprezintă parametrul la care s-au înregistrat diferenţa şi probabilitatea cele mai ridicate (t=11,283, p=0,000, test t independent).
Valorile medii ale ALAT şi BST au fost mai mici în recăderi şi recrudescenţe, faţă de cazurile non-recăderi, non-recrudescenţe. Media ASAT a fost mai mică în recăderi şi mai mare în recrudescenţe decât la pacienţii care nu au prezentat recăderi şi recrudescenţe. Valorile medii ale ALAT, ASAT şi BST au fost mai mici în recăderi faţă de recrudescenţe.
Media valorilor IQ la cazurile cu recăderi şi recrudescenţe a fost mai mare decât la cazurile non-recăderi non-recrudescenţe. Valoarea medie a IQ a fost mai mică în recrudescenţe faţă de recăderi.
Au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între recăderi şi cazurile non-recăderi non- recrudescenţe pentru ALAT, ASAT, BST şi IQ (p<0,05). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între recrudescenţe şi toate cazurile non-recăderi non-recrudescenţe pentru nici un parametru. ALAT la internare a fost
41
singurul parametru cu diferenţe semnificative statistic între recăderi şi recrudescenţe (p<0,01).
IX.3. Corelaţii forme clinice – parametri biologici – durata spitalizării
Au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între duratele medii de spitalizare ale formelor clinice: uşoară-medie (p<0,01), medie-prelungită (p<0,05), medie-severă (p<0,05). Parametrii biologici semnificativi statistic în raport cu durata spitalizării au fost: ALAT şi ASAT la internare, IQ (p<0,001), BST (p<0,01) şi glicemia (p<0,05).
IX.4. Corelaţii parametri biologici – tipul hepatitei virale – prezenţa/absenţa icterului
Analiza comparativă între tipurile de hepatită virală a evidenţiat diferenţe semnificative statistic ale unor parametri biologici (tabel CXLVIII).
Tabel CXLVIII - Diferen ţe semnificative statistic ale parametrilor biologici între tipurile de hepatită virală
Tipurile hepatitei virale
Parametri biologici
t p
Hepatita virală A- Hepatita virală B
BST 2,220 < 0,05 Test Timol 5,243 < 0,001
Hemoglobină 2,253 < 0,05
Hepatita virală A-Hepatita virală C
ALAT 2,120 < 0,05 BST 2,245 < 0,05
Test Timol 3,652 < 0,001
Hepatita virală A-Hepatita virală non-A non-B
ALAT 3,224 < 0,01 Test Timol 7,572 < 0,001 Gamma-globuline
2,372 < 0,05
Hepatita virală B-Hepatita virală C
ALAT 2,476 < 0,05
Hepatita virală B-Hepatita virală non-A non-B
ALAT 4,032 < 0,001 BST 2,605 < 0,05
Trombocite 3,451 < 0,05
Valorile ALAT şi ASAT la internare au fost mai mari în forma icterică de boală pentru toate tipurile de hepatită virală.
Valorile medii ale IQ au fost mai mici în formele icterice faţă de formele anicterice în hepatitele virale B, C şi non-A non-B.
42
Parametrii biologici cu diferenţe semnificative statistic între formele icterică/ anicterică, pentru următoarele tipuri de hepatită virală, au fost:
� hepatita virală A - BST la internare şi externare, IQ
� hepatita virală B - BST şi ALAT la internare
� hepatita virală non-A non B - BST, ALAT şi ASAT la internare
Între forma icterică (A+B+C+non-A non-B) şi forma anicterică (A+B+C+non-A non-B) au existat diferenţe semnificative statistic între ALAT şi ASAT la internare, BST şi testul Timol.
Capitolul X
CONCLUZII
Concluziile ce se desprind din analiza celor două loturi de
pacienţi evidenţiază elemente comune privind factorii epidemiologici, clinici, paraclinici şi terapeutici studiaţi, dar şi unele aspecte particulare. Rezultatele obţinute din analiza lotului II de pacienţi tind către cele înregistrate la lotul I, dar nu se suprapun perfect acestora.
Lotul I de pacienţi � În perioada 1996 – 2005 îmbolnăvirile prin hepatită virală
acută au reprezentat 9,13% din totalul internărilor efectuate în acest interval.
� Numărul cazurilor de hepatită virală acută a fost mai mare în a 2-a jumătate a intervalului studiat.
� S-a constatat o scădere evidentă a ponderii hepatitei virale în ultimul an al acestei perioade.
� Distribuţia anuală a cazurilor de hepatită virală A sugerează existenţa a 3 micro – epidemii regionale, înregistrate preponderent la populaţia de vârstă şcolară în anii 1996, 2001 şi 2002.
� Incidenţa generală, periodicitatea multianuală şi sezonalitatea hepatitei virale A s-au estompat către sfârşitul intervalului studiat.
� Ponderea hepatitei virale B a fost de 31,1% din cazuri, procent comparabil cu cel existent la nivel naţional.
43
� S-a înregistrat o scădere constantă a hepatitei virale acute B, în legătură cu introducerea vaccinării obligatorii.
� Hepatita virală A a predominat în grupa de vârstă 16-19 ani, iar hepatita virală B la grupa de vârstă 20-29 de ani. La pacienţii cu vârste peste 30 de ani a scăzut semnificativ hepatita virală A. Incidenţa cea mai ridicată a hepatitei virale C a fost înregistrată la pacienţii cu vârste peste 30 de ani.
� Simptomatologia digestivă a constituit manifestarea cea mai frecventă la debutul hepatitei virale A şi hepatitei virale B.
� Debutul pseudoreumatismal şi cel cu manifestări cutanate au fost cel mai frecvent întâlnite în hepatita virală B.
� Debutul neuropsihic a fost caracteristic hepatitei virale C. � Durata cea mai redusă a perioadei de debut a fost înregistrată
la pacienţii cu sindrom digestiv. � Hepatomegalia a avut o frecvenţă mai mare, iar
splenomegalia o frecvenţă mai mică decât cele citate în literatură. � Formele anicterice au reprezentat un procent mai mic decât
cel citat de unii autori. Ponderea cea mai ridicată a formei anicterice a fost înregistrată în cadrul hepatitei virale C.
� Aproximativ jumătate din formele prelungite de hepatită virală au fost înregistrate la pacienţii cu hepatită virală B.
� Principalele mecanisme de producere a formelor prelungite au fost recrudescenţa în hepatita virală A, hepatocitoliza şi colestaza în hepatita virală B şi hepatocitoliza în hepatita virală C.
� Formele severe de boală au fost înregistrate în special la adulţi tineri, de sex masculin, în mediul urban.
� Ar putea constitui factori de risc pentru apariţia formei severe de hepatită virală efortul fizic depus în perioada prodromală, internarea tardivă şi antecedentele patologice ale unor pacienţi.
� În formele severe de hepatită virală s-au înregistrat o medie a perioadei de incubaţie mai scurtă şi valori medii ale ALAT şi BST mai mari.
� Incidenţa hepatitei fulminante în lotul studiat şi ponderea hepatitei virale B în cadrul acesteia se înscriu în valorile citate în literatură.
� Hepatita fulminantă a afectat tineri la care au predominat o durată a perioadei preicterice sub 7 zile şi tipurile de debut digestiv şi neuropsihic de boală.
44
� Semnele clinice premonitorii comei, cu incidenţa cea mai crescută, au fost febra, tahicardia, agitaţia psihomotorie, insomnia nocturnă, somnolenţa diurnă, intensificarea sindromului digestiv şi sindromul hemoragipar.
� Manifestările paraclinice dominante au constat în scăderea indicelui Quick sub 50%, creşterea BST şi leucocitoza.
� Decesele au fost înregistrate la pacienţi tineri, fără diferenţe între sexe, la 75% dintre aceştia stabilindu-se etiologia VHB.
� Manifestările clinice şi biologice cel mai frecvent evidenţiate la pacienţii decedaţi au fost encefalopatia hepatică şi sindromul hemoragipar, iar cele anatomo – patologice au fost icterul generalizat, distrofia galbenă de ficat, edemul cerebral, gastrita erozivă şi hemoragia digestivă superioară.
� Bolile asociate hepatitei virale au influenţat evoluţia hepatitei virale.
� Corelarea hepatitei virale cu starea de graviditate a evidenţiat influenţa sarcinii asupra evoluţiei şi prognosticului hepatitei, cât şi influenţa hepatitei asupra sarcinii.
� Au fost evidenţiate posibile complicaţii ale hepatitei virale. � ALAT la internare a fost mai mare la pacienţii cu hepatită
virală B, de sex masculin, cu vârste cuprinse între 30 – 39 de ani şi cu debut pseudogripal al bolii, o parte dintre aceştia prezentând ulterior forme prelungite ale bolii.
� Media BST la internare a fost mai mare la bărbaţi cu hepatită virală B.
� Ratele cele mai lente de descreştere ale ALAT şi BST au fost înregistrate în hepatita virală B.
� În formele colestatice de hepatită au fost înregistrate creşteri ale FA şi GGT.
� S-a constatat absenţa la internare a Ac-anti VHA IgM în 0,31% din cazuri şi a AgHBs la 4,39% din pacienţii cu VHB. A fost evidenţiată pozitivarea în dinamică a Ac anti-VHC.
Lotul II de pacienţi � Lotul II de studiu reprezintă 14, 94% din numărul de pacienţi
incluşi în lotul general. � Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între
mediul de rezidenţă, sexe şi grupele de vârstă.
45
� A existat o corelaţie între vârsta pacienţilor şi durata spitalizării.
� Antecedentele patologice au constituit un parametru statistic semnificativ în raport cu durata spitalizării.
� A predominat debutul de tip digestiv în toate tipurile de hepatită virală.
� Cea mai redusă durată a perioadei de debut a fost înregistrată la pacienţii cu debut pseudogripal.
� Hepatomegalia şi splenomegalia nu au variat în funcţie de vârstă şi sexul pacienţilor.
� Ponderea formelor anicterice de hepatită virală din acest lot de studiu se încadrează în datele din literatură.
� Nu au existat diferenţe semnificative statistic între formele anicterice/ icterice şi tipul hepatitei virale.
� Recrudescenţele au constituit mecanismul dominant de producere a formelor prelungite de hepatită virală.
� Nu au existat diferenţe semnificative statistic între valorile ALAT în funcţie de sexul pacienţilor şi categoriile de vârstă.
� Nu au existat creşteri semnificative ale unor teste de colestază (colesterol, FA, GGT) în formele colestatice de hepatită virală.
� Au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic în raport cu forma clinică de boală pentru următoarele simptome prezente la internare: icter cutaneo-mucos, urini hipercrome, inapetenţă, greaţă, vărsături, somnolenţă şi agitaţie psiho-motorie.
� În formele severe de boală au fost înregistrate valorile medii cele mai ridicate ale ALAT, ASAT şi BST şi cele mai scăzute ale IQ.
� Între formele clinice uşoară şi medie au existat diferenţe semnificative statistic pentru ALAT, ASAT, BST şi IQ la internare şi pentru ALAT la externare.
� ALAT, ASAT şi IQ au prezentat diferenţe semnificative statistic între formele clinice medie şi severă de hepatită virală.
� Mediile ALAT, ASAT şi BST au fost mai mici, iar valoarea medie a IQ mai mare la cazurile cu recăderi şi recrudescenţe.
� Au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între duratele medii de spitalizare în funcţie de forma clinică de boală.
� Parametrii biologici semnificativi statistic în raport cu durata spitalizării au fost: ALAT şi ASAT la internare, BST, IQ şi glicemia.
46
� Au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între tipurile de hepatită virală în raport cu valoarea următorilor parametri: BST, test Timol şi Hb (HVA-HVB), ALAT, BST şi test Timol (HVA-HVC), ALAT (HVA-HVC).
� ALAT şi ASAT au înregistrat valori mai ridicate în formele icterice de boală.
� Indicele Quick a avut valori medii mai mici în formele icterice din hepatitele virale B, C şi non-A non-B.
� ALAT şi ASAT la internare, BST şi testul Timol au înregistrat diferenţe semnificative statistic în raport cu formele icterice/ anicterice de boală.
� A existat un grad înalt de corelaţie între fitomenadionă, corticosteroizi, soluţii de glucoză şi arginină-sorbitol.
Concluzii comune ambelor loturi � Au fost evidenţiate 3 vârfuri de îmbolnăviri în anii 1996,
2001 şi 2002. � Hepatita virală A a avut ponderea cea mai ridicată în ambele
loturi, valoarea înregistrată la lotul II de studiu fiind însă mai mică decât la lotul general (37,5% vs. 47,7%).
� Cele mai multe îmbolnăviri au fost înregistrate la grupele de vârstă cuprinse între 16-29 ani: 67,8% în lotul I, respectiv 53,7% în lotul II de studiu.
� Morbiditatea a fost mai crescută la sexul masculin, fapt evidenţiat şi de alţi autori.
� Preponderenţa îmbolnăvirilor în mediul urban se înscrie în situaţia înregistrată la nivel naţional.
� A fost evidenţiată o incidenţă mai crescută a hepatitei virale la unele categorii socio-profesionale, corelată cu prezenţa unor factori favorizanţi ai răspândirii bolii.
� Proporţia de pacienţi la care au fost disponibile fate referitoare la existenţa unor factori de risc a fost redusă (8,4% din pacienţii lotului I şi 14,9% din pacienţii lotului II).
� Manevrele medicale ar putea fi încă implicate în transmiterea virusurilor hepatitice B şi C.
� Antecedentele patologice semnificative ale pacienţilor aflaţi în studiu au putut influenţa evoluţia hepatitei virale.
� Debutul de tip digestiv a fost preponderent în hepatita virală A şi B în ambele loturi studiate.
47
� Durata cea mai lungă a perioadei de debut a fost înregistrată la pacienţii cu manifestări neuropsihice.
� Simptomele cele mai frecvente în perioada de debut au fost astenia, inapetenţa, greaţa, vărsăturile şi durerea în epigastru. Acestor simptome li s-au alăturat la internare şi manifestările sindromului icteric.
� Icterul cutaneo-mucos a constituit manifestarea clinică dominantă în cursul spitalizării.
� Forma medie de boală a avut incidenţa cea mai crescută în ambele loturi studiate.
� Incidenţa formelor severe de hepatită virală şi, în cadrul acestora, a formelor fulminante, se înscriu în datele din literatură.
� Letalitatea înregistrată în cele două loturi (0,39%, respectiv 0,33%) este mai mică decât valorile prezentate în alte studii.
� Valorile medii ale ALAT şi BST au fost mai mari în hepatita virală B.
� Pozitivarea testului Timol din primele zile de boală în hepatita virală A şi tardivă în hepatita virală B concordă cu datele din literatură.
� Valorile indicelui Quick au fost corelate cu gradul de severitate a bolii şi au constituit un factor de prognostic. Ele au fost mai scăzute în hepatita virală B şi în formele icterice ale bolii.
� Formele uşoare şi medii de boală au beneficiat de repaus, dietă, aport de vitamine şi substanţe "hepatotrope" şi medicaţie simptomatică.
� În formele colestatice de hepatită au fost administrate fenobarbital, coleretice, corticoterapie şi au fost efectuate drenaj biliar şi proba încărcării cu apă.
� Tratamentul formelor severe de hepatită virală a inclus corticoterapie, medicaţie detoxifiantă a amoniacului, fitomenadionă, ampicilină, asigurarea aportului caloric şi hidroelectrolitic şi monitorizarea parametrilor fiziologici principali.
� Terapia antivirală şi imunomodulatoare a inclus administrarea de isoprinosină, lamivudină (Zeffix) şi interferon convenţional în hepatitele virale acute şi interferon convenţional, interferon pegylat, lamivudină şi ribavirină în hepatitele cronice virale.
� Tratamentul cu Lamivudină (Zeffix) a influenţat favorabil evoluţia parametrilor clinici, biochimici şi serologici la pacienţii cu
48
hepatită virală acută B. În favoarea terapiei cu lamivudină pledează rezultatele terapeutice (normalizarea transaminazelor, seroconversia HBe, scăderea ADN- VHB), toleranţa bună la tratamente prelungite, complianţa determinată de administrarea unei monodoze zilnice.
� Rezultatele obţinute arată o evoluţie mai bună a pacienţilor cu hepatită cronică virală B trataţi cu interferon pegylat în raport cu cei trataţi cu interferon standard sau lamivudină.
� Răspunsul viral susţinut a fost prezent la 40% din pacienţii cu hepatită cronică C trataţi cu interferon standard şi ribavirină.
� S-a obţinut un rezultat terapeutic superior după administrarea de interferon pegylat şi ribavirină.
� Procentul nonresponderilor la interferon pegylat plus ribavirină în cazul pacienţilor naivi a fost mai redus decât în cazul celor nonresponderi – recăderi după terapia standard, retrataţi cu interferon pegylat plus ribavirină.
Concluzii generale Studiul de faţă a încercat o conturare a caracteristicilor
epidemiologice, clinice şi paraclinice prezentate de pacienţii cu hepatită virală acută internaţi în Secţia de Boli infecţioase adulţi Bacău şi evidenţierea modalităţilor terapeutice utilizate în tratamentul hepatitelor virale acute şi cronice. El a permis şi stabilirea unor corelaţii semnificative statistic între diverşi parametri implicaţi în evoluţia acestei boli cu răspândire universală, incidenţă ridicată şi important potenţial de cronicizare.
Caracteristici epidemiologice � În perioada analizată s-a înregistrat o morbiditate ridicată prin
hepatita virală acută, o scădere evidentă a acesteia fiind prezentă numai în ultimul an de studiu.
� Hepatita virală A a avut ponderea cea mai ridicată din totalul cazurilor de hepatită virală analizate.
� Scăderea constantă a hepatitelor virale B a fost pusă în legătură cu profilaxia specifică.
� Îmbolnăvirile au fost mai frecvente la sexul masculin. � Mai mult de jumătate din pacienţi au fost tineri. � Morbiditatea a fost mai crescută în mediul urban. � Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic între
mediul de rezidenţă, sexe şi grupele de vârstă.
49
� Evidenţierea unor factori de risc pentru transmiterea hepatitei virale a fost posibilă la un număr mic de cazuri.
Caracteristici clinice � Debutul de tip digestiv a fost mai frecvent în hepatita virală
A, cel pseudoreumatismal şi cu manifestări cutanate în hepatita virală B şi debutul neuropsihic în hepatita virală C.
� Durata perioadei de debut a fost influenţată de sindromul clinic dominant.
� Sindromul icteric a constituit manifestarea principală în cursul spitalizării.
� Hepatomegalia şi splenomegalia nu au fost corelate cu vârsta şi sexul pacienţilor.
� Ponderea hepatitei virale anicterice în totalul îmbolnăvirilor a reprezentat un procent mai mic decât cel citat în literatură.
� Formele anicterice de boală nu s-au corelat cu tipul hepatitei virale.
� Forma medie de hepatită virală a avut incidenţa cea mai crescută.
� Mecanismele de producere a formelor prelungite de boală au fost corelate cu tipul hepatitei virale.
� Aproape jumătate din formele prelungite de hepatită virală au fost înregistrate în hepatita virală B.
� Incidenţa formelor severe de boală şi, în cadrul acestora, a formei fulminante, se înscriu în valorile citate în literatură.
� Hepatita virală B a fost cea mai frecventă cauză de hepatită fulminantă, afectând în special adulţi tineri, de sex masculin, imunocompetenţi.
� Letalitatea înregistrată a fost mai mică decât cea prezentată de alte studii.
Caracteristici paraclinice � În hepatita virală B au fost înregistrate valorile cele mai mari
ale ALAT şi BST, precum şi ratele cele mai lente de descreştere ale acestora.
� Valoarea ALAT a fost corelată, la lotul general, cu vârsta şi sexul pacienţilor şi tipul de debut al bolii.
� Valoarea BST a fost corelată cu sexul pacienţilor şi tipul hepatitei virale.
50
� La lotul general au existat creşteri ale testelor de colestază în formele colestatice de hepatită virală.
� Valoarea ridicată a testului Timol la internare, în hepatita virală A, este conformă cu datele din literatură.
� Indicele Quick a fost corelat cu tipul hepatitei virale, gradul de severitate a bolii şi a constituit un factor de prognostic.
Caracteristici ale terapiei � Toţi pacienţii cu hepatită virală acută au beneficiat de repaus,
dietă, aport de vitamine şi substanţe “hepatotrope” şi medicaţie simptomatică.
� Tratamentul formelor prelungite de boală a fost diferenţiat în funcţie de mecanismul de producere a acestora.
� În formele severe de boală au fost aplicate măsurile terapeutice standard de monitorizare a bolnavilor gravi şi măsuri speciale (corticoterapie, medicaţie detoxifiantă a amoniacului, fitomenadionă, antibiotice, soluţii de glucoză).
� A existat un grad înalt de corelaţie între fitomenadionă, corticosteroizi, soluţii de glucoză şi arginină-sorbitol.
� Lamivudina ar putea reprezenta o soluţie pentru prevenirea evoluţiei către cronicizare a infecţiei acute cu VHB.
� Este necesară depistarea precoce a infecţiei cronice cu VHB şi tratarea acesteia cât mai aproape de momentul infectant.
� Tratamentul antiviral şi imunomodulant în hepatita cronică cu virus hepatitic B, deşi nu limitează totdeauna infecţia, poate determina ameliorarea evoluţiei clinice prin normalizarea sindromului de hepatocitoliză.
� Utilizarea interferonului pegylat conferă eficienţă substanţial crescută comparativ cu analogii nucleotidici/ nucleozidici şi interferonul convenţional prin absenţa rezistenţei virale, administrarea o dată pe săptămână, abilitatea de a determina negativarea AgHBs, precum şi durata limitată a terapiei.
� Deoarece sindromul hepatocitolitic a fost prezent la toţi pacienţii aflaţi în studiu, e necesar ca în orice situaţie de hepatocitoliză să fie investigată prezenţa anticorpilor anti - VHC.
� Viremia iniţială mică şi citoliza redusă ar putea constitui factori de prognostic pentru răspunsul la terapia antivirală în hepatita virală C.
51
� Majoritatea pacienţilor care au tolerat primele 12 săptămâni de tratament cu interferon pegylat plus ribavirină şi au prezentat răspuns virusologic precoce au şanse mari de a obţine un răspuns virusologic susţinut.
� Rezultatul terapeutic superior obţinut după terapia cu interferon pegylat plus ribavirină confirmă faptul că această asociere reprezintă opţiunea terapeutică optimă la ora actuală în hepatita virală C.
Corelaţii clinice şi clinico-biologice � Au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic ale unor
simptome prezente la internare în raport cu forma clinică de boală. � Au existat diferenţe semnificative statistic între duratele medii
de spitalizare în funcţie de vârstă, antecedentele patologice, forma clinică de boală şi unii parametri biologici.
� Valorile unor parametri biologici au fost corelate semnificativ statistic cu tipul de debut al bolii, tipul hepatitei virale şi forma clinică de boală.
Studiul a evidenţiat o influenţă cumulată a factorilor de mediu,
a condiţiilor social – economice, a nivelului de educaţie şi a unor particularităţi date de răspunsul immunologic şi condiţiile de teren pe care evoluează infecţia în arealul nostru geografic.
Evaluarea parametrilor demografici, clinici şi paraclinici în cursul infecţiei cu virusurile hepatitice este necesară pentru a decela la timp un potenţial de gravitate a bolii şi pentru o atitudine terapeutică adecvată.
52
Bibliografie selectivă
1. Chiotan M – Hepatite acute virale, în Boli infecţioase, Ed. Naţional, Bucureşti 1999, 325 – 373.
2. Rebedea I. Hepatite acute virale, în Boli Infecţioase (sub redacţia Rebedea I). Editura Medicală, Bucureşti, 2000, 268 – 297.
3. Robinson WS. Hepatitis B virus and Hepatitis D virus. In Mandell, Bennett, Dolin’s Principles and practice of infectious diseases, 5th ed, 2000, 1652 – 1684.
4. Lemon SM, Brown EA. Hepatitis C virus in: Principles and Practice of Infectious Diseases (ed. Mandell GL, Bennet JE, Dolin R) 5th Edition, 2000; 1736 – 1753.
5. Voiculescu M. Hepatita virală, în Boli Infecţioase, vol II; Editura Medicală, Bucureşti, 1990; 344 - 425.
6. Feinstone SM, Gust ID. Hepatitis A virus. Principles and Practice of Infections Disease. (Ed. Mandell GL, Bennet JE, Dolin R) 5th Edition, 2000; 1920 – 1936.
7. Stănescu D. Etiologia şi modalităţile evolutive ale hepatitelor acute virale la copil. Rev Rom B Infect 2001; 2 : 155 – 158.
8. Sabău M. Hepatitele virale, în Ivan A (sub redacţia) Tratat de epidemiologie a bolilor transmisibile, Editura Polirom, Iaşi, 2002 : 259 - 305.
9. Golea C, Dănilă M, Sabău M. Structura etiologică a hepatitelor virale acute. Rev Med Farm 1997; 43: 76 – 80.Babeş V,
10. Berca C. Hepatitele virale acute. Editura Facla, Timişoara, 1988. 11. Shapiro CN, Margolis HS. Worldwide epidemiology of hepatitis A virus
infection. J Hepatol 1993; 18 (Suppl 2): S11 – S14. 12. Sabău M. Epidemiologia hepatitei virale B. Editura Dacia, Cluj-Napoca,
1987. 13. Dienstag JL, Isselbacher KJ. Acute viral hepatitis. In: Harrison’s
Principles of Internal Medicine, vol. 1, International ed., Mc Graw- Hill- Medical Publishing Division, 2001, 1721 – 1737.
14. Cobden I, James OF. A biphasic illness associated with acute hepatites A virus infection. J Hepatol 1986; 2: 19.
15. Voiculescu M Actualităţi în hepatologie, sub redacţia Voiculescu M, Ed. Infomedica Bucureşti; 1996, 31 – 85.
16. Saraux J, Buffet C, Stienne J. Hépatite virale chez le personnel de santé. Press Méd 1995; 14: 971 – 975.
17. Schreiber GB, Bush MP, Kleinman SH et al. The risk of transfusion-transmited viral infections. N Engl J Med 1996; 334: 1685 – 1690.
18. Fabrizi F, Poodad FF, Martin P. Hepatitis C infection and the patient with end-stage renal disease. Hepatology 2002; 36: 3 – 10.
19. Voiculescu M. Hepatita virală. Editura Medicală, Bucureşti, 1977. 20. Wright TL, Lau JYN. Clinical aspects of hepatitis B virus infection.
Lancet 1993; 342: 1340 – 1346. 21. Wright TL, Cooper S. Acute hepatitis C. Hepatology 2001; 33: 321 – 327.
53
22. Ceauşu E Hepatite acute virale, în Tratat de pediatrie, sub redacţia Ciofu E, Ciofu C, Ed. Medicală Bucureşti, 1999, 1532 – 1540.
23. Dimitriu Şt M. Hepatite acute virale primare. Boli infecţioase şi epidemiologie; s. red. Dimitriu, Teodorovici, Ivan. Curs Institutul de Medicină şi Farmacie Iaşi 1986; 281-314.
24. Lee WM. Acute Liver Failure. N Engl J Med 1993; 239: 1862 – 1872. 25. Ţăţulescu D, Zanc V, Cârstina D. Hepatite virale acute cu evoluţie severă
– factori de prognostic. Rev Rom B Infect 2001; 4: 311 – 314. 26. Vâţă A, Miftode E, Mihalache D ş.a. Hepatite fulminante determinate de
virusul hepatitic B. Infecţio.ro 2006; 1: 35 – 38. 27. Hoofnagle JH, Carithers RL Jr, Shapiro C et al. Fulminant hepatic failure:
summary of a workshop. Hepatology 1995; 21 (1): 240 – 252. 28. Bernuau J, Goudeau A, Poynard T et al. Multivariate analysis of
prognostic factors in fulminant hepatitis B. Hepatology 1986; 6: 648 – 651. 29. O’Grady JC – Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet 1993;
342: 273 – 275. 30. Straus G, Hansel AB, Kirkesaard P et al. Liver function, cerebral blood
flow autoregulation and hepatic encephalopathy in fulminant hepatic failure. Hepatology 1997; 25: 837 – 839.
31. Forton D, Allsop J, Main J et al. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus. Lancet 2001; 358: 38 – 39.
32. Păun L. Insuficienţa hepatică acută (în) Tratamentul infecţiilor acute severe. Editura Medicală. Bucureşti. 1985, 174 - 202.
33. Soud G. Acute Liver Failure (www.emedicine.medscape.com), accesat la data de 2 dec 2008.
34. Mas A, Rodes J. Fulminant hepatic failure (review). Lancet 1997; 349: 1081 – 1085.
35. Vâţă A. Corelaţii clinice, biochimice şi imunologice în hepatita acută B. Teză de doctorat, UMF Iaşi, 2007.
36. Tănăsescu C. Bolile ficatului şi pancreasului. Editura Mondocart Pres. Bucureşti. 1999.
37. Lai CL, Ng RP, Lok AS. The diagnostic value of the ratio of serum gamma – glutamyl transpeptidase to alkaline phosphatase in alcoholic liver disease. Scand J Gastroenterol 1982; 17: 41 – 47.
38. Beck J, Nassal M. Hepatitis B virus replication. World J Gastroenterol 2007; 13: 48 – 64.
39. Poynard T. Hepatitis C and B. Management and Treatment. Second Edition. Taylor and Francis. 2004.
40. Foster GR, Goldin RD. Management of Chronic Viral Hepatitis. Second Edition. Taylor and Francis. 2005.
41. Marcellin P, Lau GKK, Bonino F et al. Peginterferon alfa 2a alone, lamivudine alone and the two in combination in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351; 12: 1206 – 1217.
42. Lok ASF, Mc Mahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004; 39: 857 – 861.
54
43. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2009; 50 (2): 227 – 242.
44. Feld JJ, Wong DKH, Heathcote EJ. Endpoints of therapy in chronic hepatitis B. Hepatology 2009; 49 (5): S96 – S102.
45. Janssen HLA, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa – 2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg – positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365: 123 – 129.
46. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: 2682 – 2695.
47. Davis GL. Monitoring of viral levels during therapy of hepatitis C. Hepatology 2002; 36 (Suppl): S145 – S 151.
48. Zeuzem S. 12 weeks of follow-up is sufficient for the determination of SVR in patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis. J Hepatol 2003; 39: 106 – 111.
49. Bruno S, Battezzati PM, Bella G et al. Long-term beneficial effects in sustained responders to interferon-alfa therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol 2001; 34: 748 – 755.
50. Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsan KL. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment. Gastroenterology 2004 ; 126: 1015 – 1023.
51. McHutchison JG, Bartenschlager R, Patel K et al. The face of future hepatitis C antiviral drug development : recent biological and virologic advances and their translation to drug development and clinical practice. J Hepatol 2006; 44: 411 – 421.
52. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML et al. Peginterferon alfa – 2b or alfa – 2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2002; 347: 975 – 982.
53. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SR et al. Peginterferon alfa-2b in combination with rivabirin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: result of a randomized trial. Lancet 2001; 358: 958 – 965.
54. Shiffman ML. Retreatment of HCV non-responders with peginterferon and ribavirin. Hepatology 2002 ; 36: 295A.
55. Poynard T, Colombo M, Bruix J et al. Peginterferon alfa- 2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ ribavirin therapy. Gastroenterology 2009; 136: 1618 – 1628.
56. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL et al. AASLD. Practice Guidelines. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: An update. Hepatology 2009; 49: 1335 – 1374.
