tehnologia

TEHNOLOGIA MEDICAMENTELOR

1.Medicamente cu eliberare modificata(prelungita sau sustinuta).

Pentru a crea concentraţii de echilibru staţionar, în vederea asigurării unui tratament optimal, fără fluctuaţii terapeutice, formele farmaceutice tradiţionale dozate trebuie administrate repetat, la anumite intervale de timp. Formulările cu eliberare modificată a substanţei active permit de a monitoriza tratamentul, fie prin eliberare rapidă în cavitatea bucală sau prin eliberare în timp pe tot parcursul tractului gastro–intestinal (TGI), cu sau fără localizarea absorbţiei. Formele cu eliberare modificată contribuie la optimizarea biodisponibilităţii substanţelor medicamentoase şi la crearea unor profiluri ale concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, acceptabile pentru un tratament scontat.

• Forme farmaceutice cu eliberare prelungită şi susţinută 1. Eliberare de ordinul zero (Zero Order Release system). Acest tip de cedare prevede o viteză constantă de eliberare a substanţei active pe o perioadă bine definită de timp. Tehnologia dată este folosită în primul rând pentru medicamentele cu timp de înjumătăţire biologică scurt pentru a menţine concentraţia plasmatică în zona concentraţiilor terapeutice pe o perioadă cât mai îndelungată. Au fost aprobate 3 formulări de comprimate cu eliberare de ordinul zero: Paxil CR® , Dilacor XR ® oral şi Requip XL 24-Hour ®, elaborate de firma SkyePharma PLC (Marea Britanie).

• ) Paxil CR® - paroxetin c/h, - (psihotrop) antidepresant; comprimate acoperite cu film şi eliberare controlată. 12,5 mg (galben); 25 mg (roz); 37,5 mg (albastru) (prod. GlaxoSmithKline) . Dilacor XR® – diltiazem – blocant al canalelor ionilor de Ca ++ - antihipertensiv/angina pectorală . Capsule cu conţinut de microcomprimate cu eliberare prelungită pe durata a 24 ore: 60 mg; 120 mg; 180 mg şi 240 mg. (prod. Watson Labor. Inc., USA). Requip XL 24 Hour® - ropinirol c/h- comprimate filmate cu eliberare prelungită; 2 mg; 4 mg; 8 mg: tratamentul maladiei Parkinson (prod. SmithKline Beechame, UK. XATRAL SR, 10 mg comprimate cu eliberare prelungită şi localizată în colon. Substanţa activă – Alfuzosin – antagonist ai 1 alfa receptori. Blochează alfa receptorii din muşchii prostatei. Se utilizează în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată.Producător firma Sanofi Aventis (Franţa) .

2.MEntinerea nivelului medicamentos therapeutic prin administrarea de doze repetate.Administrarea de doze repetate intravenos.Administrarea de doze repetate extravascular.

De la administrarea medicamentului până la apariţia efectului terapeutic au loc în organism o serie de faze succesive:faza biofarmaceuticăfaza farmacocineticăfaza farmacodinamică Faza biofarmaceutică are ca obiectiv medicamentul care prin administrare, pe o anumită cale produce:

eliberarea substanţei medicamentoase,dizolvarea acesteia în lichidul biologic.

Faza farmacocinetică cuprinde evoluţia SM în organism, reprezentând modificările cantitative şi calitative în timp, în procesele de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare.

Absorbţia. Distribuţia în circuitul sanguin poate favoriza legarea SM de proteinele plasmatice - consecinţe

în exprimarea corectă a BD.

Metabolizarea SM în organism în cadrul unor procese biochimice determină modificarea proprietăţilor fizico-chimice şi farmacodinamice ale acestora.

Eliminarea substanţei medicamentoase din organism se face sub formă neschimbată, de metaboliţi activi sau inactivi prin principalul organ de excreţie – rinichiul

Procesele (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare) prin care trece o SM după administrarea medicamentului sunt caracterizate printr-o serie de parametrii specifici care asigură stabilirea dozelor în terapie, biodisponibilitatea substanţei medicamentoase dintr-o formă farmaceutică, reducerea efectelor toxice.

Parametrii farmacocinetici sunt reprezentaţi de: concentraţia plasmatică, viteza de absorbţie, volum aparant de distribuţie, clearence-ul, timpul de înjumătăţire, biodisponibilitatea substanţei medicamentose

Faza farmacodinamică este reprezentată de interacţiunea moleculelor SM cu moleculele materiei vii, respectiv receptorii şi declanşarea unor modificări fiziologice cu apariţia efectului farmacodinamic. Factorii farmacodinamici se referă la locul acţiunii, mecanismul de acţiune care determină tipul farmacodinamic, efectul maxim, latenţa, durata. .Biodisponibilitatea substanţelor din aceste preparate solide este în concordanţă cu tipul de cedare, dizolvare şi absorbţie. BD soluţiilor medicamentoase este cea mai mare în raport cu celelalte forme farmaceutice lichide şi solide orale având substanţa activă dizolvată la nivel de molecule şi ioni disponibili pentru absorbţie.Comprimatele - utilizate cu cea mai mare frecvenţă dintre formele farmaceutice orale pentru acţiuni terapeutice diferite: imediată, eliberare şi absorbţie accelerată, acţiune prelungită sau o cedare cu viteză controlată în vederea realizării unei concentraţii constante de substanţă activă în sânge timp de 24 ore, zile, săptămâni.

Calea parenterală (para - alături; enteros - intestin) conferă posibilitatea administrării medicamentelor prin lezarea temporară a pielii în diverse locuri (cu ac de seringă sau al perfuzorului şi a cateterelor), în afara tubului gastrointestinal.

Efectul unei doze de medicament poate varia în funcţie de o serie de factori: starea fizio-patologică a pacientului, prezenţa simultană a alimentelor sau a altor medicamente în organism, sexul individului.Sincronizarea administrării medicamentului cu bioritmurile fiziopatologice poate determina ca terapia să fie favorabilă sau dăunătoare, să încline balanţa nu numai între prezenţa şi absenţa unui răspuns favorabil sau dăunător.

Sub influenţa unor alimente, biodisponibilitatea şi efectul terapeutic al medicamentelor poate fi diminuat sau mărit în diverse grade, fără a fi prevăzute prin reguli generale. Multitudinea factorilor care intervin în exprimarea biodisponibilit ăţ I substan ţ elor medicamentoase, cât şi complexitatea interacţiunilor medicament-aliment impun respectarea unei anumite conduite la administrarea medicamentelor pentru a obţ ine un efect optim terapeutic.Doza este cantitatea de medicament folosită la o administrare. Doza este unul dintre factorii decisivi ai efectului medicamentos. ecte vizibile (eventual la nivel celular). Regimul dozelor este administrarea unor doze succesive la un anumit interval de timp.Regimul dozelor depinde de: mărimea dozei şi are rolul de a menţine frecvenţa administrării, numărul dozelor, calea de administrare, durata tratamentului şi concentraţia plasmatică la niveluri terapeutice . Concentraţia stabilă reprezintă timpul în care concentraţia rămâne la un anumit nivel de la o administrare la alta (faza de platou). - Frecvenţa administrărilor - depinde de: farmacodinamia, farmacocinetica, eficacitate şi timpul de înjumătăţire a medicamentului. FACTORII CARE DETERMINĂ FRECVENŢA ADMINISTRĂRILOR În tratamentul bolilor, problema iniţială este atingerea unui răspuns adecvat. Acest fapt depinde de

concentraţia potrivită de medicament din biofază. Un efect terapeutic adecvat cere de multe ori ca medicamentul să acţioneze pe o perioadă mai lungă de timp. O durată satisfăcătoare a acţiunii poate fi atinsă uneori prin tehnici care vor modifica rata absorbţiei medicamentelor (cum ar fi de exemplu formulările care asigură o eliberare încetinită a principiului activ sau utilizarea unor implanturi). În orice caz, de cele mai multe ori este necesară extinderea duratei de acţiune prin administrări repetate de medicament (1, 4). Intervalul terapeutic .Indicele terapeutic al unui medicament este o măsură a securităţii medicamentului. Termenul de domeniu de siguranţă, pe care un medicament îl garantează în utilizarea sa, înseamnă de fapt intervalul terapeutic. Măsurile cantitative pentru intervalul terapeutic, deduse din experimente pe animale de laborator, sunt reprezentate de raportul dintre diferitele puncte de pe curba de letalitate şi de pe curba doză – efect. Indicele terapeutic se defineşte ca :

IT=D let50/D ef 50.Cu cât valoarea acestui raport este mai mare, respectiv cu cât sunt mai îndepărtate curbele una de cealaltă (doză-letalitate, doză-efect), cu atât intervalul terapeutic este mai mare (adică securitatea medicamentului creşte). Această mărime are un mare dezavantaj pentru că redă exact relaţiile existente doar în cazul în care cele două curbe sunt paralele. În cazul în care curbele nu au exact aceeaşi înclinaţie, indicele I.T. definit mai sus nu mai reprezintă o măsură exactă a intervalului terapeutic2În timp ce în cazul experimentelor pe animale se poate determina intervalul terapeutic, în terapia clinică se determină curba doză-toxicitate (efecte secundare importante), care este un criteriu de apreciere formal la fel de bun ca şi curba de letalitate. Cantităţile de medicament se pot prescrie pentru o singură administrare (per dosis), pentru 24 de ore (pro die) sau pentru întreg tratamentul (pro cura), iar exprimarea dozelor se face de regulă în miligrame. Calculul dozei se efectuează cel mai corect pe kg greutate corporala, ţinând cont de sex, vârstă, rasă, stare fiziologică şi individualitate. Pentru unele medicamente (ex: chimioterapice, sulfamide, antibiotice etc.) se foloseşte iniţial doza de atac (care este mai mare), urmată de doza de întreţinere pe toată durata tratamentului. În esenţă, cu cât timpul de înjumătăţire este mai scurt, cu atât medicamentul va fi eliminat mai rapid din organism şi cu atât mai scurt va fi intervalul dintre administrări (atunci când este necesară menţinerea unui nivel constant al efectului). Deoarece, părerea că, există un interval standard între administrări este eronată, mărimea dozelor administrate repetat va fi variabilă în funcţie de avantajele pe care le presupune. strare. STABILIREA FRECVENŢEI DE ADMINISTRARE O doză unică va avea o durată de acţiune determinată de: mărimea dozei, de constanta ratei de eliminare şi de volumul aparent de distribuire ale medicamentului în organism. Dacă se mai cunoaşte şi concentraţia plasmatică minimă necesară pentru efectul terapeutic, va fi posibilă calcularea timpului necesar scăderii concentraţiei iniţiale până la acest nivel. Cunoscând timpul de înjumătăţire plasmatic, este posibilă calcularea proporţiei dozei care va rămâne în organism. Într-o administrare standard, concentrația de principiu activ în sânge, atinge foarte rapid un maxim, ca apoi sa scadă foarte rapid la o valoare la care este necesară repetarea dozei. Uneori concentrația maximă este mai mare decât nivelul terapeutic eficient și poate chiar să depasească pragul de toxicitate. Formele standard de administrare, conduc la un regim în care alternează perioadele de supradozaj cu cele de pierdere a eficacității preparatului. Sistemele cu eliberare controlată elimină variațiile de concentrație a principiului activ din sânge, conducând la un regim de administrare mult mai eficient.

3.Micsorarea valorii constantei de viteza a eliminarii substantelor medicamentoase.

Eliminarea substanţei medicamentoase din organism se face sub formă neschimbată, de metaboliţi activi sau inactivi prin principalul organ de excreţie – rinichiul. Alte căi de eliminare sunt: saliva pentru bromuri, alcaloizi; bila pentru eritromicină, rifampicină, ampicilină, digitoxină, hormoni steroidieni; mucoasa intestinală pentru morfină; intestinul gros pentru substanţe medicamentoase greu

solubile. Calea pulmonara elimină anestezicele gazoase, alcoolul, eucaliptolul şi la nivelul secreţiilor glandelor bronşice iodurile, benzoat şi săruri de amoniu. Eliminarea la nivelul pielii are loc pentru uree, ioduri şi la nivelul fanerelor se elimină mercurul şi arsenicul. Procesul de eliminare prin glanda mamară a unor substanţe medicamentoase (purgativele, antrachinona, cloramfenicol, nicotină, , alcool) poate reprezenta o sursa de toxicitate pentru sugari. Modul de eliminare a substanţei medicamentoase ca atare sau ca metaboliţi poate constitui o posibilitate de evaluare cantitativă din urină, salivă, în situaţia în care nu se poate face recoltarea sângelui pentru determinarea BD. Clearance-ul (Cl) - parametru farmacocinetic care exprimă viteza de epurare (V) raportată la concentraţia substanţei medicamentoase (C) în lichidele biologice. Cl= V/C. Eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a ficatului (Clh) şi a rinichiului (Clr), intervenind în clearance-ul sistemic total.Clearance-ul renal al SM intervine în ritmul diminuării renale stabilind pentru constanta de eliminare (Ke) conform relaţiei: Ke= Cl r/V d .Funcţia normală a rinichiului prin evaluarea indicelui clearance-ului creatininei este 120 – 140 ml/min faţă de valoarea de 10 - 20 ml/min în cazul insufucienţei renale.

4.Micsorarea valorii constantei de viteza a absorbtiei substantelor medicamentoase

Durata acţiunii unui medicament este condiţionată de calea de administrare; forma farmaceutică cu toţi factorii biofarmaceutici prezentaţi cât şi factorii de care depind în

organism; caracteristici farmacocinetice ale substanţei medicamentoase (Ka, Ke, T1/2, Vd, ASC, etc).afinitatea substanţei faţă de substratul pe care acţionează;tipul de legătură format între

substanţă şi substrat. Absorbţia

3.3.1.1. DefiniţiePrin absorbţie se înţelege fenomenul de transfer al substanţelor medicamentoase din mediul

extern în mediul intern al organismului (în care un rol deosebit îl are diseminarea sanguină), utilizând căi naturale sau căi artificiale.3.3.1.2. Factorii care influenţează absorbţia medicamentelor

Procesul absorbţiei este influenţat de diverşi factori, şi anume:a. Factori care depind de medicament, şi anume:

- structura chimică a substanţei medicamentoase (acizi,baze etc.);- proprietăţile fizico-chimice ale substanţei (pKa-ul etc.);- coeficientul de partiţie; - gradul de dispersie;- forma polimorfă, alotopia;- concentraţia;- forma farmaceutică; b. Factori care depind de organism - calea de administrare; suprafaţa de absorbţie;

- factori fiziologici (circulaţia sanguină, pH etc.);- factori fiziopatologici (inflamaţii etc.);- timpul de contact.

a. Absorbţia substanţelor medicamentoase din stomacSuprafaţa de absorbţie la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m 2, iar pH-ul gastric este

de 1-2 unităţi pH. Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

- substanţe medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex. compuşi barbiturici);

- substanţe cu grad de liposolubilitate mare etc.Anumiţi factori pot modifica absorbţia, şi anume: - prezenţa alimentelor în stomac; -

administrarea de antiacide; - administrarea de alcalinizante etc.În mediul gastric sunt inactivate unele substanţe medicamentoase sensibile la pH acid, ca de

exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.La acest nivel există următoarea modalitate de transfer: difuziunea pasivă.b. Absorbţia din intestinIntestinul subţire este principalul loc de absorbţie a medicamentelor din tractul digestiv, având

o suprafaţă de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind în următoarele limite:

- pH=4,8-7 în duoden;- şi 7,5-8 în jejusuprafaţa de absorbţie;- - factori fiziologici (circulaţia sanguină, pH etc.);- - factori fiziopatologici (inflamaţii etc.);- - timpul de contact.- 3.3.1.3. Căi de administrare a medicamentelor

In condiţiile întreţinerii animalelor conform dietei cu conţinut sporit de glucide pe de o parte are loc majorarea vitezei maxime de transport (Jmax), iar pe Odată cu majorarea concentraţiei iniţiale a substratului se observă scăderea semnificativă a nivelului de absorbţie a glucozei, fapt ce indică la lipsa mecanismelor de compensare pentru absorbţia unor cantităţi suplimentare de zahăr din cavitatea intestinului subţire (Figura 3.7 A). Experimentele cu utilizarea floridzinei (2 mM) au demonstrat, că la concentraţiile glucozei de 50 mM şi 75 mM gradul de inhibare al procesului de transport la animalele din grupul cu raţia redusă de glucide este semnificativ mai mic în comparaţie cu animalele din grupul martor. Datele obţinute privind influenţa floridzinei şi analiza cineticii absorbţiei glucozei în intestinul subţire au permis calcularea constantelor cinetice ale transportului activ al glucozei în condiţiile regimului alimentar cu conţinut redus de glucide. Analiza constantelor cinetice denotă, că în aceste condiţii are loc o reducere semnificativă a vitezei maxime de transport (Jmax) (de la 0,70±0,08 până la 0,52±0,06 µmol/min/cm) şi o creştere a constantei vitezei absorbţiei nesaturate (Kd) (de la 0,0035±0,00045 până la 0,0044±0,0005 ml/min/cm).de altă parte - reducerea semnificativă a constantei vitezei absorbţiei nesaturate (Kd).

5.Avantajele si limitele utilizarii formelor cu actiune prelungita.

In mod ideal, administrarea unui preparat cu actiune prelungita trebuie sa conduca la stabilirea rapida a unei concentratii sanguine eficace pentru obtinerea efectului terapeutic dorit si la mentinerea acestei concentratii la un nivel constant, eficient, pe o perioada destul de lunga, pentru a permite reducerea semnificativa a frecventei de administrare a medicamentului (comparata cu frecventa de administrare a aceluiasi medicament in forma conventionala). Unele medicamente, care se elimină foarte repede, trebuiesă fie administrate de 3 – 4 ori pe zi, pentru a asigura o activitate constantă.Avantaje:Este mult mai confortabil pentru pacient să aibă la dispoziţie comprimate sau capsule, care eliberează lent principiul activ, în 12 sau 24 de ore, permiţând astfel administrarea medicamentului de una sau de două ori pe zi şi favorizând adeziunea pacientului la tratament. Un alt avantaj, pe care îl prezintă aceste forme, esteevitarea concentraţiilor sanguine prea ridicate, pe operioadă scurtă de timp. O difuzie lentă evită crearea acestor picuri scurte şi intense şi poate diminua apariţia de efecte nedorite. Medicatia retard urmareste eliminarea maximelor si minimelor, deci gasirea unei metode care sa aiba ca efect

transformarea curbei astfel incat aceasta sa aiba un traseu pe cat posibil liniar pe o perioada de timp determinata. In practica insa, nu va fi posibila obtinerea unei linii drepte; esential este ca maximele si minimele sa fie cuprinse in intervalul terapeutic al substantei medicamentoase (figura 2).

Unul dintre avantajele preparatelor retard este reducerea incidentei si intensitatii efectelor toxice care pot fi cauzate de maximele de concentratii ce apar la administrarea formelor conventionale. Mentinerea unor nivele sanguine relativ constante poate reduce, pe de alta parte, fluctuatiile de concentratie in tesuturi si la locul de actiune si astfel se poate obtine un raspuns farmacologic mai uniform.

Administrarea parenterala a substantelor medicamentoase pe cale intravenoasa, intramusculara si subcutanata permite un acces relativ rapid in circulatia generala, care totusi este insotita adesea de o reducere la fel de rapida a concentratiei sanguine.Pentru a se mentine o concentratie utila de substanta medicamentoasa pe un interval mai lung de timp, se alege deci perfuzia continua care asigura o dirijare foarte exacta a concentratiei de substanta medicamentoasa in sange.Problemele de tipul absorbtiei necorespunzatoare sau efectul primului pasaj hepatic pot fi evitate prin acces direct in circulatia sistemica. Din pacate insa, administrarea sub forma de perfuzie a substantei medicamentoase presupune spitalizarea pacientilor si datorita riscurilor, necesita o supraveghere permanenta. Cedarea controlata a substantei active din formele parenterale depot reduce dezavantajele administrarii parenterale repetate. Concentratiile terapeutice constante, prelungite in sange, care pot fi obtinute cu o singura injectie sau cu mai multe, constituie avantajul principal al acestor preparate. Exemple de astfel de preparate sunt: penicilina depot, insulina depot, vitamina B12 depo.

6. Mijloace fizice si chimice de prelungire a duratei actiunii medicamentului.

Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlată are la bază modul de preparare

a acestora. Astfel, ele se clasifică în:

1. sisteme fizice, când se face încorporarea fizică a unui PA într-o matrice (polimerică sau

nepolimerică);

2. sisteme chimice, când PA este legat prin legături chimice de polimer.

Sisteme fizice Sistemele fizice se clasifică la rândul lor în:

Sisteme erodabile PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este consumat

(erodat) de mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi

reacțiile de hidroliză a legăturilor covalente sau a punților de reticulare dintre lațurile din compoziția

matricei. In acest caz, distincția principală fată de alte preparate este completa dispariție în timp a

preparatului, cu avantaje atât pentru organisme, cât și pentru mediul înconjurător. Eliberarea PA este

controlată în principal de procesul de dizolvare.

Sisteme rezervor Un sistem rezervor constă dintr-o membrană nedegradabilă sau biodegrabilă

polimerică care limitează viteza de eliberare și separă ca un miez principiul activ de mediul biologic.

Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele

închise.

Două tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate în prepararea de

sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul că principiul activ difuzează prin porii care

conțin același mediu ca rezervorul. Difuzia controlată în membrane omogene, pe de altă parte, depinde

de coeficientul de partiție membrană-principiu activ. Eliberarea transdermală a principiilor active

utilizează ambele mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membrană

omogenă de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membrană de

polipropilenă microporoasă care controlează viteza de eliberare. Policaprolactona a fost utilizata în

prepararea implantului de tip rezervor în produsul contrareceptiv (Capronor). În acest sistem,

eliberarea principiului activ este controlată de difuzie și durează un an, iar membrana de

policaprolactona este complet degradată dupa 3 ani de la data implantului.

Sisteme matriceÎn acest tip de sistem, PA este dispersat uniform într-o matrice insolubilă (faza

polimerică). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate în diferite forme, incluzand

nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dacă sistemul matrice este preparat dintr-un

polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, în cele mai multe cazuri, o combinație dintre

eliberarea controlată de difuzie si eliberarea controlată chimic.

Viteza de difuzie scade în timp în cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice nedegradabilă și, din

aceasta cauză, este dificil sa se obtină un sistem matrice care să conducă la o viteză constantă de

eliberare si reproductibilă pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie posibilă o reprezintă sistemele

matrice cu geometrie specială (preparate semisferice) care pot compensa scăderea vitezei de difuzie în

timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele

Nitro Dur si Nitro Dur II au la bază polimeri nedegradabili.

Sisteme chimice Aceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce conțin în compoziția lor PA. Legăturile chimice dintre polimer și PA pot fi de tip ionic sau covalent. În primul caz legătura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri încărcați pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influențează viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de matrice schimbătoare de ioni sunt competiția dintre ioni, tăria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, în principal, în administrarea orală. PA poate fi legal covalent de un lanț polimeric. În astfel de sisteme, PA este eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice în urma reacțiilor de hidroliză sau a reacțiilor enzimatice. Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela că 70-90% din masa preparatului îl reprezintă PA. La lanțul polimeric se poate atașa un anticorp care se distribuie la un anumit organ obținându-se astfel un preparat ținta. O cerință importantă pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizați să fie biocompatibili în organism și biodegradabili în mediul unde sunt utilizați.

10.Metode tehnologice petru realizarea eliberarii prelungite(forme cu invelis,forme tip matrita). Profilul de cedare a substantei medicamentoase din formele farmaceutice orale cu eliberare prelungita este determinat de formulare si/sau metoda de obtinere. In cele mai multe formulari viteza de eliberare se micsoreaza in timp, mai rar aceasta este mentinuta constanta. Pentru obtinerea eliberarii prelungite a substantei medicamentoase se pot utiliza urmatoarele procedee: acoperirea cu invelisuri care dirijeaja elibererea; microincapsularea; inglobarea substantei medicamentoase in matrite insolubile sau biodegradabile; transformarea chimica a substantei medicamentoase in compusi mai putin solubili; acoperire uscata (comprimate multistrat); elaborarea de sisteme bazate pe dilatare si expandare; utilizarea de prodroguri.

Forme cu înveliş (membrană) sau tip rezervor - Forme de tip matriţă - Complecşi greu solubili

Forme cu înveliş (membrană) sau tip rezervor. Forme cu cedare discontinuă

3-4 fracţinui 1 fracţinune = 50-500 microgranule (microsfere) Polimerii enterosolubili: Acetoftalat de celuloză -Ftalat de hidroxipropilmetilceluloză - Eudragit S (amestec de acizi şi esteri metacrilici).

FORME DE TIP MATRIŢĂ (COMPRIMATE MATRICIALE) . MATRIŢE HIDROFILE

Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) - Carboximetilceluloza sodică (Na CMC) - Acidul poliacrilic (APA). FORME DE TIP MATRIŢĂ (COMPRIMATE MATRICIALE). MATRIŢE HIDROFOBE (3:5) Ceară Ulei de ricin hidrogenat Acizi şi alcooli graşi Griceride semisintetice.

MATRIŢE INERTE :Polimetacrilat de metil (PMAM) - Polivinilclorid (PVC) - Etilceluloza (EC) - Vinilacetat (VA) - Eudragit RL sau RS.

18. Sisteme activate fizic,magnetic,prin presiune hidrodinamica

Sistemele activate fizic sau chimic sunt reprezentate de sistemele bioadezive. Prelungirea timpului de eliberare se realizeaza si prin bioadezivitatea sistemelor medicamentoase. Bioadeziunea este un fenomen interfacial care faciliteaza fixarea pe tesuturi sau mucosae.Mucusul este format din glicoproteine macromoleculare polipeptidice si glucide, constituite in cazul mucoasei gastrice din 4 subunitati legate prin punti disulfurice de o proteina cu masa moleculara de 7*10 4 , stabilizate prin punti de hydrogen cu catenele glucidice.

SISTEME CU ACTIVAREA CEDĂRII:

I. Sisteme activate prin presiunea osmotică

Comprimat osmotic monocompartimental este alcatuit din:

1 – nucleul osmotic; 2 – membrana semipermeabilă; 3 – orificii de evacuare a SM;

A – pătrunderea apei în nucleul osmotic; B - evacuarea soluţiei de SM;

2. Comprimat osmotic multicompartimental (3 straturi)

Agenţi osmotici: Clorură de sodiu;manitol; sorbitol etc.

3. Comprimatul osmotic bicompartimental “OROS” Push-Pul.

Este alcatuit din membrana semipermiabila, stratul demedicment,orificiu de evacuare a SM,stratul osmotic

4. Sistemul osmotic “L-OROS Softcap”

Este alcatuit din: membrana semipermiabila,stratul osmotic,membrana de separare,orificiul de eliberare a SM,capsula gelatina moale,medicament lichid

II. Sisteme activate prin câmp magnetic

Microparticule magnetizabile:

1 – înveliş lipidic biocompatibil PLGA (poly lactide-co-glycolide);

2 – nanocristale de magnetit (Fe3O4);

3 – doxorubicina;

Microsfere cu material magnetizabil: membrana de polimer,Matrita cu SM, inel magnetic

Exemple de medicamente elaborate în sisteme osmotice orale

• Carbatrol (carbamazepină) “Shire US” Capsule orale (anticonvulsivant În epilepsii)

• Glucotrol XL (glipizid) “Pfizer” Comprimate orale (Hiperglicemie)

• Adderall XR (amfetamin + dextrometorfan) “Shire

US” Capsule orale (psihostimulant în deficit de atenţie, ADHD (attention-deficit

hyperactivity disorder)

• Procardia XL (nifedipin) “Pfizer” Comprimate orale în angină pectorală/hipertensiune

19.Sisteme activate prin magnetism

Sisteme activate prin câmp magnetic

Microparticule magnetizabile:

1 – înveliş lipidic biocompatibil PLGA (poly lactide-co-glycolide);

2 – nanocristale de magnetit (Fe3O4);

3 – doxorubicina;

20.Sisteme activate prin iontoforeza.

Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic se bazeaza pe utilizarea de rasini schimbatoare de ioni (constituite din polimeri reticulati, insolubili in apa, ce contin grupari functionale in pozitii ce se repeta pe lantul polimeric), capabile sa formeze complecsi cu substatele active.

Se folosesc copolimeri ai stirenului substituiti prin functii acide (schimbatori cationici) sau prin functii bazice (schimbatori anionici), la care se asociaza substante medicamentoase acide, respectiv bazice.

Sistemele cu eliberare controlata prin schimb ionic se pot formula doar cu substante active care au uncracter net acid sau bazic.

Complexul substanta activa-rasina se obtine prin expunerea repetata a rasini la solutia concentrata a substantei medicamentoase intr-o coloana cromatografica, fie printr-un contact prelungit in solutie a acestora. Complexul este apoi spalat si pote fi prelucrat in preparate orale (comprimate, capsule, solutii sau suspensii) cu eliberare prelungita.

Substanta activa este eliberata prin spalarea rasinii de fluidele digestive, respectiv prin schimbul reversibil de ioni prezenti in acestea, urmata de difuziunea substantei medicamentoase libere.

Viteza de difuziune a substantei medicamentoase se poate controla prin urmatorii parametrii:

- marimea particulelor de rasina; - gradul de reticulare a polimerilor rezinici; - rigiditatea sau forta rezinei; - raportul substanta activa/rasina.

21. Sisteme activate prin Ph, prin imbibare, implant, sisteme flotabile

Exemplu : Sisteme cu eliberare colon-specifică, controlată de pH

În acest caz, metoda de modificare a eliberării s.m. are la bază mecanismul de acoperire enterică, care se va dizolva la un pH mai mare ca 5, cu eli berarea lentă a s.m. (23-25)Este metoda cea mai comună

de a reuși ca substanţele să ajungă în colon, prin uti lizarea de tehnologii care să micșoreze absorbţia substanţelor de-a lungul intesti nului subţire, permiţând descăr carea numai în intesti nul gros.Există o varietate de metode, majoritatea exploa tând polimerii pentru acoperire enterică (polimeri care rezistă la pH-ul scăzut și se dizolvă la valori de pH acid moderat sau la pH neutru).Studiile clinice au demonstrat că o acoperire en tericăefi cace, care este desti nată dezagregării du pă un ti mp de întârziere fi nit, poate fi utilizată ca o platformă pentru substanţa acti vă până la ileonul distal și colon. Un timp de întârziere de 3-4 ore este considerat a fi suficient pentru eliberarea în colon.Timpul de întârziere poate fi obţinut fi e uti lizând un strat de acoperire destul de gros, fi e prin uti lizarea de polimeri care se pot dezagrega la valori de pH mai mari de 7.Cele mai folosite materiale uti lizate în eliberarea colonică de ex. a 5-ASA sunt: copolimerii acid me tacrilic-metacrilaţi, cu numele comercial: EUDRAGIT®.Acidul metacrilic conţinut în Eudragit L este de 46-50% și el se dizolvă la un pH peste 6.Acidul metacrilic din Eudragit S este de 28-31% și el se dizolvă la un pH peste 7.

Formele farmaceutice flotante urmaresc sa frineze viteza de trecere a sistemului prin tractul digestiv, pot fi conditionate in comprimate sau capsule cu cedare continua cu posibilitatea de a flota in continutul gastric. Sint de mai multe tipuri:1. Comprimate cu densitate joasa, 2. Capsule cu densitate joasa. Se realizeaza sub forma de comprimate sau capsule cu densitate inferioara sucului gastric, ceea ce le permite sa floteze la suprafata sa, cedind lent medicamentul.

Unele sisteme prezinta o camera de flotare continind aer sau gaz inert. Altele se gonfleaza in situ, datorita prezentei unui lichid care se evapora la temperatura corpului.

22. Sisteme activate chimic.Polimeri utilizati pentru sist.cu cedare controlata. Aceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce conțin în compoziția lor PA. Legăturile chimice dintre polimer și PA pot fi de tip ionic sau covalent. În primul caz legătura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri încărcați pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influențează viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de matrice schimbătoare de ioni sunt competiția dintre ioni, tăria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, în principal, în administrarea orală.PA poate fi legal covalent de un lanț polimeric. În astfel de sisteme, PA este eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice în urma reacțiilor de hidroliză sau a reacțiilor enzimatice. Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela că 70-90% din masa preparatului îl reprezintă PA. La lanțul polimeric se poate atașa un anticorp care se distribuie la un anumit organ obținându-se astfel un preparat ținta. O cerință importantă pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizați să fie biocompatibili în organism și biodegradabili în mediul unde sunt utilizați.Mecanismele de eliberare a principiilor active În ceea ce privește mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate în sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlală și sisteme controlate chimic.Sisteme controlate chimicÎn categoria sistemelor cu eliberare controlată chimic, intră preparatele în care viteza de eliberare a PA este predominant controlată de viteza de degradare a polimerului, viteza de eroziune fizică a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.Două metode se utilizează pentru obținerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili și sisteme polimer-PA separate de grupa distanțieră. Transformarea unui astfel de sistem într-un material solubil în apă este descrisă de procesul de bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natură chimică (ca de exemplu, ruperea unei parți din lanțurile reticulate sau ruperea lanțurilor polimerice) sau unul de natură fizică (de exemplu, simpla solubilizare a polimerului intact, datorată modificarii pH-ului).Doua moduri distincte de bioeroziune chimică au fost descrise în literatură, eroziunea în masă și eroziunea de suprafață. În eroziunea în masă, viteza de pătrundere a apei în preparatul solid depășește viteza la care polimerul este transformat într-un material solubil în apă. Pătrunderea apei este urmată de un proces de eroziune, care conduce la împrăștierea preparatului solid în întregul volum. O bună

ilustrare pentru un proces de eroziune în masă este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat în apă. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscuți în prepararea sistemelor cu eroziunea în masă.În eroziunea de suprafață, viteza la care apa patrunde în preparatul polimeric este mai mică decât viteza de transformare a polimerului într-un material solubil în apă. În acest caz, transformarea polimerului într-un material solubil în apă este limitată de suprafața exterioară a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subțire în timp, dar își menține integritatea sa structurală comparativ cu procesul de eroziune în masa unde aceasta se modifică. Polianhidridele și poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscuți în prepararea sistemelor cu suprafață erodabilă.

23.Sisteme cu eliberare pre-programata. Sistemul Ocusert Pylo 20 si Pylo 40

Sunt alcătuite din:1. rezervor cu substanta medicamentoasa2. sursa de energie (transferul de masă este generat de existenţa unui gradient de concentraţie în rezultatul difuziei moleculare)3. element care controleaza cedarea SM din rezervor (membranele 1,4 din Etilen Vinil Acetat)OCUSERT - reprezinta un implant oftalmic insolubil, cu continut de pilocarpina. Se aplica o data in saptamina. Este indicat in tratamentul glaucomei.

Denumiri comerciale:

Isopto Carpine Ocu-Carpine Ocusert Pilo Pilocar

Pilopine-HS Minims Pilocarpine 2% Minims Pilocarpine 4% (membrana EVAc) Pilocarpina bază dispersată în gel de alginat de sodiu 5 mg şi 11 mg Durata 7 zile Debit – 20 şi 40 μg/zi

24. Sistemul terapeutic ProgestasertEste un sistem terapeutic modern in care rezervorul medicamentos este alcatuit din cristale de progesterona. Un astfel de dispozitiv numit Progestasert este conceput cu efect contraceptiv si cedeaza Progesterona cu un debit de 65 μg/zip e durata unui an. Fertilitatea normala apare dupa indepartarea dispozitivului.Progestasert actioneaza prin ingrosarea mucusului cervical, astfel incat un ovul fecundat nu se poate implanta in uter. Rata de esec a dispozitivului este de 2 %. Dispozitivul trebuie sa fie schimbat in fiecare an.

25.Sisteme terapeutice transdermice cu nitroglicerină: Transderm-Nitro, Nitroderm .STT cu Nitroglicerină (prevenirea atacurilor de angină pectorală mai ales pe timpul nopţii). “Transderm-Nitro” “Nitroderm” .Cu suprafaţa de 10 şi 20 cm2

• Rezervorul din gel de siliconă în care este dispersată nitroglicerina (25 mg), într-o zi se eliberează 5 mg. Excesul de nitroglicerină în rezervor - este sursa energetică termodinamică. Membrana este costituită din EVAc (etilen-vinil-acetat)

Nitro-Dur -dispozitiv transdermic de tip matriceal

26. Sisteme terapeutice transdermice de tip rezervoar: Scopoderm, Catapres, Estraderm.SCOPOLAMINA - alcaloid extras din Hyoscyamus niger L., (Măselăriţă). Exercită acţiune colinolitică centrală şi periferică. Se foloseşte la prevenirea răului de mişcare. STTD – „Scopoderm TTS” - conţine 1,5 mg scopolamină şi cedează 0,5 mg pe zi. Durata 3 zile.

CLONIDINĂ (Clofelină) – „Catapres – TTS” (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Germania) - în tratamentul hipertensiunii arteriale asigură necesarul medicamentos pe o perioadă de 7 zile, cu un debit de cedare de 0,1 mg/zi, 0,2 mg/zi şi 0,3 mg-zi.

ESTRADIOL – hormon estrogen, produs de foliculele ovariene de la pubertate şi până la menopauză. În perioada menopauzală funcţia ovariană scade considerabil şi se pierde secreţia estradiolului care duce la afecţiuni vasomotorii şi termoreglatoare:

• tulburări ale somnului,

• instabilitate psihică,

• atrofie urogenitală treptată ,

• osteoporoză – sunt afectate circa 40 mln femei. (profilaxia osteoporozei menopauzale)

Estraderm TTS(10,25,50,100) se prezinta sub forma de plasturi cu actiune de 3-4 zile. Poate fi administrat in tratamentul continuu sau ciclic incepind cu doze mici apoi dozele se maresc.Se aplica cite 2 plasturi pe saptamina, se schimba 1 data la 3-4 zile. Nu se va aplica in acelasi loc consecutiv si nici pe sin.

27.Implant subcutanat contraceptiv cu levonorgestral (Norplant).

Implantul este fabricat dintr-un tub siliconic de tip Silastic (sub formă de capsulă), având extremităţile închise cu silicon adeziv. Levonorgestrelul este dispersat sub forma unei disperii solide în matriţa elastomerului. Doza zilnică subcutanat – 30 micrograme pe o durată de 5 ani. O capsulă conţine 36 mg. După implantarea a 6 capsule acţiunea începe peste 24 ore.

Implantele subdermice Norplant

Definitie Sistemul de implante contraceptive Norplant reprezinta o metoda contraceptiva pe baza de o doza mica de progestagen, deosebit de sigura, cu durata lunga de actiune si reversibila. Sistemul consta in 6 capsule moi de silastic(cauciuc siliconic). Fiecare capsula are 2,4 mm diametru si 34 mm lungime si contine 36 mg de levonorgestren. Capsulele sunt inserate subdermic in zona superioara a bratului sau in zona antebratului femeii printr-o procedura chirurgicala minora efectuata sub anestezie locala. Dupa insertie capsulele Norplant sunt palpabile, dar putin vizibile. Protectia fata de sarcina se instaleaza la 24h de la insertie si dureaza aproximativ 5 ani. Fertilitatea se redobandeste aproape imediat dupa ce se scot capsulele.Indicatii Norplantul reprezinta o metoda potrivita pentru majoritatea femeilor aflate la varsta fertila, dar este recomandat, in special, femeilor care:- doresc o contraceptie cu eficienta ridicata- doresc o metoda contraceptiva activa pe termen lung- prefera o metoda care sa nu fie legata de coit- prefera o metoda care nu trebuie administrata zilnic si nu necesita aprovizionare- au numarul dorit de copii, dar nu doresc sterilizare- se gandesc la sterilizarea chirurgicala voluntara, dar nu sunt inca pregatite sa ia o decizie finala- nu pot folosi contraceptive care contin estrogeni- au probleme cu administrarea zilnica a pilulei

Contraindicatii- PermanenteNorplantul nu este recomandat femeilor cu: afectini maligne ale sanului- TemporareNorplantul nu este recomandat femeilor cu :- diagnostic sau suspiciune de sarcina(pana cand femeia nu este sigur insarcinata)- sangerari genitale anormale nediagnosticale

- suspiciuni de tumori maligne de san(pana cand se elimina aceasta suspiciune)Situatii specialeToate situatiile descrise la injectabilele pe baza numai de progestagen sunt aplicabile si pentru implantele Norplant.Efecte secundare- Cel mai frecvent efect secundar este tulburarea ciclului menstrual. Aceasta include sangerari prelungite, mici sangerari intermenstruale sau amenoreea. In general cantitaea de sange pierdut este mai mica de cat cea din ciclurile normale. La unele femei pot aparea sangerari abundente.- Si amenoreea este un efect secundar frecvent. Daca se excllude posibilitatea unei sarcini, amenoreea nu reprezinta un risc pentru sanatatea femeii.- Cefaleea este al doilea efect secundar ca frecventa. Alte efecte secundare mai putin frecvente sunt nervozitate, greturi, ameteli crestere in greutate si efecte la nivelul tegumentelor, ca de exemplu, acneea.- Daca vreuna din capsule este expulzata, procedati la inlocuirea ei cat mai rapida, imediat dupa ce zona de insertie s-a vindecat. Asigurati o metoda contraceptiva temporara.

28. Sisteme de tip matriţă. Sisteme transdermice de tip matriţă, cu nitroglicerină Nitro-Dur, Nitrodisc. Comparaţie între sistemele cu cedare programată descrise: rezervor şi matriţă.

Sistemul rezervor- PA este inconjurat de o bariera polimerica care regleaza difuziunea.

Sistemul de tip matrita – este format dintr-un support polymeric in care este dizolvat sau dispersat PA, iar controlul cedarii este facut pe baza structurii sistemului.

Nitro-Dur si Nitrodisc sint sisteme transdermice avind forma unui plasture sau circular, de disc cu Nitroglicerina.

Nitro-Dur

Matriţa este alcătuită din alcool polivinilic, lactoză, polivinilpirolidonă, citrat de sodiu

Gradientul de concentraţie permite eliberarea a 0,5 mg/cm2 în 24 ore.

Controlul vitezei de cedare a SM este asigurat de matriţa polimerului reticulat care este fie lipofilă, fie hidrofilă

Nitr o disc (sistem hibrid)

• Matriţa este pe bază de elastomer siliconic (PDMS)

• Nitroglicerina dispersată în PEG 400 se incorporeză în polimerul siliconic sub formă de microrezervoare (32 mg)

• Viteza de cedare 10 mg/24 ore

29 . Sisteme activate fizic si chimic

Sistemele activate fizic sau chimic sunt reprezentate de sistemele bioadezive. Prelungirea timpului de eliberare se realizeaza si prin bioadezivitatea sistemelor medicamentoase. Bioadeziunea este un fenomen interfacial care faciliteaza fixarea pe tesuturi sau mucosae.Mucusul este format din glicoproteine macromoleculare polipeptidice si glucide, constituite in cazul mucoasei gastrice din 4 subunitati legate prin punti disulfurice de o proteina cu masa moleculara de 7*10 4 , stabilizate prin punti de hydrogen cu catenele glucidice.

Mecanismul bioadeziunii este fizic sau chimic. Legaturile chimice secundare,fortele Van der Wals si legaturile de hydrogen sunt importante pentru bioadeziune. Mecanismele fizice implica umectarea si interpenetrarea lanturilor polimerilor adezivi cu ale glicoproteinelor tesutului pentru a crea o legatura adeziva semipermanenta. Deci,sistemele bioadezive vor fi prevazute cu un polimer dotat cu proprietati adezive corespunzatoare, sau un amestec de polimeri si substante active, care vor determina,dupa includerea in comprimate,geluri,microcapsule,capsule, fixarea pe diferite mucoase-nazala,oftalmica,bucala,vaginala,perorala,intestinala,digestive etc. Polimerii bioadezivi mai utilizati sunt:carboximetilceluloza sodica,acidul poliacrilic(Carbopolul), guma tragacanta,alginatul de sodium, copolimerul metilvinileterului cu anhidrida maleica,hidroxipropilmetilceluloza,gelatin,pectin,metilcelulozaSistemele bioadezive alcatuite din substantele active si auxiliare corespunzatoare,sunt prelucrate in forme farmaceutice diverse,ca:geluri,capsule,comprimate,solutii oftalmice,aerosoli sau pulberi.De ex:comprimate bioadezive sau bistratificate:stratul superior contine un amestec de polimeri cu capacitate de adeziune(stratul adeziv),lubrefiant,iar stratul inferior contine acelasi amestec polymeric impreuna cu substanta active si lubrifiant.Cele 2 straturi se comprima pe rind,rezultind un comprimat bistratificat de 500 mg care se va fixa pe mucoasa digestive,cedind lent principiul active.Eliberarea este controlata de difuzie prin bariera gelifiata. Pina in present s-au realizat :pe calea gastrica preparate cu riboflavin sau cu antiacide folosind copolimeri ca polistiren cu anhidrida maleica,pe cale endonazala geluri cu actiune hemostatic ape baza de acizi poliga-lacturonici sau cu propranolol cromoglicat de sodium,piroxicam,metoclopramide,insulin,heparina.Pe cale endovaginala s-au aplicat sisteme bioadezive cu estradiol;pe cale inhalatorie-aerosoli cu salbutamol,beclometazona;pe cale oftalmica-pilocarpina,verapamilul,betablocante,derivatgi cortizonici.

30.Sisteme osmotice de uz oral(OROS) Sistemele osmotice orale utilizează osmoza,respectiv mișcarea naturală a apei prin membrană, pentru a controla eliberarea substanței medicamentoase în tractul gastro-intestinal.În 1955 , ROSE și NELSON au utilizat, pentru prima dată, principiile presiunii osmotice în eliberarea substanțelor medicamentoase. Ei au descris un sistem implantabil capabil să elibereze soluția medicamentoasă pe o perioadă de cîteva luni, sistem utilizat în cercetarea farmacologică.În 1973, HIGUCHI și LEEPER au propus o serie de variații ale pompei ROSE-NELSON, iar în 1975 , Theeuwes a simplificat pompa ROSE-NELSON,dezvoltînd un sistem cunoscut,cum am mai menționat anterior, sub numele de pompă osmotică elementară(EOP), după modelul căreia s-au conceput sistemele osmotice orale monocompartimentale.

Un sistem terapeutic este constituit din următoarele elemente 1. Rezervorul de substanță activă 2. Elementul de reglare a cedării (membrana) 3. Sursa de energie 4. Programul terapeutic 5. Deschiderea pentru cedare 6. Elementul purtător

FIG.1 Schema sistemului osmotic de eliberare controlată a medicamentelor

Elementul de reglare a cedării substanței active, este o membrană polimer, prin porii căreia pătrund moleculele de substanță activă. Timpul de străbatere depinde de numărul microporilor și de grosimea membranei. Sursa de energie asigură transportul moleculelor de substanță activă de la rezervor la deschiderea pentru cedare. principiul de funcționare a unui sistem terapeutic, la care sursa de energie este osmoza. Componenta activă se găsește într-un rezervor format dintr-o membrană flexibilă impermeabilă. Rezervorul este înglobat într-o substanță solidă,compactă, inertă osmotic activă ( de exemplu o sare) ,iar o membrană inflexibilă permeabilă învelește întreg sistemul.Dacă acesta ajunge într-un mediu hidric ( prin administrare perorală) agentul osmotic preia apa, prin aceasta rezervorul de substanță activă se strîmtează supus presiunii și substanța activă este eliberată prin deschiderea sistemului. Atît timp cît există un exces de substanță solidă, există și o rată constantă a curentului de apă care pătrunde și a curentului de substanță activă care părăsește sistemul.

31.Pompa osmotică “push-pull”.Are aspectul unui comprimat peliculizat construit din 2 compartimente separate printr-un perete flexibil. Compartimentul superior contine substanta active in solutie sau suspensie, comunica cu mediul extern printr-un orificiu de iesire. Partea inferioara contine un agent osmotic solid. Ambele parti sunt inconjurate cu o membrane semipermeabila, care regleaza fluxul de apa spre interiorul fiecarui compartiment. In contact cu mediul de cedare, comprimatul cu substanta active v-a asigura dizolvarea in apa provenita din exterior. Apa imbiba compartimentul osmotic, exercitind o presiune asupra membrane mediene, care se deformeaza si solutia sau suspensia traverseaza orificiul. Modelul bicompartimentat se preteaza pentru PA foarte solubile in apa. Procainamida prin sistemul OROS cedeaza 20%, iar prin sistemul Push-pull-80%.

Sistemul osmotic bicompartimental ( Push-Pull) diferă de cel anterior prin configurație.Astfel,acesta constă din două compartimente separate printr-o diafragmă elastică. Compartimentul superior conține substanța medicamentoasă ( reprezintă 60-80% din volumul comprimatului) și comunică cu exteriorul printr-un mic orificiu de eliberare. În compartimentul inferior, lipsit de orificiu, este prezent un agent osmotic polimeric sau alt agent osmotic ( reprezentînd 20- 40 % din volumul comprimatului). Cînd dispozitivul ajunge în contact cu mediul apos (fluidul digestiv), ambele compartimente se îmbibă cu apă. Deoarece compartimentul inferior este lipsit de orice orificiu, acesta se umflă și împinge diafragma înspre compartimentul superior, pompînd substanța medicamentoasă în afara sistemului, prin orificiu.

Produse cum ar fi Ditropan XL (clorura oxibutinina), Procardia XL (nifedipina), și GLUCOTROL XL (glipizide) sunt bazate pe această tehnologie. Un sistem osmotic oral care poate livra teofilină și salbutamol sulfat simultan pentru o perioadă lungă de timp a fost dezvoltat și caracterizat în scopul reducerii problemelor asociate cu terapia multidrog a astmului bronșic.

32.Sisteme osmotice administrabile pe cale parenterala.

Sistemul terapeutic perfuzabil AR/MED( Alza) este un sistem terapeutic de perfuzare portabil pe brat sau antebrat pentru administrarea solutiilor medicamentoase. Se reprezinta ca un dispozitiv avind ca elemente principale rezervorul sub forma unui patron cu solutia medicamentoasa introdusa sub presiune,un ventil de control care asigura cantittaea de solutie eliberata constant,un microfiltru si un sistem de tuburi.Pentru eliberarea substantei active ca sursa de energie,intervine actiunea presiunii hidrostatice.

Rezervorul contine25-60 ml solutie ,care se poate schimba de pacient.Rata de eliberare este de 0,4-2ml solutie pe ora,astfel ca utilizind acest dispozitiv se poate realiza o terapie continua cu substante active timp de zile,saptamini sau luni. Se utilizeaza solutii cu anticoagulante,antibiotice si citostatice.

33. Sisteme osmotice prin aparate electromecanice ( pompa cu foale, pompa peristaltica)

Un exemplu este sistemul de perfuzare a insulinei.

Functionarea pompelor care asigura aportul de insulin este dependent de controlul electronic al sistemului. In sistemele de cedare controlata de nivelul glicemiei se preleveaza probe de singe in care se determina cantitativ glucoza printr-o metoda oxidative. Eliberarea de peroxid de hidrogen produce un current electric slab care este amplificat si folosit pentru comanda pompei de insulin sau celei de glucoza.

Mecanismul de control consta intr-un microprocessor cu un algoritm de control preprogramat.Algoritmul de control este in general in forma unei functii tangente hiperbolice. Algoritmul prevede operatii de pompare pentru mici schimbari in nivelul glicemiei si permite o perfuzare rapida fie a insulinei, fie a glucozei,in functie de abaterea de la normal a valorilor glicemiei. Pompele folosite pentru sisteme de cedare a insulinei sint: pompe seringa actionate de un motor, pompe peristaltice, pompe cu foale, cu motor solenoid sau piezoelectrice cu bile magnetice, cu vapori sub presiune si pompe electroosmotice.

34.Sisteme de transport la ţintă a medicamentelor

Sunt forme farmaceutice din generaţia a IV-a, care acţionează prin două modalităţi:a) Acţiune prin mecanism pasiv (prin încorporare intravascular). Sunt cunoscute două modalităţi de acţiune prin mecanism pasiv şi anume:- embolizarea;- chemoembolizarea.a1) Embolizarea este metodă de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelor care alimentează diferite zone ale organismului, mai ales când în zonele respective s-au proliferat diferite tumori. a2) Chemoembolizarea. Această metodă utilizează microsfere încărcate cu substanţe active în special citostatice şi acţionează într-o anumită zonă ţintă.b) Acţiune prin mecanism fizic: metodă prin care se controlează din exterior sau prin bioadeziune modul de cedare a substanţei medicamentoase.La acest mecanism de acţiune amintim următoarele modalităţi specifice:b1) Ţintirea magnetică. În cadrul acestei operaţii sunt utilizate microsfere de 1-2 µm conţinând particule încărcate magnetic şi care sunt dirijate printr-un câmp magnetic exterior spre anumite organe ţintă.b2) Ţintirea prin bioadeziune, metodă care combină embolizarea cu legarea particulei de endoteliul vascular.b3) Ţinitirea celulară sau subcelulară. Această metodă utilizează particule de dimensiuni foarte mici, care urmează să fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial).Ca sisteme de transport ţintă, care asigură o cedare controlată prezentăm următoarele:- Nanoparticulele – sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (între 10-110 nm) utilizate pe cale sistemică şi care conţin substanţa activă încorporată în interiorul particulei sau absorbită pe suprafaţa acesteia. Aceste particule se prepară utilizând două tipuri de polimeri macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili;- Microsferele – sunt sisteme monolitice conţinând substanţe macromoleculare sau lipide, biodegradabile sau nebiodegradabile având dimensiuni cuprinse între 1-1.000 µm şi care conţin sau nu substanţă medicamentoasă.Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurând o terapie locală, sau se pot administra peroral în situaţia în care este urmărită o cedare controlată a substanţei active.- Lipozomii – sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de fosfolipide în interstiţiile cărora se includ soluţii care conţin substanţe medicamentoase.Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse între 25 nm până la câţiva microni.

35.Transportorii de substante medicametoase.Clasificare a.caracteristica.

1. Transportul nanoparticulelor la nivelul mucoasei intestinaleAbsorbtia nanoparticulelor prin mucoasa intestinala a constituit obiectul de studiu a numeroase cercetari. Datorita avantajelor pe care le prezinta calea de administrare orala se fac eforturi uriase pentru a dezvolta astfel de formulari si pentru a le imbunatati absorbtia intestinala. O macromolecula sau o particula poate traversa epiteliul intestinal pe calea paracelulara (printre celule adiacente) si pe calea transcelulara – aceasta din urma fiind cea mai explorata (fig. 2).

Figura 2: Transportul particulelor la nivelul celulelor epiteliale: (1) particulele pot trece la nivelul enterocitelor; (2) difuzie pasiva; (3) transport paracelular; (4) transport la nivelul celulelor M. (adaptare dupa F.Mathot)

Transportul paracelular. In conditii fiziologice acesta este limitat pe de o parte de suprafata foarte mica a spatiilor intercelulare si, pe de alta parte, de dimensiunea redusa a porilor – intre 3 si 10 Å. Pentru a facilita acest tip de transport au fost folositi surfactanti, insa modul lor de actiune se baza pe lezarea mucoasei GIT. Polimeri hidrosolubili precum chitosanul, amidonul si polimerii tiolati au avut mai mult succes. A fost studiata si imbunatatirea transportului paracelular al medicamentelor cu ajutorul NP bazate pe acid poliacrilic. Sistemul leaga ionii de calciu, largind jonctiunile inguste, facilitand astfel transportul paracelular.

Transportul transcelular se realizeaza prin transcitoza, un proces particular prin care particulele sunt captate de celule. Procesul incepe la nivelul membranei apicale a celulei, apoi particulele sunt transportate prin celule si eliberate la polul basolateral. Intereseaza doua tipuri de celule intestinale: enterocitele si celulele M – localizate in special in placile Peyer si care reprezinta un procent foarte mic din epiteliul intestinal (5% din FAE – foliculi asociati epiteliului, aprox 1% din suprafata totala a intestinului). Activitatea endocitozica a enterocitelor este foarte scazuta, iar cantitatea cea mai mare de particule este transferata la nivelul FAE. Transportul NP prin calea transcelulara depinde de cativa factori: proprietatile fizico-chimice ale particulei precum potentialul zeta, dimensiunea, hidrofobicitatea suprafetei sau prezenta unui ligand pe suprafata particulei; fiziologia GIT.

Transportul non-specific al NP a initiat dezvoltarea a doua strategii principale: adaptarea proprietatilor polimerului in scopul optimizarii transportului NP de catre celulele M sau enterocite; atasarea unor liganzi lanturilor de polimer pentru a accentua endocitoza si/sau crearea unor celule tinta. Pentru a imbunatati transportul NP medicamentoase au fost dezvoltate o serie de strategii bazate pe mucoadeziune, endocitoza particulelor, cresterea permeabilitatii. Acestea pot creste timpul de stationare al particulelor in GIT, permitand acestora sa fie prezente la suprafata celulelor absorbtive pe o durata mai mare de timp ceea ce conduce la cresterea concentratiei si existenta unui gradient local pe partea absorbtiva.

La nivelul celulelor epiteliale intestinale, transportul NP incepe cu unul dintre mecanismele de endocitoza: pinocitoza, macropinocitoza sau endocitoza clatrin – mediata.Incapsularea in NP a calcitoninei i-a imbunatatit semnificativ BD orala si concomitent a scazut concentratia calciului din sange la soareci, comparativ cu lotul la care s-a administrat oral calcitonina in solutie.NP de chitosan au fost folosite pentru cresterea absorbtiei sistemice a peptidelor hidrofobe precum ciclosporina A, obtinandu-se valori superioare comparativ cu microemulsia disponibila pe piata (Neoral®).

36. Liposomi. Clasificare.Tehnologia prepararii. Utilizarea lor

1.Introducere

Lipozomii sunt sisteme veziculare sferice constituite din unul sau mai multe straturi duble delipide amfifile (în principal fosfolipide) dispuse concentric, care înglobează un număr egal de spaţii sau compartimente apoase. Au dimensiuni ce pot fi cuprinse de la 30-50 nm până la câţiva μm. Denumirea provine din limba greacă (lipos═ grăsime şi soma═ corpuscul), cu referire la compoziţia şi forma lor.

2.Clasificarea lipozomilor

Se pot distinge mai multe criterii de clasificarea lipozomilor:

-după dimensiune și organizare;

-după natura lipidelor care formează stratul dublu lipidic;

-după sarcina superficiala a veziculei lipozomale;

-după metoda de preparare;

-după comportamentul in vivo

Clasificarea după dimensiune şi organizare

În funcţie de numărul de bistraturi (lamelaritate) şi de mărime, se disting lipozomi

multilamelari

unilamelari

Lipozomi multilamelari (MLV)-formaţi din mai multe bistraturi separate prin compartimente apoase; diametrul total este cuprins între 200 nm si 10 μm; pot încorpora substanţe active hidrofile şi lipofile;

capacitate de încapsulare scăzută, limitată de volumul redus al fazei apoase.

Lipozomi unilamelari

Constituiţi dintr-un singur bistrat fosfolipidic care înconjoară un compartiment apos.

•Lipozomi unilamelari mici (SUV) al căror diametru variază între 25 şi 70 nm; se obţin prin uşor, prin fragmentarea MLV; au o capacitate redusă de încapsulare (0,1 – 1%, dependent de concentraţia lipidică) care le limitează aplicabilitatea.

•Lipozomi unilamelari mari (LUV),având un diametru de 100 – 400 nm (comparabil cu cel alMLV) şi ca urmare, pot conţine un volum mai mare de apă care permite încapsularea unor cantităţi mai mari de substanţe active decât SUV.

Tehnologia prepararii:

MLV- cupr.3 etape

dizolvarea fosfolipid intr-un solv.volatil (chloroform, hexan, eter de petrol)

Evaportarea solventului la presiune redusa

Aditia unei solutii apoase tamponate la PH 7,32 la temper superioara

Prepararea SUV

Se face prin:actiunea ultrasunetelor asupra lipozomilor multilamelari -injectarea rapida in apa a unei solutii alcoolice de fosfolipide - tratarea dispersiilor apoase de fosfolipide cu un detergent si eliminarea detergentului (dializa , centrifugare sau filtrare pe gel) - reducerea dispersiei de MLV prin extruziune la presiune joasa .Preparare LUV- injectarea in eter etilic apoi injectarea in solutie apoasa a principiului incapsulat la 55/65 grade, eterul se evapora in contact cu faza apoasa si se formeaza LUV. prin fuziune indusa de calciu- se formeaza structuri lamelare mari cu configuratie in spirala, prin aditia ulterioara de EDTA se formeaza vezicule unilamelare sferice

Utilizarea

Cu ajutorul lor se pot administra substante toxice in organism.Vectorizarea enzimelor deficitare in cazul bolilor genetice.Sint agenti de imunitate in imunologie ( creaza o bariera intre Ag si Ac pusi in circulatie).In terapia intoxicatiilor cu metale radioactive (permit traversarea usoara a barierelor de catre chelati). În domeniul medicamentului, lipozomii sunt

Utilizaţi ca sistemeterapeutice de eliberare la ţintă (vectori medicamentoşi)a substanţelor antimicrobiene, anticanceroase, a unor hormonişi mai recent pentruvectorizarea ADN-ului. Formularea este delicate datorită stabilităţii reduse şi a tropismului faţă de sistemul

fagocitar. Deşi lipozomii sunt larg comercializaţi pe piaţa produselor cosmetice, îndomeniul farmaceutic ei au constituit mai ales teme de cercetare. Totuşi, lipozomii conţinând amfotericină B (Ambisome, compania Nextar)sau doxorubicină (Myocet, compania Elan Corp) au obţinut autorizaţia de punere pe farmaceutică în anul 1998, respectiv 2000.În medicamentul Myocet, destinat tratamentului cancerului de sân,doxorubicina este formulate ca lipozomi în scopul ameliorării specificităţii cedării substanţei active, limitând astfel modificările ireversibile care seproduc la nivel cardiac.Aceste specialităţi se administrează intravenos, fiind utilizate numai înspitale.

37.Nanosfere,clasificarea.Tehnologia prepararii.Utilizarea lor.

Nanoparticulele sunt matrite polimerice biodegradabile sau biorezistente, cu un diametru mediu de aprox. 200 nm. Din punct de vedere structural, nanoparticulele cuprind: nanosfere (nanopelete), cu matrita compacta, de forma sferica; nanocapsule, cu o cavitate interna, de tip rezervor. Se obtin la polimerizarea alchilcianoacrilatilor. Au dimensiunile cuprinse intre 50-500 nm. Etapele prepararii nanosferelor sunt urmatoarele:

1.Emulsionarea surfactantului cu medicamentul.

2.Alchilcianoacrilatii polimerizeaza spontan la temperature camerei.

3.Polimerizare anionica

4.Resuspendare ultrasonica.

Un flacon ce contine nanoparticule anti-cancer luminează roșu sub influenta unei lumini negre. Particulele de strălucesc roșu, deoarece acesteaconțin naoparticule fluorescente de tip punctiform. O formulare farmaceutică cu eliberare controlată care conține ciclosporină prinsa într-un polimer biodegradabil pentru a forma microsfere sau nanosfere astfel încât ciclosporina este substanțial într-o stare amorfă și polimerul biodegradabil cuprinde mai mult de 12,5% g / g poli (lactidă).Suplimentar,nanosferele in care este incorporate ciclosporina pot fi acoperite cu un film gastrorezistent pentru a proteja substanta medicametoasa de sucul gastric. Această formulare are proprietăți combinate de eliberare aproape completă, dar relativ lentă a ciclosporinei în termen de 8 ore și este util pentru direcționarea ciclosporinei spre intestinal subțire când este administrata oral.

38.Nanoparticule.Clasificare. Tehnologia prepararii.Utilizare

Sint sisteme disperse coloidale solide destinate administrarii pe cale sistemica cu scopul eliberarii cu viteza controlata a subst med-se sau pentru un transport specific. Se pot clasifica:1. Nanoparticule pe baza de polimeri sintetici nebiodegradabili; 2. Nanoparticule pe baza de polimeri sintetici biodegradabili;3. Nanoparticule pe baza de polimeri naturali

Principiul de preparare al primului tip de nanoparticule are la baza fenomenul de polimerizare micelara sau in emulsie. Solutia apoasa a principiului activ pentru incapsulat este inchisa sub forma de micele intr-o faza externa organica in prezenta unui sistem mixt de agenti tensioactivi.Prin polimerizarea monomerilor situati la suprafata micelelor se incapsuleaza faza apoasa care contine medicamentul.Polimerizarea poate fi obtinuta prin iradiere energetica cu radatii gamma, UV sau lumina vizibila, in prezenta catalizatorilor. Polimerizarea in emulsie se

obtine prin emulsionarea picaturilor de monomer insolubil intr-o faza apoasa externa. Moleculele de monomer difuzeaza faza apoasa formind micele oligomere si polimerice. Acest tip de nanoparticule se folosesc ca adjuvanti imunologici cu trei modele antigenic: toxina titanica, virusul gripei si gamaglobulina G.

La prepararea nanoparticulelor pe baza de polimeri sintetici biodegradabili se folosesc cianoacrilatii de alchil ca adezivi tisulari si hemostatici. Cianoacrilatii de alchil polimerizeaza spontan la temperatura ordinara urmind un mecanism de polimerizare anionica.Medicamentul poate fi solubilizat in interior inainte de inducerea monomerului sau dupa polimerizare. Ph-ul mediului regleaza viteza de polimerizare si in cazul moleculelor ionice – gradul de absorbtie al medicamentului. Se aplica in cancerologia experimentala, pin absorbtia citostaticelor pe nanoparticule.

Nanoparticulele pe baza de polimeri naturali se prepara prin:1. Denaturarea unei solutii de albumina emulsionata in ulei vegetal; 2. Denaturarea albuminei pe cale chimica cu ajutorul formaldehidei; 3. Desolvatarea cu electroliti a unei solutii apoase de gelatin. Se utilizeaza ca agenti anticancerosi.Nu prezinta toxicitate.

39. Microcapsule si microsphere. Clasificare. Tehnologia prepararii. Utilizarea lor

Biotehnologiile de obţinere a microcapsulelor şi microsferelor au aplicaţii extrem de variate, de la imobilizarea de uleiuri volatile, arome alimentare, medicamente, vitamine, pe matrici solide ( pudre, granule) sau semisolide (geluri) până la imobilizarea de celule bacteriene probiotice, de celule şi ţesuturi animale şi umane.

Tehnicile de microincapsulare si microsferizare utilizează matrici-support din polimeri sintetici sau naturali, care au rol de protecţie şi de « vehicol » pentru substante sau celule, eliberându-le controlat şi dirijat spre un anumit organ. Moleculele încapsulate pot fi gaze, lichide sau solide iar matricile suport sunt solide, emulsii lichide sau geluri semisolide. Microcapsulele pot fi realizate cu sau fără acoperire exterioară (glazurare), denumită generic « coating », de regulă prin « tehnologia duzelor vibratoare» care se bazează pe principiul ruperii în picaturi (sfere) de aceeaşi mărime, a unui jet de fluid cu o curgere laminară, prin vibraţii suprapuse.

Prin tehnici de microincapsulare sau microsferizare se realizează

microcapsule de dimensiuni diferite, de la 0,01 la 2-3 mm, în care agentul încapsulat formează un nucleu lichid sau solidificat învelit intr-o « glazură » solidă, respectiv

microsfere solide formate din matricea solidă sau semisolidă în care sunt dispersate substanţele/celulele de încapsulat.

Microcapsulele pot fi glazurate cu diferite materiale, astfel încât agentul activ să fie eliberat treptat şi controlat numai la locul dorit, acolo unde glazura este « dizolvată », în timp ce microsferele se dezintegrează instantaneu in condiţiile prevăzute.

Stabilitatea microcapsulelor se obtine prin uscarea lor in conditii de vaccuum si temperaturi scazute.la momentul obtinerii

Cele două tehnici amintite diferă prin protocolul de lucru, tipul şi calitatea materialelor folosite şi necesită un echipament cu componente specifice pentru microsfere, respectiv microcapsule, întrucât modul de dezintegrare, eliberare controlată şi actiune a agentului activ este diferit.

Aplicaţiile biomedicale ale acestei biotehnologii sunt extrem de variate şi de mare perspectivă, în diagnosticul molecular şi al terapiilor moleculare dirijate. In acest context este oportună achiziţionarea echipamentelor necesare realizării acestei biotehnologii.

Instalaţia de microîncapsulare şi formare de microsfere este formată dintr-un sistem de duze (nozzle) simple sau concentrice, prin care se scurge, sub vibraţie, materialul de încapsulat în amestec cu matricea de incapsulare, care apoi plonjeaza intr-o baie de întărire. Selectarea frecvenţei de vibratie determină cantitatea de microcapsule/microsfere produse. Procesul este controlat de un display (sau calculator independent) ce conţine un software care stabileşte parametrii de lucru. Microcapsulele sau microsferele formate se liofilizează prin uscare criogenică sub vid (freeze drying), pentru a nu se degrada materialul încapsulat.

40.Medicamente vectorizate.Microparticule transportatoare polimerice

Sisteme de transport la ţintă (vectorizate) . Vectorizarea (transportul la ţintă) presupune: 1. Realizarea activităţii potenţiale maxime a substanţei medicamentoase; 2. Optimizarea disponibilităţii în vecinătatea receptorilor farmacologici specifici; 3. Protejarea deopotrivă a substanţei medicamentoase şi a organismului.

OBIECTIVE ALE TERAPIEI MEDICAMENTOASE LA ŢINTĂ : Specificitae de actiune; Penetrare celulara; Protejare de inactivare.

Cerinţe faţă de transportori (vectori)

Selectarea se face în funcţie de capacitatea lor de a realiza o legătură suficient de stabilă cu SM (evitarea eliberării premature), dar totodată şi reversibilă la nivelul locului de acţiune (eliberarea SM). • Specificitate pentru organul ţintă (recunoaşterea ţintei); • Biodegradabili; • Mărimea particulelor transportoare să fie de ordinul micro- şi nano- • Transportorii macromoleculari trebuie să posede selectivitate pentru ţintă (transport tisular, celular şi intracelular).

41.Medicamente vectorizate.Transportori celulari.





Transportori medicamentoşi. Clasificare. Transportori: • particule • macromolecule • celulari • Precursori medicamentoşi

42.Medicamete vectorizare.Transportori macromoleculari solubili.





43.Transportorii pasivi pentru medicamentele vectorizate.

Transport pasiv

Transportul pasiv se realizează după gradientul de concentrație – din regiunea unde concentrația atomilor sau a moleculelor este mai mare în regiunea unde concentrația lor este mai mică. Acest transport nu necesită consum de energie și are loc pe calea difuziunii simple sau a difuziunii facilitate. Difuziunea simplă se realizează prin porii formați de molecule proteice sau cu participarea componentelor lipidice ale membranei. Difuziunea facilitată este asigurată de proteinele-transportatoare din membrană, care se leagă selectiv cu anumiți ioni sau molecule, transportându-le prin membrană. Difuziunea apei se numește osmoză.

Sint transportori de generatia a II-a:

Liposomii Nanosferele Nanocapsulele

Au diametrul mai mic de 1µm.

Liposomii- Lipozomii sunt sisteme veziculare sferice constituite din unul sau mai multe straturi duble delipide amfifile (în principal fosfolipide) dispuse concentric, care înglobează un număr egal de spaţii sau compartimente apoase. Au dimensiuni ce pot fi cuprinse de la 30-50 nm până la câţiva μm. Denumirea provine din limba greacă (lipos- grăsime şi soma- corpuscul), cu referire la compoziţia şi forma lor. Se clasifica in:

1.Unilamelari mici (diametrul 25-50 nm) 2.Unilamelari mari (diametrul 0,2-1 μm) 3.Multilamelari (diametrul 100-150 nm)

Nanosferele, Nanocapsulele- SM este dizolvată, dispersată sau adsorbită pe suprafaţă.

Se folosesc 2 tipuri de polimeri: 1.Non biodegradabili (alchilmetacrilaţii); 2.Biodegradabili (alchilcianoacrilaţii).

44.Transportorii activi de generaţia a doua pentru medicamentele vectorizate

Transportul activ se face contra sensului gradientului de concentrație sau a gradientului electrochimic- adică a sensului spontan de difuzie– din regiunea unde concentrația atomilor sau a moleculelor este mai mică în regiunea unde concentrația lor este mai mare. Acest transport solicită consum de energie și este realizat de proteine-transportatoare speciale. Moleculele de dimensiuni mari (proteinele, lipidele, acizii nucleici) nu pot trece direct prin plasmalemă, transportul lor realizându-se pe calea endocitozei. Endocitoza particulelor solide este numita fagocitoză, iar a lichidelor – pinocitoză. Evacuarea particulelor solide este o fagocitoză negativă, iar a lichidelor – pinocitoză negativă


Liposomii Nanosferele Nanocapsulele magnetice sau termosensibile





Se folosesc 2 tipuri de polimeri: 1.Non biodegradabili (alchilmetacrilaţii); 2.Biodegradabili (alchilcianoacrilaţii).

45.Transportorii activi de generaţia a treia pentru medicamentele vectorizate

Transportul activ se face contra sensului gradientului de concentrație sau a gradientului electrochimic- adică a sensului spontan de difuzie– din regiunea unde concentrația atomilor sau a moleculelor este mai mică în regiunea unde concentrația lor este mai mare. Acest transport solicită consum de energie și este realizat de proteine-transportatoare speciale. Moleculele de dimensiuni mari (proteinele, lipidele, acizii nucleici) nu pot trece direct prin plasmalemă, transportul lor realizându-se pe calea endocitozei. Endocitoza particulelor solide este numita fagocitoză, iar a lichidelor – pinocitoză. Evacuarea particulelor solide este o fagocitoză negativă, iar a lichidelor – pinocitoză negativă


Liposomii Nanosferele pilotate de anticorpi monoclonali Nanocapsulele Anticorpi monoclonali





Se folosesc 2 tipuri de polimeri: 1.Non biodegradabili (alchilmetacrilaţii); 2.Biodegradabili (alchilcianoacrilaţii)

Anticorpii monoclonali constau din:

• Antigen- substanţă, care introdusă în organism, poate produce anticorpi (anti –contra; gennan – a naşte; fr.)

• Anticorp- proteină a serului sanguin secretată de către plasmocite, provenite din limfocite de tip B (globule albe care intervin în imunitatea celulară) ca reacţie la introducerea în organism a unei substanţe străine (antigen).

Sinonime: imunoglobulina; gamaglobulina

• Clon (ă) – ansamblu de indivizi (bacterii, celule, virusuri etc.) care provin dintr-un individ unic.

Funcţia Anticorpilor Monoclonali

• O imunoglobulină este capabilă să se fixeze pe antigenul care a provocat sinteza sa; ea primeşte denumirea de anticorp.

• Imunoglobulinele neutralizează antigenele şi le împiedică să se reproducă.

• Antigenele sunt distruse în continuare de complement (sistem enzimatic) sau de către celulele fagocitare (macrofage, limfocite T etc.) care se fixează la rândul lor pe imunoglobuline.

46. Sisteme terapeutice pentru tratamentul local

CU ACŢIUNE LOCALĂ

1. Utilizare oftalmologică Sunt constituite din membrane ne-poroase

Pilo-20 şi Pilo-40

• (membrana EVAc)

• Pilocarpina bază dispersată în gel de alginat de sodiu

• 5 mg şi 11 mg

• Durata 7 zile

• Debit – 20 şi 40 μg/zi

2.Pentru uz ginecologic sistemul contraceptiv “Progestasert ”

•Forma literei „T” Corpul este constituit din membrana EVAc.

• Progesterona dispersată în ulei de silicon cu conţinut de sulfat de Bariu.

•Durata de acţiune: 1 an (3 ani).

•Cedează cu o viteză de 65 μg/zi.

47. Sisteme terapeutice pentru un tratament systemic.

Aici pot fi mentionate sisteme pentru:

Transfuzii- ex: “Travenol”-sistemul foloseste energia mecanica.substanta medicamentoasa se afla in Solutia rezervorului sub presiune, care depaseste considerabil presiunea in zona

sistemului biologic unde este aplicat sistemul vine independent sub actiunea mediului ambient si efectueaza o scurgere a lichidului in timp anumit, sistemul este inzestrat cu un filtru antibacterian, si are perspective de a trata bolnavii cu antibiotic, citostatice, anticoagulanti.

O alta categorie de sisteme cu cedare controlata sint dispozitivele de perfuzare cu program sau cu sensori. Dintre acestea , cele mai mult cercetate sunt sistemele cu cedare programata a insulunei. Aceste dispositive portabile asigura o cedare cu o viteza controlata, constanta, programata a insulinei sau uneori cu viteza variabila. Implantarea cateterului se face subcutanat

Transdermale-transporta in sistemul biologic substantele medicamentoase incorporate in ele datorita difuziei moleculare prin pielea intact. Viteza constanta a difuziei depinde de diferenta concentratiei de difuzie dintre system si piele. Mai intii din system se elimina o cantitatte de SA care satura segmentul pielii unde este aplicat sistemul . exemple : scopoderm TTS, nitroderm TTS, catapres TTS. –reprezinta emplastre de grosime si suprafata anumita aplicate in diferite regiuni ale corpului :pe piept , dupa ureche, pe partea anterioara a bratului.

Orale- utilizeaza diferenta de presiune osmotic a substantei medicamentoase dizolvata in interiorul sistemului si cea din mediul biologic, spre a determina eliberarea solutiei medicamentoase printrun orificiu ce regleaza debitul , ex. Sistemul OROS.

Rectale- amintesc pompa osmotic ALZET mini. Avantajul acestor sisteme consta in aceea ca manifesta actiunea lorindependent de pH obtinutului, componenta si volumul lui, peristaltica rectal.

47.Sisteme terapeutice pentru un tratament systemic.

STT cu Nitroglicerină (prevenirea atacurilor de angină pectorală mai ales pe timpul nopţii). “Transderm-Nitro”

“Nitroderm”Cu suprafaţa de 10 şi 20 cm2 .Rezervorul din gel de siliconă în care este dispersată nitroglicerina (25 mg), într-o zi se eliberează 5 mg. Excesul de nitroglicerină în rezervor - este sursa energetică termodinamică. Membrana este costituită din EVAc (etilen-vinil-acetat). STT cu estradiol. ESTRADIOL – hormon estrogen, produs de foliculele ovariene de la pubertate şi până la menopauză. În perioada menopauzală funcţia ovariană scade considerabil şi se pierde secreţia estradiolului care duce la afecţiuni vasomotorii şi termoreglatoare: tulburări ale somnului,instabilitate psihică,

atrofie urogenitală treptată , osteoporoză – sunt afectate circa 40 mln femei. (profilaxia osteoporozei menopauzale). CLIMARA 50 – (7-day) (Schering AG Germania) – conţine 3,8 mg estradiol, suprafaţa 12,5 cm2 . Conţine 4 plasturi (12). Un plasture se aplică pe o perioadă de 7 zile. Eliberează 50 μg pe zi. (înregistrat în RM)

CLIMARA FORTE (Schering AG Germania) – conţine 7,8 mg estradiol, suprafaţa 25 cm2 . Conţine 4 plasturi (12). Un plasture se aplică pe o perioadă de 7 zile (înregistrat în RM). TESTOSTERON - hormon androgen, este indicat în cazul hipfuncţiei glandelor sexuale masculine, climacteriul masculin, impotenţă. STTD – „Androderm” - (Noven, USA). CLONIDINĂ (Clofelină) – „Catapres – TTS” (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,

Germania) - în tratamentul hipertensiunii arteriale asigură necesarul medicamentos pe o perioadă de 7 zile, cu un debit de cedare de 0,1 mg/zi, 0,2 mg/zi şi 0,3 mg-zi. SCOPOLAMINA - alcaloid extras din Hyoscyamus niger L., (Măselăriţă). Exercită acţiune colinolitică centrală şi periferică. Se foloseşte la prevenirea răului de mişcare. STTD – „Scopoderm TTS” - conţine 1,5 mg scopolamină şi cedează 0,5 mg pe zi. Durata 3 zile. LIDOCAINĂ – anestezic local de suprafaţă , se foloseşte şi în cardiologie ca antiaritmic. Deosebim două produse: ST transdermic – „Lidoderm” (conţine lidocaină 5%) (Noven, USA) şi ST transmucozal „DentiPatch” - (Noven, USA) în afecţiuni stomatologice. FENTANIL - (derivat al fenilpiperidinei) – analgezic opiaceu sintetic (stupefiant) proprietăţi analgezice mai accentuate decât ale morfinei, este mai toxic. Sol. injectabilă 0,005% 2 ml fiole. Anestezie generală, în dureri postoperatorii. STTD - (Noven, USA). NICOTINĂ „NICODERM” CQ – tratamentul abstinenţei fumătorilor la nicotină. 3,5 x 3,5 cm. 3 etape: 1 etapă: 21 mg/24 ore – primele 6 săptămâni; 2 etapă 14 mg/24 ore –săptămâna a 7 şi 8; 3 etapă – 7 mg/24 ore – săptămâna a 9 şi 10. (www.amazon.com).

48.Sisteme terapeutice contraceptive cu levonorgestrel.

Implant subcutan contraceptiv cu levonorgestrel (NORPLANT-6 ; NORPLANT-2 ; IMPLANON ; JADELLE). Implantul este fabricat dintr-un tub siliconic de tip Silastic (sub formă de capsulă), având extremităţile închise cu silicon adeziv. Levonorgestrelul este dispersat sub forma unei disperii solide în matriţa elastomerului. Doza zilnică subcutanat – 30 micrograme pe o durată de 5 ani. O capsulă conţine 36 mg. După implantarea a 6 capsule acţiunea începe peste 24 ore. Actiune terapeutica:

Sistem intrauterin utilizat ca metoda contraceptiva, indicat in menoragii.

Indicatii:Mirena este utilizat ca metoda contraceptiva si in menoragii.

Compozitie:Levonorgestrel: 52 mg. Doza: 20 mcg levonorgestrel/24 h.

Mod de administrare: Medicul ginecolog va monta sistemul intrauterin. Contraindicatii: Sarcina, infectii genitale, cancer sau suspiciuni de cancer uterin sau cervical, sangerari anormale de origine uterina, uter cu modificari structurale, boli hepatice in prezent, tromboza. Efecte secundare:Modificari ale tipului de sangerare menstruala (spotting, menstruatii mai lungi sau mai scurte, sangerari neregulate), dureri abdominale, acnee, cefalee, sensibilitate a sanilor, greata, retentie hidrica. Forma de prezentare: Sistem intrauterin in forma de "T".

49.Sisteme terapeutice contraceptive cu progesteron.

Implantul contraceptiv reprezinta o tija mica flexibila, care este plasata subcutanat, in partea superioara a bratului. Acesta elibereaza un progestativ similar cu progesteronul natural pe care femeile il produc la nivel ovarian si, are efect timp de pana la 3 ani.Implantul contraceptiv este o forma de prevenire a sarcinilor nedorite, foarte eficienta, convenabila si sigura. Este nevoie de o interventie chirurgicala simpla sub anestezie locala pentru a introduce implantul sub piele. Hormonul progesteron din implant este eliberat in sange in ritm lent, constant. Progestativul stopeaza in principal ovulatia (eliberarea ovulului din ovar).

http://www.amazon.com/

Mucusul se ingroasa si formeaza un dop la nivelul colului uterin. Acesta opreste sperma sa ajunga in uter si sa fertilizeze. Mucoasa uterului devine mai subtire sub actiunea acestui progestativ. Acest lucru inseamna ca atunci cand un ovul a fost totusi fertilizat, este foarte putin probabil ca acesta sa se ataseze la uter. Avantajele implantului contraceptive. Nu trebuie sa va amintiti zilnic sa luati pastila contraceptiva. Trebuie sa va ganditi la contraceptie decat o data la 3 ani. Nu interfera cu actul sexual. Poate fi utilizat in timpul alaptarii. Perioada de durere este restransa. Poate fi aplicat femeilor care sunt in imposibilitatea utilizarii pastilelor ce contin estrogen. Poate ajuta la protejarea impotriva infectiilor pelvine, datorita dopului ce se formeaza in mucoasa colului uterin care previne deplasarea bacteriilor spre uter. sub forma injectabila (cel mai cunoscut produs fiind Depo-Provera). Inacest caz, se face cate o injectie contraceptiva, intramusculara, o datala 12 sapatamani;

- sub forma de implant (Norplant). Se prezinta sub forma de capsule carese implanteaza subcutanat printr-o mica interventie chirurgicala. Odataimplantate, efectul contraceptiv dureaza 5 ani. Capsulele pot fi oricandextrase, metoda fiind astfel reversibila;

- dispozitive intrauterine cu progesteron;

- inele vaginale. Au continut progesteronic si se fixeaza la nivelulvaginului, dar sunt mai putin folosite.

Indiferent de forma de administrare, mecanismul de actiune esteacelasi, efectul contraceptiv datorandu-se progesteronului continutde produs. Progesteronul previne aparitia sarcinii in principal prininhibarea ovulatiei si prin ingrosarea mucusului cervical (oprind astfelpatrunderea spermatozoizilor din vagin in uter).

Eficienta acestui tip de produse contraceptive este foarte mare.Forma injectabila si implantul sunt extrem de usor de folosit (o injectiela fiecare trei luni sau un implant la cinci ani). Din acest motiv,nu apar sarcini nedorite prin erori de utilizare. Astfel, pentru Depo-Provera, probabilitatea ca femeia sa ramanainsarcinata in primul an de folosire este de numai 0,3% (3 femei din1000 care utilizeaza acest produs). Pentru Norplant, probabilitatea de a ramane insarcinata este de numai0,05% (o femeie care utilizeaza produsul, din 2.000). In cazul minipilulelor, eficienta este mai redusa. Daca in conditiide utilizare fara greseala, probabilitatea de sarcina in primul ande folosire este de 0,5% (5 femei din 1.000 de utilizatoare ramaninsarcinate), in conditiile reale de utilizare (femeia uita sa ia pilulala ora fixa), riscul este de 5% (50 de femei din o mie de utilizatoareraman insarcinate in primul an de folosire).

50.Sisteme terapeutice folosite in tratamentul osteoporozei.

STT cu estradiol. ESTRADIOL – hormon estrogen, produs de foliculele ovariene de la pubertate şi până la menopauză. În perioada menopauzală funcţia ovariană scade considerabil şi se pierde secreţia estradiolului care duce la afecţiuni vasomotorii şi termoreglatoare: tulburări ale somnului,instabilitate psihică,

atrofie urogenitală treptată , osteoporoză – sunt afectate circa 40 mln femei. (profilaxia osteoporozei menopauzale). CLIMARA 50 – (7-day) (Schering AG Germania) – conţine 3,8 mg estradiol, suprafaţa 12,5 cm2 . Conţine 4 plasturi (12). Un plasture se aplică pe o perioadă de 7 zile. Eliberează 50 μg pe zi. (înregistrat în RM).

Compozitie

Substanta activa: estra-1,3,5(10)-triene-3,17 beta-diol (estradiol). Excipienti: etanol, hidroxipropilceluloza, polietilen tereftalat, etinilacetat copolimer, parafina.

Forma de prezentareCutie cu 6 sisteme terapeutice transdermale: Actiune terapeutica

Sistem terapeutic transdermal cu estradiol pentru substituirea fiziologica a estrogenilor. Indicatii: Tratamentul semnelor si simptomelor deficientei estrogenice datorate menopauzei (naturala sau chirurgicala), precum tulburari vasomotorii, tulburari de somn, atrofie uro-genitala, modificari de dispozitie, prevenirea pierderii accelerate de substanta osoasa in perioada de postmenopauza. Pentru pacientele cu uter intact, estrogenii vor fi administrati in terapie combinata secventiala cu progestative.

ESTRADOT 37,5, sistem terapeutic transdermic, 37,5 μg/24ore.

ESTRADOT 50, sistem terapeutic transdermic, 50 μg/24ore. ESTRADOT 75, sistem terapeutic transdermic, 75 μg/24ore. ESTRADOT 100, sistem terapeutic transdermic, 100 μg/24ore.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Estradot este disponibil in patru concentraţii: Un sistem terapeutic transdermic a 3,75 cm2 contine estradiol 0,585 mg (sub forma de estradiol hemihidrat) cu o rata de eliberare de 37,5 μg estradiol in 24 ore. Un sistem terapeutic transdermic a 5 cm2 contine estradiol 0,78 mg (sub forma de estradiol hemihidrat) cu o rata de eliberare de 50 μg estradiol in 24 ore. Un sistem terapeutic transdermic a 7,5 cm2 contine estradiol 1,17 mg (sub forma de estradiol hemihidrat) cu o rata de eliberare de 75 μg estradiol in 24 ore. Un sistem terapeutic transdermic a 10 cm2 contine estradiol 1,56 mg (sub forma de estradiol hemihidrat) cu o rata de eliberare de 100 μg estradiol in 24 ore. Pentru excipienti vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Sistem terapeutic transdermic. Estradot este un sistem terapeutic transdermic dreptunghiular cu colturi rotunjite cuprinzand un strat care adera usor la exercitarea de presiune ce contine estradiol, cu o folie de protectie polimerica transparenta pe o parte si un strat protector pe cealalta parte. 4.1 Indicaţii terapeutice :Terapia de substitutie hormonala pentru simptomele deficientei estrogenice la femeile aflate in postmenopauza. Prevenirea osteoporozei de menopauza la femeile cu un risc crescut de fracturi secundare osteoporozei (pentru Estradot 50, 75 si 100).

Date post:	23-Dec-2015
Category:	Documents
Upload:	rusnac-olgutza
View:	57 times
Download:	15 times

tehnologia

Documents