Aurelia Crivoi, Iurie Bacalov, Elena Chiria, Ion Gherman, Constantin Croitori, Doina Casco, Maria Prodan

SISTEMUL ENDOCRIN INTEGRU

Chiinu 2011

Universitatea de Stat din MoldovaCatedra Biologie Uman i Animal

Suport de curs

Aprobat de Consiliul profesoralal Facultii Biologie i Pedologie

Chiinu 2011CEP USM

Lista abrevierilorAC - anticorpiACTH - hormonul adrenocorticotropADH- hormonul antidiureticAG- argininvasotocinaAMPc - adenozin monofosfat cyclicAPUD - amine precursor uptake and decarboxilationAVM - acid vanil-mandelicCFR corticoliberinCOMT - catecol-O-metil-transferazaCT -calcitonina DA dopaminaDOC - dezoxicorticosteronDOPA dihidroxifenilalaninECG electroencefalogramaFGF - factorul de cretere a fibroblatilor EPO - eritropoietin FSH - hormon de stimulare folicularGDT - gu difuz toxicGi proteine inhibitoare GnRH - gonadoliberinGRH-hormonul gonadotropGs proteine stimulatoareHCG - hormon corionic gonadotroficHCS - hormonul corionic somatotroficHPL - hormonul placentar lactogenHOIMT- HO-indol-O-metiltransferaza HT - hipotiroidieICSH - hormonul stimulator al celulelor interstiialeLATS - imunoglobulinele tireostimulanteLH- hormon luteinizantMSH -hormonul melanotropNA - noradrenalina NAT -N-acetiltransferazaNSE - enolaza neuronal specificPIF - factorul inhibitor al prolactineiPTH- hormonul paratiroidRMN - rezonana magnetic nuclear rT3 - rerstriiodotironinaSIADH - sindromul de secreie inadecvat a AVP SS - somatostatinaSNC- sistemul nervos centralSNED - sistem neuroendocrin difuzSTH hormonul somatotrop STH-RH somatoliberinTG - tireoglobulinaT4 - tetraiodtironina ori tiroxinaT3 - triiodtironina TRF - factorului de eliberareTRH - tirioliberinTSH- (hormonul stimulant al tiroidei) tirotropina

CUPRINSUL1. ntroducere 1.1.Coordonarea funciilor organismului prin intermediul mesagerilor chimici sau reglarea umoral. 1.2. Sistemul endocrin integrator. 1.3. Structura chimic i sinteza hormonilor. 1.4. Controlul produciei hormonale. 1.5.Transportul hormonilor n snge. 1.6. Mecanismul specific de aciune al hormonilor. 1.7. Hormonii pe treptele de dezvoltare a materiei vii. 1.8. Hormonii la vertebrate. 1.9. Hormonii vegetali. 1.10. Metodele de studiere a funciilor glandelor endocrine.2. Hipofiza2.2.Date morfo-funcionale ale hipofizei.2.2.Hormonii hipofizari i controlul exercitat de hipotalamus.2.3.Hipofiza anterioar.2.4.Hipofiza intermediar.2.5.Hipofiza posterioar.2.6.Afeciunile hipofizare.3. Epifiza 3.1.Embriologiei histologie. 3.2. Structura anatomic. 3.3. Fiziologia glandei epifiza. 3.4. Hormonii epifizei. 3.5. Rolul hormonilor epifizari.4. Tiroida 4.1.Anatomia i fiziologia tiroidei. 4.2. Hormonii tiroidieni. 4.3. Afeciunile tiroidiene.5. Paratiroidele 5.1. Structura glandelor paratiroide. 5.2. Fiziologia i rolul hormonilor glandelor paratiroide. 5.3. Reglarea activittii glandelor paratiroide.6. Timusul6.1. Localizarea timusului.6.2. Structura timusului.6.3. Funciile timusului.6.4. Particularitile de vrst ale timusului.7. Pancreasul7. 1. Anatomia funcional a pancreasului.7. 2. Embriogeneza i diferenele de vrst.7. 3. Hormonii pancreasului i reglarea secreiei lor.7. 4. Hipo i hiperfuncia insulinei.8. Suprarenalele. 8.1.Anatomia funcional a suprarenalelor. 8.2.Corticosuprenalele. Embriologia i secreia. 8.3.Medulosuprarenalele.Embriologia i secreia. 8.4.Hipo i hiperfuncia suprarenalelor.9. Gonadele.9.1 .Anatomia funcional a organelor sexuale masculine.9.2. Anatomia funcional a organelor sexuale feminine. 9.3. Reproducerea. 9.4. Reglarea glandelor sexuale. 9. 5. Placenta i hormonii palcentari.9.6. Ciclul sexual la mamifere. 9.7. Hipo i hiperfuncia gonadelor.10. Sistemul endocrin difuz.

PrefaLucrarea este alctuit n corespundere cu programa de studiu la cursul de endocrinologie i sisteme i mecanisme de reglare a funciilor organismelor vii. Dezvoltarea accelerat a tuturor ramurilor fiziologiei i biochimiei, nregistrat n ultimele decenii, a determinat orientri fundamentale i n cercetarea hormonilor. ntr-o perioad relativ ndelungat, studiul hormonilor se rezum, n principiu, la observaii asupra simptomelor de hipo i hiperfuncie la bolnavi.Astzi rolul biologic al hormonilor este analizat mult mai profund, inndu-se cont de importana lor n reglarea metabolismului i a altor procese vitale pentru organismul viu.Fiziologia glandelor cu secreie intern dispune n prezent de date tiinifice mult mai profunde asupra metabolismului hormonilor, iar simptomele de hipo- i hiperfuncie pot fi explicate, nelese i chiar prevenite n circumstane de risc. Aceste investigaii nu ar fi fost posibile fr progresele nregistrate n domeniul metodelor de studiu biochimic i genetic a funciilor glandelor endocrine.Lucrarea de fa sistematizeaz datele tiinifice referitoare la rolul biologic, metabolismul, sinteza chimic, efectele hipo- i hiperfuncie. Ea este adresat, n primul rnd, studenilor fiind un curs opional, dar i cadrelor didactice i cercettorilor cu preocupri n domeniu. Majoritatea temelor incluse sunt ilustrate cu scheme, tabele i figuri selectate din diferite surse, verificate experimental de ctre autori i aprobate n timpul lucrrilor de laborator cu studenii la disciplinele fiziologiei umane i n special sisteme i mecanisme de reglare a organismelor vii.Lucrarea trateaz att aspectele fiziologice, ct i biochimice ale hormonilor. Ne exprimm convingerea c lucrarea de fa va suplini o lacun n literatura de specialitate n limba roman i va rspunde exigenelor celor care o vor consulta. Vom fi deosebit de recunosctori specialitilor i studenilor pentru eventualele observaii i sugestii referitoare la concepia i coninutul prezentei lucrri.

1. INTRODUCERE N ENDOCRINOLOGIECoordonarea funciilor organismului prin intermediul mesagerilor chimici sau reglarea umoral.Multiplele funcii ale celulelor, esuturilor i organelor corpului sunt coordonate prin interaciunea mai multor categorii de sisteme de mesageri chimici:1. Neurotransmitorii sunt eliberai de terminaii axonate ale neuronilor la nivelul jonciunii sinaptice i acioneaz local, controlnd funciile celulei nervoase.2. Hormonii endocrini sunt eliberai n circulaie de ctre glande sau celule specializate i influeniaz funciile unor celule din organism aflate la distan de acestea.3. Hormonii neuroendocrini sunt secretai n circulaie de ctre neuroni i influeniaz funcia unor celule ale organismului aflate la distan.4. Substanele cu efect paracrin sunt secretate n spaiul extracelular i acioneaz asupra celulelor vecine de alt tip dect cele care le-au produs.5. Substanele cu efect autocrin sunt secretate n spaiul extracelular i acioneaz chiar asupra celulelor care le-au produs, prin legarea de receptorii de pe suprafaa acestora.6. Citokinele sunt peptide n spaiul extracelular, care pot avea un efect autocrin, paracrin sau de hormoni endocrini. Exemple de citokine sunt interleukinele i alte limfokine care sunt secretate de limfocitele ajuttoare (helper) i acioneaz la nivelul altor celule ale sistemului imun. Hormonii de tip citokine (ex. leptina) produi de adipocite sau numii uneori adipokine.n urmtoarele capitole vor fi discutate n special sistemele hormonale endocrine i neuroendocrine, fr a uita c meninerea homeostaziei organismului este rezultatul interaciunii multora dintre sistemele de semnalizare chimic. De exemplu, secreia hormonal a medulosuprarenalei i a glandei hipofize se produce n principal, ca rspuns la diferii stimuli nervoi. Celulele neuroendocrine, localizate n hipotalamus, au axoni care ajung la nivelul hipofizei posterioare i a eminenei mediane i secret mai muli neurohormoni, printre care hormonul antidiuretic (ADH), oxitocina cu hormonii hipofizotropi, care controleaz secreia hormonilor hipofizei anterioare.

Fig.1.1. Tipuri de circuite de autoreglare endocrin

Hormonii endocrini sunt transportai prin intermediul sistemului circulator ctre celule din ntregul corp, inclusiv din sistemul nervos, unde n unele cazuri,acetea se leag de receptori i declaneaz o gam larg de reacii. O parte dintre hormonii endocrini acioneaz asupra mai multor tipuri de celule diferite ale corpului; de exemplu, hormonul de cretere ( produs de hipofiza anterioar) determin creterea majoritii esuturilor, iar tiroxina ( sintetizat de glanda tiroid) amplific viteza multor reacii chimice din aproape toate celulele organismului.

Fig.1.2. Schema care asigur ct hormon este nevoie la celula int.

Ali hormoni acioneaz numai la nivelul unor esuturi int specifice, deoarece numai aceste esuturi prezint receptori pentru respectivii hormoni. De exemplu, hormonul adrenocorticotrop (ACTH) din hipofiza anterioar stimuleaz specific corticosuprarenala , determinnd secreia hormonilor corticosuprarenalieni n timp ce hormonii ovarieni au efecte specifice asupra organelor genitale feminine precum i a caracterelor sexuale secundare feminine.

Fig. 1.3. Sistemul endocrin.Figura 1.3 evideniaz localizarea anatomic a principalelor glande i esuturi endocrine, cu excepia placentei, care reprezint o surs suplimentar de hormoni sexuali. Tabelul ofer o privire de ansamblu asupra diferitelor sisteme hormonale i a celor mai importante aciuni ale acestora.Variatele sisteme hormonale joac un rol esenial n coordonarea majoritii funciilor organismului, inclusiv metabolismul, creterea i dezvoltarea, echilibrul hidroelectrolitic, reproducerea i comportamentul. De exemplu, n lipsa hormonului de cretere, o persoan ar rmne de statur mic. Fr tiroxin i triiodtironin produse de glanda tiroid, aproape toate reaciile chimice din organism s-ar desfura mai lent, iar persoana respectiv ar deveni la rndul su mai nceat. n absena insulinei sintetizat n pancreas, celulele corpului ar avea o capacitate redus de a utiliza glucidele din alimente pentru producerea de energie, iar fr hormonii sexuali dezvoltarea i funciile sexuale ar fi absente.Sistemul endocrin integratorOrganismul pluricelularelor, ncepnd cu cele mai inferioare (Spongieri) i terminnd cu cele mai superioare (Mamifere) funcioneaz ca un sistem unitar n relaii de interdependen cu mediul su de via cu care realizeaz un schimb permanent de materie i energie. Capacitatea organismului de a se adapta permanent la mediu constituie tocmai expresia unitii dintre organism i mediu.Legtura organismului cu mediul nconjurtor, precum i legtura funcional reciproc ntre diferitele organe, aparate i sisteme, deci unitatea cu mediul nconjurtor, ct i cu unitatea intern, este asigurat de un mecanism funcional integrator foarte complex i ale crui componente pot fi grupate n trei mari categorii:1. Sistemele trofo-integratoare. Att mezenchimul i componentele active ale sistemului reticulo-histiocitar, ct i sngele i limfa realizeaz ansamblul de dialog care unific tot ceea ce are legtur cu fenomenele trofico-nutritive.2. Sistemele stimulo-integratoare. Sistemul nervos prin mesagerii si bioelectrici (influxurile nervoase) i sistemul endocrin prin mesagerii si chimici (hormonii) realizeaz i extind dialogul la toate organele corpului, precum i dialogul organismului luat n totalitatea sa, cu mediul su de via.3.Sistemul psiho-integrator. Se realizeaz odat cu procesul de corticalizare. l gsim la mamiferele superioare, cel mai perfecionat la om. n cadrul acestui sistem nu este vorba de o unificare a stimulilor, ci de o integrare a psihismului indivizilor, datorit gndirii, limbajului.Referindu-ne la sistemele stimulo- integratoare, dup cum se tie sistemul nervos dispune de o reea de informaie rapid, percepnd orice modificare a factorilor fizici, chimici, metabolici din mediul intern, precum i modificrile ce apar n mediul extern. De asemenea, dispune i de mecanismele efectoare rapide i precise, realizndu-se n felul acesta, n orice moment, o bun funcionare, un echilibru funcional ntre diferite organe ct i comportamentul organismului n mediul su de via.Desigur c la animalele inferioare (spongieri, celenterate, viermi) mecanismul prin care se realizeaz aceast legtur prin intermediul sistemului nervos este de tip simplu, elementar, excitaie, reacie.La animalele superioare, unde sistemul nervos se dezvolt foarte mult, relaiile cu mediul de via se complic, la fel i funciile organismului. Aici dialogul dintre organism i mediul este extrem de complex, controlul i prelucrarea informaiilor, precum i alegerea rspunsurilor adecvate realizndu-se pe un plan net superior. Deci de la o activitate reflex elementar se ajunge treptat la o activitate comportamental foarte complex - activitatea nervoas superioar. Funcia sistemului nervos este ntregit de cea a sistemului endocrin. Ca i impulsurile nervoase, hormonii sunt mesagerii purttori de informaie. Primii se propag sub forma unei unde bioelectrice n lungul nervilor i centrilor nervoi, n timp ce hormonii sunt mesagerii chimici, transportai ca o anumit substan chimic n snge, limf. Ei au origine precis i specific, o anumit aciune, constant. Aceti mesageri chimici acioneaz mai lent, dar efectul lor poate fi mai mare i de lung durat, iar la aciunea lor fiziologic se poate aduga i una morfologic. Mecanismul nervos integrator (mai nou filogenetic) are o aciune mai bine dozat n timp i spaiu. Ca timp, sistemul nervos are o durat mai mic, avnd o vitez de propagare mare i o perioad de laten scurt. Mesajul umoral este transmis lent. n spaiu, reglarea nervoas este mai precis, delimitat la un anumit teritoriu celular, tributar unui anumit nerv. Reglarea endocrin este difuz, aciunea sa resimindu-se mai mult sau mai puin n ntreg organismul. Sistemul endocrin acioneaz n legtur strns cu sistemul nervos, alctuind sistemul stimulo-integrator neuro-endocrin. Cele dou mecanisme se complecteaz reciproc, aciunea nervoas fiind prelungit n timp prin activitatea mecanismelor umorale. n cadrul acestui sistem, funciile aparatului endocrin sunt ndeosebi interne i n mod permanent supuse unui control regulator nervos. n acelai timp sistemul endocrin poate influena puternic activitatea sistemului nervos. Integrarea organismelor se realizeaz conform principiilor cibernetice ale mecanismelor autonome de comand i control. Sistemele integratoare sunt sisteme nchise n care ieirea (efeciunea) este determinat att de intrare ct i de ieire printr-o bucl de retroaciune. Pe baza conexiunii inverse se poate compara n orice moment efectul produs cu mrimea de intrare, pe baza informaiilor recurente venite de la efectorii implicai.Conexiunea invers cel mai des ntlnit este de tip negativ (freed-back negativ) i prin acest mecanism de reglare o serie de parametri funcionali sunt readui la valoarea lor normal. Desigur c exist i situaii cnd reglajul se face i prin conexiunea invers de tip pozitiv (feed-back pozitiv), de exemplu n cazul metamorfozei mormolocilor de broasc. Tiroxina secretat n cantitate mic de tiroida mormolocilor declaneaz nceputul metamorfozei. Acest hormon acioneaz i asupra hipotalamusului, stimulnd n neuronii acestuia secreia factorului de eliberare (TRF), care trecut la adenohipofiz determin aici secreia hormonului tireotrop (TSH). Acesta, pe calea sanguin, va ajunge la glanda int-tiroid, determinnd o secreie crescut de tiroxin al crei efect va fi accelerarea metamorfozei. De cele mai multe ori (feed-back-ul pozitiv) amplific nivelul funcional, producnd stri anormale, nefiziologice, de suprasolicitare a organismului.Endocrinologia este o ramur relativ tnr a tiinelor biologice i medicale. Curios este faptul c actul ei de natere este legat nu de lucrri remarcabile de specialitate ca cele ale lui T.Bordeau (1775), A.Berthold (1848), C.Basedow, T.Addison (1855) .a., ci de iluzia realizrii ntineririi creat de fiziologul francez Brown Sequard care, n anul 1889, prezint la Societatea de biologie din Paris o comunicare n care demonstra rolul ntineritor observat de sine nsui prin injectarea de extract testicular, care de fapt nu are dect o autosugestie.Trebuie artat c n dezvoltarea endocrinologiei universale, lucrrile savanilor din Moldova Z.Anestiadi, M.Cahana, B.Melnic ocup un loc deosebit. Dar fundamentarea i dezvoltarea endocrinologiei a fost realizat de profesorul C.I.Parhon, care public i primul tratat de endocrinologie din lume (1909). n prezent coala modern de endocrinologie se bucur de un meritat prestigiu pe plan mondial.Funcia principal a sistemului endocrin este elaborarea hormonilor ( gr. hormon = a excita) mesageri chimici de informaii specifice.Sistemul endocrin poate fi mprit n trei pri: sistemul endocrin glandular, sistemul endocrin tisular i sistemul neurosecretor.Hormonii pot fi produi deci de celulele secretoare specializate, grupate la nivelul glandelor endocrine. Exist ns i o serie de esuturi care cumuleaz i secreia de hormoni cum sunt serotonina, histamina, kininele plasmatice, secretina, gastrina, pancreozimina, enterogastrina etc. De asemenea mediatorii nervoi: acetilcolina, noradrenalina i adrenalina, precum i hormonii produi de anumii nuclei hipotalamici, prin neurosecreie.Dup modul general de aciune, hormonii fac parte mpreun cu vitaminele i fermenii, din familia de substane denumit ergone sau biocatalizatori. Fiind substane catalitice, ei nu intervin direct n reaciile biologice asupra crora acioneaz, nu declaneaz i nici nu ntrerup anumite funcii, ei dirijeaz doar ca reaciile respective s se desfoare ntr-un anumit fel, cu o anumit intensitate i vitez, accelereaz sau frneaz ritmul diferitor reacii conform cu necesitile organismului.Din punct de vedere biologic hormonii sunt substane deosebit de active. Aa de exemplu, pentru buna desfurare a oxidrilor de la nivelul miliardelor de celule din organism, sunt necesare doar n timp de 24 ore, cteva sutimi de miligrame de hormoni tiroidieni. Bineneles c o reglare eficient este posibil numai dac hormonii sunt apoi ndeprtai din torentul sanguin, altfel concentraia lor ar crete foarte mult dunnd activitii organismului.Hormonii snt purttorii unor mesaje informaionale codificate n nsi structura chimic a lor. Fiecare hormon reprezint o anumit responsabilitate chimic. Dup natura lor chimic hormonii pot fi proteine i steroizi. Cei de natur proteic se mpart n: - protehormoni (STH, TSH, ACTH, insulina, parathormonul, gonadotropii, peptidohormonii (octopeptidele neurohipofizei: oxitocina, vasopresina, hormonul antidiuretic); tirozinhormonii (tiroxina, noradrenalina, adrenalina). Hormonii steroizi: hormonii sexuali, corticosuprarenali i ecdisonii nevertebratelor.Secreia hormonilor depinde de anumii factori ai mediului sau de nutriie care vor declana i trimite semnale informaionale adecvate ce ajung la glandele endocrine unde se produc hormonii corespunztori cu nevoile organismului.Biosinteza hormonilor de ctre diferite glande endocrine const din procese biochimice foarte complexe i se face pe baza unor materii prime vitale: aminoacizi, unele elemente (iod), colesterol,acetoacetai. Hormonogeneza este catalizat de o serie de enzime. Hormonii trebuie s fie sintetizai i eliberai n mod continuu, deoarece ei se consum permanent. Eliberarea lor n mediul intern se face ntr-un anumit ritm, conform cu nevoile funcionale ale diferitor organe i esuturi. Uneori are loc un stocaj hormonal la nivelul glandei, iar cnd necesitile organismului cresc, aceste rezerve de hormoni pot fi folosite imediat.Transportul hormonilor de la locul lor de formare n ntregul organism se face n principal pe cale sanguin (hemocrinie), dar pot circula i pe calea limfatic (neurocrinie), hormonii se pot deplasa n lungul fibrelor nervoase (neurocrinie), iar uneori hormonii pot parcurge distane mici prin lichidul intestinal (topocrinie).De la sinteza lor i pn la eliminarea lor din organism hormonii sufer o serie de modificri. Astfel, n timpul transportului de ctre snge, hormonii tiroidieni sunt cuplai cu unele proteine plasmatice cu care formeaz legturi strnse. n unele cazuri dereglrile produse de insuficiena tiroidian sunt determinate tocmai de scderea cantitii de proteine plasmatice transportoare a acestor hormoni i nu de hipofuncia glandei.Fiecare hormon este recunoscut numai de o anumit categorie de efectori (organe int) i aceasta deoarece el este , prin structura sa chimic, purttorul unui mesaj codificat.Influena hormonilor se manifest asupra majoritii organelor i funciilor corpului, ei jucnd un rol fundamental n desfurarea proceselor metabolice, reproducere, cretere i dezvoltarea esuturilor i organelor, coordonarea i reglarea activitii ntregului organism. Unitatea organismului este asigurat, n primul rnd, de sistemul nervos i sistemul endocrin, ntre care exist o strns legtur funcional. Structura chimic i sinteza hormonilorExist trei categorii generale de hormoni:1. Proteine i polipeptide, categorie care include hormonii secretai de hipofiza anterioar i posterioar, pancreas (insulin i glucagon), glandele paratiroide (parathormonul) i muli alii.2. Steroizi secretai de corticosuprarenal (cortizol i aldosteron), ovare (extrogen i progesteron), testicule (testosteron), i placent (estrogen i progesteron).3. Derivai ai aminoacidului tirozin, secretai de tiroid (tiroxin i triiodotironin) i de medulosuprarenal (epinefrin i norepinefrin). Nu se cunosc hormoni cu structur polizaharidic sau de acid nucleic.Hormonii polipeptidici i proteici sunt depozitai n vezicule secretorii pn la momentul n care este necesar eliberarea lor.Majoritatea hormonilor din organism sunt polipeptide i proteine. Dimensiunile lor variaz de la peptide mici, alctuite din numai trei aminoacizi (hormonul de eliberare ale tireotropinei) pn la proteine compuse din aproape 200 de aminoacizi (hormonul de cretere i prolactina). n general, polipeptidele alctuite din mai mult de 100 de aminoacizi sunt considerate proteine, iar cele cu un numr mai mic de 100 de aminoacizi sunt numite peptide.

Fig. 1.4. Mecanismul de eliberare a insulinei

Hormonii proteici i peptidici sunt sintetizai la nivelul captului rugos al reticulului endoplasmatic al diferitelor celule endocrine, ntr-o maner similar sintezei majoritii proteinelor (Figura 4).

Fig.1.5. Factorii eliberatori hipotalamici

Fig. 1.6. Caracteristicile hormonilor eliberatori hipotalamici

De obicei, hormonii sunt sintetizai iniial sub forma unor proteine cu dimensiuni mari, inactive din punct de vedere biologic (pre-prohormoni), care sufer un proces de clivare n reticulul endoplasmic i care dau natere unor fragmente mai mici- prohormonii. Acetea sunt transferai ulterior la nivelul aparatului Golgi pentru a fi ncorporai n veziculele secretorii. De-a lungul acestui proces, enzimele din vezicule acioneaz asupra hormonilor determinnd scindarea acestora n hormoni de dimensiuni mai mici, activi biologic i fragmente inactive.Veziculele sunt depozitate n citoplasm, multe dintre ele fiind ataate de membrana celular pn n momentul n care este necesar eliberarea produilor de secreie.Secreia hormonilor (ca de altfel i fragmentelor inactive) are loc printr-un proces de fuzionare a veziculelor secretorii cu membrana celular,coninutul granular fiind eliberat n lichidul interstiial sau direct n torentul sangvin prin exocitoz.n multe cazuri, stimulul pentru exocitoz l constituie creterea concentraiei calciului n citosol,secundar depolarizrii membranei plasmatice. Alteori, stimularea receptorilor de pe suprafaa unei celule endocrine determin creterea concentraiei de adenozin monofosfat ciclic (AMPc) i activarea consecutiv a proteinkinazelor care iniiaz secreia hormonal.Hormonii peptidici sunt hidrosolubili, fapt care le permite ptrunderea cu uurin n sistemul circulator, de unde sunt transportai ctre celulele int.Hormonii steroidieni sunt sintetizai n general din colesterol i nu sunt depozitai. Structura chimic a hormonilor steroidieni este similar cu cea a colesterolului i n cele mai multe cazuri, acetea sunt sinsecreie a diferiilor hormoni sunt foarte mici, msurabile, de obicei, n micrograme sau miligrame pe zi. La nivelul esuturilor int exist mecanisme nalt specializate care permit ca aceste cantiti minime de hormoni s-i exercite pe deplin controlul asupra sistemelor fiziologice.Controlul produciei hormonaleMecanismul de feedback negativ previne activarea excesiv a sistemelor hormonale. Dei concentraiile plasmatice ale multor hormoni, variaz ca rspuns la diveri stimuli aprui de-a lungul unei zile , toi hormonii studiai pn n prezent se afl sub un control. n cele mai multe cazuri acest control este exercitat prin mecanismul de feedback negativ, care asigura un nivel adecvat al activitii hormonale la nivelul esuturilor int. Secreia hormonal indus de un stimul determin condiii sau produii care au tendin de a inhiba ulterior eliberarea hormonului. Cu alte cuvinte, hormonul sau unii dintre produii de metabolism ai acestuia prezint un efect de feedback negativ pentru a mpiedica secreia hormonal excesiv saur hiperactivitatea la nivelul esuturilor int.

Fig.1.7. Feed-back pozitiv dar n patologie, dar uneori i fiziologc.

Deseori, variabila controlat nu este rata de secreie a hormonului ci gradul de activitate la nivelul esuturilor int. n consecin, numai atunci cnd efectele la nivelul esuturilor int ating un anumit nivel vor fi emise semnale feedback ctre glanda endocrin, suficient de puternice nct s reduc secreia ulterioar a hormonului. Reglarea hormonal prin feedback se poate manifesta la orice nivel, inclusiv la nivelul etapelor de transcripie genic i translaie din procesul de sintez hormonal, mecanismelor de procesare sau celor de eliberare a hormonilor depozitai.Descrcri hormonale importante se pot declana prin mecanism de feedback pozitiv. n unele situaii se desfoar un mecanism de feeback pozitiv, prin care aciunea biologic a unui hormon induce amplificarea secreiei acestuia. Un exemplu este eliberarea unei cantiti mari de hormon luteinizant, (LH), care apare ca urmare a efectului stimulator execitat de extrogeni la nivelul hipofizei anterioare naintea ovulaiei. LH-ul secretat acioneaz apoi asupra ovarelor stimulnd secreia suplimentar de estrogeni, care la rndul lor vor amplifica secreia de LH. Procesul continu pn cnd concentraia de LH atinge o valoare adecvat, secreia hormonal fiind controlat ulterior prin mecanismul tipic de feedback negativ.Eliberarea hormonilor este caracterizat de variaii ciclice. Controlul secreiei hormonale prin mecanismul de feedback pozitiv i negativ este dublat de variaii periodice ale eliberrii hormonale dependente de schimbrile de anotimp, de diferite stadii ale dezvoltrii i maturizrii, de ciclul nictemeral sau de somn. De exemplu, secreia hormonului de cretere este semnificativ crescut n timpul stadiilor iniiale ale somnului, dar se reduce n cele tardive. n multe dintre situaii, variabilitatea ciclic a secreiei hormonale este rezultatul modificrilor n activitatea mecanismelor neurologice implicate n controlul eliberrii hormonale.Transportul hormonilor n snge.Hormonii hidrosolubili ( peptide i catecolamine) se dizolv n plasm i sunt transportai astfel de la locul de sintez pn la esuturile int, unde traverseaz liber prin peretele capilar ajungnd n lichidul interstiial i n cele din urm la celulele int.Spre deosebire de aceasta, hormonii steroidieni i cei tiroidieni circul n snge n principal legai de proteinele plasmatice. Mai puin de 10 procente din totalul hormonilor steroidieni sau tiroidieni se gsesc n plasm sub form liber. De exemplu, mai mult de 90% din tiroxina din snge este legat de proteinele plasmatice.Trebuie avut ns n vedere faptul c hormonii legai de proteine nu pot traversa cu uurin capilarele pentru a avea acces la celulele int, fiind n consecin inactivi biologic pn cnd se disociaz de proteinele plasmatice.Cantitile relativ crescute de hormoni legai de proteine plasmatice au rolul unui rezervor, complectnd concentraiile hormonilor liberi dup ce acetea interacioneaz cu receptorii specifici sau se pierd din circulaie. Legarea de proteiele plasmatice determin o ncetinire semnificativ a procesului de nlturare a hormonilor din plasm (clearance).Hormonii sunt degradai uneori la nivelul celulelor int prin mecanaisme enzimatice care induc endocitoza complexului hormon-receptor de pe membrana celular: hormonul sufer ulterior un proces de metabolizare intracelular n timp ce receptorii sunt adesea reciclai, relundu-i locul pe membrana celular.Majoritatea hormonilor peptidici i catecolaminele prezint solubilitate n ap, circulnd sub form liber n snge.Ei sunt degradai enzimatic n snge sau n esuturi i sunt excretai rapid la nivel renal sau hepatic, fiind prezeni n circulaie numai pentru o perioad scurt de timp. De exemplu, timpul de njumtire din circulaia sangvin a angiotensinei II este de mai puin de un minut.Hormonii care se leag de proteinele plasmatice sunt eliminai mult mai lent din snge i pot persista n circulaie timp de cteva ore sau chiar zile. Timpul de njumtire a steroizilor suprarenalieni circulani variaz, de exemplu, ntre 20 i 100 de minute, n timp ce timpul de njumtire al hormonilor tiroidieni legai de proteinele plasmatice poate varia ntre 1 i 6 zile.

Fig.1.8. Mecanismul de aciune a hormonului gonadotrop.

Mecanismul specific de aciune al hormonilorReceptorii hormonali i activarea acestora. Prima etap n aciunea hormonilor const n legarea acestora de receptori specifici ai celulei int. Celulele care nu prezint receptori pentru un anumit hormon nu rspund la aciunea acestuia. Receptorii anumitor hormoni sunt localizai pe membrana celulei int, n timp ce alii se gsesc n citoplasm sau n nucleu. Interaciunea dintre hormon i receptorul su determin, de obicei,iniierea unei cascade de reacii la nivel celular, a cror intensitate se amplific cu fiecare etap, astfel nct chiar i n concentraii minime hormonii pot induce efecte semnificative. Receptorii hormonali sunt proteine de dimensiuni mari, iar fiecare celul ce urmeaz a fi stimulat prezint de obicei ntre 2000 i 100.000 de receptori. Totodat fiecare receptor are o specificitate nalt pentru un singur hormon: acest lucru determin tipul de hormon care va aciuna asupra unui anumit esut. Vor fi influenate de un hormon numai esuturile care prezint receptori specifici acestui hormon.Diferite esuturi de receptori hormonali au n general urmtoarele localizri:1. n membrana celular sau pe suprafaa acesteia. Receptorii de membran sunt specifici mai ales hormonilor proteici, peptidici i catecolaminelor.2. n citoplasma celular. Receptorii primari diverii hormoni steroidieni sunt localizai n principal intracitoplasmatic.3. n nucleu. Receptorii pentru hormonii tiroidieni se gsesc n nucleu i se consider c exist o asociere direct ntre receptori i unul sau mai muli ceomozomi. Mecanismele de reglare a numrului i sensibilitii receptorilor hormonali. Numrul receptorilor aflai la nivelul celulelor int nu se menine, de obicei, constant de la o zi la alta i nici mcar de la un minut la altul. Proteinele receptori sunt deseori inactivate sau distruse ca urmare a aciunii hormonale, alteori sunt reactivate sau, celula produce noi proteine receptori prin mecanismul de sintez proteic. De exemplu, creterea concentraiei hormonale i amplificarea legrii acestuia de receptorii de pe celula int determin uneori reducerea numrului receptorilor activi.Acest proces de reglare prin diminuarepoate aprea prin (1) inactivarea unora dintre receptori, (2) inactivarea unora dintre proteinele de semnalizare intracelular, (3) sechestrarea temporar a receptorului n interiorul celulei, n afara razei de aciune a hormonilor ce interacioneaz cu receptorii de pe suprafaa membranei celulare, (4) distrugerea receptorilor de ctre lizozomi dup internalizare sau (5) diminuarea sintezei receptorilor. n fiecare dintre aceste situaii, procesul de down-regulation al receptorilor determin reducerea responsabilitii esuturilor int la aciunea hormonului.Anumii hormoni determin o reglare prin amplificare a receptorilor i a proteinelor de semnalizare intracelular: cu alte cuvinte, hormonul stimulator induce amplificarea formrii receptorilor i a moleculelor de semnalizare intracelular prin intermediul mecanismelor de sintez proteic ale celulei int, sau creterea disponibilitii receptorilor pentru interaciunea cu hormonul respectiv. Cnd are loc acest fenomen, esuturile int devin progresiv mai sensibile la efectele stimulatoare ale hormonului.Semnalizarea intracelular dup activarea receptorului hormonal.Aproape fr excepie, prima aciune pe care o exercit un hormon la nivelul esuturilor sale int const n formarea complexului hormon-receptor. Ca urmare apar modificri ale funciei receptorului, iar receptorul activat iniiaz efectele hormonale. Pentru a explica acest proces sunt oferite cteva exemple ale diferitelor tipuri de interaciuni.Receptori asociai cu canale ionice. Practic toate substanele cu rolde neurotransmitor, precum acetilcolina i norepinefrina, interacioneaz cu receptori localizai pe membrana postsinaptic. Acest lucru induce aproape ntotdeauna o modificare a structurii receptorului, ce const de obicei n deschiderea sau nchiderea unui canal pentru unul sau mai muli ioni. Unii dintre aceti receptori asociai cu canale ionice deschid (sau nchid) canale pentru ionii de sodiu, alii pentru cei de potasiu, alii pentru ionii de calciu, i aa mai departe. Modificrile pasajului acestor ioni prin canale induce efecte ulterioare n celulele postsinaptice. Dei exist unii hormoni care i exercit o parte dintre aciuni prin activarea receptorilor asociai cu canale ionice, majoritatea hormonilor care deschid sau nchid canale ionice o fac n mod indirect, prin interaciunea cu receptori cuplai cu proteine G sau receptori asociai cu enzime.Receptori cuplai cu proteineleG.Denumirea de proteine G trimetrice provine de la capacitatea lor de a lega nucleotide care conin guanozin.Anumii hormoni sunt cuplai cu proteine G inhibitoare (notate proteine Gi, n timp ce alii se leag de proteine stimulatoare (notate proteine Gs). n felul acesta, n funcie de cuplarea receptorului cu o protein G inhibitoare sau stimulatoare, un hormon poate amplifica sau dimpotriv diminua activitatea enzimelor intracelulare. Acest sistem complex al proteinelor G membranare poate furniza astfel o arie larg de rspunsuri celulare la aciunea diferiilor hormoni, n diverse esuturi ale organismului.Receptori hormonali asociai cu enzime. Anumii receptori, odat activai, prezint o funcie enzimatic intrinsec sau sunt ntr-o legtur strns cu unele enzime pe care le activeaz. Aceti receptori asociai cu enzime sunt proteine care traverseaz membrana celular o singur dat. Receptorii asociai cu enzime prezint un situs de legare a hormonului localizat n afara membranei celulare i o regiune catalitic sau care leag enzima, aflat intracelular.Cnd hormonul se ataeaz de zona extracelular a receptorului, o enzim aflat n imediata vecintate a membranei celulare este activat (sau, rareori, inactivat). Cu toate c muli receptori asociai cu enzime prezint o activitate enzimatic intrinsec, exist unii al cror efect asupra funciilor celulare se exercit prin intermediul unor enzime aflate n imediata proximitate.Receptorii hormonali intacelulari i activarea genelor.O parte dintre hormoni, ntre care steroizii suprarenalieni i gonadici, hormonii tiroidieni, hormoni retinoizi i vitamina D, se leag de receptori proteici care se gsesc n interiorul celulei i nu pe membrana celular. Deoarece aceti hormoni sunt liposolubili, ei traverseaz cu uurin membrana celular i se cupleaz cu receptori aflai n citoplasm sau n nucleu. Complexul hormon- receptor activat se leag de o secven reglatoare specific (promotor) a ADN-ului, care poart numele de element de rspuns hormonal, i n acest fel fie activeaz, fie inhib transcripia genelor specifice i formarea ARN-lui mesager ( ARNm). Ca urmare, dup un interval de minute, ore sau chiar zile dup ce hormonul a ptruns n celul apar proteine nou sintetizate, cu rol de control al unor funcii celulare noi sau modificate.Multe esuturi diferite prezint receptori hormonali, intracelulari identici,dar genele pe care aceti receptori le reglez variaz de la un esut la altul. Un receptor intracelular poate determina activarea unei gene numai n prezena unor anumite proteine de reglare genic, iar multe dintre aceste proteine de reglare au specificitate tisular. Astfel, efectul unui hormon la nivelul diferitelor esuturi este determinat nu numai de specificitatea receptorilor, dar i de genele asupra cror aceti receptori acioneaz. Mecanismele de mediere intracelular a funciilor hormonale prin mesagerii secunzi.Unii hormoni se leag de receptori transmembranari care activeaz enzima fosfolipaza C, ataat de regiunile intracelulare ale receptorului. Aceast enzim catalizeaz degradarea anumitor fosfolipide din membrana celular i i exercit ulterior propriile efecte de mesager secund, determinnd, de exemplu, concentraia musculaturii netede sau modificri ale secreiei celulare.Un alt sistem de mesageri secunzi opereaz ca rspuns la ptrunderea calciului n celule. Ptrunderea calciului poate fi iniiat prin modificri ale potenialului de membran care deschid canalele de calciu sau un hormon care interacioneaz cu receptori de membran ce deschid canalele de calciu.Dup intrarea n celul, calciul se leag de o protein numit calmodulin. Activarea unor proteinkinaze dependente de calmodulin induce, prin fosforilare, activarea sau inhibarea unor proteine implicate n rspunsul celular la aciunea hormonal. De exemplu, o funcie specific a calmodulinei este de a activa miozinkinaza, care acioneaz direct asupra miozinei din muchiul neted determinnd contracia acestuia.Concentraia normal a ionilor de calciu n majoritatea celulelor din organism este cuprins ntre 108 i 109 moli/l, insificient pentru activarea sistemului calmodulinei. Atunci cnd concentraia crete pn la valori ntre 106 i 108 legarea calciului va fi suficient pentru a declana toate efectele intracelulare ale calmodulinei. Este aproape aceeai cantitate de calciu ca i cea necesar muchiului scheletic pentru activarea troponinei care determin contracia muchiului scheletic. Cele dou proteine, troponina C i calmodulina, sunt similare att ca funcie, ct i ca structur.Hormonii steroidieni amplific sinteza proteic prin alt modalitate prin careacioneaz la nivel celular. Aceste proteine vor avea rol de enzime proteice de transport sau proteine structurale,asigurnd, la rndul lor, alte funcii ale celulei. Succesiunea de evenimente declanat de aciunea hormonilor steroidieni este, n principal, urmtoarea:1. Hormonii steroidieni traverseaz liber membrana celular i intr n citoplasma celulei, unde se leag de o protein receptor specific.2. Complexul hormon- receptor ptrunde apoi liber sau prin mecanisme de transport n nucleu.3. Complexul se leag de regiuni specifice ale lanului de ADN, activnd n acest fel procesul de transcripie pentru anumite gene i formare de ARNm.4. ARNm difuzeaz apoi n citoplasm, unde promoveaz procesul de translaie la nivelul ribozomilor n vedera sintezei de noi proteine.Hormonii pe treptele de dezvoltare a materiei vii.Prezena unui sistem endocrin complex i bine dezvoltat este caracteristic vertebratelor. Hormonii au fost studiai mai bine la mamifere, mai ales la om, unde glandele endocrine apar ca formaiuni bine caracterizate, n timp ce la alte vertebrate (peti, amfibieni, reptile, psri) prezint o evoluie filogenetic. Primele elemente endocrine apar ca celule difuze integrate n esuturi cu funcii neendocrine, iar mai trziu ca formaiuni cu caracter glandular. De la peti la mamifere, fiecare gland endocrin n parte, parcurge un lung drum evolutiv, dobndind particulariti structurale i funcionale din ce n ce mai complexe.Hormonii la vertebrate. Endocrinia nu este caracteristic numai vertebratelor, ci sub o form mai simpl o ntlnim i la nevertebrate. Desigur c exist deosebiri structurale i funcionale ntre secreiile interne la nevertebrate i vertebrate, totui se pot stabili i unele analogii.Aa de exemplu , hormonii tiroidieni tetraiodtironina (tiroxina) ca i triiodtironina nu posed o specificitate n raport cu diferitele clase i specii, fiind identice la toate mamiferele i la o serie de alte vertebrate. n procesul de sintez a hormonilor tiroidieni, prin fixarea iodului pe anumii aminoacizi, ce formeaz doi precursori: monoiodotirozina i diiodotirozina. La toate vertebratele sinteza acestor hormoni are loc exclusiv la nivelul glandei tiroide care apare ca organ individualizat nc la peti. Interesant este faptul c n ultimul timp att tirozina ct i triiodotironina au fost identificate la o serie de nevertebrate: meduze, viermi, insecte, gasteropode. Mai mult, s-a constatat c chiar i unele plante pot sintetiza precursorii tiroidieni.Hormonii nevertebratelor se clasific n patru mari categorii: cromatici, de nprlire, metamorfoz i sexuali.Hormonii cromatici contribuie la adaptarea cromatic evident i rapid se ntlnete mai ales la crustacei i se realizeaz ntr-un mecanism neurohormonal. Hormonul cromatotrop este secretat de glanda sinusal situat lnga pedunculii oculari ai crustaceilor.Lumina reflectat de obiectele din jur determin o excitaie nervoas n pedunculii oculari. Excitaia va ajunge pe cale hormonal pn la celulele cromatofore care conin granulaii de pigment ce se deplaseaz fie spre centrul celulei ce provoac decolorarea animalului, fie spre periferia acesteia, dnd intensificarea culorii animalului.Se crede c la unii crustacei ganglionii cerebroizi i organele pericardiale secret hormoni cromatotropi, care sunt de natur polipeptidic ca i cei din glanda sinusal.Un produs hormonal care determin expansiunea granulaiilor pigmentare ale celulelor cromatofore a fost pus n eviden i la molutele cefalopode i se pare c locul de formare al hormonului ar fi glanda salivar.Hormonii de nprlire i metamorfoz de la nevertebrate sunt analogi cu hormonii care determin diferenierea morfologic la vertebrate (mai ales cei tiroidieni). Pentru unele nevertebrate nprlirea constituie o etap obligatorie, mai ales la crustacei i insecte unde corpul este acoperit de un tegument chitinos sau mineralizat, inextensibil. La crabul Geocarcinus lateralis nprlirea este influenat de o serie de factori ai mediului extern: temperatur, umiditate, intensitate luminoas, gruparea sau izolarea animalelor, concentraia diferitelor sruri, precum i de mediul intern: starea de nutriie, presiunea mediului imtern, umplerea intestinului. Integrarea stimulilor din exterior sau din interiorul organismului se realizeaz n partea central a sistemului nervos, nprlirea fiind prezidat de un mecanism nervos complex, iar calea final prin care se va declana nprlirea este o cale hormonal i anume: n ganglionii supraesofagieni i din pedunculii oculari (organul X) exist celule neurosecretorii a cror produs hormonal influeniaz secreia organului Y. Hormonul cerebral secretat de celule secretorii ale organului X are o influen inhibitoare asupra organului (glanda de nprlire) i nu excittoare. Dovad este faptul, c dac se extirpa glanda sinusal, nprlirea este accelerat. Deci momentul hotrtor al nprlirii l constituie eliberarea organului Y de sub influena inhibitoare a organului X i eliberarea hormonului de nprlire ( un ecdison) n organul Y. Acest moment determinat, apariia punctului critic (realizat pe baza informaiilor primite din mediul intern i extern), duce la ncetarea activitii organului X, neurosecreia scade, n felul acesta organul Y nu mai este frnat, ci are loc o activitate a sintezei hormonilor de nprlire i trecerea lor n mediul intern, rezultatul fiind ndeprtarea crustei i stimularea creterii organismului.i la insecte nprlirea i metamorfoza se realizeaz cu ajutorul produilor hormonali. n sistemul nervos central al insectelor exist celule neurosecretorii ce produc i transmit n lungul axonilor lor hormonul cerebral pn la corpul cardiac, iar de aici trec n mediul interior ca protoracotropin ce va ajunge la glanda protoracic i va stimula aici sinteza hormonului protoracal, hormonul de nprlire propriuzis, care va reaciona asupra tegumentului insectei i va produce nprlirea.Hormonul protoracal induce la nivelul celulelor efectoare sinteza protein-enzimelor care prezideaz toate procesele fiziologice ale nprlirii. n etapa de refacere a cuticulei noi i ntrirea acesteia, pe lng hormonul protoracal intervent i bursiconul, hormon care ar continua i complecta aciunea hormonului protoracal.Hormonii metabolici par a fi nrudii cu cei descrii mai sus sau unii dinte ei, chiar identici. Astfel, extirparea glandei sinusae sau injectarea extractelor pedunculare de la crustacei, determin modificri n metabolismul glucidic, oxigenic, al apei etc. Hormonii sexuali la nevertebrate nu au fost obinui nc n stare pur, dar exist suficiente dovezi experimentale care atest prezena lor la crustacei i insecte.Se cunoate fenomenul de castrare parazitar produs de saculine asupra crustaceilor decapode mascule. Parazitul distruge gonada masculin, ceea ce face ca s dispar unele formaiuni anatomice care-l deoasebesc de femel, adesea masculul castrat capt forme intermediare ntre masculi i femele.n reproducerea insectelor un rol important l are glanda corpora allata, extirparea creia mpiedic formarea grsimilor din ou. Cercetrile noi au stabilit c glanda corpora allata secret un hormon analog cu gonadotropii vertebratelor, iar formaiile nervoase cerebrale inhib activitatea glandei.La unele insecte procesul de reproducere este influenat i de secreia glandei protoracice.Hormonii vegetalii la plante cercetrile au pus n eviden o serie de hormoni ( fitohormoni), astfel c putem vorbi de o fitoendocrinologie. Acest fapt pune n eviden i mai mult marea semnificaie biologic a hormonilor, precum i unitatea material a lumii vii. Fitohormonii produi de anumite organe ale plantei sunt transportai de sev i au influen asupra creterii i dezvoltrii organismului vegetal.Cei mai cunoscui hormoni vegetali sunt auxinele (A i B). De asemenea este cunoscut i heteroaoxina, cu o structur asemntoare cu a triptofanului, extrase din esuturile plantelor inferioare i superioare ca i de la animale.Fitohormonii au largi aplicaii n practic: grbirea formrii rdcinilor la butai, ntrzierea sau oprirea nmuguririi etc. Interesant este faptul c unii hormoni animali se gsesc i la plante, aa de exemplu noradrenalina se afl i n banane, iar hormonii estrogeni au fost extrai din mugurii de salcie,Hormonii animali pot avea influen asupra plantelor, fapt cunoscut de foarte mult timp. nc n antichitate sa observat c udarea grului i orezului cu urin de la femei gravide determin o grbire a creterii plantelor, ori este cunoscut c urina gravidelor conine o cantitate sporit de produi hormonali. Cercetrile arat c tiroxina i foliculina au o influen evident i constant asupra creterii i dezvoltrii plantelor. Tiroxina, i-n mai mic msur foliculina, determin creterea cantitii de zahr, substane proteice i vitamina C la roii, mazre, cartofi.Faptul, c plantele sunt influenate n creterea i dezvoltarea lor de unii produi hormonali animali ne indic existena unei similitudini ntre procesele metabolice de la cele dou regnuni.Afeciuni endocrine. Afeciunile endocrine pot fi determinate de dificite hormonale, excese hormonale, rezisten la aciunea hormonilor sau de mutaii constituionale, care activeaz sistemele hormonale de rspuns n absena ligandului. La acelai individ pot coexista mai multe anomalii ale sistemului endocrin.Dificitul hormonal.Cu cteva excepii (calcitonina), deficitele hormonale determin manifestri patologice. Studiul modificrilor clinice determinate de dificitul hormonal joac un rol important n dezvoltarea endocrinologiei ca disciplin. Recunoaterea efectelor deficitului hormonal a fost urmat de extracia hormonilor responsabili de esuturile endocrine normale, stabilirea naturii chimice a moleculei i de administrarea hormonului pentru a substitui deficitul. Tratamentul hipotiroidei prin administrarea de hormon tiroidian este probabil la fel de eficient ca orice alt metod terapeutic, aplicat n medicin. Deoarece strile de deficit hormonal pot fi induse experimental la animale prin ndeprtarea sau distrugerea organelor endocrine, se cunosc foarte multe lucruri despre fiziopatologia acestora (diabet zaharat, insuficien hipofizar i corticosuprarenalian, hipotiroidie i hipogonadism).Natura proceselor distructive care determin insuficiena organelor endocrine este cunoscut n multe cazuri; acestea includ infeciile (insuficiena corticosuprarenalian determinat de tuberculoz); infarctizrile (insuficien hipofizar postpartum) i inflamaiile (diabetul zaharat secundar pancreatitei); tumorile (hipofizare, de exemplu); procesele autoimune care fie distrug organele endocrine (tiroidita Hashimoto), fie blocheaz legarea hormonilor trofici (hipotiroidism idiopatic); diet inadecvat (hipotiroidia datorit deficitului de iod) i defectele ereditare n sinteza hormonilor (nanismul hipofizar).n diabetul zaharat tip I, cauza poate fi predispoziie ereditar a pancreasului la distrucie, prin diferite mecanisme.Excesul hormonal. Cu cteva excepii (testosteronul la brbai, progesteronul la femei i la brbai), excesul hormonal are efecte patologice. Sunt cunoscute patru tipuri generale de exces hormonal. n primul, hormonii sunt produi n exces de glanda i i sintetizeaz n mod normal (hipertiroidie, acromegalie, boala Cuhing), aceast sintez excesiv fiind determinat de ineficacitatea sau blocarea mecanismului de feedback-ul care controleaz producia normal i care poate fi rezultatul mai multor mecanisme, incluznd autoanticorpii ce mimeaz aciunea hormonilor naturali, mutaii n mecanismele receptor-efector care altereaz feedbackul i dezvoltarea de tumori cu origine incert. Al doilea mecanism prin care se realizeaz excesul hormonal const n producie hormonalde ctre un esut care, n mod normal, nu are funcie endocrin (de exemplu, producia de ACTH n carcinomul pulmonar cu celule n bob de ovz, secreia de hormoni tiroidieni de ctre stroma ovarian).Al treilea tip de mecanism implic producia excesiv de hormon n esuturile periferice din precursorii circulani; de exemplu sinteza n exces de extrogeni n afeciunile hepatice, din cauz c precursorii androstendonici nu sunt catabolizai n ficat, ci n regiunile extraglandulare, de formare a estrogenilor. n fine, excesul hormonal este deseori determinat iatrogen; de exemplu, complicaiile terapiei cu glucocorticoizi sau prin autoadministrarea de hormon ca insulina.Excesul unui anumit hormon poate avea mai multe cauze. Tireotoxicoza poate fi determinat de: producerea n exces a hormonilor de ctre tiroid prin supraproducie de TSH (rar), prin aciunea imunoglobulinelor stimulatoare ale tiroidei, prin hiperfuncia autonom tiroidian; prin pierderea hormonilor preformai datorit unei leziuni inflamatorii tiroidiene, sau printr-un exces hormonal provenit din alte surse dect glanda tiroid, ca n supradozajul de hormoni tiroidieni. Determinarea cauzei de exces hormonal este una dintre cele mai dificile probleme ale endocrinologiei.Sinteza unor hormoni anormali. n unele cazuri, prezena unor hormoni anormali poate determina afeciuni endocrine. Exist o form de diabet zaharat care este rezultatul unei mutaii pe o singur gen i care determin producia unei molecule anormale de insulin ineficient datorit legrii sale necorespunztoare de receptori pentru insulin. n alte cazuri pot fi eliberai n circulaie precursori hormonali, subuniti hormonale sau peptide hormonale incomplet procesate. Imunoglobulinele se pot lega de receptorii hormonali i pot exercita aciune similar acestora, de exemplu imunoglobulina stimulatoare a tiroidei, care are aciune tip TSH n hipertiroidie sau anticorpii antireceptor insulinic, cu aciune asemntoare insulinei.Rezistena la hormoni. Conceptul care afirm c afeciunile endocrine pot fi determinate prin incapacitatea esuturilor de a rspunde la niveluri normale sau crescute de hormoni provine din deducerea etiologiei pseudohipoparatiroidismului, care se datoreaz rezistenei periferice la aciunea parathormonului. Actual, se tie c boala rezult din rezistena la majoritatea hormonilor. Aceste stri de rezisten hormonal se datoreaz frecvent unor mutaii care modific aciunea hormonului, dar pot fi i rezultatul unor defecte dobndite ale mecanismului efector hormonal. La nivelul receptorului sau postreceptor, apariiei unor anticorpi care blocheaz hormonul sau receptorii hormonali sau absenei esutului int. Anomaliile receptorilor pot determina, de asemenea, afeciuni extraendocrine, incluznd hipercolesterolemia familial. Rezistena hormonal nu este ntotdeauna aceeai n toate esuturile; rezistena selectiv la hormonul tiroidian poate fi limitat doar la glanda hipofiz i rezistena la androgen poate fi mai sever la nivelul testiculelor dect la alte esuturi int.O caracteristic comun a afeciunilor determinate de rezistena la aciunea hormonilor este existena unui nivel normal sau crescut de hormon n circulaie, dei aciunea lor este deficitar. Aceasta este consecina existenei controlului feedback al majoritii hormonilor, insuficiena lor aciune determinnd o sintez crescut.Stabilirea structurii receptorilor hormonali i clonarea ADN-lui implicat n sinteza acestor proteine a fcut posibil definirea efectelor moleculare n cazul rezistenei la aciunea multor hormoni. Din aceste studii au rezultat cteva implicaii clinice. n primul rnd, n trecut era posibil doar identificarea defectelor receptorilor, care determin o rezisten important la aciunea hormonilor, dar acum se pot identifica defecte subtile ale funciei receptorilor, fiind evident faptul c rezistena hormonal este mult mai frecvent dect se credea nainte. n al doilea rnd, la nivel molecular, anomaliile sunt heterogene genetic. Familii nenrudite, cu mutaii la nivelul receptorilor insulinei, ai hormonului de cretere sau ai androgenilor au rareori mutaii identice. Mai mult, n ceea ce privete receptorii individuali, cum sunt cei androgenici, mutaiile pot fi determinate de deleii importante sau rearanjri ale genelor, care ntrerup secvena de codare, dar cel mai frecvent sunt mutaiile punctiforme, care determin substituia unui singur aminoacid din protein sau creeaz codoni terminali prematuri. De aceea, este necesar analiza fiecrei familii n parte. n al treilea rnd, studierea acestor mutaii a relevat date importante despre aciunea hormonilor, de exemplu stabilirea importanei majore a activitii tirozinkinazice a receptorului insulinic i definirea diferitelor domenii ale receptorilor intracelulari.Mutaii care determin dobndirea unor funcii. Mutaiile care le determin activitatea constitutiv a receptorilor hormonali sau fac ca receptorii s-i piard specificitatea de legare a liganzilor pot produce manifestri de exces hormonal chiar atunci cnd hormonul n sine este nedetectabil. De exemplu, mutaii care determin activarea constitutiv a receptorului LH produc testitoxicoz, cea mai frecvent cauz de pubertate precoce la biei, iar mutaii la nivelul receptorilor androgeni n cancerul prostatic avansat pot permite activarea receptorilor de ctre liganzi care n mod normal sunt ineficieni.Boli care afecteaz mai multe sisteme endocrine. Aceste afeciuni au diferite etiologii, cum sunt autoimunitatea, anomalii ale receptorilor, tumorile i afeciunile ereditare de etiologie necunoscut. Aceste boli includ att hipo ct i hiperfuncia hormonal, iar unele sindroame clinice pot aprea n contextul existenei afeciunilor poliendocrine. Deoarece fiecare afeciune endocrin n cadrul unui asemenea grup poate aprea i singur, toi pacienii trebuie abordai cu un indice mare de suspiciune pentru existena unei anomalii poliendocrine. Acest fapt are o mare importan, deoarece tratamentul folosit ntr-o afeciune poate determina agravarea alteia (intervenii chirurgicale ca tiroidectomia pot agrava un feocromocitom nedecelat) i deoarece n unele sindroame ereditare este necesar efectuarea unei anchete sistemice pentru diagnosticarea bolii la membrii de familie potenial afectai.Investigaia funciilor endocrine. Starea sistemului endocrin este apreciat prin determinarea nivelului plasmatic i a excreiei urinare a hormonilor sau metaboliilor lor, a rezervei i reglrii hormonale - prin teste dinamice, a nivelului receptorilor hormonali, a efectelor asupra esuturilor int i prin diverse combinaii ale acestor teste.Determinarea nivelului plasmatic al hormonilor. Nivelul plasmatic al hormonilor steroizi i tiroidieni este situat ntre 1 nmol/l i 1mol/l, n timp ce hormonii peptidici se gsesc n mod normal n cantiti de 1pmol/l pn la 0,1nmol/l. Aplicarea unor tehnici chimice, cromatografice, teste biologice, teste cu radioreceptori, radioimunologice i imunometrice pentru determinarea nivelurilor plasmatice, a fcut ca endocrinologia clinic s devin una din cele mai exacte discipline. n cazul hormonilor cu nivel plasmatic relativ constant (tiroxin i triiodotironin), msurarea izolat a nivelului plasmatic asigur o apreciere a statutului hormonal n majoritatea situaiilor.n cazul hormonilor cu secreie pulsatil o singur valoare nu este de obicei reprezentativ pentru nivelul plasmatic mediu, fiind necesar prelevarea mai multor eantioane, n mod aleator, sau recoltarea a trei sau mai multor probe de snge, la intervale de 20-30 de minute, pentru o singur determinare.Cnd nivelul plasmatic are funcii caracteristice predictibile, precum variaia diurn a cortizolului plasmatic, momentul de recoltare trebuie astfel ales nct s asigure o bun apreciere a statusului hormonal. La femei, o interpretare corespunztoare a nivelului plasmatic a gonadotropinelor, progesteronului i estradiolului n anii cu potenial reproductiv necesit referirea la faza corespunztoare a ciclului menstrual i a ovulaiei, putnd fi necesar realizarea unor studii secveniale, pe mai multe zile, pentru obinerea unor rezultate interpretabile. Nivelul plasmatic al unor hormoni (precum tiroxina i testosteronul) poate suferi variaii sezoniere, dar aceste modificri sunt de obicei mici i nu afecteaz interpretarea valorilor determinante. n unele situaii, nu exist o ritmicitate evident n variaia nivelului hormonal plasmatic, aceasta fiind mai degrab consecina ameliorrii sau agravrii unor afeciuni; determinarea repetat a cortizolului, calciului sau parathormonului plasmatic timp de mai multe luni poate fi necesar pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cuhing sau hiperparatiroidism. n cazul hormonilor steroizi, tiroidieni i al unor hormoni peptidici ca hormonul de cretere, care sunt transportai n plasm n principal de proteine, determinarea concentraiei totale de hormon furnizeaz un indicator al statusului endocrin doar n msura n care permite deducerea cantitii de hormon liber sau nelegat. Determinarea direct a nivelului hormonului liber (de obicei 1% sau mai puin din hormonul total) poate fi realizat doar pentru civa hormoni. Deoarece cantitatea de hormon liber depinde de concentraia i de afinitatea proteinelor de transport i de cantitatea de hormon, nivelul hormonal total reflect valoarea hormonilor liberi doar n cantitile n care nivelul proteinelor transportatoare rmne constant sau variaz n limite reduse.n fine, valoarea normal a nivelului plasmatic al majoritii hormonilor la populaia sntoas are limite largi. Drept urmare, la o persoan nivelul unui hormon poate fi njumtit sau dublat (fiind patologic pentru aceast persoan), dar se poate ncadra nc n normal. Din acest motiv, este util msurarea concomitent a perechilor de hormoni. ntr-adevr, TSH este un indicator util al strii hormonale tiroidiene la persoanele cu gland hipofiz normal. Un nivel de testosteron la limita inferioar n prezena unui nivel crescut de LH plasmatic indic o insuficien testicular, n timp ce acelai nivel de testosteron n prezena unui nivel plasmatic normal de LH reflect un status endocrin normal. Excreia urinar.Determinarea cantitii de hormoni sau de metabolii eliminai prin urin, care corespunde cu nivelul plasmatic sau rata de secreie a hormonilor respectivi, ofer certe avantaje comparativ cu determinarea izolat a nivelului plasmatic, de exemplu, excreia urinar reflect nivelul plasmatic mediu din timpul colectrii. Astfel, valoarea cortizolului urinar liber din 24 de ore poate estima mai bine activitatea corticosuprarenalei dect determinarea izolat a cortizolului plasmatic. Totui exist unele limite ale dozrii hormonilor urinari.1. Creatinina urinar trebuie determinat de rutin pentru a stabili dac colectarea urinei este adecvat. Femeile excret prin urin n mediu 1 g/zi creatin, iar brbaii 1,8 g/zi.Variaiile de la o zi la alta nu trebuie s depeasc 20%. 2. Excreia metaboliilor poate s nu reflecte ntotdeauna modificrile secreiei hormonilor. De exemplu, formarea metabolitului 18-oxo aldosteronului poate fi influenat de administrarea unor medicamente care nu modific secreia sau nivelul plasmatic al aldosteronului.3. Pentru unii hormoni (tiroxina, triiodotironina) excretai prin bil, determinarea cantitii excretate urinar este lipsit de valoare. Peptide hormonale ca gonadotropina pot fi metabolizate n mai multe moduri la persoane diferite, naintea excreiei prin urin, astfel c stabilirea unor limite normale este dificil.4. Hormonii provenii din mai multe surse se pot elimina sub forma unui metabolit unic; 17-cetosteroizii urinari pot proveni din androgenii corticosuprarenalieni i din cei gonadali, astfel ca dozarea lor n urin are o valoare sczut pentru aprecierea produciei testiculare de androgen la brbai.5. Modificri ale funciei renale pot influena excreia urinar de hormoni. Erorile pot fi parial corectate prin determinarea creatininei urinare, dar n cazul metabolizrii sau conjugrii hormonilor n rinichi, aprecierea excreiei urinare poate fi neproporional cu scderea clearance-ului creatininei.Teste dinamice pentru determinarea rezervelor i reglrii activitii hormonale. Cnd exist o hipo sau hiperfuncie hormonal sever, dozarea sanguin sau urinar a hormonilor poate fi suficient pentru diagnosticare. n special cnd testele evideniaz prezena unui mecanism de feedback eficace; de exemplu, scderea testosteronului plasmatic asociat cu un nivel plasmatic ridicat de LH indic o insuficien testicular primar. n circumstane mai puin edificatoare, testele de stimulare sunt utile n stabilirea semnificaiei unor valori hormonale la limita inferioar a hormonului. Testele de inhibare sunt utilizate pentru evidenierea hiperactivitii sistemelor endocrine. Toate aceste teste dinamice au fost create pe baza cunoaterii mecanismelor reglatorii de feedback ale diferiilor hormoni.n practic se utilizeaz dou tipuri de teste de stimulare. n primul, producia endogen sau aciunea unui hormon este blocat i se apreciaz capacitatea de rspuns a hipofizei prin creterea produciei endogene de hormoni trofici i capacitatea de rspuns a esutului int; ideal, aceste teste determin integritatea ntregului ax hipotalamus-hipofiz-esut int.n al doilea tip de teste de stimulare, se administreaz un hormon trofic ntr-un regim standartizat, apreciindu-se capacitatea de rspuns a esutului int (nivelul de cortizol nainte i dup administrarea ACTH). Testele de stimulare au o mare valoare n patru circumstane: (1) aprecierea statusului hormonal n condiiile n care determinarea precis a nivelului plasmatic este dificil sau imperfect (ACTH), (2) aprecierea statusului endocrin cnd testele statice arat valori uor sczute, (3) diferenierea cauzelor primare la limita inferioar a hormonului (hipofizare) de insuficien a unui organ endocrin i (4) aprecierea rezervei gonadice nainte de pubertate, cnd gonadotropinele i steroizii gonadici plasmatici sunt dificili de interpretat.Testele de supresie sunt utile n diagnosticarea hiperfunciilor endocrine, deoarece, prin definiie, o gland endocrin cu hiperactivitate nu se supune mecanismelor normale de control. Supresia funciei endocrine poate fi anormal, calitativ sau cantitativ. De exemplu, controlul prin feedback a glandei hipofize poate fi programat s rspund la niveluri nalte ale hormonului inhibitor (secreia hipofizar a ACTH din boala Cuhing) sau secreia hormonal este complet autonom. n principiu un test de supresie presupune administrarea hormonului implicat n bucla feedback i determinarea gradului de reducere a secreiei hormonale.Utilitatea clinic a tuturor testelor dinamice este limitat, deoarece muli factori secundari pot modifica rezultatele acestora. Vrsta, coexistena altor afeciuni ale tratamentului medicamentos concomitent influeneaz responsivitatea la aceste teste, limitndu-le specificitatea. n special afeciunile psihiatrice, precum depresia endogen, pot modifica rezultatele testelor dimanice, chiar n absena unei afeciuni endocrine.Receptorii hormonali i anticorpii. Determinarea receptorilor hormonali prin biopsie din esuturile int sau din fibroblati cultivai din materialul bioptic poate fi utilizat. De exemplu, la diagnosticarea strilor de rezisten parial la aciunea unor hormoni, cum sunt rahitismul determinat de rezistena la vitamina D, hiperglicemiea i hiperinsulinemia asociat cu rezisten la insulin i pseudohiperfrodismul masculin datorat rezistenei la androgeni. La unele laboratoare, tehnicile de biologie molecular pot fi aplicate pentru obinerea unor informaii specifice despre structura receptorilor care prezint mutaii. Astfel msurarea anticorpilor antihormonali (anticorpi antitiroidieni ce determin hipotiroidism) sau a anticorpilor anti-esut int (glanda corticosuprarenal, gonade, tiroid) poate fi esenial pentru aprecierea statusului endocrin.Cu cteva excepii (anticorpi anti-esut-tiroidian), aceste teste nu sunt disponibile pe scar larg.Efecte tisulare. Teoretic, metoda ideal de apreciere a funciei endocrine const n aprecierea efectelor periferice ale hormonilor esuturilor int. O astfel de apreciere asigur o imagine fidel a nivelului hormonal, receptorilor hormonali, mesagerilor secundari i rspunsului tisular. De exemplu, demonstrarea capacitii de concentrare maxim a urinei dup o restricie lichidian indic faptul c mecanismele hipotalamice ce concentreaz funcionarea hipofizei posterioare sunt intacte, c hipofiza posterioar are o capacitate normal de secreie a vasopresinei, c receptorii vasopresinei sunt intaci, i c mecanismele efectoare posterioare ale hormonului sunt operaionale. n mod ideal, astfel de teste apreciaz funcia ntregului sistem de secreie i aciune hormonal. n practic, multe din aceste teste sunt imperfecte. De exemplu, chiar atunci cnd secreia vasopresinei este normal, unele afeciuni renale intrinseci pot determina scderea fix a osmolalitii urinare, alternd astfel interpretarea testelor funcionale ce reflect aciunea vasopresinei. n alte circumstane, testele sunt dificile de efectuat, pot prezenta artefacte i sunt influenate de diferii parametri (de exemplu, rata metabolizrii este crescut de febr, chiar atunci cnd funcionarea tiroidei este normal). Din aceste motive, identificarea unor marcheri tisulari specifici ai aciunii hormonale ar fi foarte folositoare.Tehnici imagistice. Dezvoltarea imagisticii a fcut posibil identificarea noninvaziv a anomaliilor din marea majoritate a organelor endocrine, de la micile leziuni ale hipotalamusului i ale hipofizei pn la msurarea densitii osoase pentru aprecierea afectrii metabolice a scheletului sau la localizarea esutului paratiroidian funcional la pacienii cu hipertiroidism recurent sau persistent.O problem major n interpretarea tehnicilor imagistice const n faptul c micii noduli fr semnificaie funcional au fost descoperii la autopsie n hipofiz, corticosuprarenal i mai rar n testicule. Istoria natural a acestor adenome nefuncionale nu este bine cunoscut; marea lor majoritate se pare crmn de dimensiuni reduse i fr importan funcional, ns uneori pot evolua spre tumori autonome i hiperfuncionale. n plus, n aceste esuturi pot aprea neoplasme primare sau metastatice. n consecin, tumorile suprarenale i hipofizare sunt frecvent descoperite accidental la tomografia computerizat (CT) sau la rezonana magnetic nuclear (RMN), efectuate n alte scopuri. Au fost propuse cteva criterii pentru diferenierea dintre tumorile hipofizare sau suprarenaliane benigne i cele care trebuie excizate. De exemplu, dup unele opinii autorizate, leziunile solide asimptomatice corticosuprarenaliene cu dimensiuni mici de 3,5 cm pot fi monitorizate doar prin efectuarea unor tomografii computerizate seriate, n timp ce leziuni mai mari necesit biopsie prin puncie percutan, ghidat ecografic sau explorare chirurgical. O experien suplimentar este necesar pentru stabilirea validitii acestor criterii n aprecierea acestui tip de leziuni.O alt problem nerezolvat const n faptul c nu este ntotdeauna clar ce procedur imagistic este mai util n diferite situaii clinice. n multe circumstane, pentru o situaie dat exist indicii privind superioritatea unei tehnici imagistice sau a alteia. n alte situaii, este dificil stabilirea investigaiilor optime, precum alegerea ntre RMN i tomografie computerizat pentru descrierea anatomiei sistemului hipotalamo-hipofizar. La unii pacieni, leziunile de dimensiuni reduse sunt mai bine vizualizate prin RMN, n timp ce la alii leziunile situate n aceleai regiuni - la fel de mici i cu aceeai structur histologic - sunt mai bine vizualizate prin tomografia computerizat. De aceea, exist tendina c n suspiciunile de tumori hipofizare s se efectueze ambele proceduri. n alte cazuri, costul acestor metode de diagnosticare nu justific efectuarea ambelor investigaii.Un neateptat beneficiu al dezvoltrii imagisticii este faptul c acum este posibil precizarea evoluiei naturale a afeciunilor endocrine n anumite cazuri, cum sunt descoperirea ntmpltoare a unei hemoragii la nivelul unei tumori hipofizare, care va determina n final sindromul de a goal sau descoperirea unui adenom corticosuprarenalian funcional cnd modificrile clinice sau biologice caracteristice bolii Cuhing sunt minime.Metodele de studiere a funciilor glandelor endocrinePentru studierea funciilor glandelor endocrine se aplic urmtoarele metode:1. Observarea consecinelor extirprii totale sau pariale a glandei endocrine respective sau a aciunii unor substane chimice, ce reduce activitatea ei sau selectiv lezeaz celulele, n care se sintetizeaz hormonul. Astfel de substane sunt metiltiouracilul (el frneaz sinteza tiroxinei - hormonul tiroidei), metapironul (el inhib sinteza hidrocortizonului n cortexul suprarenalelor), alloxanul ( el provoac degenerarea celulelor din insulele Langerhans, care produc insulina).2.Administrarea unor extracte, obinute dintr-o anumit gland, sau a unor hormoni puri din punct de vedere chimic unui animal normal ori unui animal cu glanda endocrin extirpat, ori n organismul cruia a fost transplantat esut din aceast gland.3. Aderena a dou organisme (parabioz) dintre care la unul este lezat sau extirpat una din glandele endocrine. n primul rnd se clarific dac dispar sau se reduc consecinele extirprii glandei n urma ptrunderii hormonilor din glanda partenerului.4.Compararea activitii fiziologice a sngelui, care vine spre gland, i a celui, care pleac de la ea.5. Determinarea prin metode biologice i chimice a coninutului unui anumit hormon n snge i urin.6. Examinarea bolnavilor cu hipo- sau hiperfuncie a uneia din glande i a urmrilor interveniei chirurgicale , executate la asemenea bolnavi cu scopuri curative.7. Metoda modelrii. n experimente pe animale se modeleaz anumite stri patologice la om. De exemplu: diabetul zaharat. La obolani se administreaz a anumit doz de alloxan. Care distruge celulele B-productoare de insulin. Peste un timp oarecare apare diabetul zaharat cu toate simptomele clasice. Pe aceste animale se studiaz influena fitopreparatlor, preparatelor farmacologice asupra nivelului de zahar, hormoni.Cantitatea de hormoni n extractele din organe i n snge se determin prin diverse metode. Dac structura chimic a hormonului este cunoscut, cantitatea de hormon se exprim n uniti ponderale. Dac, ns, structura chimic a hormonului nu este cunoscut sau determinarea cantitativ a lui este dificil, coninutul acestuia se exprim n uniti biologice convenionale.Unitatea biologic reprezint acea cantitate de preparat, care trebuie administrat unui anume pentru a obine efectul fiziologic specific. Aciunea preparatului este cu att mai mare cu ct mai multe uniti biologice conine 1g sau 1 ml de preparat.Determinarea concentraiilor hormonale din snge. Majoritatea hormonilor se gsesc n snge n cantiti extrem de mici; concentraiile unora dintre acetea se situiaz la nivelul unei a miliarda parte dint-un miligram (1 picogram) de mililitru. De aceea, msurarea acestor concentraii prin metodele chimice obinuite a fost extrem de dificil. n urm cu aproximativ 40 de ani a fost dezvoltat ns o metod extrem de sensibil care a revoluionat procesul de determinare a concentraiilor hormonilor, a precursorilor i a produilor de degradare metabolic a acestora. Aceast metod poart numele de radioimunodozare.Radioimunodozarea.Va fi prezentat n continuare metoda de efectuare a radioimunodozrii. n prima etap este produs un anticorp cu specificitate nalt pentru hormonul care urmeaz a fi msurat.n etapa a doua, o cantitate mic din acest hormon este (1) amestecat cu o cantitate de lichid prelevat de la subiect, ce conine hormonul care trebuie msurat i (2) amestecat simultan cu o cantitate adecvat de hormon standard purificat care a fost marcat cu un izotop radioactiv. Totui, trebuie ndeplinit o condiie specific:cantitatea de anticorp trebuie s fie mai mic dect cea necesar legrii complete att a hormonului marcat radioactiv ct i a hormonului ce urmeaz a fi dozat. n consecin, hormonul natural din lichidul supus investigrii i hormonul standartd radioactiv vor concura pentru pentru situsurile de legare ale anticorpilor. n acest proces, cantitatea dintre fiecare cei doi hormoni, cei naturali i cel radioactiv, care se leag de anticorpi, este proporional cu concentraia lor n lichidul testat.n etapa a treia, dup ce s-a ajuns la un echilibru n ceea ce privete legarea hormonal, complexul hormon anticorp este separat din restul de soluie, iar cantitatea de hormon radioactiv prezent n acest complex este determinat prin tehnici de evaluare a radioactivitii. Dac exist cantiti mari de hormon radioactiv ce s-au legat de anticorp, este evident c a existat numai o cantitate mic de hormon natural care s concureze cu hormonul radioactiv, i n consecin concentraia hormonului natural din proba evaluat a fost redus. Dimpotriv, dac numai o cantitate mic din hormonul radioactiv s-a legat de anticorpi, nseamn c a existat o concentraie crescut a hormonului natural care s concureze pentru situsurile de legare.n etapa a patra, pentru ca testarea s fie cantitativ i precis, procedurile de radioimunodozare sunt efectuate pentru soluii standard de hormon nemarcat la diverse concentraii. Se traseaz apoi graficul unei curebe standard, dup cum se poate observa n Figura -9. Prin compararea radioactivitii nregistrate de la proba necunoscut cu curba standard, se poate determina, cu o eroare ntre 10 i 15 procente, concentraia hormonului n lichidul supus evalurii. Cantiti hormonale de nivelul unei a miliarda parte sau chiar unei a mia parte din a miliarda parte dintr-un gram pot fi adesea determinate n acest fel.Testul de imunoabsorbie enzimatic (ELISA) poate fi folosit pentru dozarea aproape a oricrei proteine, inclusiv a hormonilor. Testul combin specificitatea anticorpilor cu sensibilitatea determinrilor enzimatice simple.Figura 10 prezint elementele de baz ale acestei metode, care este adesea efectuat pe plci din plastic prevzute fiecare cu 96 de alveole mici. n fiecare alveol sunt plasai anticorpi (AC1) specifici hormonului testat. Se adaug apoi proba testat sau o prob standard, urmate de un al doilea anticorp (AC2), care este de asemenea specific pentru hormon, dar se leag de un alt loc de pe molecula hormonal. Ulterior se adaug un al treile anticorp (AC3) care recunoate AC2 i este totodat, cuplat cu o enzim care are capacitatea de a converti un subsrat adecvat ntr-un produs uor detectabil prin metode de colorimetrie sau fluorescen optic.Avnd n vedere faptul c fiecare molecul de enzim catalizeaz formarea a mii de molecule din produsul final, pot fi detectate chiar i cantiti hormonale extrem de reduse. Spre deosebire de metodele de radioimunodozare competitiv, ELISA utilizeaz un exces de anticorpi, astfel nct moleculele de hormon sunt nglobate n complexe hormon-anticorp. n consecin cantitatea de hormon prezint n proba testat sau n cea standard este direct proporional cu cantitatea de produs format. Metoda ELISA este utilizat pe scar larg n laboratoarele clinice deoarece (1) nu utilizeaz izotopi radioactivi, (2) o mare parte din test este automatizat prin utilizarea plcilor cu 96 de alveole, i (3) s-a dovedit a fi o metod exact i eficient din punct de vedere al costurilor pentru dozarea niveluri lor hormonale.

HipofizaDate morfo-funcionale generaleHipofiza, sau pituitara este o mic gland situat la baza creerului, care asigur, prin legturile sale nervoase i vasculare cu hipotalamusul, controlul neuro-endocrin al metabolismelor, creterii i reproducerii. Dei a fost descoperit de Galenus nc din secolul al II-lea al erei noastre , rolul su endocrin n-a putut fi stabilit dect la sfritul secolului trecut, la scurt timp dup efectuarea primelor hipofizectomii experimentale.Consecinele morfo-funcionale variate ale extirprii ale hipofizei dublate de efectele multiple ale administrrii de extracte hipofizare, sugerau rolul secretor multiplu al acesteia , cu aciune difereniat asupra principalelor glande cu secreie intern. La rndul lor , cercetrile de anatomie i histologie privind relaiile neuro-vasculare dintre hipofiz i hipotalamus au dus la descoperirea circulaiei portale hipofizare de ctre Popa i Fielding (1930).Situat sub hipotalamus, n aua turceasc a corpului sfenoidului, hipofiza are la om o form ovalar, bob de fasole, cu diametrul de aproximativ 1cm i

Fig. 2.1. Hipofiza

greutatea de 0,6-0,7 g. Doar la femeia gravid grautatea glandei este ceva mai mare (1 g). La nou-nscut, hipofiza cntrete deja 0,13 g.Considerat pitic morfologic i gigant funcional, la mamifere, glanda este format din doi lobi, cu structur i funcii distincte. Lobul anterior, avnd structur glandular, a fost denumit adenohipofiz, iar cel posterior, bogat n esut nervos, este cunoscut sub numele de neurohipofiz, sau retrohipofiz. Un al treilea lob intermediar este mai dezvoltat la peti, batracieni i alte vertebrate primare. Lobul anterior sau adenohipofiza, are origine extodermic i provine dintr-o invaginare a pungii Rathke,constituind 70-75% din gland. El cuprinde partea distal (pars distalis), partea tuberal (pars tuberalis) i partea intermediar (pars intermedia),virtual la om.Lobul intermediar, rudimentar la om, este o poriune mic situat ntre cei doi lobi.

Lobul posterior sau neurohipofiza are origine diencefalic. Este format din lobul nervos (pars nervosa), eminena median a tuber cinercum i tija infundibular (pedunculul), legat direct de hipotalamus.Ca parte component a tijei pituitare, aceasta asigur migrarea materialului neurosecretor, format din hormonii retrohipofizari i o protein transportoare, numit neurofizin, de la nivelul nucleilor supraoptic i paraventricular ai hipotalamusului anterior la hipofiza posterioar. Legturile dintre hipotalamus i hipofiza anterioar sunt, din contra, predominant vasculare, realizndu-se pe calea circulaiei portale hipotalamo-hipofizare.

Fig. 2.3. Schema relaiilor dintre hipotalamus, hipofiz i glandele-int

Cele dou componente ale complexului hipotalamo-hipofizar, dei constituie entiti structurale distincte, se comport ca un tot unitar. Graie acestor particulariti anatomo-fiziologice ale complexului hipotalamo-hipofizar, hormonii retrohipofizari sunt sintetizai n hipotalamus i doar depozitai n hipofiz, iar cei adenohipofizari apar secretai de gland numai sub influiena unor factori hormonali de eliberare, de provinien hipotalamic, denumii liberine. Fiziologia hipofizei este astfel intim legat de aceea a hipotalamusului, care comportndu-se ca o veritabil mas de comand, transmite pe cale nervoas i umoral mesajele eliberatoare de hormoni hipofizari sosite din ntregul organism. n timp ce tractusul hipotalamo-hipofizar favorizeaz deplasarea produilor de neurosecreie hipotalamic spre hipofiza posterioar, circulaia portal asigur att controlul umoral hipotalamic asupra secreiei hormonale adenohipofizare, ct i autoreglarea acesteia de ctre hormonii circulani secretai de glandele periferice.Vascularizarea hipofizei este asigurat de artera hipofizar superioar i inferioar. Arterele hipofizare se adun n venule la nivelul eminenei mediane i tijei hipofizare. Neurohormonii hipotalamici ajung prin sistemul port hipofizar, ce constituie o reea de capilare, n hipofiza anterioar de unde dreneaz apoi n sinusul cavernos i jugular.Funciile hipofizeiFunciile variate ale hipofizei au fost stabilite cu ajutorul ablaiilor i administrrii de extracte sau hormoni hipofizari.Hipofizectomia, dei compatibil cu viaa, provoac o gam variat de dereglri metabolice, cu consecine morfo-funcoinale diferite la tnr fa de adult.La animalele tinere nceteaz creterea tuturor organelor i esuturilor, ajungndu-se la nanismul hipofizar experimental, caracterizat prin insuficiena dezvoltrii somatice, absena maturaiei pubertare i atrofia glandelor tiroid i suprarenale.La animalul adult, simptomatologia apare mai puin spectaculoas n lipsa tulburrilor de cretere. Ablaia hipofizei este urmat de instalarea progresiv a unei insuficiene gonadale, care duce n scurt timp la regresia sau chiar dispariia caracterelor sexuale primare i secundare. La mascul, atrofia testicular se nsoete de impoten, iar la femel dispar maturaia folicular i ovulaia. n plus, adultul hipofizectomizat prezint atrofia tiroidei i suprarenalelor ntlnit la animalul tnr cu rsunetul metabolic corespunztor.La om, insuficiena hipofizar de cauz ereditar, tumoral sau chirurgical mbrac un tablou variat, n fucie de vrst i intensitatea fenomenelor de hipopituitarism. Caracteristic este cazul nanismului hipofizar, n care deficitul de cretere nu se nsoete de tulburri nervoase.Administrarea repetat de extracte hipofizare ndeprteaz, ca i grefele de gland, consecinele metabolice, morfologice i funcionale ale hipofizoctomiei. Efectele similare, dar mai limitate, s obin dup tratamentul de substituie cu hormoni hipofizari. Acetea se mpart n hormoni adenohipofizari i retrohipofizari, dup cum sunt secretai de hipofiza anterioar sau postaerioar.Primii ndeplinesc rol morfogenetic, metabolic i reglator al gonadelor , tiroidei i corticosuprarenalelor. La rndul lor, hormonii retrohipofizari particip la reglarea diurezei, motilitii uterine i secreiei lactate. n ansamblu, hipofiza guverneaz procesele normale de reproducere, cretere i nutriie. Aciunile sale fiziologice multiple se realizeaz prin hormonii specifici adeno- i retrohipofizare.Hormonii hipofizari i controlul exercitat de hipotalamusEliberarea majoritii hormonilor hipofizari se afl sub controlul hipotalamusului , pe care acesta l exercit fie prin mecanisme hormonale, fie prin semnale nervoase. ntradevr, dac hipofiza este nlturat din poziia normal (inferior de hipotalamus) i transplantat n oricare alt regiune a corpului, rata de secreie a diferiilor hormoni hipofizari (cu excepia prolactinei) se reduce pn la niveluri extrem de mici.Secreia hormonal a hipofizei posterioare este controlat prin semnale nervoase ce au originea n hipotalamus i acioneaz la nivelul hipofizei posterioare. n contrast, secreia hipofizei anterioare este reglat de hormoni care poart numele de hormoni (sau factori) hipotalamici de eliberare sau de inhibare. Acetea sunt secretai chiar n cadrul hipotalamusului i transportai ulterior ,(fig.4) ctre hipofiza anterioar prin intermediul unor vase extrem de mici care formeaz sistemul vascular port hipotalamo-hipofizar. Odat ajuni n hipofiza anterioar, aceti hormoni stimulatori sau inhibitori acioneaz la nivelul celulelor glandulare, reglndu-le secreia.

Fig. 2.4. Sistemul port hipotalamo-hipofizar (dup Guyton, 1966).

Hipotalamusul primete semnale care au ca surs numeroase arii ale sistemului nervos. Astfel, atunci cnd o persoan aste expus la un stimul dureros, o component a sistemului dureros aste transmis i ctre hipotalamus. n mod similar, emoiile puternice, fie c sunt stri depresive fie c sunt stri de agitaie, sunt semnalizate hipotalamusului. Stimulii olfactivi care indic mirosuri plcute sau neplcute trimit hipotalamusului semnale importante, direct sau prin intermediul nucleilor amigdalei, chiar i concentraiile sangvine ale compuilor nutritivi, electroliilor, apei i ale diferitor hormoni stimuleaz sau inhib diferite regiuni ale hipotalamusului. Astfel, hipotalamusul este un centru de colectare a informaiilor referitoare la homeostazie intern a organismului, o mare parte dintre aceste informaii fiind folosite ulterior pentru controlul secreiei multor hormoni hipofizari cu un rol important global.

Hormonii hipofizotropi hipotalamiciFiecare din hormoni adenohipofizari este sub controlul unuia sau a doi neurohormoni hipotalamici, transportai pe cale umoral a sistemului port hipofizar de la nivelul neuronilor parvocelulari ai regiunii infundibulo- tuberiene i eminenei mediane la hipofiza anterioar. Exceptnd factorul inhibitor al prolactinei (PIF), care a fost identificat cu dopamina, acetia au structur chimic peptidic i se comport ca factori trofici hipofizari activatori (liberine) sau inhibitori (statine) ai biosintezei i eliberrii de hormoni adenohipofizari. Pn n prezent au fost izolai i studiai din punct de vedere al rolului fiziologic urmtorii neurohormoni hipofiziotropi hipotalamici:a) Hormonul eliberator de corticotrofin (CFR,corticoliberin), secretat de eminena median a hipotalamusului, este cunoscut nc din 1955, de la cercetrile lui Saffran i Schally. Datorit unor secvene aminoacidice identice cu ale vasopresinei, iniial s-a crezut c aceasta ar fi substana activ in vivo. Ulterior sa precizat c CRF este un polipeptid compus din 41 de aminoacizi, ale crui princiale funcii constau n activarea eliberrii att de corticotrofin, ct i de beta-endorfin dintr-un precursor adenohipofizar comun, denumit proopiomelanocortin. La rndul su, beta-endorfina format din 31 de aminoacizi face oficiul de factor inhibitor al ACTH hipofizar;b) Hormonul eliberator de gonadotrofine (GnRH,gonadoliberin) este un peptid format din 10 aminoacizi i prevzut cu proprieti activatoare ale secreiei att de FSH, ct i de LH. Aciunea predominant asupra eliberrii uneia din cele dou gonadotrofine se datorete modificrilor de reactivitate produse de hormonii ovarieni;c) Hormonuleliberator de tireotrofin (TRH, tirioliberin) este un tripeptid cu structur: Glu-His-Pro,NH2 i cu aciuni stimulatoare ale eliberrii nu numai de tireotrofin, ci i de prolactin;d) Factorul inhibitor de prolactin (PIF), eliberat de nucleul arcuat hipotalamic, a fost identificat cu dopamina (DA), ale crei aciuni inhibitoare sunt cunoscute la nivelul diverselor structuri nervoase centrale;e) Hormonul eliberator de somatotrofin (STH-RH,somatoliberin), este un polipeptid format din 40- 44 de aminoacizi. El a fost izolat de Schally i colab. (1970) att n hipotalamus, ct i n pancreas. Deficitul secretor de somatoliberin hipotalamic duce la nanism hipofizar, iar hipersecreia acesteia poate genera fenomene de acromegalie prin excesul de hormon somatotrop circulant;f) Factorul inhibitor de somatotrofin, denumit i somatostatin (SS), este un peptid constituit din 14 aminoacizi. Ca i somatoliberina, somatostatinul se gsete nu numai n hipotalamus, ci i n pancreas i tubul digestiv. n afara inhibrii secreiei de hormon somatotrop, somatostatinul posed i alte aciuni inhibitoare asupra sintezei i eliberrii de TSH, insulin, glucagon, pepsin, GIP, VIP, precum i a secreiei gastrice.n afara neurohormonilor hipofizotropi menionai, hipotalamusul influeneaz n sens activator sau inhibitor secreiile hormonale adenohipofizare i prin intermediul mediatorilor chimici i al neuromodulatorilor locali peptidici denumii ciberine.

Fig. 2.5. Influena hormonilor hipofizotropi hipotalamici asupra secreieiadenohipofizare i a diverselor inte tisulare.Printre mediatorii chimici din hipotalamus figureaz monoaminele (noradrenalina, dopamina, serotonina), acetilcolina, acidul glutamic, acidul gama-aminobutiric, glicina, substana P, neurotensina i chiar somatostatinul. Avnd la baz procese de formare i eliberare identice cu ale factorilor hormonali hipotalamici, aceeai substan poate ndeplini funcii diferite, fie de mediator chimic (neurotransmitor), fie de neurohormon, dup cum s-a eliberat n fanta sinaptic sau n circulaia portal hipotalamo- hipofizar.La rndul lor, ciberninele sunt neuropeptide cu rol modulator local. Din aceast categorie fac parte peptidele opioide (endorfine, enkefaline, dinorfine), substana P, neurotensina, VIP, somatostatinul etc. Aciunea modulatoare a ciberninelor difer de a neurohormonilor i mediatorilor chimici, fiind lent i localizat n jurul neuronului secretor. n ansamblu, produii de neurosecreie hipotalamic (neurohormoni, mediatori chimici i ciberine) asigur controlul permanent al sistemului nervos asupra secreiei de hormoni hipofizari i, prin intermediul acestora, realizeaz principalele reacii neuro-endocrino-metabolice periferice de adaptare la condiiile i solicitrile variabile ale organismului. La rndul