Rolul Tratamentului Expectorant in Infecțiile Respiratorii

1

Rolul tratamentului expectorant în infecțiile respiratorii

Conf. univ. dr. Mădălina Georgescu U.M.F. “Carol Davila” București

Institutul de Fono-Audiologie și Chirurgie Funcțională O.R.L. “Prof. Dr. D. Hociotă”

2015

2

Cuprins Introducere

Cap. 1 Anatomia căilor aeriene

Cap. 2 Afecțiuni inflamatorii/infecțioase ale căilor aeriene

Cap. 3 Acetilcisteina

Concluzii

Bibliografie

3

Introducere

Tusea este un act reflex prin care se elimină din arborele traheo-bronșic particulele inhalate sau secrețiile excesive de la acest nivel. Tusea include doi timpi – un inspir profund, urmat de o expirație explozivă, care imprimă aerului expirat o viteză suficient de mare ca să antreneze materialele existente în tractul respirator și să le elimine pe cale orală.

Arcul nervos al tusei își are centrul nervos la nivelul trunchiului cerebral, în apropierea centrului respirator. Receptorii de la nivelul cărora se declanșează reflexul de tuse sunt extratoracici (nazali, orofaringieni, laringieni sau traheali, traheea cervicală) sau intratoracici (traheea terminală și bronhiile mari).

Stimulii care provoacă tuse pot fi inflamatori, mecanici (corpi străini), chimici (gaze iritante) sau termici (aer foarte cald sau foarte rece). Infecțiile respiratorii declanșează un proces inflamator la nivelul căilor respiratorii care, prin eliberarea mediatorilor inflamației, determină edem și hiperemie la nivelul mucoasei respiratorii, creșterea sensibilității la stimularea receptorilor de la acest nivel. În plus, apare iritația mecanică produsă de exsudate, ulcerații sau fibroză cicatriceală.

În funcție de caracteristicile sale, tusea se împarte în două categorii mari: seacă și productivă. Adesea, pacienții cu tuse se prezintă întâi la farmaciști, nu la medic, de aceea câteva repere anamnestice sunt importante pentru a le oferi remediile necesare – de cât timp durează tusea, dacă pacientul se simte răcit/are și alte simptome (nas înfundat, durere de cap sau la nivelul feței, febră), dacă elimină secreții în urma tusei, dacă suferă de boli cronice (astm bronșic, bronșită, hipertensiune arterială).

Tusea seacă (neproductivă) este o tuse iritativă, cu timbru sec, care nu este urmată de eliminarea vreunei secreții. Este scurtă, repetitivă și obosește bolnavul. Se datorează iritației unor zone tusigene extrabronșice (pleură, organe abdominale) sau bronșice fără hipersecreție (compresii bronșice, fazele inițiale ale inflamației). Din acest motiv, ea trebuie diminuată, efect care se obține prin administrarea de antitusive. Această categorie de medicamente acționează la nivel central, prin inhibarea centrului tusei (opioide naturale – codeină sau sintetice – dextrometorfan, levopropoxifen; neopioide – oxeladina, butamirat) sau periferic, prin diminuarea sensibilității terminațiilor nervoase la diferiți factori iritativi declanșatori ai tusei (substanțe mucilaginoase, bronhodilatatoare, antiseptice faringiene sau decongestionante nazale). Prelungirea tratamentului antitusiv în cazul infecțiilor acute virale de

4

tract respirator care debutează cu tuse seacă favorizează staza secrețiilor la nivelul căilor respiratorii, agravând patologia inițială și prelungind durata sa.

Tusea productivă (umedă) este urmată totdeauna de eliminarea secrețiilor de la nivelul tractului respirator prin expectorație. Ea este declanșată de o iritație bronșică cu hipersecreție de mucus sau un proces parenchimatos pulmonar. Secrețiile eliminate (sputa) variază cantitativ și calitativ (vâscozitate, culoare), aducând indicii asupra afecțiunii. Sputa poate fi analizată macroscopic, chimic, microscopic și bacteriologic. Este util în aceste cazuri să recomandăm mucolitice pentru a favoriza eliminarea secrețiilor mucoase în exces, nu și antibiotice înaintea unui consult medical.

Excesul de secreții sau particulele inspirate sau ingerate provin din două surse distincte, cu patologiile specifice asociate – (A) tractul respirator inferior (afecțiuni pulmonare acute sau cronice reacutizate) sau (B) tractul respirator superior (cavitatea nazală și sinusurile paranazale). Mecanismul fiziopatogenic este însă același - hipersecreție, exsudat sau transsudat la nivelul mucoasei tractului respirator.

Tusea productivă apare în majoritatea cazurilor din cauza unui proces inflamator, viral sau bacterian declanșat la nivelul căilor aeriene superioare sau inferioare. Edemul inflamator de la nivelul mucoasei afectate determină ulterior apariția exsudatului, care va fi mobilizat prin tuse pentru a fi expectorat. Mobilizarea secrețiilor se realizează datorită clearance-ului mucociliar de la nivelul căilor respiratorii (figurile 1 a, b).

Mucus

Cili

Epiteliu cilindric ciliat

Celulă mucoasă

Celulă bazală

a

Particulă

Celulă stem

Epiteliu cilindric ciliat

Cili

Mucus

Celulă mucoasă

Lamina propria

Membrană bazală

b

5

Figura 1 a. Clearance mucociliar fose nazale b. – Clearance mucociliar traheo-bronșic

1. Anatomia căilor aeriene

1.1 Anatomia căilor aeriene inferioare

Tusea poate fi uneori singurul simptom sau simptomul care domină tabloul clinic al unor boli bronhopulmonare grave (ex. cancerul bronhopulmonar), de aceea trebuie să acordăm o atenție deosebită acestui simptom, mai ales dacă în urma unui consult medical de specialitate și a instituirii tratamentului adecvat nu se remite.

Arborele respirator inferior este alcătuit din trahee și arbore bronșic (figura 2). Gradul mare de ramificații al arborelui bronșic determină o suprafață impresionant de mare de schimb între mucoasa alveolelor bronșice (ultima ramificație) și peretele capilar adiacent – bariera alveolo-capilară (50-100 m2).

Figura 2. Tract respirator inferior

Întregul arbore traheo-bronșic este acoperit de epiteliul ciliat, pseudostratificat cilindric la nivelul traheei și bronhiilor, cilindric simplu la nivelul bronhiolelor terminale, având la nivelul mucoasei celule secretoare caliciforme (trahee și bronhii) sau clare (bronhiole terminale) și glande seroase și mucoase.

Glandele traheale și bronșice asigură umezirea aerului inspirat și a mucoasei traheale, creând astfel condiții favorabile pentru mișcarea cililor spre laringe (figura 1 b) și faringe, de unde este înghițit în mod reflex, involuntar. Viteza de deplasare a stratului de mucus este mare, distanța dintre bronhiole și glotă fiind parcursă în circa 60 de minute.

Celulele caliciforme și glandele tractului respirator asigură o secreție de mucus de aproximativ 100 ml/zi. Mucusul formează o peliculă care acoperă întreaga mucoasă respiratorie. Clearance-ul mucociliar traheo-bronșic poate fi afectat de numeroși factori:

6

- fiziologici: scade odată cu înaintarea în vârstă, este mai rapid la femei comparativ cu bărbați și este deprimat de somn;

- poluanți atmosferici: bioxidul de sulf, acidul sulfuric, bioxidul de azot, ozonul și fumatul scad fluxul mucociliar;

- afecțiuni respiratorii: sindromul cililor imobili, astmă, bronșiectazii, bronșita cronică, fibroza chistică sau unele infecții acute de căi respiratorii superioare (IACRS) deprimă clearance-ul mucociliar.

1.2 Anatomia căilor aeriene superioare

Căile aeriene superioare sunt alcătuite din fosele nazale, faringe și laringe.

Mucoasa foselor nazale (pituitara) căptușește pereții acestora și, prin orificiile naturale de drenaj, pătrunde în sinusurile paranazale, pe care le tapetează (sinusuri maxilare, etmoidale anterioare și posterioare, sfenoidale și frontale) (figurile 3 a, b). Mucoasa are o grosime de 0,5-2 mm, fiind alcătuită din:

epiteliu pseudostratificat cilindric ciliat cu celule caliciforme sprijinite pe lamina bazală; celulele ciliate sunt prevăzute cu 100-200 cili la polul apical, care se mișcă cu o frecvență de 25 mișcări/secundă; celulele caliciforme sintetizează și eliberează mucus; celulele bazale sunt celule stem pentru celulele ciliate și caliciforme;

glande endoepiteliale cu secreție mucoasă;

lamina proprie (corion) – țesut conjunctiv lax, care conține vase sanguine, limfatice, fascicule nervoase și glande mixte ale căror canale excretoare se deschid la suprafața epiteliului; produsul lor

de secreție umezește suprafața mucoasei.

7

Figura 3 a. Secțiune sagitală fose nazale b. – sinusuri paranazale

Etajul inferior al foselor nazale are ca funcție participarea la actul respirator, de aceea este esențial să existe culoar respirator pentru a se realiza această funcție. Aceasta presupune ca fosele nazale să fie libere (fără obstrucții – deviație sept nazal, hipertrofie de cornete nazale, corpi străini sau tumori), iar epiteliul ciliat pluristratificat să funcționeze normal. Corionul epiteliului foselor nazale conține o bogată rețea vasculară, nervi și glande, precum și celule caliciforme care secretă mucus. Mucusul are rolul de a îngloba impuritățile din aerul respirat, facilitând eliminarea acestuia prin mișcarea de „covor rulant” (figura 4) a cililor celulelor epiteliului foselor nazale.

Figura 4. Flux mucociliar

Sunt descrise trei tipuri de flux mucociliar:

a) flux lin: 0,86 cm/min; b) flux sacadat: 0,30 cm/min; c) mucostază: sub 0,30 cm/min;

Nerealizarea funcției de clearance mucociliar determină acumularea secrețiilor mucoase în partea posterioară a foselor nazale (rinofaringe) și prelingerea lor, mai ales noaptea prin poziția declivă, pe peretele posterior faringian. Faringita cronică secundară acestei proaste respirații nazale se caracterizează prin hemaj matinal (necesitatea de a „ne curăța” gâtul) și tuse seacă.

Această condiție patologică se exacerbează în puseele acute de infecții respiratorii și se manifestă și prin creșterea secreției de mucus și apariția tusei productive.

Epiteliul cilindric ciliat de la nivelul foselor nazale se continuă la nivelul faringelui, unde structurii mucoasei i se adaugă structurile limfatice subepiteliale (inelul limfatic Waldeyer) – amigdala palatină, amigdala rinofaringiană Luschka, amigdala tubară Gherlach sau amigdala linguală. Acest inel limfatic are un rol important în imunitate la copii, când volumul său este

8

mare, dar în același timp reprezintă și principala cauză a complicațiilor infecțiilor nazale virale – otite seroase sau otite medii acute supurate, tocmai din cauza hipertrofierii sale în context infecțios.

Epiteliul rinofaringelui (nazofaringelui) se continuă la nivelul tubelor auditive (trompa lui Eustachio) și al cavității urechii medii. Tuba auditivă este căptușită cu epiteliu simplu ciliat spre urechea medie și cu epiteliu pseudostratificat cilindric spre nazofaringe și conține glande tubulo-alveolare seromucoase. Funcția sa este aceea de a egaliza presiunea atmosferică din rinofaringe, cu presiunea din urechea medie, având în vedere că se poate deschide (voluntar prin deglutiție, căscat sau involuntar).

Lungimea și orientarea tubei auditive joacă un rol deosebit de important în funcționarea normală a tubei auditive. Astfel, la copii se întâlnește mult mai frecvent disfuncția tubară din cauza particularităților anatomice (figura 5):

la copii, trompa lui Eustachio are doar circa 18 mm, jumătate din lungimea tubei la adult. Ea crește însă rapid, ajungând la aceeași lungime cu cea a adultului la vârsta de 7 ani;

la copii, partea fibrocartilaginoasă și cea osoasă sunt în aceeași linie care unește faringele cu urechea medie, aproape orizontală (unghi sub 10 grade), în timp ce la adulți, partea fibrocartilaginoasă este angulată inferior și lateral (unghi de 45 de grade).

Figura 5. Tuba auditivă la copii și la adulți

prelucrată după http://www.ent-surgery.com.au/the-eustachian-tube

Trompa lui Eustachio

adult copil

9

Diferența de angulație are un rol important în deschiderea tubei auditive, în favoarea vârstei adulte, iar lipsa angulației și lungimea mai mică la copii impietează asupra funcției protectoare a tubei auditive – în reflux, aspirație și insuflația de secreții nazofaringiene în urechea medie. Funcția de egalizare a presiunii este mai puțin eficientă la copii, ceea ce determină perioade mai frecvente de hipopresiune la nivelul cavității urechii medii, accentuate de infecțiile de tract respirator prin stagnarea exsudatului la nivelul urechii medii, cu apariția consecutivă a otitei seroase.

Din punct de vedere histologic nu există diferențe între nivelul superior și inferior al căilor respiratorii (cavitate nazală, faringe, laringe versus trahee și arbore bronșic), ceea ce explică similaritatea fiziopatologiei proceselor inflamatorii, precum și a tratamentului infecțiilor respiratorii. Mucusul care acoperă epiteliul căilor respiratorii are rolul de a impermeabiliza tractul respirator și, prin epurarea aerului inspirat, are funcție de apărare. Aerul respirat este umidifiat și parțial purificat la trecerea prin cavitățile nazale. La acest nivel, aerul întâlnește cea mai mare rezistență în cazul respirației normale (nazale), prin turbulența creată de neregularitatea pereților laterali (cornetele nazale). Din acest motiv, în cazul efortului fizic se preferă respirația orală, pentru a diminua rezistența în fața respirației. În cadrul pasajului nazal, firele de păr din vestibulul nazal (intrarea în fosele nazale) rețin particulele mai mari din aer, iar particulele mai mici sunt lipite și înglobate în stratul mucos de către fluxul turbulent și eliminate odată cu mucusul. În fosele nazale, cilii vibratili ai epiteliului ciliat mișcă stratul mucos spre partea posterioară a acestora (coane) și este înghițit. Cele mai mici particule pătrund în arborele traheo-bronșic, în care curgerea aerului este laminară, cu excepția bifurcațiilor bronșice, unde devine turbulentă.

Tusea, ca reflex de apărare, reprezintă eliminarea forțată a secrețiilor excesive cantitativ, care depășesc capacitatea de eliminare prin mișcarea cililor vibratili.

Așa după cum aminteam, tusea productivă apare în infecții ale tractului respirator inferior (afecțiuni pulmonare acute sau cronice reacutizate) (A) sau ale tractului respirator superior (cavitatea nazală și sinusurile paranazale) (B).

10

2. Afecțiuni inflamatorii/infecțioase ale căilor aeriene

2.1 Afecțiuni inflamatorii/ infecțioase ale căilor aeriene inferioare

Infecția respiratorie, virală sau bacteriană, este determinată de localizarea agentului patogen la nivel pleuropulmonar. În marea majoritate a cazurilor, boala este autolimitantă, ceea ce determină pacienții să nu solicite consult medical, ci să se automedicheze sau să solicite sfatul farmacistului.

Câteva lucruri trebuie cunoscute pentru a da un sfat pertinent:

Boala/ tusea este recent instalată sau cronică?

Dacă este cronică, și-a schimbat caracterul?

Tusea este productivă sau seacă?

Care este aspectul sputei?

Pacientul este febril?

Pacientul are alte afecțiuni/ tratamente cronice?

O tuse cu debut recent sugerează o afecțiune infecțioasă acută, în timp ce la un tușitor cronic este important de aflat cum s-a schimbat caracterul tusei – spută cu aspect diferit, a devenit sanguinolentă?

Dacă tusea este productivă, purulentă și pacientul febril, cel mai probabil că este o infecție acută (bronșită acută, pneumonie, abces pulmonar), iar dacă tusea este productivă și pacientul afebril, probabil ne aflăm în fața unei bronșite, bronșectazii sau debut de tuberculoză.

În aceste cazuri trebuie să îndrumăm pacientul spre consult medical de specialitate.

Tusea seacă, asociată unor semne obișnuite (nas înfundat, stare de oboseală, eventual durere de cap), apărută în sezon rece sugerează o infecție respiratorie virală. Cele mai des incriminate virusuri sunt rinovirusurile, virusul parainfluenza, adenovirusul, virusul sincițial respirator, virusul coxsackie sau virusul influenza. Există o gamă largă de serotipuri, de aceea campaniile de vaccinare pot să nu acopere totdeauna noile serotipuri virale care provoacă epidemii de viroze. Agenții patogeni acționează prin producerea de toxine, proteine și factori de aderare bacteriană, prin formarea de capsule pentru a rezista fagocitozei inițiate de sistemul de apărare. Timpul de incubație diferă în funcție de agentul patogen.

Majoritatea simptomelor (edem, eritem local, secreții abundente, febră) sunt rezultatul răspunsului imun la agenții patogeni și toxinele produse de

11

aceștia. La debut, tusea este seacă, motiv pentru care în primele zile se asociază la tratamentul antiinflamator și antitusive, pentru a permite odihna pacientului. Acest tratament nu trebuie însă prelungit, deoarece procesul inflamator este însoțit de creșterea cantitativă a secrețiilor bronșice, iar staza prelungită a secrețiilor nu numai că nu favorizează vindecarea, dar predispune la complicații – suprainfectarea bacteriană a unei viroze simple. Complicațiile sunt deosebit de severe și îngreunează prognosticul afecțiunii de bază la pacienții cu vârste extreme – copii mici și vârstnici sau la cei cu afecțiuni cronice cu răsunet asupra mecanismelor de apărare imună la nivel pulmonar (insuficiență hepatică și alcoolism, insuficiență renală, diabet zaharat, boli de colagen, insuficiență cardiacă, cardiomiopatie) sau imunodepresați.

Complicațiile infecțioase respiratorii sunt o cauză majoră de morbiditate și mortalitate la pacienții cu imunodepresie. Acest grup de pacienți a crescut numeric odată cu prelungirea supraviețuirii bolnavilor cu neoplazii, a celor cu transplanturi de organe sau de celule stem hematopoietice, a celor care primesc terapie imunosupresoare (pacienți cu boli autoimune cu manifestare reumatologică, hematologică sau neurologică) și a bolnavilor cu infecție HIV/SIDA. Multipli factori favorizanți ai infecției pulmonare se întâlnesc la acest grup de pacienți, cum ar fi: neutropenia, defecte ale imunității mediate celular și umoral, splenectomia sau leziuni ale barierelor celulare. În aceste cazuri, pneumonia se dezvoltă rapid și este cauzată de un număr mai mare de agenți patogeni decât la o gazdă cu imunitate normală. Pacientul imunodeprimat poate dezvolta infecții comunitare nespecifice recidivante și severe (pneumonii comunitare cu S. pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma sau Legionella, care complică viroze respiratorii sau infecții cu virus citomegalic - CMV), infecții nozocomiale contractate după spitalizări prelungite, în contextul bolii de bază (mai frecvente la cei cu afecțiuni hepatice cronice, renale sau cu encefalopatie, precum și pacienții cu fibroză chistică sau care au suferit transplanturi de organe), sau infecții oportuniste exogene (cu Pneumocystis carinii, Aspergillus) sau endogene, prin reactivare (Toxoplasma gondii, CMV, virus varicelo-zosterian, Cryptococcus neoformans sau Mycobacterium tuberculosis).

Infecțiile survenite la pacienții imunodeprimați apar mai frecvent în următoarele situații:

1. Deficit imunitar necunoscut congenital sau dobândit, care favorizează apariția unor patologii specifice (tabelul 1).

2. Deficit imunitar cunoscut, în care boala infecțioasă survine ca o complicație a bolii de bază.

12

3. Agravarea deficitului imunitar de către infecția contractată, care, de altfel, interferă cu deficitul imunitar (infecția cu CMV, reacția grefă contra gazdă, în cazul grefelor medulare).

Tabelul 1. Afecțiuni sugestive pentru un deficit imunitar necunoscut

Deficit de imunitate celulară

Veruci, molluscum contagiosum, micoze, dermită seboreică

Infecții cu micobacterii atipice

Pneumocistoza, toxoplasmoza cerebrală

Infecții cu herpesvirusuri (varicelo-zosterian, citomegalic, Epstein Barr)

Salmoneloze minore sau infecții cu alți enteropatogeni

Deficit de imunitate umorală

Infecții ORL și respiratorii repetitive

Giardioza rezistentă/ recidivantă

Enteroviroze (intestinală, encefalică, miozită)

Granuloame (cutanate, intestinale, pulmonare, oculare)

Deficit al funcției de fagocitoză

Infecții cutanate cronice/recidivante (foliculite, impetigo)

Micoză profundă

Infecții cu micobacterii atipice

granuloame

Deficit de complement

meningită

șoc septic

O atenție deosebită trebuie acordată afecțiunilor inflamatorii cronice, în care apar modificări structurale ale arborelui bronșic, ceea ce impietează asupra eficacității tratamentului instituit, mai ales dacă acesta este incomplet, ca asociere medicamentoasă și ca durată de administrare.

Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) se caracterizează printr-o tuse cronică productivă cel puțin 3 luni/an, 2 ani consecutivi, pentru care s-au exclus alte cauze posibile – infecția cu Mycobacterium tuberculosis, carcinomul pulmonar sau insuficiența cardiacă cronică.

Prevalența, incidența și mortalitate BPOC cresc cu vârsta, fiind mai ridicate la bărbați față de femei, la albi față de alte rase. Fumatul și vârsta sunt

13

factori de risc importanți în dezvoltarea BPOC, mortalitatea fiind mai mare la pacienții cu BPOC fumători decât la cei cu BPOC nefumători. Incidența și mortalitatea sunt în general mai mari la muncitorii necalificați față de intelectuali, din cauza activității fizice grele desfășurate. De asemenea, BPOC pare să fie o afecțiune cu agregare familială, independent de deficiența de 1-antitripsină.

Un alt factor de risc în apariția BPOC la fumători este sindromul de hiperreactivitate bronșică, determinat de un teren atopic (alergic) sau de hiperreactivitatea bronșică nespecifică.

BPOC se caracterizează printr-o disfuncție ventilatorie obstructivă, în care apare o remodelare bronșică, modificare structurală ce implică toate structurile importante: epiteliul bronșic, membrana bazală, tunica de fibre musculare netede și structura peribronșică. Modificările epiteliale constau în hiperplazie și modificări fenotipice – pierderea cililor vibratili, a structurilor caracteristice de contact și a polarizării celulare, toate contribuind la înlocuirea epiteliului ciliat monostratificat cu un epiteliu pluristratificat cu celule dispuse anarhic. Acest lucru va impieta asupra fluxului mucociliar de la acest nivel, cu stagnarea consecutivă a secrețiilor la nivelul bronșiilor. Cu atât mai mult, în aceste cazuri trebuie recomandată administrarea mucoliticelor, pentru a facilita eliminarea secrețiilor de la nivelul bronșiilor.

În acest sens, exacerbările din BPOC reprezintă amplificarea simptomatologiei caracteristice bolii (dispnee, tuse, expectorație) și ele impun modificarea tratamentului de întreținere. Exacerbările devin frecvente la pacienții cu inflamație sistemică accentuată, determinând o progresie mai accentuată a bolii și, implicit, o calitate mai scăzută a vieții. Acești pacienți reprezintă o grupă populațională cu risc de exacerbări recurente, de spitalizări frecvente și, din păcate, de mortalitate crescută și de aceea trebuie identificați și îndrumați spre consult de specialitate.

2.2 Afecțiuni inflamatorii/ infecțioase ale căilor aeriene superioare Localizarea agentului patogen la nivelul mucoasei nazale, faringo-

laringiene sau traheale determină o infecție acută de căi aeriene superioare (IACRS). Din acest motiv, în funcție de localizarea afecțiunii, simptomele diferă, dar au același mecanism fiziopatogenic subiacent – răspunsul imun care determină edem, eritem local și creșterea cantității de secreții.

Localizarea la nivel nazal determină apariția rinitei (congestie nazală, rinoree anterioară și posterioară), iar modificările de mucoasă se extind spre mucoasa sinusurilor paranazale și mucoasa tubei auditive. Acest lucru asociat

14

cu scăderea clearance-ului mucociliar (cantitatea de mucus fiind în exces) explică de ce întârzierea instituirii tratamentului mucolitic și antiinflamator/ decongestionant nazal determină apariția complicațiilor – reacție sinusală, disfuncție tubară sau otită seroasă (ureche medie plină de lichid aseptic), care se manifestă prin durere la nivelul sinusurilor și, respectiv, durere la nivelul urechii (otalgie) și senzație de ureche înfundată (hipoacuzie). În plus, scurgerea secrețiilor nazale spre rinofaringe determină iritarea mucoasei peretelui posterior faringian, însoțită de tuse seacă. Afecțiunile secundare rinitei se pot complica și ele prin suprainfectarea secrețiilor care stagnează la nivelul sinusurilor paranazale și al urechii medii, ducând la sinuzite acute și otite medii acute, afecțiuni în care este obligatorie asocierea de tratament antibiotic (de obicei amoxicilină/augmentin, care acoperă foarte bine spectrul bacterian frecvent întâlnit în sinuzite și otite medii acute – Haemophilus influenzae, Streptococus pneumoniae).

Localizarea la nivel orofaringian se manifestă prin tuse seacă, iritativă, durere locală, accentuată de deglutiție. În acest stadiu de debut al faringitei, așa cum am precizat, trebuie să recomandăm pacienților tratament simptomatic (antiinflamator, antitusiv în primele zile și, ulterior, mucolitic, antipiretic, dacă au febră și antiseptic local), fără antibiotic, pentru a favoriza vindecarea și a preveni complicațiile.

Laringita sau traheita virală se manifestă prin tuse seacă și disfonie (în laringită). În acest stadiu, se recomandă tratament antiinflamator, antiseptic oral, antitusiv și, ulterior, mucolitic, vitamina A gelule și, obligatoriu, repaus vocal (în cazul laringitei). Suprainfectarea secrețiilor laringo-traheale obligă la tratament antibiotic, pentru a asana focarul infecțios bacterian și a împiedica diseminarea sa pulmonar.

În cazul copiilor, simptomatologia este mult mai zgomotoasă, deoarece infecția respiratorie se localizează adesea la nivelul epiglotei sau subglotic, ceea ce îngustează dramatic spațiul respirator, iar copiii se pot sufoca.

Epiglotita acută sau laringita subglotică acută edematoasă se manifestă prin dispnee severă, mai ales nocturn, tuse uscată, lătrătoare. În afara tratamentului obișnuit (antitusiv/ mucolitic după 2-3 zile, antiseptic), în aceste cazuri se recomandă tratament antiinflamator de tip cortizonic, având în vedere dispneea severă, cu risc de apnee (traheotomie albă). Farmacistul și medicul de familie trebuie să îndrume de urgență familia spre un serviciu pediatric de urgență, având în vedere riscul vital indus de dispnee și care, uneori, se rezolvă doar prin tratament chirurgical – traheotomie de urgență. În aceste cazuri se recomandă și asocierea de tratament antibiotic

15

(amoxicilină/augmentin), agenții etiologici fiind aceleași clase de virusuri și bacterii pentru întregul tract respirator.

În afara protocolului de tratament al infecțiilor respiratorii de căi aeriene superioare (antiinflamator nesteroidian sau steroidian, decongestionant nazal, antitusiv, urmat de expectorant, antiseptic oral), regimul igieno-dietetic este foarte important – repaus vocal (în cazul laringitei), scoaterea din mediul iritant (fum, umezeală, praf), renunțarea la fumat și hidratarea.

Expectorantele se împart în două categorii mari, în funcție de mecanismul de acțiune:

secretolitice (mucolitice), care scad vâscozitatea mucusului și favorizează astfel eliminarea sa prin tuse;

secretostimulante, care favorizează eliminarea secrețiilor prezente la nivelul căilor aeriene prin creșterea activității secretorii a glandelor bronșice, creșterea motilității cililor și creșterea peristalticii mucoasei bronșice.

Din fiecare categorie de expectorante există mai multe substanțe

medicamentoase sau naturiste, fiecare cu avantajele și limitele sale de acțiune, atât prin efectele propriu-zise, cât și prin eficacitatea lor, măsurată în durata tratamentului și recurența afecțiunilor inflamatorii ale căilor aeriene. În cazul afecțiunilor inflamatorii ale căilor aeriene, tratamentul naturist presupune utilizarea ceaiurilor sau a altor preparate din plante, ceea ce îngreunează administrarea tratamentului, deoarece presupune disponibilitatea preparării sale, spre deosebire de tratamentul medicamentos, în care substanțele active sunt deja pregătite sub o formă de administrare facilă. Această diferență crește complianța pacienților la tratamentul medicamentos, mai ales că acesta necesită o perioadă mai scurtă de administrare pentru rezoluția simptomatologiei.

Expectorante secretolitice:

1. Bromhexin - mucolitic cu acțiune moderată. 2. Ambroxol - mucolitic cu acțiune intensă; ambroxolul subţiază şi

fluidizează mucozităţile din căile respiratorii prin mărirea producţiei naturale de surfactant. De asemenea, favorizează motilitatea cililor epiteliului căilor aeriene. Alte beneficii trebuie menționate: efectul antiinflamator și anestezic local, care îl recomandă în cazul durerilor în gât determinate de faringita virală.

3. Acetilcisteina - mucolitic cu acțiune intensă, având în plus și alte beneficii:

16

• efect antiinflamator; • efect antioxidant; • efect inhibitor în formarea biofilmului bacterian și distructiv

asupra biofilmului deja format. 4. Carbocisteina - acțiune mucolitică moderată, asociată cu efect

antiinflamator prin antagonizarea kininelor locale. 5. Sirop din muguri de pin (conține uleiuri volatile și vitamina C) - acțiune

expectorantă, fluidifiantă a secrețiilor bronșice, calmantă a tusei. 6. Infuzie de flori de salcâm. 7. Sirop de ridiche neagră. 8. Ceai de ghimbir. 9. Ceai de foi de ceapă. 10. Infuzie de flori de tei.

Expectorante secretostimulante:

1. Guaiafenesina - acțiune expectorantă prin fluidificarea sputei, la care se

adaugă acțiune sedativă și miorelaxantă.

2. Sirogal - efect expectorant modest.

3. Sirop de pătlagină - efect expectorant modest.

Concluzionând, tratamentul infecțiilor respiratorii acute, de căi superioare și inferioare, trebuie să includă administrarea de mucolitice pentru a favoriza fluidificarea secrețiilor și eliminarea lor prin tuse și expectorație. Acetilcisteina se evidențiază în această clasă de mucolitice prin efectele sale antiinflamatorii și antioxidante, mecanisme extrem de utile în vindecarea afecțiunilor amintite. Aceste calități suplimentare ale acetilcisteinei determină scurtarea semnificativă a duratei bolii, evitând apariția complicațiilor grave sau cronicizarea afecțiunilor acute (rinosinuzită acută, otită medie acută, otită seroasă acută, bronșită acută). Schema terapeutică trebuie individualizată pentru fiecare pacient în parte, în funcție de vârstă, condiții anatomice particulare și patologii asociate. Fără îndoială că se pot utiliza atât medicamente alopate, cât și naturiste sau homeopate, dar în cazul ultimelor, tratamentul este de mai lungă durată, ceea ce poate fi un impediment din punctul de vedere al complianței pacienților, copiilor mai ales.

17

3. Acetilcisteina ACETILCISTEINA (cunoscută și sub denumirea de N-acetilcisteină, NAC) face

parte din grupa farmacoterapeutică a mucoliticelor (cod ATC: R05CB01) și se evidențiază prin câteva particularități benefice pentru tratamentul tusei productive. Din punct de vedere chimic, acetilcisteina este un acid (2R)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid, cu formula chimică de mai jos (figura 6) (C5H9NO3S, masă moleculară de 163.195).

Figura 6. N-acetilcisteina (2R)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid

Este o pulbere albă, cu punct de topire la 106 grade Celsius, punct de fierbere la 108 grade Celsius, solubilitate în apă 200 mg/ml la 20 de grade Celsius), pKa: 9,5 la 30 grade Celsius și rotație optică de +5 grade (c=3% în apă).

Farmacodinamică Acetilcisteina este un derivat al aminoacidului cisteină, care acționează,

cel mai probabil, prin desfacerea legăturilor disulfidice dintre lanțurile mucopolizaharidice (din mucus) și inhibarea competitivă a utilizării aminoacidului cisteină, fiind un antioxidant cu grupare thiol. De asemenea, are efect de depolimerizare a lanțurilor ADN din mucusul purulent. Datorită acestor mecanisme de acțiune, acetilcisteina reduce vâscozitatea mucusului, având efect mucolitic, mucokinetic (asigură eficiența sistemului de clearance mucociliar) și mucoreglator (reglează și normalizează secreția de mucus) la nivelul căilor respiratorii. Un mecanism de acțiune alternativ se presupune că se bazează pe capacitatea grupărilor sale reactive sulfhidril de a lega radicalii liberi și de a-i detoxifia pe această cale.

Acetilcisteina servește ca sursă a L-cisteinei, precursor al unui antioxidant biologic, glutationul. Astfel, administrarea de acetilcisteină reface rezervele de glutation. De asemenea, L-cisteina este și precursorul cisteinei, care, la rândul său, este precursor al antiporterului cistina-glutamat din astrocite. Prin acest mecanism, administrarea de acetilcisteină determină creșterea eliberării de glutamat în spațiul extracelular. Glutamatul acționează pe receptorii mGluR2/3 și, la doze mari de acetilcisteină, și pe receptorii mGluR5.

18

În plus, glutationul modulează activitatea receptorilor NMDA prin acțiunea sa asupra locusului redox și are efect antiinflamator prin inhibarea NF-κB și modularea sintezei de citokine.

Acetilcisteina are efect antioxidant pronunțat la nivel hepatic prin creșterea sintezei glutationului, ceea ce justifică utilizarea sa în intoxicația acută cu paracetamol. Nu interacționează cu efectul terapeutic al paracetamolului.

În plus, acetilcisteina are un efect protector asupra frecvenței și severității creșterii bacteriene, justificând utilizarea sa profilactic la pacienții cu bronșită cronică sau mucoviscidoză (scade frecvența și severitatea episoadelor de suprainfecție bacteriană).

Acetilcisteina inhibă aderarea bacteriilor la suprafața celulelor epiteliului ciliat respirator (experimente in vitro – Balsamo et al.).

Farmacokinetică După administrarea orală, acetilcisteina este rapid și complet absorbită și

metabolizată la nivel hepatic în cisteină (metabolitul activ farmacologic) -diacetilcisteină, cistină și alte disulfide mixte.

În organism, acetilcisteina și metaboliții ei apar sub 3 forme: liberă, parțial legată de proteinele plasmatice (prin legături disulfurice labile) și parțial, ca aminoacid încorporat.

Acetilcisteina se excretă pe cale renală, aproape exclusiv sub forma unor metaboliți inactivi (sulfați anorganici, diacetilcisteina).

Concentrația plasmatică maximă ajunge la un total de 120 mol/l după administrarea intravenoasă a 200 mg acetilcisteină, 75 mol/l pentru forma redusă, 0,47 l/kg (în total) și 0,59 l/kg (redusă) pentru volumul de distribuire. Clearance-ul plasmatic a fost stabilit la 0,11 l/h/kg (în total) și 0,84 l/h/kg (redusă). Timpul de înjumătățire la eliminare după administrarea intravenoasă este de 30-40 de minute, în timp ce excreția urmează o cinetică în trei faze -,

- și faza terminală ).

Afectarea funcției hepatice determină prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare. Acesta este de până la 8 ore după administrarea orală. După administrarea orală, acetilcisteina se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 50%.

Acetilcisteina traversează placenta la șobolani, fiind detectată în lichidul amniotic. După administrarea orală a 100 mg/kgcorp acetilcisteină, după 30 de

https://en.wikipedia.org/wiki/NF-%CE%BAB

19

minute, 1, 2 și 8 ore, concentrația metabolitului L-cisteină este mai mare la nivelul placentei și al fătului comparativ cu concentrația plasmatică maternă.

Nu se cunoaște dacă acetilcisteina se regăsește în laptele matern și nici dacă traversează bariera hemato-encefalică la om.

Indicații Acetilcisteina se recomandă în tratamentul afecțiunilor inflamatorii/

infecțioase acute sau cronice.

Afecțiuni acute:

Rinosinuzită acută

Adenoidită acută

Amigdalită acută

Otită medie acută

Otită seroasă acută

Laringită acută

Traheită acută

Viroză respiratorie

Bronșită acută

Pneumonie acută

Emfizem pulmonar

Afecțiuni cronice:

BPOC

Bronșită cronică reacutizată

Fibroză chistică

Bronșectazii

Otite medii cronice supurate

Hipertrofie adenoidiană

Hipertrofie amigdaliană

Interacțiuni cu alte medicamente a. Antitusive. Asocierea acetilcisteinei cu antitusive poate provoca o

congestie secretorie periculoasă din cauza reducerii reflexului de tuse.

b. Antibiotice. Rapoartele asupra inactivării antibioticelor se bazează doar pe experimente in vitro, în care substanțele relevante au fost combinate direct. De aceea, din motive de siguranță, antibioticele

20

trebuie administrate separat, la un interval de minimum 2 ore. Acest lucru nu se aplică medicamentelor care conțin substanța activă cefiximă sau loracarbef.

Au fost descrise incompatibilități in vitro în special pentru penicilinele semisintetice, aminoglicozide, cefalosporine, precum și tetracicline.

Nu au fost raportate incompatibilități pentru amoxicilină, doxiciclină, eritromicină, tiamfenicol sau cefuroximă.

c. Trinitrat de glicerină. S-a raportat că vasodilatația și inhibarea agregării plachetare produse de nitroglicerină pot fi intensificate la administrarea concomitentă de acetilcisteină. Dacă sunt necesare ambele tratamente, cu nitroglicerină și cu acetilcisteină, pacientul trebuie monitorizat pentru hipotensiune arterială, condiție patologică importantă semnalizată de durerile de cap severe.

d. Cărbune activat – poate reduce efectul acetilcisteinei. e. Modificări ale parametrilor de laborator: - acetilcisteina poate afecta determinarea colorimetrică a salicilaților - acetilcisteina poate influența determinarea urinară a corpilor

cetonici.

Sarcina și alăptarea. Nu există experiență suficientă referitor la

utilizarea acetilcisteinei pe parcursul sarcinii sau alăptării. Studii la animale (iepuri, șobolani) au arătat că deși acetilcisteina se regăsește în lichidul amniotic, nu are efecte teratogene.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor. Acetilcisteina

influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Contraindicații. Acetilcisteina nu se recomandă pacienților cu

sensibilitate cunoscută la acetilcisteină sau la oricare dintre excipienți, dar și pacienților cu crize severe de astm bronșic, ulcer gastric sau duodenal cronic.

Reacții adverse. Sunt clasificate pe aparate, organe și sisteme și

prezentate în funcție de frecvență: foarte frecvente (³ 1/10), frecvente ³ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (³ 1/1000 și £ 1/100), rare (³ 1/10.000 și £ 1/1000), foarte rare (£ 1/10.000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

21

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tulburări generale

mai puțin frecvente – cefalee, febră, reacții alergice (prurit, urticarie, exantem, erupție cutanată tranzitorie, bronhospasm, angioedem, tahicardie și hipotensiune arterială);

foarte rare – reacții anafilactice, până la șoc.

Tulburări acustice și vestibulare

mai puțin frecvente – tinitus.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

rare – dispnee, bronhospasm, predominant la pacienții cu hiperactivitate bronșică în caz de astm bronșic.

Tulburări gastrointestinale

mai puțin frecvente – stomatită, durere abdominală, diaree, vărsături, pirozis și greață.

Suplimentar, s-a raportat foarte rar apariția hemoragiei în legătură cu administrarea acetilcisteinei, parțial cu reacții de hipersensibilitate, precum și reacții cutanate grave (sindrom Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică). În diverse studii s-a confirmat o scădere a agregării plachetare determinată de acetilcisteină. Relevanța clinică a acestor date nu este precizată.

Supradozaj. Nu s-au observat cazuri de supradozaj pentru formele

orale de acetilcisteină. Supradozajul poate determina simptome gastrointestinale (greață, vărsături și diaree). Nou-născuții pot prezenta hipersecreție.

Tratamentul intoxicației se adresează simptomelor prezente.

Administrarea intravenoasă, mai ales administrarea rapidă, a unor doze extrem de mari de acetilcisteină a determinat reacții anafilactice parțial reversibile. În cazul administrării intravenoase a unei doze masive de acetilcisteină s-au observat convulsii epileptice și edem cerebral.

Administrarea la copii. Bronhoreea paradoxală, reacție adversă citată

în literatură, depinde de doza administrată, nu de substanța în sine. Doza de acetilcisteină depinde de vârsta copilului, nu de greutatea corporală. În plus, se

22

ia în considerație și doza în funcție de greutatea pacientului, pentru un răspuns terapeutic maxim. La copii, mai ales cu vârsta sub 1 an, se recomandă doza de 15 mg/kgc.

Forme de prezentare N-acetilcisteina este un precursor al glutationului, antioxidant puternic,

implicat în echilibrul și homeostazia speciilor reactive de oxigen (ROS). Datorită profilului său de siguranță, N-acetilcisteina este recomandat și folosit pe scară largă în practica medicală sub diferite forme de administrare – inhalații, oral sau intravenos.

1. Acetilcisteina 100 mg comprimate efervescente:

la adulți și copii peste 14 ani – 2 comprimate efervescente de 2-3 ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcisteină/zi);

la copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 14 ani - 1 comprimat efervescent de 3-4 ori/zi (echivalent cu 300-400 mg acetilcisteină/zi);

la copii cu vârsta între 2 și 5 ani - 1 comprimat efervescent de 2-3 ori/zi (echivalent cu 200-300 mg acetilcisteină/zi).

Comprimatul efervescent se administrează dizolvat într-un pahar cu apă, după mese.


la adulți și copii peste 14 ani – 1 comprimat efervescent de 2-3 ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcisteină/zi);

la copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 14 ani - 1 comprimat efervescent de 2 ori/zi (echivalent cu 400 mg acetilcisteină/zi);

la copii cu vârsta între 2 și 5 ani – ½ comprimat efervescent de 2-3 ori/zi (echivalent cu 200-300 mg acetilcisteină/zi).



la adulți și copii peste 14 ani – ½ comprimat efervescent de 2 ori/zi sau 1 comprimat efervescent o dată/zi (echivalent cu 600 mg acetilcisteină/zi);

copii cu vârsta sub 14 ani - datorită cantității mari de substanță activă, nu se folosește această formă de prezentare.

23


4. Acetilcisteina 200 mg capsule:

adulți și adolescenți cu vârsta peste 14 ani – 1 capsulă de 3 ori/zi (echivalent cu 600 mg acetilcisteină pe zi);

copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 14 ani – 1 capsulă de 2 ori/zi (echivalent cu 400 mg acetilcisteină pe zi);

copii cu vârsta sub 6 ani – se recomandă folosirea formelor farmaceutice adecvate vârstei lor cu vârsta între 1 și 2 ani;

copii cu vârsta între 1 și 2 ani – datorită cantității mari de substanță activă, nu se folosește această formă de prezentare.

Capsulele trebuie înghițite întregi (nemestecate), după mese.

5. Acetilcisteina 200 mg pulbere pentru soluție orală:

adulți și adolescenți cu vârsta peste 14 ani – un plic de 2-3 ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcisteină pe zi);

copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 14 ani – un plic de 2 ori/zi (echivalent cu 400 mg acetilcisteină pe zi);

copii cu vârsta sub 6 ani – se recomandă folosirea formelor farmaceutice adecvate vârstei lor;

copii cu vârsta între 1 și 2 ani – se administrează doar la recomandarea medicului, deoarece nu există suficientă experiență clinică cu privire la administrarea acetilcisteinei la acest grup de vârstă.

Se administrează dizolvat într-un pahar cu apă, după mese.

6. Acetilcisteina 100 mg pulbere pentru soluție orală:

adulți și adolescenți cu vârsta peste 14 ani – două plicuri de 2-3 ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcisteină pe zi);

copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 14 ani – un plic de 3-4 ori/zi (echivalent cu 300-400 mg acetilcisteină pe zi);

copii cu vârsta sub 6 ani – un plic de 2-3 ori/zi (echivalent cu 200-300 mg acetilcisteină pe zi);

copii cu vârsta între 1 și 2 ani – se administrează doar la recomandarea medicului, deoarece nu există suficientă experiență clinică cu privire la administrarea acetilcisteinei la acest grup de vârstă.

Se admnistrează dizolvat într-un pahar cu apă, după mese.

7. Acetilcisteina 20 mg/ml soluție sau sirop:

24

adulți și adolescenți cu vârsta peste 14 ani – 10 ml sirop de 2-3 ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcisteină pe zi);

copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 14 ani – 10 ml de 2 ori/zi (echivalent cu 400 mg acetilcisteină pe zi);

copii cu vârsta sub 6 ani – 5 ml sirop de 2-3 ori/zi (echivalent cu 200-300 mg acetilcisteină pe zi);

copii cu vârsta între 1 și 2 ani – 2,5 ml sirop de 2-3 ori/zi (echivalent cu 100-150 mg acetilcisteină pe zi).

Se administrează cu seringa dozatoare, după mese. 10 ml sirop corespund la jumătate de măsură dozatoare sau două seringi dozatoare.

Pulberea sau siropul conține zahăr! Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la unele categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebați înainte de a lua acest medicament.

De asemenea, pentru pacienții cu diabet zaharat este foarte important să verificați câți carbohidrați conține forma de administrare recomandată de medic.

Administrarea de acetilcisteină la copiii cu vârsta sub 1 an se realizează NUMAI în spital, în cazul unei indicații vitale.

Trebuie insistat asupra acestor aspecte deosebit de importante pentru pacient, precum și pe recomandări de ordin general, cum ar fi:

- Dacă ați uitat să luați o doză de acetilcisteină sau ați utilizat prea puțin, vă rugăm să continuați să luați următoarea doză conform programului obișnuit de administrare. Nu luați o doză dublă pentru a compensa doza uitată!

- Efectul mucolitic al acetilcisteinei este crescut de aportul de lichide.

Eficiență terapeutică A. Afecțiuni inflamatorii/ infecțioase

a. Utilizarea acetilcisteinei la pacienții cu sindrom Sjogren (200 mg de 3 ori/zi) a îmbunătățit simptomatologia oculară la pacienții incluși în studiu (Clinical application of N-acetylcysteine, Gregory S., Kelly N.D.), nu însă și simptomatologia respiratorie;

b. Numeroase studii au demonstrat beneficiul utilizării locale a acetilcisteinei în otita medie acută – se reduce astfel extensia inflamației și a fibrozei de la nivelul urechii medii. De asemenea, utilizarea

25

acetilcisteinei în otita seroasă a determinat o rezolvare mai rapidă și completă (eliminarea lichidului din urechea medie și vindecarea disfuncției tubare) a acestei patologii extrem de frecventă la copii. Acest beneficiu terapeutic se datorează nu numai efectului mucolitic al acetilcisteinei, ci și acțiunii sale antiinflamatoare și antioxidante, acțiuni combinate, care determină fluidificarea secrețiilor nu numai de la nivelul urechii medii, ci și de la nivelul nasului și rinofaringelui, acționând astfel chiar la nivelul cauzei otitei seroase. (Effect of N-acetylcysteine on the incidence of recurrence of otitis media with effusion and re-insertion of ventilation tubes, Ovesen T., Felding JU, Tommerup B, Schousboe LP, Petersen CG);

c. Sinuzita acută este determinată de obstrucția ostiumurilor sinusale de către procesul inflamator local, urmată de stagnarea secrețiilor la nivel sinusal și suprainfectarea lor. Dacă nu este tratată încă de la debut cu o schemă combinată de medicamente care să se adreseze tuturor simptomelor și mecanismelor patogenice, sinuzita acută se poate croniciza. Secrețiile rămân blocate la nivelul cavităților sinusale și determină inflamația suplimentară a mucoasei sinusale, urmată de modificarea sa structurală, ceea ce va determina reacutizarea sinusitei cronice;

d. Administrarea acetilcisteinei în viroze respiratorii recurente (600 mg de 2 ori/zi timp de 6 luni) a redus semnificativ simptomatologia comparativ cu grupul placebo. În grupul care a primit acetilcisteină au scăzut severitatea și frecvența episoadelor de viroză respiratorie (Clinical application of N-acetylcysteine, Gregory S., Kelly N.D.);

e. Administrarea acetilcisteinei concomitent cu antibiotice la copiii cu bronșită acută sau alte infecții bronhopulmonare a demonstrat remisia semnificativ mai rapidă a tuturor semnelor urmărite – stare febrilă, dispnee, tuse, wheezing, comparativ cu grupul placebo (Duijvestin, Mourdi);

f. Rata de exacerbare a bronșitei cronice este cu 52,5% mai mică în cazul pacienților care au urmat un tratament pe termen lung cu acetilcisteină, comparativ cu placebo (Boman et al.);

g. Administrarea acetilcisteinei alături de tratamentul antibiotic are un efect negativ asupra biofilmului. Se cunoaște faptul că rezistența și supraviețuirea bacteriană sunt accentuate de existența biofilmului, astfel încât agenții antimicrobieni, atât chimici (antibiotice, dezinfectante), cât și biologici (virusuri, protiste), pot fi ineficienți în eradicarea completă a microbilor. N-acetilcisteina are un rol potențial de moleculă adjuvantă în

26

tratamentul biofilmelor bacteriene, cu un profil de eficiență și siguranță excelent. N-acetilcisteina, în combinație cu diferite antibiotice, favorizează semnificativ permeabilitatea acestora în straturile cele mai adânci ale biofilmului, rezolvând astfel problema rezistenței la tratamentul clasic doar cu antibiotice.

Biofilmul reprezintă aglomerări bacteriene alcătuite din bacterii care fie se autoreproduc pe suprafețe biologice, fie sunt prezente pe materiale inerte din mediul ambiental. Orice suprafață aflată în contact frecvent sau permanent cu apa se acoperă în scurt timp cu un film alcătuit din bacterii care va modifica caracteristicile și proprietățile respectivei suprafețe. Biofilmul bacterian reprezintă entități difuze prezente adesea în diferite afecțiuni, mai ales inflamatorii/ infecțioase la nivelul mucoaselor din zonele afectate de procesul inflamator-infecțios unde există exsudat/ transsudat continuu. Această condiție în sine favorizează cronicizarea bolii și predispoziția la recidive. Spre exemplu, formarea biofilmului la nivelul căilor respiratorii superioare și inferioare determină modificarea structurilor celulare – cilii, pilierii și alte proteine de suprafață joacă un rol important în fazele inițiale ale formării biofilmului. În plus, structurile menționate au roluri distincte, în funcție de agentul bacterian implicat și în funcție de mediul înconjurător.

Formarea și dezvoltarea ulterioară a biofilmului se desfășoară în câteva etape:

Aderarea - bacteriile se leagă de suprafețele organice și anorganice, inițial în mod reversibil.

Colonizarea și formarea de microcolonii – aderarea intercelulară apare în a doua etapă a formării biofilmului și reprezintă punctul de plecare în realizarea structurii complexe a biofilmului.

Maturarea – acest proces necesită prezența unor semnale de comunicare care sunt capabile să regleze distribuția speciilor individuale bacteriene, exprimarea proteinelor în celulele înconjurătoare și exprimarea genelor în interiorul biofilmului.

Biofilmul bacterian reprezintă un complex organizat de celule bacteriene aderente la mucoasă, înconjurate de o matrice extracelulară largă, alcătuită predominant din mucopolizaharide și proteine. Rezistența observată în biofilme nu pare să fie genotipică, ci se datorează strategiilor multicelulare și/sau abilității fiecărei celule în parte din biofilm de a se diferenția într-un status fenotipic protejat, care să tolereze acțiunea antibioticelor. În plus, biofilmele se modifică permanent după expuneri repetate la agenții antimicrobieni, ceea ce le crește rezistența la antibiotice.

27

Biofilmul bacterian se caracterizează printr-o rezistență deosebit de mare la acțiunea sistemului imunitar al organismului gazdă, precum și la tratamentele antibiotice și non-antibiotice, inclusiv tratamente chimice și fizice. Această rezistență antimicrobiană crescută se datorează barierei fizice create de aglomerarea bacteriană și altor mecanisme mai complexe, cum ar fi rata de replicare redusă a straturilor interne pasive din punct de vedere metabolic și a prezenței unei bariere externe puternice, în continuă remodelare, formată din substanțe polimerice care blochează difuzia antibioticului în biofilm și împiedică efectele imunoglobulinelor, superoxizilor și opsoninelor (anticorpi prezenți în sânge, care se leagă de suprafața microorganismelor pătrunse în corp, înlesnind fagocitarea acestora de către leucocite).

Bacteriile au beneficii importante în urma formării biofilmului – protecție împotriva modificărilor mediului ambiant (umiditate, temperatură, pH, expunere la raze ultraviolete), concentrare de substanțe nutritive și excreție facilă a produselor degradate.

În interioarul biofilmului, proximitatea bacteriilor facilitează dezvoltarea interacțiunilor intercelulare. Formarea biofilmului favorizează rezistența bacteriilor la mecanismele de apărare ale gazdei.

Biofilmele joacă un rol important în afecțiuni precum otita medie, sinuzita, otită medie colesteatomatoasă, adenoidită, amigdalectomie, bronșită. Se consideră că formarea biofilmelor apare în 60% din toate infecțiile cronice și/sau infecțiile recurente. Biofilmul este prezent pe vegetațiile adenoide în 67% din cazuri, iar bacteriile descoperite în infecțiile adenoidiene recurente au fost germeni gram-negativi și gram-pozitivi; Haemophilus influenzae joacă de asemenea un rol important.

Studiile efectuate pe țesutul adenoidian ablat de la copii au permis formularea a patru criterii de clasificare a biofilmelor:

bacteriile patogene se atașează de suprafața vegetațiilor adenoide în timpul infecției acute;

examinarea directă relevă grupări bacteriene, dar și bacterii incluse într-o matrice bacteriană sau în țesuturile-gazdă;

localizarea infecției;

rezistența infecției la tratamentul antibiotic.

Numeroase studii se adresează evaluării eficacității N-acetilcisteinei în distrugerea biofilmului și primele concluzii au dovedit că N-acetilcisteina utilizată în diferite concentrații poate reduce adeziunea bacteriană din anumite zone anatomice. Roveta et al., Rise et al. au demonstrat că N-acetilcisteina în

28

doze similare celor utilizate în practica clinică determină reducerea aderării bacteriene la nivelul celulelor epiteliale de la nivelul nazofaringelui in vitro (figura 7). conform acestor studii, scăderea aderării bacteriene contribuie la înțelegerea mecanismului prin care episoadele infecțioase se reduc ca număr după utilizarea N-acetilcisteinei în aerosoli.

Figura 7. Acțiunea N-acetilcisteinei asupra aderării bacteriene pe un model de celule epiteliale similar celulelor epiteliale orofaringiene

Un studiu efectuat la Washington University din St. Louis (SUA) a evidențiat prezența biofilmelor în criptele amigdaliene la 1 din 15 cazuri cu amigdalită cronică și la 3 din 4 cazuri de amigdalite hipertrofice. Biofilmele sunt alcătuite din bacterii gram-negative și gram-pozitive și din substanțe polimerice extracelulare. Aceste cercetări au dus la concluzia că există o evidență anatomică între prezența biofilmelor bacteriene și amigdalele cu infecție cronică, ceea ce explică recurența anumitor forme de amigdalită cronică.

De asemenea, o proliferare importantă a biofilmului s-a găsit și în tuburile de drenaj transtimpanal utilizate în otitele medii cronice, precum și pe membrana timpanică a acestor copii. Otita medie supurată asociată cu culturi negative și otoree reprezintă de fapt o infecție bacteriană activă din cauza biofilmului prezent pe mucoasa care tapetează urechea medie. Studiile dedicate acestui aspect de patologie, complicație a infecțiilor de căi aeriene superioare au demonstrat că, deși există o varietate largă de mediatori ai inflamației prezenți în procesul inflamator cronic al patologiei urechii medii, procesul flogistic este ghidat de biofilmul bacterian localizat la nivelul membranei urechii medii.

O complicație redutabilă și foarte importantă din punctul de vedere al prognosticului funcțional și vital al otitelor medii supurate este transformarea

mg/ml NAC 0 mg/ml NAC 5

mg/ml NAC 10

mg/ml NAC 20

29

otitei medii supurate în otită medie colesteatomatoasă. Colesteatomul, prin potențialul său osteolitic, determină complicații severe (distrugerea cohleei, cu surditate permanentă consecutivă, a canalului osos al nervului facial, cu paralizie de nerv facial consecutivă, sau a bazei craniului, cu formarea de abces cerebral). Din păcate, singura soluție de îndepărtare a colesteatomului este intervenția chirurgicală, tratamentul antibiotic fiind insuficient. Aglomerări bacteriene de germeni gram-negativi și gram-pozitivi în matricea polizaharidică a biofilmului se regăsesc și în keratina colesteatomului. Se presupune astfel că in situ există o dovadă morfologică importantă referitoare la prezența biofilmelor în colesteatom.

Studiile efectuate referitoare la formarea biofilmului pe suprafețele ferme arată că aderarea inițială a bacteriilor depinde de nivelul de umiditate, situație prezentă în cazul inflamațiilor. Creșterea diferitelor specii bacteriene, atât în monoculturi, cât și în medii de cultură cu multe specii, este inhibată de diferite concentrații de N-acetilcisteină.

De asemenea, s-a putut demonstra că N-acetilcisteina nu distruge polizaharidele extracelulare. Mai mult, prezența N-acetilcisteinei modifică structura generată de biofilm, ceea ce face din N-acetilcisteină un candidat interesant în inhibarea formării biofilmului bacterian pe suprafețe metalice (figura 8) – s-a demonstrat că N-acetilcisteina favorizează inhibarea biofilmelor formate de Pseudomonas aeruginosa.

Figura 8. N-acetilcisteina distruge mucusul și biofilmul, favorizând acțiunea antibioticelor

N-acetilcisteina nu este un medicament din clasa antibioticelor, dar are proprietăți antibacteriene; în plus, are și o puternică activitate mucolitică, capabilă să scadă vâscozitatea secrețiilor, ceea ce facilitează eliminarea bacteriilor din arborele respirator și o activitate inhibitorie asupra puterii de adeziune a bacteriilor de celulele epiteliale ale căilor respiratorii.

Bacterii

patogene

30

Biofilmul produs de infecțiile cu Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa este unul din microbii frecvent implicați în etiopatogenia infecțiilor de căi respiratorii. De obicei, este vorba de infecții pulmonare cronice – la pacienții intubați, pacienții cu fibroză chistică, bronșectazii, panbronhiolită difuză sau boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Formarea biofilmului cu Pseudomonas aeruginosa este unul dintre factorii care impietează asupra beneficiului tratamentului instituit. Organismele din biofilm devin mai rezistente decât bacteria planktonică (nefixată de mucoase/suprafețe dure) la agenți fizici și chimici medicamentoși.

Administrarea de N-acetilcisteină asociat schemei chemoterapice favorizează inhibarea formării și distrugerea biofilmului cu Pseudomonas aeruginosa. Mecanismul efectului antibacterian al N-acetilcisteinei poate fi acțiunea sa competitivă de a inhiba utilizarea aminoacidului cisteină sau reacția N-acetilcisteinei cu proteinele celulelor bacteriene datorită grupului sulfhidril.

Așa cum am mai amintit, N-acetilcisteina scade formarea de biofilm cu variate bacterii prin inhibarea aderenței bacteriene, diminuarea producției matricei extracelulare de mucopolizaharide, facilitarea distrugerii biofilmelor mature și scăderea viabilității celulelor individuale. Producția de mucopolizaharide extracelulare scade semnificativ (58% 20%) când se utilizează N-acetilcisteina (în doză de 0,25 mg/ml). Astfel, utilizarea N-acetilcisteinei distruge și inhibă formarea de biofilme cu Pseudomonas aeruginosa (PAO1) – fluorescența și grosimea biofilmului scad după expunerea la N-acetilcisteină, într-un nivel dependent de doza administrată (tabelul 2).

31

Tabelul 2. Efectele N-acetilcisteinei (NAC, mg/ml) asupra structurilor biofilmului PAO1

Datorită efectelor dovedite asupra biofilmului cu Pseudomonas aeruginosa, utilizarea N-acetilcisteinei reduce riscul exacerbării bronșitei cronice și ameliorează simptomatologia acestor pacienți, comparativ cu placebo. N-acetilcisteina poate fi administrată prin nebulizare, instilare directă, oral sau intravenos. Dozele utilizate în studiul aferent rezultatelor prezentate (tabelul 2) sunt mai mari decât nivelul seric obținut după administrarea orală sau intravenoasă. Utilizarea aplicațiilor locale respiratorii (soluția 10% se poate utiliza nediluată în inhalații) oferă concentrații de N-acetilcisteină utile în distrugerea biofilmelor și controlarea biofilmului asociat infecțiilor cu Pseudomonas aeruginosa.

Biofilmul în infecțiile recurente ale căilor respiratorii superioare la copii

Infecțiile recurente de arbore respirator sunt frecvent întâlnite în populația pediatrică și, din acest motiv, o provocare pentru medicii pediatri. În ultimii ani, biofilmul bacterian s-a dovedit asociat cu infecțiile respiratorii recurente și rezistența la antibiotice, ridicând probleme importante referitor la schema terapeutică a afecțiunilor infecțioase recurente ale urechii medii, rinosinuzitei cronice sau a faringoamigdalitei recurente.

32

Infecțiile respiratorii recurente sunt definite ca opt sau mai mult episoade de infecții respiratorii pe an la copilul cu vârsta sub 3 ani, șase sau mai multe episoade pe an la copiii cu vârsta peste 3 ani. Studiile arată că aceste criterii se schimbă în cazul infecțiilor recurente în același organ – pentru otite medii acute și rinosinuzite recurente, diagnosticul de infecții recurente presupune trei episoade într-un interval de 6 luni sau patru episoade într-un interval de 12 luni, în timp ce diagnosticul de faringoamigdalită recurentă presupune șase episoade în 12 luni.

În țările dezvoltate, infecțiile respiratorii recurente afectează până la 25% din copiii cu vârsta sub 1 an și 18% dintre copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 ani. Principalul agent etiopatogenic sunt virusurile (virus respirator sincițial, rhinovirus, virusuri influenzae), dar și infecțiile bacteriene reprezintă un procent important din aceste infecții respiratorii recurente (Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae și Streptococcus pyogenes).

Unul dintre factorii de risc importanți este expunerea timpurie la mediul cu agenți infecțioși din colectivități (creșe), când organismul copiilor este un sistem imun virgin.

Având în vedere prevalența și importanța clinică a infecțiilor respiratorii recurente, sunt folosite mai multe strategii terapeutice – reducerea factorilor de risc prin vaccinare și imunostimulare. Se contraindică utilizarea frecventă a antibioticelor, având în vedere etiologia predominant virală a infecțiilor respiratorii recurente, precum și faptul că utilizarea antibioticelor favorizează dezvoltarea rezistenței la antibiotice.

Ultimii ani au adus multe studii legate de legătura dintre formarea biofilmului bacterian și recurența infecțiilor respiratorii, precum și rezistența infecțiilor la antibiotice. Rinofaringele și țesuturile adiacente reprezintă un important rezervor de biofilm polibacterian rezistent la tratament. Biofilmul acoperă aproape întreaga mucoasă a vegetațiilor adenoide ablate chirurgical prin adenoidectomie. În plus, biofilmul format din trei specii bacteriene otopatogene (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae și Moraxella catarrhalis) a fost detectat și la nivelul mucoasei urechii medii la copiii cu otite acute recurente, demonstrând o strânsă corelație între coloniile bacteriene din nazofaringe și din urechea medie.

Un studiu efectuat de Moriyama a relevat că nivelul la care se formează biofilmul de Haemophilus influenzae a fost semnificativ mai mare în cazul otitelor medii acute care nu se ameliorează după tratamentul recomandat cu amoxicilină. Prezența biofilmului nu este asociată cu o concentrație minimă

33

inhibitorie mai mare de amoxicilină, dar biofilmul interferează cu gradul de penetrare și activitate al antibioticului la nivelul urechii medii.

În aceste cazuri, biofilmul se localizează mai frecvent la nivelul ostiumului tubar din rinofaringe decât la nivelul domului rinofaringelui (pe linia mediană) (72,2% și, respectiv, 53,3%). Aceste evidențe demonstrează rolul hipertrofiei cronice adenoidiene, mai ales dacă este localizată lateral, spre orificiile tubare din rinofaringe, ca rezervor de biofilm bacterian, din care se răspândesc periodic bacterii ce colonizează mucoasa tubei auditive și a urechii medii.

Formarea biofilmului la nivelul amigdalelor este mai frecventă la pacienții cu amigdalită cronică (60-85%) decât la pacienții cu hipertrofie amigdaliană cronică fără infecții recurente (41%) și conține în principal organisme gram-pozitive (din specia Staphylococcus și, mai puțin, Streptococcus). Gradul hipertrofiei amigdaliene este corelat cu formarea biofilmului bacterian. Această relație se poate datora parțial faptului că biofilmul amigdalian “oportunistic” se găsește și la copiii fără infecții amigdaliene, dar cu amigdale hipertrofice obstructive. Aderarea bacteriilor și formarea biofilmului sunt favorizate de leziuni ale mucoasei amigdaliene, context care este cu atât mai frecvent, cu cât suprafața mucoasei amigdaliene este mult mărită.

În ultimii zece ani, studiile pe animale și studiile la adulții cu rinosinuzită au sugerat prezența unei legături între biofilmul bacterian polimicrobian - Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, stafilococi coagulazo-negativi (S. epidermidis, S. saprophyticus, S. haemolyticus, S. warneri, S. hominis, S. lugdunensis), Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae și fungi și recurența și rezistența infecțiilor sinusurilor paranazale la tratamentele administrate.

La adulți, biofilmul bacterian joacă un rol important în severitatea clinică a rinosinuzitei – pacienții cu rinosinuzită cronică la care s-a identificat prezența biofilmului bacterian la nivelul mucoasei sinusale au mult mai des simptomatologie caracteristică prezentă (necesitatea de a-și sufla nasul, tuse și secreții posterioare pe peretele posterior al faringelui) și scoruri mai mari de severitate a simptomatologiei față de control. În plus, rinosinuzita cronică asociată cu biofilm bacterian răspunde mai greu și mai puțin la tratament, iar beneficiul după chirurgia sinusală endoscopică funcțională este limitat: au mai des recurențe postoperatorii și în mai multe cazuri decât pacienții cu rinosinuzită fără biofilm bacterian este nevoie de chirurgie de revizie.

Cercetările în domeniul tratamentului patologiilor infecțioase asociate cu biofilm au demonstrat eficiența asocierii N-acetilcisteinei cu tiamfenicol în ceea

34

ce privește activitatea antibiofilm. N-acetilcisteina reduce aderarea agenților patogeni de celulele epiteliale ale căilor respiratorii și inhibă formarea de biofilm cu Pseudomonas aeruginosa și Staphylococcus aureus. Tiamfenicolul este un derivat de cloramfenicol, cu spectru antibacterian larg (care include Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae și Staphylococcus aureus) și tolerabilitate satisfăcătoare. Această combinație de medicamente s-a dovedit capabilă să eradicheze biofilmul la adulții cu rinosinuzită cronică dacă s-a administrat într-o secvență de administrare intramusculară și aerosoli.

De asemenea, la combinația N-acetilcisteină tiamfenicol s-a administrat beclometazonă în aerosoli (10 zile/lună, timp de 6 luni) în cazul copiilor cu adenoamigdalită cronică programați pentru intervenție chirurgicală din cauza simptomelor obstructive și a recurenței acutizărilor. Din grupul de copii incluși într-un studiu cu acest protocol de tratament, doar 29% au mai necesitat intervenție chirurgicală, iar simptomatologia (obstrucție nazală, rinoree mucopurulentă, scurgerea secrețiilor nazale în rinofaringe, tuse, durere în gât, febră) și recurența episoadelor infecțioase acute s-au diminuat semnificativ. Nu au fost semnalate reacții adverse, iar complianța copiilor la tratamentul cu aerosoli a fost foarte bună.

Spre deosebire de biofilmul bacterian, biofilmul format din fungi este mult mai puțin cunoscut. Biofilmul asociat infecțiilor cu fungi este adesea rezistent la tratamentul convențional din cauza dezvoltării unui fenotip extrem de rezistent, probabil secundar unei suprareglementări. Din acest motiv, se presupune că noile clase de agenți antifungici (formule ale amfotericinei lipidice și echinocandida) vor putea trata cu succes micozele sistemice, având în vedere activitatea lor tipic împotriva biofilmelor rezistente produse de diferitele specii de Candida. Studii recente aduc în atenție Trichosporon asahii în etiopatogenia biofilmului fungic – acest microorganism este un agent patogen fungic oportunistic care se dezvoltă mai ales la pacienții cu neutropenie sau imunodepresie. Trichosporon asahii are o capacitate foarte mare de aderare de polistiren, colonizând suprafața în 30 de minute de incubare. Cantitatea de biofilm formată crește exponențial după primele 24 de ore, cu un maxim de creștere la 72 de ore. În general, biofilmul produs de Trichosporon asahii este rezistent la acțiunea in vitro a fluconazolului, voriconazolului, amfotericinei B și caspofunginei, gradele de rezistență fiind diferite.

Așadar, formarea biofilmului are un impact negativ asupra eficacității tratamentului antiinfecțios. Din acest motiv, abordările farmacologice noi sunt de dorit, pentru a găsi soluții pentru prevenirea formării biofilmului, eradicarea

35

biofilmului matur preformat și creșterea permeabilității antibioticelor pentru a depăși rezistența acestora.

N-acetilcisteina scade formarea de biofilm, inhibă aderarea bacteriană, reduce producerea matricei polizaharidice extracelulare și viabilitatea celulară a unor bacterii gram-negative și gram-pozitive.

B. Alte beneficii terapeutice dovedite

a. Utilizarea acetilcisteinei în intoxicația acută cu acetaminofen (paracetamol).

Acetilcisteina are efect antioxidant pronunțat la nivel hepatic prin creșterea sintezei glutationului, ceea ce justifică utilizarea sa în intoxicația acută cu paracetamol. Nu interacționează cu efectul terapeutic al paracetamolului.

În tratamentul intoxicației acute cu paracetamol (acetaminofen) se pot folosi preparate orale sau intravenoase de acetilcisteină. Ingestia/administrarea de doze mari de acetaminofen acumulează în organism un metabolit minor – N-acetil-p-benzochinonă (NAPQI). În mod normal, acesta este conjugat de glutation, dar când metabolitul există în cantități mari, rezervele de glutation sunt insuficiente să inactiveze acest metabolit. N-acetil-p-benzochinonă neconjugat este liber și poate reacționa cu enzime hepatice importante, distrugând hepatocitele, ceea ce determină distrucție hepatică severă, chiar exitus prin insuficiență hepatică acută.

Rolul acetilcisteinei în tratamentul supradozajului cu acetaminofen este de a menține sau de a reface rezervele consumate de glutation la nivel hepatic și de a accentua metabolismul non-toxic al acetaminofenului. Prin aceste mecanisme se protejează de fapt hepatocitele de toxicitatea NAPQI. Administrarea acetilcisteinei în primele 8-10 ore după supradozajul de acetaminofen are efectul protector maxim în prevenirea sau diminuarea leziunilor hepatice (rata toxicității hepatice este de aproximativ 3% dacă se administrează acetilcisteina în primele 10 ore de la supradoza de acetaminofen, conform studiilor clinice).

Ambele forme de administrare, orală și intravenoasă, au beneficiu similar în tratamentul intoxicației cu acetaminofen, dar administrarea orală este greu tolerată deoarece administrarea dozelor mari de acetilcisteină necesare tratamentului intoxicației cu acetaminofen este dificil de administrat atât din punctul de vedere al biodisponibilității (gust și miros neplăcut), cât și din punctul de vedere al reacțiilor adverse (greață și vărsături, în special).

36

b. Acetilcisteina este utilizat și ca agent nefroprotector – administrarea orală de acetilcisteină se utilizează în vederea prevenției nefropatiei induse de administrarea substanței de contrast (o formă de insuficiență renală acută). Unele studii arată că administrarea de acetilcisteină înaintea substanței de contrast scade riscul nefropatiei induse de administrarea substanței de contrast. În concluzie, putem considera că:

administrarea orală sau intravenoasă de N-acetilcisteină poate preveni nefropatia indusă de administrarea substanței de contrast la pacienții cu angioplastie și scade durata spitalizării, beneficiul fiind dependent de doza de acetilcisteină administrată;

în cazul pacienților cu insuficiență renală cronică moderată, administrarea de acetilcisteină previne deteriorarea funcției renale după administrarea substanței de contrast, cu reacții adverse minime și cost scăzut.

c. Utilizarea acetilcisteinei în cistita hemoragică indusă de ciclofosfamidă – acetilcisteina se utilizează în prevenția cistitei hemoragice induse de administrarea de ciclofosfamidă, deși acetilcisteina diminuează efectul acesteia (spre deosebire de mesna, care previne și ea apariția cistitei hemoragice, dar care este a doua opțiune de tratament preventiv).

Efectele acetilcisteinei aflate în stadiu de cercetare

Un studiu dublu-orb controlat cu placebo efectuat de armata SUA a demonstrat că administrarea acetilcisteinei reduce efectul exploziei (blastului) la soldații cu traumatism cerebral ușor și cu leziuni neurologice; mai multe studii pe animale au demonstrat și ele eficacitatea acetilcisteinei în diminuarea leziunilor asociate traumatismelor cerebrale moderate sau a leziunilor măduvei spinării și, de asemenea, a leziunilor cerebrale determinate de accidente vasculare ischemice. În mod particular, multe studii au demonstrat că administrarea acetilcisteinei reduce în mod semnificativ pierderea neuronală asociată traumatismelor cerebrale și îmbunătățește rezultatul cognitiv și neurologic al tratamentelor administrate acestor pacienți. Pentru a maximiza acest efect neuronal al acetilcisteinei, studii clinice în derulare urmăresc comparativ rezultatele administrării N-acetilcisteinei

37

și N-acetilcisteinei asociate cu un inhibitor de transport membranar, asociere care îmbunătățește biodisponibilitatea N-acetilcisteinei.

Deși nu există un beneficiu evident, unele studii susțin ipoteza ca administrarea acetilcisteinei la pacienții cu triada Samter (astm bronșic indus de acid acetilsalicilic) să determine creșterea nivelului de glutation, ceea ce permite o metabolizare mai rapidă a salicilaților.

Administrarea acetilcisteinei este benefică în cazul pacientelor cu sindrom de ovar polichistic, prin reducerea tulburărilor induse de metabolismul insulinei (rezistență la insulină și hiperinsulinism) și prin posibila îmbunătățire a fertilității.

Studii mici susțin beneficiul administrării acetilcisteinei la persoanele cu blefarită și cu sindrom Sjogre, la care se reduce uscăciunea oculară.

Un studiu efectuat pe patru pacienți cu boală Unverricht-Lundborg (cea mai comună formă a unui grup rar de epilepsie genetică – epilepsie mioclonică progresivă, determinată de o mutație a genei cystatinei B, CSTB) a relevat eficiența acetilcisteinei la acești pacienți – scădere semnificativă a mioclonusului și normalizarea unor potențiale evocate somatosenzorial.

Administrarea acetilcisteinei în combinație cu glucocorticoizi (prednisolon) la pacienții cu hepatită alcoolică a scăzut semnificativ mortalitatea în acest grup de pacienți, comparativ cu un grup de pacienți care a primit doar prednisolon (8% vs 24%, p=0.006), dar după administrare prelungită (la 6 luni, diferența între cele două grupuri era mult mai puțin semnificativă - 27% vs 38%, p=0.07). Factorii asociați cu creșterea supraviețuirii la 6 luni au fost vârsta tânără, timp de protrombină mai mic, niveluri mai scăzute de bilirubină și scăderea bilirubinei în ziua 14 de tratament (p < 0.001). Decesul prin sindrom hepatorenal survine mai puțin frecvent la 6 luni în grupul cu tratament combinat (9% vs 22%, p=0.02), la fel și rata infecțiilor contractate (p=0.001).

Un alt beneficiu ipotetic al administrării acetilcisteinei survine la pacienții cu boală Parkinson.

În plus, s-a demonstrat că acetilcisteina crește volumul, motilitatea și vâscozitatea spermei, îmbunătățind fertilitatea masculină.

38

Concluzii Tratamentul infecțiilor respiratorii acute, de căi superioare și inferioare,

trebuie să includă administrarea de mucolitice pentru a favoriza fluidificarea secrețiilor și eliminarea lor prin tuse și expectorație. Acetilcisteina se evidențiază în această clasă de mucolitice prin efectele sale antiinflamatorii și antioxidante, mecanisme extrem de utile în vindecarea afecțiunilor amintite. Aceste calități suplimentare ale acetilcisteinei determină scurtarea semnificativă a duratei bolii, evitând apariția complicațiilor grave sau cronicizarea afecțiunilor acute (rinosinuzită acută, otită medie acută, otită seroasă acută, bronșită acută). Fără îndoială că se pot utiliza atât medicamente alopate, cât și naturiste sau homeopate, dar în cazul ultimelor, tratamentul este de mai lungă durată, ceea ce poate fi un impediment din punctul de vedere al complianței pacienților, copiilor mai ales.

39

Bibliografie:

1. "L-Cysteine, N-acetyl - Compound Summary". PubChem Compound. USA: National Center for Biotechnology Information. 25 March 2005. Identification. Retrieved 9 January 2012.

2. "ACETYLCYSTEINE solution [Fresenius Kabi USA, LLC]". DailyMed. Fresenius Kabi USA, LLC. September 2013. Retrieved 8 November 2013.

3. "ACETADOTE (acetylcysteine) injection, solution [Cumberland Pharmaceuticals Inc.]". DailyMed. Cumberland Pharmaceuticals Inc. June 2013. Retrieved 8 November 2013.

4. Acetylcysteine. Martindale: The Complete Drug Reference (The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain). 16 November 2012. Retrieved 8 November 2013.

5. "PRODUCT INFORMATION ACETADOTE® CONCENTRATED INJECTION"(PDF). TGA eBusiness Services. Phebra Pty Ltd. 16 January 2013. Retrieved 8 November 2013.

6. Borgström L, Kågedal B, Paulsen O (1986). "Pharmacokinetics of N-acetylcysteine in man". Eur. J. Clin. Pharmacol.31 (2): 217–22. doi:10.1007/BF00606662. PMID 3803419.

7. Gu, F; Chauhan, V; Chauhan, A (January 2015). "Glutathione redox imbalance in brain disorders.". Current opinion in clinical nutrition and metabolic care18 (1): 89–95. PMID 25405315.

8. "WHO Model List of EssentialMedicines"(PDF). World Health Organization. October 2013. Retrieved 22 April 2014.

9. Green, JL; Heard, KJ, Reynolds, KM, Albert, D (May 2013). "Oral and Intravenous Acetylcysteine for Treatment of Acetaminophen Toxicity: A Systematic Review and Meta-analysis". West J Emerg Med 3: 218–26. doi:10.5811/westjem.2012.4.6885. PMC 3656701. PMID 23687539.

10. "Acetadote Package Insert"(PDF). FDA. Retrieved 19 April 2014. 11. Dilger RN, Baker DH (2007). "Oral N-acetyl-L-cysteine is a safe and

effective precursor of cysteine". J. Anim. Sci. 85 (7): 1712–8. doi:10.2527/jas.2006-835. PMID 17371789.

12. Kanter MZ (2006). "Comparison of oral and i.v. acetylcysteine in the treatment of acetaminophen poisoning". Am J Health Syst Pharm 63 (19): 1821–7. doi:10.2146/ajhp060050. PMID 16990628.

13. Dawson AH, Henry DA, McEwen J (1989). "Adverse reactions to N-acetylcysteine during treatment for paracetamol poisoning". Med. J. Aust. 150 (6): 329–31. PMID 2716644.

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=581

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=75b48fab-cef6-465c-a1e0-d085b3988bc4

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=472f158a-5ab9-4308-8e49-1116e6ea3d39

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=472f158a-5ab9-4308-8e49-1116e6ea3d39

http://www.medicinescomplete.com/mc/martindale/current/ms-3701-r.htm

https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-03960-3

https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-03960-3

https://en.wikipedia.org/wiki/Digital_object_identifier

https://dx.doi.org/10.1007%2FBF00606662

https://en.wikipedia.org/wiki/PubMed_Identifier

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3803419



http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3656701




https://dx.doi.org/10.5811%2Fwestjem.2012.4.6885

https://en.wikipedia.org/wiki/PubMed_Central




http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/021539s004lbl.pdf


https://dx.doi.org/10.2527%2Fjas.2006-835




https://dx.doi.org/10.2146%2Fajhp060050





40

14. Bailey B, McGuigan MA (1998). "Management of anaphylactoid reactions to intravenous N-acetylcysteine". Ann Emerg Med 31 (6): 710–5. doi:10.1016/S0196-0644(98)70229-X. PMID 9624310.

15. Schmidt LE, Dalhoff K (2001). "Risk factors in the development of adverse reactions to N-acetylcysteine in patients with paracetamol poisoning". Br J Clin Pharmacol 51 (1): 87–91. doi:10.1046/j.1365-2125.2001.01305.x. PMC 2014432. PMID 11167669.

16. Lynch RM, Robertson R (2004). "Anaphylactoid reactions to intravenous N-acetylcysteine: a prospective case controlled study". Accid Emerg Nurs12 (1): 10–5. doi:10.1016/j.aaen.2003.07.001. PMID 14700565.

17. Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.

18. Tirouvanziam R, Conrad CK, Bottiglieri T, Herzenberg LA, Moss RB, Herzenberg LA (2006). "High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (12): 4628–33. doi:10.1073/pnas.0511304103. PMC 1450222. PMID 16537378.

19. Tse, HN; Raiteri, L; Wong, K. Y; Yee, K. S et al. (2013). "High-dose N-acetylcysteine in stable COPD: The 1-year, double-blind, randomized, placebo-controlled HIACE study". Chest 144 (1): 106–118. doi:10.1378/chest.12-2357. PMID 23348146.

20. Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W (2000). "Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine". N. Engl. J. Med. 343 (3): 180–4. doi:10.1056/NEJM200007203430304. PMID 10900277.

21. Hoffmann U, Fischereder M, Krüger B, Drobnik W, Krämer BK (2004). "The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy seems questionable". J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2): 407–10. doi:10.1097/01.ASN.0000106780.14856.55. PMID 14747387.

22. Miner SE, Dzavik V, Nguyen-Ho P, Richardson R, Mitchell J, Atchison D, Seidelin P, Daly P, Ross J, McLaughlin PR, Ing D, Lewycky P, Barolet A, Schwartz L (2004). "N-acetylcysteine reduces contrast-associated nephropathy but not clinical events during long-term follow-up". Am. Heart J. 148 (4): 690–5. doi:10.1016/j.ahj.2004.05.015. PMID 15459602.

23. Marenzi G, Assanelli E, Marana I, Lauri G, Campodonico J, Grazi M, De Metrio M, Galli S, Fabbiocchi F, Montorsi P, Veglia F, Bartorelli AL (2006). "N-acetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary angioplasty". N. Engl. J. Med. 354 (26): 2773–82. doi:10.1056/NEJMoa054209. PMID 16807414.


https://dx.doi.org/10.1016%2FS0196-0644%2898%2970229-X







https://dx.doi.org/10.1046%2Fj.1365-2125.2001.01305.x







https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.aaen.2003.07.001



https://en.wikipedia.org/wiki/Australian_Medicines_Handbook




https://dx.doi.org/10.1073%2Fpnas.0511304103






https://dx.doi.org/10.1378%2Fchest.12-2357




https://dx.doi.org/10.1056%2FNEJM200007203430304




https://dx.doi.org/10.1097%2F01.ASN.0000106780.14856.55




https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.ahj.2004.05.015




https://dx.doi.org/10.1056%2FNEJMoa054209



41

24. Kay J, Chow WH, Chan TM, Lo SK, Kwok OH, Yip A, Fan K, Lee CH, Lam WF (2003). "Acetylcysteine for prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention: a randomized controlled trial". JAMA 289 (5): 553–8. doi:10.1001/jama.289.5.553. PMID 12578487.

25. "Acetylcysteine for prevention of renal outcomes in patients undergoing coronary and peripheral vascular angiography: main results from the randomized Acetylcysteine for Contrast-induced nephropathy Trial (ACT)". Circulation 124 (11): 1250–9. 2011. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038943. PMID 21859972.

26. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. "KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury"(PDF). Retrieved 19 April 2014.

27. Palma PC, Villaça Júnior CJ, Netto Júnior NR (1986). "N-acetylcysteine in the prevention of cyclophosphamide induced haemorrhagic cystitis". Int Surg71 (1): 36–7. PMID 3522468.

28. Hemorrhagic Cystitis Treatment & Management http://emedicine.medscape.com/article/2056130-treatment#aw2aab6b5b4

29. Buijtels, PC; Petit, PL (2005). "Comparison of NaOH-N-acetyl cysteine and sulfuric acid decontamination methods for recovery of mycobacteria from clinical specimens". Journal of Microbiological Methods 62 (1): 83–88. doi:10.1016/j.mimet.2005.01.010. PMID 15823396.

30. Geiler J, Michaelis M, Naczk P, Leutz A, Langer K, Doerr HW, Cinatl J (2010). "N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibits virus replication and expression of pro-inflammatory molecules in A549 cells infected with highly pathogenic H5N1 influenza A virus". Biochem. Pharmacol. 79 (3): 413–20. doi:10.1016/j.bcp.2009.08.025. PMID 19732754.

31. Aslam, S; Darouiche, R. O. (2011). "Role of antibiofilm-antimicrobial agents in controlling device-related infections". The International Journal of Artificial Organs 34 (9): 752–8. doi:10.5301/ijao.5000024. PMC 3251652. PMID 22094553. edit.

32. Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P (2000). "Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials". Clin Ther 22 (2): 209–21. doi:10.1016/S0149-2918(00)88479-9. PMID 10743980.

33. Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramèr MR (2000). "The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic


https://dx.doi.org/10.1001%2Fjama.289.5.553




https://dx.doi.org/10.1161%2FCIRCULATIONAHA.111.038943



http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO%20AKI%20Guideline.pdf

http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO%20AKI%20Guideline.pdf



http://emedicine.medscape.com/article/2056130-treatment#aw2aab6b5b4

http://emedicine.medscape.com/article/2056130-treatment#aw2aab6b5b4


https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.mimet.2005.01.010




https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.bcp.2009.08.025






https://dx.doi.org/10.5301%2Fijao.5000024





https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Template:Cite_pmid/22094553&action=edit&editintro=Template:Cite_pmid/editintro2


https://dx.doi.org/10.1016%2FS0149-2918%2800%2988479-9



42

review". Eur. Respir. J. 16 (2): 253–62. doi:10.1034/j.1399-3003.2000.16b12.x. PMID 10968500.

34. Poole PJ, Black PN (2001). "Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review". BMJ 322 (7297): 1271–4. doi:10.1136/bmj.322.7297.1271. PMC 31920. PMID 11375228.

35. Dean, O; Giorlando, F; Berk, M (Mar 2011). "N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action.". Journal of psychiatry & neuroscience : JPN 36 (2): 78–86. doi:10.1503/jpn.100057. PMC 3044191. PMID 21118657.

36. Berk M, Malhi GS, Gray LJ, Dean OM (2013). "The promise of N-acetylcysteine in neuropsychiatry". Trends Pharmacol. Sci. 34 (3): 167–77. doi:10.1016/j.tips.2013.01.001. PMID 23369637.

37. Bavarsad Shahripour, R.; Harrigan, M. R.; Alexandrov, A. V. (2014). "N-acetylcysteine (NAC) in neurological disorders: Mechanisms of action and therapeutic opportunities". Brain and Behavior 4 (2): 108–22. doi:10.1002/brb3.208. PMC 3967529. PMID 24683506.edit.

38. Deepmala, Slattery J, Kumar N, Delhey L, Berk M, Dean O et al. (May 2015). "Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review". Neurosci Biobehav Rev 55: 294–321. doi:10.1016/j.neubiorev.2015.04.015. PMID 25957927. In this systematic review we find favorable evidence for the use of NAC in several psychiatric and neurological disorders, particularly autism, Alzheimer's disease, cocaine and cannabis addiction, bipolar disorder, depression, trichotillomania, nail biting, skin picking, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, drug-induced neuropathy and progressive myoclonic epilepsy. Disorders such as anxiety, attention deficit hyperactivity disorder and mild traumatic brain injury have preliminary evidence and require larger confirmatory studies while current evidence does not support the use of NAC in gambling, methamphetamine and nicotine addictions and amyotrophic lateral sclerosis. Overall, NAC treatment appears to be safe and tolerable.

39. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Jeavons S, Tanious M, Kohlmann K, Hewitt K, Moss K, Allwang C, Schapkaitz I, Robbins J, Cobb H, Ng F, Dodd S, Bush AI, Malhi GS. The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2014 Jun;75(6):628-36. doi: 10.4088/JCP.13m08454.

40. Oliver G, Dean O, Camfield D, Blair-West S, Ng C, Berk M, Sarris J. N-acetyl cysteine in the treatment of obsessive compulsive and related


https://dx.doi.org/10.1034%2Fj.1399-3003.2000.16b12.x

https://dx.doi.org/10.1034%2Fj.1399-3003.2000.16b12.x






https://dx.doi.org/10.1136%2Fbmj.322.7297.1271









https://dx.doi.org/10.1503%2Fjpn.100057






https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.tips.2013.01.001







https://dx.doi.org/10.1002%2Fbrb3.208





https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Template:Cite_doi/10.1002.2Fbrb3.208&action=edit&editintro=Template:Cite_doi/editintro2


https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.neubiorev.2015.04.015



43

disorders: a systematic review. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2015 Apr 30;13(1):12-24. doi: 10.9758/cpn.2015.13.1.12.

41. Berk, M; Malhi, GS; Gray, LJ; Dean, OM (May 2013). "The promise of N-acetylcysteine in neuropsychiatry.". Trends in Pharmacological Sciences 34 (3): 167–77. doi:10.1016/j.tips.2013.01.001. PMID 23369637.

42. Samuni, Y; Goldstein, S; Dean, OM; Berk, M (August 2013). "The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine.". Biochimica et Biophysica Acta 1830 (8): 4117–29. doi:10.1016/j.bbagen.2013.04.016. PMID 23618697.

43. Berk, M; Malhi, GS, Gray, LJ, Dean, OM (2013). "The promise of N-acetylcysteine in neuropsychiatry". Trends in Pharmacological Sciences 34 (3): 167–177. doi:10.1016/j.tips.2013.01.001. PMID 23369637.

44. "Mucomyst Package Insert". Retrieved 20 April 2014. 45. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C (2013). "Antioxidant supplements to

prevent mortality". JAMA 310 (11): 1178–9. doi:10.1001/jama.2013.277028. PMID 24045742.

46. Chen W, Jiang T, Wang H, Tao S, Lau A, Fang D, Zhang DD (2012). "Does Nrf2 contribute to p53-mediated control of cell survival and death?". Antioxid. Redox Signal.17 (12): 1670–5. doi:10.1089/ars.2012.4674. PMC 3474188. PMID 22559194.

47. Bensaad K, Vousden KH (2005). "Savior and slayer: the two faces of p53". Nat. Med. 11 (12): 1278–9. doi:10.1038/nm1205-1278. PMID 16333263.

48. Faraonio R, Vergara P, Di Marzo D, Pierantoni MG, Napolitano M, Russo T, Cimino F (2006). "p53 suppresses the Nrf2-dependent transcription of antioxidant response genes". J. Biol. Chem. 281 (52): 39776–84. doi:10.1074/jbc.M605707200. PMID 17077087.

49. Sayin VI, Ibrahim MX, Larsson E, Nilsson JA, Lindahl P, Bergo MO (2014). "Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice". Sci Transl Med 6 (221): 221ra15. doi:10.1126/scitranslmed.3007653. PMID 24477002.

50. Sablina A A, Budanov A V, Ilyinskaya G V, Agapova L S, Kravchenko J E, Chumakov P M (2005). "The antioxidant function of the p53 tumor suppressor". Nature Medicine 11 (12): 1306–1313. doi:10.1038/nm1320. PMC 2637821. PMID 16286925.

51. Merenlender-Wagner A, Malishkevich A, Shemer Z, Udawela M, Gibbons A, Scarr E, Dean B, Levine J, Agam G, Gozes I (2013). "Autophagy has a key role in the pathophysiology of schizophrenia". Mol. Psychiatry 20: 126–132. doi:10.1038/mp.2013.174. PMID 24365867.

52. Li J, Ghiani CA, Kim JY, Liu A, Sandoval J, DeVellis J, Casaccia-Bonnefil P (2008). "Inhibition of p53 transcriptional activity: a potential target for






https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.bbagen.2013.04.016







http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d2dc24f3-3ad7-4c6c-8e9f-7202d9a146f7


https://dx.doi.org/10.1001%2Fjama.2013.277028






https://dx.doi.org/10.1089%2Fars.2012.4674






https://dx.doi.org/10.1038%2Fnm1205-1278




https://dx.doi.org/10.1074%2Fjbc.M605707200




https://dx.doi.org/10.1126%2Fscitranslmed.3007653






https://dx.doi.org/10.1038%2Fnm1320






https://dx.doi.org/10.1038%2Fmp.2013.174




44

future development of therapeutic strategies for primary demyelination". J. Neurosci. 28 (24): 6118–27. doi:10.1523/JNEUROSCI.0184-08.2008. PMC 2962898. PMID 18550754.

53. Laposa RR, Huang EJ, Cleaver JE (2007). "Increased apoptosis, p53 up-regulation, and cerebellar neuronal degeneration in repair-deficient Cockayne syndrome mice". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (4): 1389–94. doi:10.1073/pnas.0610619104. PMC 1783131. PMID 17229834.

54. La Spada AR, Morrison RS (2005). "The power of the dark side: Huntington's disease protein and p53 form a deadly alliance". Neuron 47 (1): 1–3. doi:10.1016/j.neuron.2005.06.023. PMID 15996541.

55. Palmer LA, Doctor A, Chhabra P, Sheram ML, Laubach VE, Karlinsey MZ, Forbes MS, Macdonald T, Gaston B (2007). "S-nitrosothiols signal hypoxia-mimetic vascular pathology". J. Clin. Invest. 117 (9): 2592–601. doi:10.1172/JCI29444. PMC 1952618. PMID 17786245.

56. "The Overlooked Compound That Saves Lives". Retrieved 8 July 2013. Julius Goepp, MD. Published in Life Extension, May 2010, quote: ". . . the doses they used correspond to a human dose of about 20 grams (20,000 mg) per day."

57. Hildebrandt W, Alexander S, Bärtsch P, Dröge W (2002). "Effect of N-acetyl-cysteine on the hypoxic ventilatory response and erythropoietin production: linkage between plasma thiol redox state and O(2) chemosensitivity". Blood 99 (5): 1552–5. doi:10.1182/blood.V99.5.1552. PMID 11861267.

58. Wang AL, Wang JP, Wang H, Chen YH, Zhao L, Wang LS, Wei W, Xu DX (2006). "A dual effect of N-acetylcysteine on acute ethanol-induced liver damage in mice". Hepatol. Res. 34 (3): 199–206. doi:10.1016/j.hepres.2005.12.005. PMID 16439183.

59. Dodd S, Dean O, Copolov DL, Malhi GS, Berk M (2008). "N-acetylcysteine for antioxidant therapy: pharmacology and clinical utility". Expert Opin Biol Ther 8 (12): 1955–62. doi:10.1517/14728220802517901. PMID 18990082.

60. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, Wang X, Kalivas BC, Kolokithas R, Ogburn KB, Kalivas PW (2012). "The effect of N-acetylcysteine in the nucleus accumbens on neurotransmission and relapse to cocaine". Biol. Psychiatry 71 (11): 978–86. doi:10.1016/j.biopsych.2011.10.024. PMC 3340445. PMID 22137594.

61. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, Knyazeva MG, Berk M, Boulat O, Bovet P, Bush AI, Conus P, Copolov D, Fornari E, Meuli R, Solida A, Vianin P, Cuénod M, Buclin T, Do KQ (2008). "Glutathione precursor, N-acetyl-cysteine, improves mismatch negativity in schizophrenia patients".




https://dx.doi.org/10.1523%2FJNEUROSCI.0184-08.2008









https://dx.doi.org/10.1073%2Fpnas.0610619104






https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.neuron.2005.06.023






https://dx.doi.org/10.1172%2FJCI29444





http://www.lef.org/magazine/mag2010/may2010_N-Acetyl-Cysteine_01.htm

https://en.wikipedia.org/wiki/Life_Extension


https://dx.doi.org/10.1182%2Fblood.V99.5.1552




https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.hepres.2005.12.005




https://dx.doi.org/10.1517%2F14728220802517901






https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.biopsych.2011.10.024





45

Neuropsychopharmacology 33 (9): 2187–99. doi:10.1038/sj.npp.1301624. PMID 18004285.

62. Garrett CE, Prasad K (2004). "The Art of Meeting Palladium Specifications in Active Pharmaceutical Ingredients Produced by Pd-Catalyzed Reactions". Advanced Synthesis & Catalysis 346 (8): 889–900. doi:10.1002/adsc.200404071.

63. "N-ACETYL-L-CYSTEINE Product Information"(PDF). Sigma. Sigma-aldrich. Retrieved 9 November 2014.

64. Hoffer ME, Balaban C, Slade MD, Tsao JW, Hoffer B (2013). "Amelioration of acute sequelae of blast induced mild traumatic brain injury by N-acetyl cysteine: a double-blind, placebo controlled study". PLoS ONE 8 (1): e54163. doi:10.1371/journal.pone.0054163. PMC 3553161. PMID 23372680.

65. Bavarsad Shahripour, R; Harrigan, MR; Alexandrov, AV (2013-10-07 (last revision; published 2014-03-12)). "N-acetylcysteine (NAC) in neurological disorders: mechanisms of action and therapeutic opportunities.". Brain and behavior 4 (2): 108–122. doi:10.1002/brb3.208. PMC 3967529. PMID 24683506. Check date values in: |date= (help)

66. Bachert C, Hörmann K, Mösges R, Rasp G, Riechelmann H, Müller R, Luckhaupt H, Stuck BA, Rudack C (2003). "An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis". Allergy 58 (3): 176–91. doi:10.1034/j.1398-9995.2003.02172.x. PMID 12653791.

67. Fulghesu AM, Ciampelli M, Muzj G, Belosi C, Selvaggi L, Ayala GF, Lanzone A (2002). "N-acetyl-cysteine treatment improves insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome". Fertil. Steril.77 (6): 1128–35. doi:10.1016/S0015-0282(02)03133-3. PMID 12057717.

68. Aitio ML (2006). "N-acetylcysteine -- passe-partout or much ado about nothing?". Br J Clin Pharmacol 61 (1): 5–15. doi:10.1111/j.1365-2125.2005.02523.x. PMC 1884975. PMID 16390346.

69. Williamson J, Doig WM, Forrester JV, Tham MH, Wilson T, Whaley K, Dick WC (1974). "Management of the dry eye in Sjogren's syndrome". Br J Ophthalmol 58 (9): 798–805. doi:10.1136/bjo.58.9.798. PMC 1215027. PMID 4433493.

70. Edwards MJ, Hargreaves IP, Heales SJ, Jones SJ, Ramachandran V, Bhatia KP, Sisodiya S (2002). "N-acetylcysteine and Unverricht-Lundborg disease: variable response and possible side effects". Neurology 59 (9): 1447–9. doi:10.1212/wnl.59.9.1447. PMID 12427904. Lay summary – Medscape.

71. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, Benferhat S, Goria O, Chatelain D, Tramier B, Dewaele F, Ghrib S, Rudler M, Carbonell N, Tossou H,


https://dx.doi.org/10.1038%2Fsj.npp.1301624




https://dx.doi.org/10.1002%2Fadsc.200404071

https://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Sigma-Aldrich/Product_Information_Sheet/a7250pis.pdf




https://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pone.0054163








https://dx.doi.org/10.1002%2Fbrb3.208





https://en.wikipedia.org/wiki/Help:CS1_errors#bad_date






https://dx.doi.org/10.1016%2FS0015-0282%2802%2903133-3














https://dx.doi.org/10.1136%2Fbjo.58.9.798






https://dx.doi.org/10.1212%2Fwnl.59.9.1447



http://emedicine.medscape.com/article/1153370-overview

46

Bental A, Bernard-Chabert B, Dupas JL (2011). "Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis". N. Engl. J. Med. 365 (19): 1781–9. doi:10.1056/NEJMoa1101214. PMID 22070475.

72. Martínez-Banaclocha, M. A. (2012). "N-acetyl-cysteine in the treatment of Parkinson's disease. What are we waiting for?". Medical Hypotheses 79 (1): 8–12. doi:10.1016/j.mehy.2012.03.021. PMID 22546753. edit

73. N-Acetylcysteine for Neuroprotection in Parkinson's Disease (NAC for PD)

74. Repeated-Dose Oral N-acetylcysteine for the Treatment of Parkinson's Disease

75. Showell, MG; Brown, J; Yazdani, A; Stankiewicz, MT; Hart, RJ (19 January 2011). "Antioxidants for male subfertility.". The Cochrane database of systematic reviews (1): CD007411. doi:10.1002/14651858.CD007411.pub2. PMID 21249690.


https://dx.doi.org/10.1056%2FNEJMoa1101214




https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.mehy.2012.03.021



https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Template:Cite_pmid/22546753&action=edit&editintro=Template:Cite_pmid/editintro2

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01470027





https://dx.doi.org/10.1002%2F14651858.CD007411.pub2



Date post:	21-Feb-2016
Category:	Documents
Upload:	andrey-constantin
View:	36 times
Download:	5 times

Rolul Tratamentului Expectorant in Infecțiile Respiratorii

Documents