UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE

MEDICINĂ ŞI FARMACIE

REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT

CORELAłII DISLIPIDEMIE – TOLERANłĂ LA

GLUCOZĂ

DOCTORAND: DR. MARIOARA DANIELA BRAICU

COND. ŞTIINłIFIC: PROF. UNIV. DR. AUREL BABEŞ

ORADEA

2009

1

Cuprins

Introducere.................................................................................................................2

Partea generală Implicarea dislipidemiei şi hiperglicemiei în aterogeneză ........................................2 Dislipidemiile, tulburările metabolismului glucidic şi riscul cardiometabolic .........4 Strategii terapeutice în abordarea primară, secundară şi terŃiară a dislipidemiilor şi perturbărilor toleranŃei la glucoză ….........................................................................5

Partea specială Material şi metodă ….................................................................................................6

Rezultate şi discuŃii Studiul 1 – Evaluarea perturbărilor metabolismului lipidic la pacienŃii din lotul dislipidemic ………………………….......................................................................7 Studiul 2 - Evaluarea perturbărilor metabolismului glucidic la pacienŃii din lotul normolipidic şi dislipidemic …………………………………………………….….8 Studiul 3 - Evaluarea corelaŃiilor între metabolismul glucidic şi lipidic ………..…9 Studiul 4 - Evaluarea corelaŃiilor metabolismului glucidic şi lipidic cu alŃi parametri (CA, IMC, insulinemie, HOMA IR, TA, microalbuminurie)……….….11 Studiul 5 - Evaluarea aterosclerozei subclinice obiectivată prin determinarea grosimii intimă medie (IMT) atât la lotul martor cât şi la lotul dislipidemic şi corelaŃii cu perturbările glicemice ……………………………………………..…13 Studiul 6 - Evaluarea riscului cardiovascular prin metoda SCORE şi scorurile Framingham……………………………………………………………………….14 Studiul 7 - Evaluarea prezenŃei sindromului metabolic la cele două loturi studiate…………………………………………………………………………….15

Concluzii ….............................................................................................................16 ImportanŃa teoretică a lucrării .................................................................................18 ImportanŃa practică a lucrării ..................................................................................19

Bibliografie selectivă …………………………………………………..…………21

Cuvinte cheie dislipidemie, normoglicemie, diabet zaharat, alterarea glicemiei a jeun, scăderea toleranŃei la glucoză, grosimea intimă medie, ateroscleroză, risc cardiovascular.

2

Introducere Teza prezentată abordează posibilele corelaŃii existente între perturbările

metabolismului lipidic şi glucidic, interrelaŃia metabolismelor glucidic şi lipidic şi influenŃa acesteia asupra riscului cardiovascular fiind incomplet elucidată.

Studii recente au arătat că nivelele crescute ale LDL colesterol reprezintă factori de risc cardiovascular major atât la pacienŃii cu diabet zaharat cât şi la nediabetici. Tipul particulelor LDL, în special particulele mici şi dense, intens aterogene, se corelează cu IGT şi prezenŃa diabetului la pacienŃii cu boli cardiovasculare. Există studii care au indicat corelaŃia între dimensiunile particulelor LDL şi alterarea toleranŃei la glucoză. LDL mici şi dense se asociază mai frecvent cu hiperglicemia postprandială şi nu cu nivelul glicemiei a jeun la pacienŃii nediabetici cu boală cardiovasculară.

PrevalenŃa crescută a LDL mici şi dense este strâns asociată cu toleranŃa alterată la glucoză, aceasta neputând fi evaluată numai prin determinarea glicemiei a jeun sau Hb A1c, fiind necesară includerea TTOG în diagnosticul de rutină a bolilor cardiovasculare la pacienŃii fără diabet zaharat [1].

Unul din paradoxurile bolii macrovasculare în DZ tip 2 este prezenŃa acesteia chiar înaintea diagnosticării unei hiperglicemii în contrast cu existenŃa complicaŃiilor microvasculare, dependente de gradul echilibrului glicemic. La pacienŃii cu DZ tip 2 riscul cardiovascular global este crescut în momentul diagnosticării, o explicaŃie ar putea fi aceea că din punct de vedere patogenic anomaliile toleranŃei la glucoză sunt precedate de o perioadă lungă de timp de celelalte componente ale „sindromului metabolic” ce implică perturbări ale metabolismului lipidic.

În lumina acestor date se impune abordarea multifactorială, precoce şi intensivă. Agresivitatea în abordare este impusă de însăşi agresivitatea efectului exponenŃial al asocierii factorilor de risc.

Consider deci necesară această lucrare, în contextul prevalenŃei crescute a dislipidemiilor (boli asimptomatice) şi a creşterii alarmante a prevalenŃei diabetului zaharat.

Teza de faŃă este structurată în două părŃi, o parte generală, având trei capitole, şi cercetarea personală, cu rezultatele, discuŃiile şi concluziile studiului efectuat, respectiv importanŃa teoretică şi practică a lucrării.

Partea generală Implicarea dislipidemiei şi hiperglicemiei în aterogeneză În pofida progreselor majore ale terapiei din ultimele decenii, boala

cardiovasculară reprezintă cauza majoră de morbiditate şi mortalitate în lumea occidentală.

Cunoaşterea amănunŃită a procesului aterosclerotic este imperios necesară pentru a concepe intervenŃii precoce atât în prevenŃia aterosclerozei, sau în cazul în care procesul a fost iniŃiat, de reducere a ratei sale de progresie [2].

Ateroscleroza este o forma de inflamaŃie cronică ce rezultă în urma interacŃiunii complexe dintre lipoproteinele modificate, macrofagele derivate din monocite, componentele imunităŃii moştenite şi dobândite şi elementele celulare ale

3

peretelui arterial. Deşi mecanismele exacte nu sunt complet elucidate, punctul de debut îl reprezintă disfuncŃia endotelială.

DisfuncŃia endotelială este o tulburare complexă ce implică scăderea producŃiei sau disponibilităŃii de NO şi/sau un dezechilibru între forŃele vasoconstictorii/vasodilatatorii [3] reprezentând o reacŃie de apărare a organismului prin “activare endotelială” adică endoteliul dobândeşte un status proinflamator, procoagulant deci proaterosclerotic care prin persistenŃă şi amplificare duce la apariŃia aterosclerozei [4].

Atât dislipidemiile cât şi hiperglicemia induc disfuncŃie endotelială Conceptele actuale sugerează că nivelele crescute de LDL duc la transportul

crescut la nivelul intimei unde prin legarea de proteoglicani îşi prelungeşte şederea la acest nivel fiind mai susceptibile la oxidare, transformare enzimatică, glicozilare neenzimatică, formarea unor complexe imune [2]. Există dovezi substanŃiale care demonstrează rolul esenŃial al LDL oxidat în aterogeneză, stresul oxidativ a fost recunoscut ca cel mai important element în oxidarea LDL şi reducerea NO.

Particulele de LDL oxidate devin antigenice stimulând eliberarea de factori chemotactici MCP1, MCSF1 şi molecule de adeziune (ICAM, VCAM, E-selectin) ce determină recrutarea şi adeziunea monocitelor la suprafaŃa endotelială şi ulterior pătrunderea monocitelor în spaŃiul subendotelial.

Ulterior triggeri independenŃi de lipide şi factori hemostatici angrenează activarea endotelială cu migrarea monocitelor subendotelial, şi inducŃia unui proces inflamator ce presupune adeziune, migrare şi transformarea monocitelor în macrofage şi proliferarea şi migrarea celulelor musculare netede. În spaŃiul subendotelial, LDL oxidate sunt recunoscute de receptorul CD36 al macrofagelor şi ulterior fagocitate rezultând celule spumoase (“foam cells”). Celulele spumoase sau macrofagele activate eliberează factori mitogeni (PDGF, TGF, FGF, IL1) şi chemoatractanŃi care perpetuează procesul de recrutare a macrofagelor şi celulelor musculare netede şi procesul inflamator determinând progresia leziunilor de la stria lipidică la placa fibroasă sau la cea complicată. Prin conglomerarea celulelor spumoase se formează striuri lipidice vizibile la nivelul peretelui arterial care ulterior progresează şi formează placa fibroasă ce conŃine un miez lipidic înconjurat la exterior de colagen [5].

Prin prezenŃa receptorilor pentru LDL la nivelul celulelor musculare netede şi acumularea de lipide la acest nivel, celulele musculare netede se pot transforma şi ele în celule spumoase, proces care se asociază cu proliferarea acestora sub acŃiunea PDGF, IGF1 şi LDL oxidate [6].

Proliferarea celulelor musculare netede de la nivelul mediei spre intimă reprezintă o condiŃie “sine qua non” în progresia aterosclerozei, această teorie fiind actualmente unanim acceptată.

În diabet disfuncŃia endotelială recunoaşte trei mecanisme principale: efecte nocive directe a celulelor endoteliale determinate de activarea caii poliol, a căii hexozaminei, activarea PKC şi formarea produşilor finali de glicozilare avansată în condiŃii de hiperglicemie cu inducerea stresului oxidativ; hiperglicemia influenŃează şi indirect funcŃia celulelor endoteliale prin stimularea sintezei de

4

factori de creştere, citokine şi agenŃi vasoactivi de către alte celule; dislipidemia din diabet caracterizată printr-un nivel crescut de trigliceride (VLDL), nivel crescut de LDL (în special LDL mici şi dense care sunt foarte susceptibile la oxidare şi glicozilare) şi un nivel redus de HDL colesterol. LDL oxidat are un rol major în disfuncŃia endotelială atât prin lezare directă a endoteliului vascular şi a celulelor musculare netede dar şi prin efecte chemotactice pentru monocite şi antrenarea creşterii expresiei endoteliale a genelor pentru MCSF şi MCP1 care vor agrava disfuncŃia endotelială şi va duce în final la constituirea aterosclerozei.

Dislipidemiile, tulburările metabolismului glucidic şi riscul

cardiometabolic. Dislipidemia, hiperglicemia sunt factori de risc majori, independenŃi,

tradiŃionali, rolul lor în patologie fiind cert dovedit. Nivelul crescut al TG, HDL col scăzut, număr crescut de particule LDL

mici şi dense sunt caracteristici frecvent întâlnite la pacienŃii cu risc cardiometabolic.

LDL colesterolul crescut este un factor predictiv major pentru bolile cardiovasculare, acest lucru fiind confirmat de numeroase studii de cercetare, de la studii moleculare până la studii populaŃionale.

În UKPDS la pacienŃii cu DZ tip 2, LDL colesterolul a fost cel mai puternic factor predictiv de risc cardiovascular. Rezultatele UKPDS au demonstrat că creşterea LDL colesterolului cu 1mmol/l (38,7mg/dl) a fost asociată cu creşterea de 57% a riscului cardiovascular [7].

Nu există încă studii clinice care să demonstreze că scăderea concentraŃiei lipoproteinei A reduce riscul cardiovascular [8]. De asemenea, numeroase studii au demonstrat că non HDL colesterolul este un factor predictiv al riscului de boală cardiovasculară mai bun decât LDL colesterolul

Trigliceridele – sunt factor predictiv de boală cardiovasculară în analiza univariată a multor studii, dar în analizele multivariate nu apar întotdeauna ca factor predictiv independent. Nu există studii clinice care să indice că reducerea nivelului trigliceridelor sangvine la persoanele cu şi fără diabet zaharat determină în mod independent rate mai mici de evenimente cardiovasculare după ajustarea pentru variaŃiile HDL colesterolului.

HDL colesterolul – atât la persoanele cu diabet cât şi la persoanele fără diabet zaharat nivelurile HDL colesterolului sunt corelate invers proporŃional cu bolile cardiovasculare.

Un studiu recent cu un inhibitor al proteinei de transfer a colesteril-esterului utilizat pentru creşterea nivelului de HDL colesterol a fost întrerupt din cauza ratei crescute de evenimente cardiovasculare, nefiind clar dacă creşterea HDL colesterolului per se scade riscul cardiovascular. Este posibil ca HDL colesterol crescut, prin modificarea căii de transport invers al colesterolului, să crească paradoxal riscul, dar ca alte mecanisme de creştere a HDL colesterolului să reducă riscul [9].

Afectarea macrovasculară pare să preceadă momentul debutului diabetului fiind evidenŃiată în stadiul de prediabet, numeroase studii demonstrând relevanŃa

5

hiperglicemiei postprandial pentru apariŃia precoce a aterosclerozei şi deci a creşterii riscului cardiovascular [10].

Cea mai convingătoare dovadă între relaŃia dintre toleranŃa anormală la glucoză şi creşterea riscului cardiovascular a venit din rezultatele studiului DECODE [11].

Studiul RIAD a arătat că la subiecŃii nediabetici valoarea IMT (măsurarea ecografică a grosimii intimă-medie) creşte semnificativ paralel cu creşterea valorilor glicemice după încărcarea cu glucoză, şi mai puŃin cu glicemia a jeun, deci scăderea toleranŃei la glucoză dar nu alterarea glicemiei a jeun se asociază cu IMT crescut, deci cu apariŃia precoce a aterosclerozei [10].

Screeningul pentru perturbările metabolismului glucidic poate fi util în prevenŃia complicaŃiilor cardiovasculare, prevenirea DZ tip 2 prin optimizarea stilului de viaŃă şi/sau farmacoterapie fiind posibilă la persoanele cu prediabet [12]. Până în prezent s-au efectuat câteva studii intervenŃionale care au demonstrat că odată cu prevenirea DZ tip 2 se ameliorează riscul cardiometabolic, boala cardiovasculară şi microangiopatia [13].

O serie de studii aflate în desfăşurare (ADDITION [14], ACCORD [15], BARI-2D [16]) vor aduce probabil mai multe argumente în favoarea intervenŃiei multifactoriale precoce şi intensive.

În lumina acestor date se impune managementul agresiv al tuturor factorilor de risc, prevenŃia primară a diabetului la persoanele cu boală cardiovasculară şi prediabet fiind acum posibilă şi reprezentând probabil cea mai eficientă strategie de prevenire a evenimentelor cardiovasculare fatale.

Strategii terapeutice în abordarea primară, secundară şi terŃiară a

dislipidemiilor şi perturbărilor toleranŃei la glucoză. Dat fiind rolul important şi clar demonstrat al implicării dislipidemiilor în

creşterea riscului cardiovascular este imperios necesară o abordare precoce . Deoarece sunt boli asimptomatice, fără o depistare activă, dislipidemiile rămân necunoscute.

Strategia abordării persoanelor cu dislipidemie începe cu screeningul, diagnosticarea exactă, cuantificarea riscului coronarian global şi stabilirea obiectivelor managementului clinic toate acestea având drept rezultat reducerea riscului apariŃiei evenimentelor coronariene şi cerebrale, reducerea necesităŃii aplicării revascularizării şi a mortalităŃii de cauză cerebrală şi coronariană îmbunătăŃind astfel calitatea vieŃii şi speranŃa de viaŃă.

Dislipidemia este frecvent întâlnită la pacienŃii cu DZ, screeningul acesteia fiind obligatoriu atât la pacienŃii nou diagnosticaŃi cât şi ulterior prin evaluări periodice [17].

Diabetul zaharat de tip 2 este actual depistat în proporŃii crescute la nivelul întregii populaŃii, iar datele actuale sugerează că prevalenŃa va continua să crească fără existenŃa unor programe de prevenŃie şi control eficiente [18].

Crearea unor programe eficiente în prevenŃia primară presupune măsuri care să cuprindă atât identificarea persoanelor cu risc crescut pentru a dezvolta boala cât şi elaborarea unor strategii terapeutice intervenŃionale. Diabetul zaharat este o

6

afecŃiune cu consecinŃe importante atât în plan individual cât şi populaŃional care necesită o abordare de tip preventiv pe tot parcursul istoriei sale naturale, date clinice disponibile până în prezent demonstrând că există mijloace eficiente în toate etapele de prevenŃie şi că prin intervenŃia atât a stilului de viată dar şi farmacologic DZ tip 2 este o boală ce poate fi evitată.

Partea specială Material şi metodă În anul 2008 am selectat două loturi de pacienŃi (un lot de 120 pacienŃi cu

dislipidemie (DLP) şi un lot martor de 120 pacienŃi normolipidici (NL) cu valori normale ale lipidelor sangvine) aflaŃi în evidenŃa medicilor de familie din oraşul Craiova, pacienŃi care nu erau diagnosticaŃi anterior cu diabet zaharat şi care nu urmau un tratament pentru dislipidemie.

Clinic, am urmărit antecedentele personale fiziologice şi patologice, istoria familială de boli metabolice şi cardiovasculare, greutate, înălŃime, circumferinŃă abdominală, tensiune arterială. Paraclinic am determinat profilul lipidic complet, glicemia a jeun, hiperglicemia provocată oral (TTOG), insulinemia, HOMA IR, microalbuminuria. Fiecărui pacient i s-a efectuat o ecografie Doppler în model 2B pentru determinarea valorii grosimii intimă medie (IMT), determinare efectuată de un specialist în ecografie Doppler vascular.

Am calculat riscul cardiovascular prin scorurile Framingham pentru estimarea riscului absolut coronarian la 10 ani iar pentru determinarea riscului cardiovascular fatal pe o perioadă de 10 ani am utilizat sistemul SCORE. Rezultatele cercetării personale prezentate în cadrul acestui capitol se referă deci la un studiu de tip observaŃional asupra unui lot de 120 de pacienŃi dislipidemici (DLP) şi a unui lot martor de 120 pacienŃi cu valori normale ale lipidelor sangvine.

Caracteristicile clinico-biologice ale loturilor studiate sunt prezentate în tabelele 1 şi 2.

Tabelul 1 - Caracteristicile lotului NL

Caracteristică Medie DeviaŃie

standard

Coeficient de

variaŃie

Vârstă [ani] 51,74 13,84 26,74 CircumferinŃa abdominală [cm] 94,43 12,89 13,65 Indicele masei corpului [kg/m2] 27,72 4,94 17,83

Glicemia a jeun [mg/dl] 105,53 17,18 16,28 Glicemia la 2 ore [mg/dl] 131,41 43,77 33,31 Colesterol total [mg/dl] 168,18 17,54 10,43 LDL colesterol [mg/dl] 93,68 17,43 18,61 HDL colesterol [mg/dl] 52,60 7,77 14,77

Trigliceride [mg/dl] 110,80 29,56 26,68 Insulinemie [µU/ml] 9,80 5,04 51,39

HOMA IR 2,54 1,37 54,04 Tensiunea arterială sistolică [mmHg] 128,79 19,78 15,36

Tensiunea arterială diastolică [mmHg] 78,63 14,39 18,30 Grosime intimă medie – ACC dreaptă [mm] 0,74 0,09 11,68 Grosime intimă medie – ACC stângă [mm] 0,75 0,09 11,79

7

Tabelul 2 - Caracteristicile lotului DLP:

Caracteristică Medie DeviaŃie

standard

Coeficient de

variaŃie

Vârstă [ani] 54,03 10,84 20,06 CircumferinŃa abdominală [cm] 98,71 10,95 11,09 Indicele masei corpului [kg/m2] 29,61 4,97 16,79

Glicemia a jeun [mg/dl] 112,34 18,86 16,78 Glicemia la 2 ore [mg/dl] 158,31 67,71 42,77 Colesterol total [mg/dl] 229,99 48,05 20,89 LDL colesterol [mg/dl] 144,03 49,73 34,53 HDL colesterol [mg/dl] 46,37 13,24 28,54

Trigliceride [mg/dl] 186,13 74,10 39,81 Insulinemie [µU/ml] 11,11 4,66 41,97

HOMA IR 3,08 1,35 43,71 Tensiunea arterială sistolică [mmHg] 134,25 17,78 13,25

Tensiunea arterială diastolică [mmHg] 80,11 12,18 15,21 Grosime intimă medie – ACC dreaptă [mm] 0,77 0,08 9,90 Grosime intimă medie – ACC stângă [mm] 0,78 0,08 9,91

Pentru prelucrarea datelor s-au folosit pachetele software EPI2000, SPSS, specializat în calcule statistice ştiinŃifice, produs de firma SPSS.

Tabelele de incidenŃă au fost apreciate din punctul de vedere al dependenŃei între cei doi factori de clasificare cu ajutorul testului CHI PĂTRAT, reŃinând doar rezultatele sub 5%, considerat un prag de semnificaŃie suficient.

Compararea mediilor s-a făcut cu ajutorul testelor ANOVA, Student sau Kruskal-Wallis. S-au folosit în calcule următorii indicatori statistici: media, dispersia, abaterea standard, coeficientul de variaŃie, cuartile, coeficient de corelaŃie Pearson.

Rezultate şi discuŃii Studiul 1 – Evaluarea perturbărilor metabolismului lipidic la pacienŃii

din lotul dislipidemic. Am analizat tipul şi frecvenŃa perturbărilor metabolismului lipidic la lotul

de pacienŃi dislipidemici. La lotul DLP am clasificat conform EAS 1992 (Tabelul 3) pacienŃi cu

hipercolesterolemii (HC), hipertrigliceridemii (HT) şi hiperlipidemii mixte (HL). Tabelul 3 - Clasificare DLP în funcŃie de severitate (EAS 1992)

Lipidele serice (mg/dl)

Grupul de hiperlipidemie Col TG

Hipercolesterolemii • De graniŃă 190 – 250 < 180 • Moderate 250 – 300 < 180 • Severe > 300 < 180

Hipertrigliceridemii • Moderate < 190 180 – 400 • Severe < 190 > 400

Hiperlipidemii mixte sau combinate • Moderate 190 – 300 180 – 400 • Severe > 300 > 400

8

Analizând tipul şi severitatea perturbărilor lipidice la lotul DLP se constată (Tabelul 4, Fig. 1): • hipercolesterolemia (HL) a fost prezentă la 48,34%: de graniŃă (HCg) a fost

prezentă la 34,17%; moderată (HCm) a fost prezentă la 10,00%; severă (HCs) a fost prezentă la 4,17%.

• hipertrigliceridemia (HT) a fost prezentă la 8,33%; • hiperlipidemia mixtă (HL) a fost prezentă la 35,84%: moderată (HLm) a fost

prezentă la 29,17%; severă (HLs) a fost prezentă la 6,67%; • numai HDL colesterol scăzut (Alt tip) a fost prezent la 7,50%.

Tabelul 4 - Tipuri de dislipidemie la lotul DLP

Alt tip HTm HCg HLm HCm HCs HLs Nr. 9 10 41 35 12 5 8 % 7,50 8,33 34,17 29,17 10,00 4,17 6,67

7,50 8,33

34,17

29,17

10,00

4,176,67

0

5

10

15

20

25

30

35

Pro

cen

te

Alt tip HTm HCg HLm HCm HCs HLs

Tip de dislipidemie

Tipuri de dislipidemie întâlnite la lotul DLP

Fig. 1 – Tipuri de dislipidemie la lotul DLP

Studiul 2 - Evaluarea perturbărilor metabolismului glucidic la pacienŃii din lotul normolipidic şi dislipidemic

Am analizat tipul şi frecvenŃa perturbărilor metabolismului glucidic la lotul de pacienŃi normolipidic şi dislipidemic efectuând testul TTOG.

În urma efectuării testului TTOG au fost împărŃite fiecare din loturile de pacienŃi, în funcŃie de gradele alterării toleranŃei la glucoză, în subloturile: normoglicemici (NG), alterarea glicemiei a jeun (IFG), scăderea toleranŃei la glucoză (IGT) şi diabet zaharat (DZ) (Tabelul 5, Fig. 2).

La lotul DLP procentul pacienŃilor cu DZ este de aproape două ori şi jumătate mai mare comparativ cu lotul NL (24,17% faŃă de 10,83%).

9

Tabelul 5 - DistribuŃia celor două loturi în funcŃie de toleranŃa la glucoză NL DLP

Nr. % Nr. %

NG 57 47,50 38 31,67 IFG 19 15,83 21 17,50 IGT 31 25,83 32 26,67 DZ 13 10,83 29 24,17

DistribuŃia celor 2 loturi în funcŃie de toleranŃa la glucoză

47.50

31.67

10.83

24.17

15.8317.50

25.8326.67

0

10

20

30

40

50

NL DLP

Pro

ce

nte NG

IFG

IGT

DZ

Fig. 2 - DistribuŃia celor două loturi în funcŃie de toleranŃa la glucoză.

Efectuând testul CHI PĂTRAT am obŃinut valoarea 10,011. Acest lucru ne permite să afirmăm că există o relaŃie de dependenŃă semnificativă din punct de vedere statistic între existenŃa dislipidemiei la un pacient şi gravitatea alterării toleranŃei la glucoză (Tabelul 6).

Tabelul 6 – Testul CHI PĂTRAT la cele două loturi Chi pătrat 10,011 Prag 7,81 11,34

95% 99%

Studiul 3 - Evaluarea corelaŃiilor între metabolismul glucidic şi lipidic. Am analizat valorile colesterolului total, LDL colesterol, HDL colesterol,

TG folosind medii ale valorilor diverselor loturi şi subloturi utilizate pentru comparaŃie.

Am constatat corelaŃii ale valorilor HDL colesterol (în sensul reducerii - Tabelul 7a, 7b, Fig. 3) şi TG (în sensul creşterii - Tabelul 8a, 8b, Fig.4) în funcŃie de gradul alterării toleranŃei la glucoză atât la lotul NL cât şi la lotul DLP şi nu au existat corelaŃii a valorilor colesterolului total şi LDL colesterol cu perturbările toleranŃei la glucoză.

Tabelul 7a - Mediile HDL colesterol pe grade ale toleranŃei la glucoză la NL

NL NL_NG NL_IFG NL_IGT NL_DZ Medie 51,52 52,77 53,95 50,42 45,08

Dev.std. 8,04 6,79 8,71 8,80 7,33 C.V. 15,61 12,86 16,15 17,46 16,26

10

Tabelul 7b - Mediile HDL colesterol pe grade ale toleranŃei la glucoză la DLP

DLP DLP_NG DLP_IFG DLP_IGT DLP_DZ Medie 43,62 45,99 46,62 45,38 36,41

Dev.std. 12,97 9,28 15,30 11,02 15,07 C.V. 29,72 20,19 32,82 24,29 41,39

Tabelul 8a – Media TG pe grade ale toleranŃei la glucoză la NL

NL NL_NG NL_IFG NL_IGT NL_DZ Medie 110,80 107,04 105,68 113,26 128,92

Dev.std. 29,56 28,41 31,81 33,51 9,52 C.V. 26,68 26,54 30,10 29,59 7,38

Tabelul 8b – Media TG pe grade ale toleranŃei la glucoză la DLP

DLP DLP_NG DLP_IFG DLP_IGT DLP_DZ Medie 186,13 181,42 158,95 177,09 221,97

Dev.std. 74,10 80,81 56,95 59,39 80,47 C.V. 39,81 44,54 35,83 33,54 36,25

51,5

43,6

52,8

46,0

53,9

46,650,4

45,4 45,1

36,4

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

Me

dia

Lot NG IFG IGT DZ

Sublot

Compararea mediilor HDL colesterolului între loturi

NL

DLP

Fig.3 - Compararea mediilor HDL colesterol pe subloturi.

110,8

186,1

107,0

181,4

105,7

159,0

113,3

177,1

128,9

222,0

0,0

50,0

100,0

150,0

200,0

250,0

Me

dia

Lot NG IFG IGT DZ

Sublot

Compararea mediilor trigliceridelor între loturi

NL

DLP

Fig. 4 - Compararea mediilor TG pe subloturi.

11

Am analizat valoarea raportului TG/HDL ca marker al insulinorezistenŃei la loturile NL şi DLP şi am constatat că pacienŃii din lotul DLP au o insulinorezistenŃă mai mare (Tabelul 9, Fig. 5). Tabelul 9 - Raportul TG/HDL la cele două loturi

NL DLP TG/HDL

Nr. % Nr. % < 3 97 80,83 34 28,33 > 3 23 19,17 86 71,67

80,83

19,17

28,33

71,67

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

100,00

Pro

cen

te

NL DLP

Lot

Raportul TG/HDL la cele două loturi

<3

>3

Fig. 5 – Raportul TG/HDL la cele două loturi.

Aceeaşi concluzie a reieşit şi prin calcularea raportului şanselor OR – „odds ratio” (Tabelul 10) şi a riscului relativ RR – „relative risk” (Tabelul 11). Tabelul 10 – Calculul raportului şanselor (OR – „odds ratio”)

OR 10,667 Interval de încredere 5,833 19,506

Tabelul 11 – Calculul riscului relativ (RR – „relative risk”)

RR 3,509 Interval de încredere 1,919 6,416

Studiul 4 - Evaluarea corelaŃiilor metabolismului glucidic şi lipidic cu

alŃi parametri (CA, IMC, insulinemie, HOMA IR, TA, microalbuminurie). Cunoscând interrelaŃia perturbărilor metabolismului lipidic şi glucidic cu

alŃi factori de risc cardiovascular am evaluat existenŃa corelaŃiilor între perturbările metabolismului lipidic şi glucidic şi prezenŃa obezităŃii (atât CA cât şi IMC), insulinemiei, HOMA IR, HTA, microalbuminurie. Analizând media valorilor CA am constatat că la lotul NL aceasta a avut o valoare de 94,43cm iar la lotul DLP de 98,71cm diferenŃă cu înaltă semnificaŃie statistică (p=0,0061) demonstrând relaŃia DLP - obezitate abdominală. Comparând media CA pe grade ale toleranŃei la glucoză se constată prezenŃa la lotul NL a unei diferenŃe semnificativ statistic prin compararea NG_IFG (p=0,0416), NG_IGT (p=0,0141) şi NG_DZ (p=0,0145) demonstrând relaŃia hiperglicemie – obezitate abdominală iar la lotul DLP, deşi

12

media CA pe grade ale alterării toleranŃei la glucoză a fost mai mare (cu excepŃia sublotului DZ), nu au existat diferenŃe semnificative statistic. Comparând media CA între loturile NL şi DLP pe grade ale toleranŃei la glucoză a existat diferenŃă semnificativă statistic doar la sublotul NG (p=0,0116) demonstrând influenŃa dislipidemiei.

Analizând media valorilor IMC am constatat că la lotul NL aceasta a avut o valoare de 27,7kg/m2 iar la lotul DLP de 29,6kg/m2 diferenŃă cu înaltă semnificaŃie statistică (p=0,0034) demonstrând relaŃia DLP - obezitate. Comparând media IMC pe grade ale toleranŃei la glucoză se constată că pacienŃii din lotul DLP au avut o valoare a IMC mai mare comparativ cu lotul NL la subloturile NG şi IGT (cu semnificaŃie statistică p=0,0142 respectiv p=0,0325), la subloturile DZ şi IFG valoarea IMC a fost mai mică decât pacienŃii din lotul NL însă fără semnificaŃie statistică. La lotul NL au existat diferenŃe înalt semnificativ statistic prin compararea NG_DZ (p=0,0048) şi semnificativ statistic IGT_DZ (p=0,0407) demonstrând relaŃia hiperglicemie – obezitate.

Analizând mediile valorilor insulinemiei pentru pacienŃii din loturile NL am constatat o valoare de 9,80µU/ml şi de 11,11µU/ml pentru pacienŃii din lotul DLP cu o diferenŃă semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0381) demonstrând relaŃia DLP - hiperinsulinemie. Deşi valorile insulinemiei sunt mai crescute la lotul DLP comparativ cu NL (cu excepŃia sublotului DZ), nu există diferenŃe semnificative din punct de vedere statistic la nici unul din diversele grade ale alterării toleranŃei la glucoză.

Analizând mediile valorilor HOMA IR am constatat o valoare de 2,54 la lotul NL şi de 3,08 la lotul DLP cu o diferenŃă înalt semnificativă statistic (p=0,0025) demonstrând rolul DLP în inducerea IR. Comparând media pe grade ale toleranŃei la glucoză între loturile NLP şi DLP se constată prezenŃa unei diferenŃe semnificativ statistic la sublotul IGT (p=0,288). Analizând lotul NL se constată prezenŃa unei diferenŃe semnificativ statistic prin compararea IFG_DZ (p=0,0410) şi NG_DZ (p=0,0129) iar la lotul DLP prezenŃa unei diferenŃe semnificativă statistic prin compararea NG_IGT (p=0,0329), demonstrând rolul hiperglicemiei în inducerea IR. Analizând mediile valorilor microalbuminuriei am constatat o valoare de 17,38mg/24h la lotul NL şi de 19,71mg/24h la lotul DLP fără a exista o diferenŃă semnificativă statistic. Comparând media pe grade ale toleranŃei la glucoză se constată că nu există o diferenŃă semnificativă statistic prin compararea între loturile NL şi DLP.

Comparând mediile atât TAS cât şi TAD am constatat existenŃa unor diferenŃe semnificative statistic (p=0,0255) şi (p=0,040) între NL şi DLP demonstrând frecventa asociere DLP – HTA. Prin compararea mediilor pe grade ale toleranŃei la glucoză se constată valori mai mari ale TAS şi TAD la lotul DLP dar fără existenŃa unor diferenŃe semnificative statistic. Au existat diferenŃe semnificative statistic la lotul NL prin compararea NG_IGT atât pentru TAS cât şi TAD (p=0,0336; p=0,0133), iar la lotul DLP prin compararea NG_DZ (p=0,0128; p=0,0433) demonstrând asocierea DLP - hiperglicemie – HTA.

13

Studiul 5 - Evaluarea aterosclerozei subclinice obiectivată prin

determinarea grosimii intimă medie (IMT) atât la lotul martor cât şi la lotul

dislipidemic şi corelaŃii cu perturbările glicemice. Comparând mediile atât ACCDr (Tabelul 12, Fig. 6) cât şi ACCSt (Tabelul

13, Fig. 7) am constatat existenŃa unor diferenŃe înalt semnificativ statistic intre NL şi DLP demonstrând rolul DLP în producerea aterosclerozei. Prin compararea mediilor pe grade ale toleranŃei la glucoză se constată că există diferenŃă înalt semnificativ statistic doar la NG demonstrând influenŃa DLP . La pacienŃii DZ din ambele loturi IMT a fost mai mare comparativ cu NG demonstrând influenŃa hiperglicemiei în producerea aterosclerozei. Tabelul 12 - Compararea mediilor ACCDr pe subloturi

NL_NG DLP_NG NL_IFG DLP_IFG NL_IGT DLP_IGT NL_DZ DLP_DZ Medie 0,71 0,77 0,76 0,74 0,76 0,77 0,79 0,80

Dev.std. 0,08 0,08 0,08 0,08 0,09 0,07 0,08 0,07 C.V. 11,36 10,17 10,85 10,36 11,20 9,44 10,36 9,11

P 0,0008 0,4053 0,8323 0,7791 Tabelul 13 - Compararea mediilor ACCSt pe subloturi

NL_NG DLP_NG NL_IFG DLP_IFG NL_IGT DLP_IGT NL_DZ DLP_DZ Medie 0,72 0,78 0,77 0,75 0,78 0,78 0,80 0,80

Dev.std. 0,08 0,08 0,08 0,07 0,09 0,08 0,08 0,07 C.V. 11,59 10,24 10,52 9,85 11,06 9,75 10,10 9,13

P 0,0005 0,3433 0,9178 0,8660

0,740,77

0,710,77 0,76

0,74 0,76 0,770,79 0,80

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

Me

dia

Lot NG IFG IGT DZ

Sublot

Compararea mediilor ACCDr între loturi

NL

DLP

Fig. 6 - Compararea mediilor ACCDr pe subloturi.

14

0,750,78

0,720,78 0,77

0,75 0,78 0,780,80 0,80

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

Me

dia

Lot NG IFG IGT DZ

Sublot

Compararea mediilor ACCSt între loturi

NL

DLP

Fig. 7 – Compararea mediilor ACCSt pe subloturi.

Studiul 6 - Evaluarea riscului cardiovascular prin metoda SCORE şi scorurile Framingham.

Riscul cardiovascular calculat atât prin SCORE (Tabelul 14, Fig. 8) cât şi prin scorurile Framingham (Tabelul 15, Fig. 9) a fost mai mare la lotul DLP. De asemenea riscul cardiovascular crescut a fost prezent în procent mai mare la subloturile DLP în funcŃie de gradul alterării toleranŃei la glucoză cu excepŃia sublotului IFG (scorurile Framingham) şi IGT (SCORE). PacienŃii cu DZ au prezentat valoare crescută a riscului. Tabelul 14 - Riscul cardiovascular pe subloturi

NL_NG DLP_NG NL_IFG DLP_IFG NL_IGT DLP_IGT NL_DZ DLP_DZ <5% 94,7 78,9 94,7 85,7 80,6 87,5 92,3 65,5 >5% 5,3 21,1 5,3 14,3 19,4 12,5 7,7 34,5

94,7

5,3

78,9

21,1

94,7

5,3

85,7

14,3

80,6

19,4

87,5

12,5

92,3

7,7

65,5

34,5

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

Pro

ce

nte

NL_NG DLP_NG NL_IFG DLP_IFG NL_IGT DLP_IGT NL_DZ DLP_DZ

Sublot

DistribuŃia pacienŃilor, pe subloturi, în funcŃie de SCORE

<5%

>5%

Fig. 8 - Riscul cardiovascular pe subloturi.

15

Tabelul 15 - Riscul cardiovascular pe subloturi

NL_NG DLP_NG NL_IFG DLP_IFG NL_IGT DLP_IGT NL_DZ DLP_DZ <10% 82,5 52,6 73,7 76,2 61,3 46,9 84,6 48,3 10-20% 10,5 28,9 10,5 9,5 32,3 28,1 7,7 27,6 >20% 7,0 18,4 15,8 14,3 6,5 25,0 7,7 24,1

82,5

10,57,0

52,6

28,9

18,4

73,7

10,515,8

76,2

9,514,3

61,3

32,3

6,5

46,9

28,125,0

84,6

7,77,7

48,3

27,624,1

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

Pro

ce

nte

NL_NG DLP_NG NL_IFG DLP_IFG NL_IGT DLP_IGT NL_DZ DLP_DZ

Sublot

DistribuŃia pacienŃilor, pe subloturi, în funcŃie de scorul Framingham

<10%

10-20%

>20%

Fig. 9 – Riscul cardiovascular pe subloturi.

Studiul 7 - Evaluarea prezenŃei sindromului metabolic la cele două

loturi studiate. PrezenŃa sindromului metabolic a fost mai mare la lotul DLP (Fig. 10).

32,50

67,50 66,67

33,33

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

Pro

cen

te

NL DLP

Lot

PrezenŃa sindromului metabolic la cele două loturi

Da

Nu

Fig. 10 – PrezenŃa sindromului metabolic la cele două loturi

16

Aceeaşi concluzie a reieşit calculând raportul şanselor (OR – „odds ratio”) (Tabelul 16) şi riscul relativ (RR – „relative risk”) (Tabelul 17). Tabelul 16 - Calculul raportului şanselor (OR – „odds ratio”) la cele două loturi.

OR 4,153 Interval de încredere 2,424 7,117

Tabelul 17 - Calculul riscul relativ (RR – „relative risk”) la cele două loturi

RR 2,033 Interval de încredere 1,186 3,484

Concluzii finale

1. Analizând perturbările metabolismului lipidic la pacienŃii din lotul DLP am constatat prezenŃa hipercolesterolemiei în procent de 48,34%, a hipertrigliceridemiei în procent de 8,33%, a hiperlipidemiei mixte în procent de 35,84% şi a hipo HDL colesterolemiei în procent de 7,50%.

2. Studiind AHC de dislipidemie, diabet, obezitate, HTA, ateroscleroză am constatat prezenŃa la lotul DLP a unui procent de 34,17% de pacienŃi (comparativ cu 22,50% la lotul NL) cu AHC de diabet demonstrând influenŃa factorului genetic în apariŃia dislipidemiei.

3. Evaluarea perturbărilor metabolismului glucidic prin efectuarea testului TTOG la cele două loturi a demonstrat prezenŃa DZ în procent mai mare (de aproape două ori şi jumătate mai mare) la lotul DLP: 24,17% pacienŃi din lotul DLP au prezentat DZ faŃă de numai 10,83% pacienŃi din lotul NL.

4. RelaŃia între existenŃa dislipidemiei şi gravitatea alterării toleranŃei la glucoză studiată prin efectuarea testului CHI-PĂTRAT (valoarea obŃinută 10,011) a demonstrat o legătură semnificativă din punct de vedere statistic între existenŃa DLP şi gravitatea alterării toleranŃei la glucoză.

5. Comparând mediile glicemiilor a jeun şi la 2 ore pentru loturile NL şi DLP am constatat existenŃa unei diferenŃe înalt semnificative statistic în favoarea DLP demonstrând influenŃa dislipidemiei în producerea perturbărilor toleranŃei la glucoză.

6. Comparând mediile glicemiilor pe grade ale toleranŃei la glucoză se constată că: nu există diferenŃe semnificative statistic ale glicemiei a jeun; la glicemia la 2 ore se constată că numai la sublotul DZ (cu acelaşi grad al alterării toleranŃei la glucoză) există o diferenŃă înalt semnificativă statistic la pacienŃii cu DLP demonstrând influenŃa dislipidemiei în alterarea toleranŃei la glucoză.

7. Glicemia la 2 ore s-a corelat înalt semnificativ statistic cu LDL colesterolul (date ce concordă cu datele din literatura de specialitate) şi semnificativ statistic cu TG, microalbuminuria, CA la lotul DLP şi cu HDL colesterolul la lotul NL. Am constatat corelaŃii înalt semnificative statistic ale glicemiei la 2 ore cu IMT (demonstrând implicarea hiperglicemiei şi în special a glicemiei la 2 ore după încărcarea cu glucoză în producerea aterosclerozei) şi TAD atât la lotul NL şi DLP.

17

8. Analizând distribuŃia dislipidemiei pe grupe de vârstă şi sex la lotul DLP se constată că predomină bărbaŃii în grupa de vârstă sub 50 ani. După vârsta de 50 ani predomină femeile, demonstrând anularea protecŃiei hormonale la sexul feminin după această vârstă.

9. Analizând corelaŃiile perturbărilor lipidice în funcŃie de gradul alterării toleranŃei la glucoză se constată atât la lotul NL cât şi la DLP existenŃa unor diferenŃe semnificative din punct de vedere statistic numai a TG (în sensul creşterii) şi a HDL colesterol (în sensul reducerii). Am constatat prezenŃa corelaŃiilor semnificative statistic a LDL colesterol, TG şi HDL colesterol cu glicemia la 2 ore, date ce concordă cu datele din literatură.

10. Analizând insulinorezistenŃa prin determinarea raportului TG/HDL (cu o valoare mai mare decât 3) am constatat că pacienŃii din lotul DLP au o insulinorezistenŃă mai mare comparativ cu lotul NL. Aceeaşi concluzie a reieşit şi prin calcularea raportului şanselor OR şi a riscului relativ RR.

11. Am evaluat existenŃa corelaŃiilor între perturbările metabolismului lipidic şi glucidic şi prezenŃa obezităŃii (atât CA cât şi IMC) şi am constatat prezenŃa unor diferenŃe înalt semnificative statistic în favoarea DLP. Am constatat prezenŃa la lotul DLP a unor corelaŃii semnificative statistic atât ale CA cât şi IMC cu glicemia la 2 ore şi TG şi la lotul NL cu LDL colesterolul.

12. Analizând mediile valorilor insulinemiei am constatat prezenŃa unei diferenŃe semnificative din punct de vedere statistic în favoarea dislipidemiei demonstrând relaŃia DLP - hiperinsulinemie. Am constatat prezenŃa la lotul DLP a corelaŃiilor cu înaltă semnificaŃie statistică cu TG şi glicemia la 2 ore şi la lotul NL cu TG (cu semnificaŃie statistică).

13. Analizând mediile valorilor HOMA IR am constatat prezenŃa unei diferenŃe înalt semnificative statistic în favoarea DLP demonstrând rolul acesteia în inducerea IR. Comparând media pe grade ale toleranŃei la glucoză între loturile NL şi DLP se constată prezenŃa unei diferenŃe semnificativ statistic la sublotul IGT. Atât la lotul NL cât şi DLP am constatat prezenŃa corelaŃiei HOMA IR cu glicemia la 2 ore (înalt semnificativă statistic) demonstrând relaŃia DLP – IR – hiperglicemie.

14. Analizând mediile valorilor microalbuminuriei am constatat o valoare mai mare la lotul DLP fără a exista o diferenŃă semnificativă statistic. Am constatat prezenŃa atât la lotul NL cât şi la lotul DLP a corelaŃiei cu LDL colesterolul demonstrând rolul LDL la creşterea riscului cardiovascular (microalbuminuria fiind un marker al riscului cardiovascular).

15. Comparând mediile atât TAS cât şi TAD am constatat existenŃa unor diferenŃe semnificative statistic între NL şi DLP demonstrând frecventa asociere DLP – HTA. Am constatat prezenŃa atât la lotul NL cât şi DLP a corelaŃiei cu înaltă semnificaŃie statistică a TAD cu glicemia la 2 ore. TAS a fost corelată semnificativ statistic cu glicemia a jeun şi cu TG atât la lotul NL cât şi DLP şi cu LDL colesterolul la lotul NL.

16. Comparând mediile atât ACCDr cât şi ACCSt am constatat existenŃa unor diferenŃe înalt semnificativ statistic şi între NL şi DLP demonstrând rolul

18

DLP în producerea aterosclerozei. Prin compararea mediilor pe grade ale toleranŃei la glucoză se constată că există diferenŃă înalt semnificativ statistic doar la NG demonstrând influenŃa dislipidemiei. La pacienŃii DZ din ambele loturi IMT a fost mai mare demonstrând influenŃa hiperglicemiei în producerea aterosclerozei. Am constatat corelaŃii cu înaltă semnificaŃie statistică atât la lotul NL cât şi DLP a IMT cu glicemia la 2 ore şi cu TG şi cu semnificaŃie statistică cu HDL colesterolului

17. Riscul cardiovascular calculat atât prin scorurile Framingham cât şi prin SCORE a fost mai mare la lotul DLP. PacienŃii cu DZ au prezentat valoare crescută a riscului, date ce concordă cu datele din literatura de specialitate. Riscul cardiovascular a fost mai crescut la sexul masculin (date ce concordă cu datele din literatura de specialitate).

18. PrezenŃa sindromului metabolic a fost mai mare la lotul DLP date ce concordă cu datele din literatura de specialitate.

ImportanŃa teoretică a lucrării Bolile cardiovasculare reprezintă una din principalele cauze de morbiditate

şi mortalitate atât la nivel mondial cât şi în România. PrevalenŃa crescută a DLP şi a perturbărilor metabolismului glucidic,

costurile ridicate şi mortalitatea crescută prin bolile cardiovasculare determinată de aceste boli impun identificarea precoce şi controlul acestor factori de risc.

CorelaŃia între metabolismul glucidic şi influenŃa acestora asupra riscului cardiovascular este incomplet elucidată, recomandările diverselor ghiduri pentru prevenŃie suferind o serie de modificări pe măsura trecerii timpului existând o serie de diagrame de calcul a riscului cardiovascular ce au fost mereu revizuite încercând să includă noi factori dovediŃi a interveni clar în cuantificarea riscului.

Tulburările de metabolism glicemic anterioare apariŃiei diabetului zaharat, ce cuprind alterarea glicemiei a jeun şi scăderea toleranŃei la glucoză se asociază de asemenea cu creşterea riscului cardiovascular. În timp ce tratamentul factorilor de risc cardiovascular la pacientul cu DZ diagnosticat reduce incidenŃa decesului cardiovascular, identificarea şi tratamentul pacienŃilor cu risc de apariŃie a DZ este de asemenea esenŃială pentru prevenŃia primară a bolii cardiovasculare.

Partea teoretică a acestei lucrări încearcă să facă o sinteză detailată la zi a datelor din literatură referitoare la conceptele actuale ale implicării dislipidemiei şi perturbărilor metabolismului glucidic în procesul aterogenezei, evaluarea riscului cardiovascular şi cardiometabolic şi ceea ce este mai important a strategiilor terapeutice în abordarea primară, secundară şi terŃiară a dislipidemiilor şi perturbărilor metabolismului glucidic.

Am încercat să prezentăm noi informaŃii despre contribuŃia dislipidemiilor şi perturbărilor toleranŃei la glucoză la creşterea riscului cardiovascular, provenite din trialuri clinice şi să prezentăm ghidurile europene şi americane de practică clinică, diagnostic şi tratament.

Dificultatea realizării unei astfel de sinteze a constat nu numai în abundenŃa informaŃiilor ci şi în dinamica lor rapidă. Sistematizarea acestor noŃiuni teoretice

19

actualizate la zi a vizat nu doar conŃinutul teoretic ci şi valoarea lor pentru practica medicală, pentru măsurile de profilaxie primară, secundară şi terŃiară.

ImportanŃa practică a lucrării Bolile cardiovasculare sunt responsabile de aproximativ 50-80% din

cauzele de deces la persoanele cu diabet, iar mortalitatea de cauză coronariană este de 2 ori mai mare la bărbaŃii cu diabet şi respectiv de 4-5 ori mai mare la femeile cu diabet comparativ cu persoanele fără diabet.

Diabetul zaharat conferă pe termen lung un risc cardiovascular similar celui existent la pacienŃii fără diabet dar cu antecedente de infarct miocardic. De aceea toŃi pacienŃii diabetici trebuiesc trataŃi ca şi cum ar prezenta o boală cardiovasculară, diabetul fiind considerat un „echivalent de risc coronarian” (Haffner, Schramm).

Unul din paradoxurile bolii macrovasculare în diabetul zaharat tip 2 este prezenŃa acesteia chiar înaintea diagnosticării unei hiperglicemii în contrast cu existenŃa complicaŃiilor microvasculare, dependente de echilibru glicemic. La pacienŃii cu DZ tip 2 riscul cardiovascular global este crescut în momentul diagnosticului, o explicaŃie ar putea fi aceea că din punct de vedere patogenic anomaliile toleranŃei la glucoză sunt precedate de o perioadă lungă de timp de celelalte componente ale sindromului metabolic ce implică perturbări ale metabolismului lipidic.

Tulburările metabolismului glucidic anterioare apariŃiei DZ, IFG şi IGT se asociază de asemenea cu creşterea riscului cardiovascular, o parte din excesul de risc din diabet şi prediabet datorându-se asocierii dislipidemiei.

Studiul MRFIT a demonstrat relaŃia colesterol – deces prin boală cardiovasculară şi de asemenea studiul Framingham a demonstrat la pacienŃii cu diabet legătura colesterol – boală coronariană. Multă vreme diabetul a fost considerat însă numai o tulburare a hidraŃilor de carbon. Din ce în ce mai mult în practica medicală curentă se încearcă abordarea tuturor factorilor de risc cardiovascular la pacienŃii cu diabet, aşa-numitul concept EMI (Early, Multifactorial Intensive concept) respectiv abordarea precoce, intensivă, multifactorială.

De aceea în lucrarea de faŃă am încercat să evaluăm perturbările metabolismului glucidic în sensul apariŃiei mai frecvent şi mai precoce în rândul pacienŃilor dislipidemici comparativ cu un lot martor.

Lucrarea practică cuprinde 7 studii: � În studiul nr. 1 am încercat să evaluăm perturbările metabolismului lipidic

la lotul DLP. Am demonstrat că hipercolesterolemia este tulburarea lipidică cea mai frecvent întâlnită, date ce concordă cu datele din literatura de specialitate. Am analizat influenŃa AHC şi am constatat prezenŃa antecedentelor de diabet într-un procent mai mare la lotul DLP comparativ cu lotul NL fapt ce demonstrează importanŃa factorului genetic în interrelaŃia metabolismului glucidic şi lipidic.

� În studiul nr. 2 am evaluat perturbările metabolismului glucidic la lotul de pacienŃi NL şi DLP. Am constatat prezenŃa în procent mai mare la lotul

20

DLP (24,17% prezentând DZ comparativ cu 10,83% la lotul NL), nu am constatat prezenŃa la vârste mai tinere a perturbărilor metabolismului glucidic la lotul DLP.

� În studiul nr. 3 am analizat corelaŃiile perturbărilor lipidice în funcŃie de gradele alterării toleranŃei la glucoză la lotul NL şi DLP şi am constatat diferenŃe semnificativ statistice doar ale TG şi HDL colesterol.

� În studiul nr. 4 am analizat corelaŃiile perturbărilor metabolismului glucidic şi lipidic cu alŃi parametri (CA, IMC, insulinemie, HOMA IR, TA, microalbuminurie) şi am constatat prezenŃa la lotul DLP a unor valori semnificativ crescute atât a CA, IMC demonstrând legătura DLP – obezitate şi, în funcŃie de gradul alterării toleranŃei la glucoză, demonstrând legătura DLP – hiperglicemie – obezitate. Valoarea insulinemiei şi HOMA IR a fost de asemenea crescută la lotul DLP demonstrând implicarea DLP în producerea insulinorezistenŃei. TAS şi TAD au fost mai mari la lotul DLP şi pe grade ale toleranŃei la glucoză în special la sublotul DZ demonstrând frecventa asociere DLP – hiperglicemie – HTA.

� În studiul nr. 5 am evaluat prezenŃa aterosclerozei subclinice obiectivată prin determinarea IMT şi am constatat că IMT a fost mai mare la lotul DLP demonstrând rolul DLP în producerea aterosclerozei. La pacienŃii DZ din ambele loturi IMT a fost mai mare comparativ cu NG demonstrând influenŃa hiperglicemiei în producerea aterosclerozei. Am constatat corelaŃii înalt semnificative statistic ale IMT cu glicemia la 2 ore şi cu TG şi semnificativ statistice cu HDL colesterolul.

� În studiul nr. 6 am calculat riscul cardiovascular prin scorurile Framingham şi SCORE atât la lotul NL cât şi la lotul DLP şi am constatat prezenŃa unui risc cardiovascular crescut în procent mai mare la lotul DLP şi la subloturile DZ, date ce coincid cu datele din literatura de specialitate. Riscul cardiovascular a fost mai mare la bărbaŃi decât la femei.

� În studiul nr. 7 am evaluat prezenŃa sindromului metabolic conform criteriilor IDF 2005 şi am constatat prezenŃa în procent mai mare la lotul DLP, date ce concordă de asemenea cu datele din literatura de specialitate. PrezenŃa perturbărilor metabolismului glucidic în procent mai crescut la

pacienŃii DLP precum şi riscul cardiovascular foarte crescut în condiŃiile asocierii perturbărilor metabolismului glucidic şi lipidic impune o abordare precoce, intensivă şi multifactorială (conceptul EMI).

Agresivitatea în abordare este impusă de însăşi agresivitatea efectului exponenŃial al asocierii factorilor de risc.

Precocitatea abordării presupune în primul rând screeningul activ al DLP şi hiperglicemiei (diagnosticată nu numai prin determinarea glicemiei a jeun ci şi prin efectuarea TTOG), caracterul intensiv al abordării referindu-se la stabilirea acelor obiective care reduc la maxim riscul apariŃiei complicaŃiilor cardiovasculare şi aplicarea metodelor terapeutice necesare realizării obiectivelor în vederea creşterii calităŃii vieŃii şi nu în ultimul rând de prevenire a apariŃiei bolii, ultimele studii demonstrând reducerea riscului de apariŃie a DZ tip 2.

21

Bibliografie selectivă: 1. Yoshihisa Ban, Shinji Koba, Fumiyoshi Tsunoda, Yuuya Yokota, Hitoshi Ezumi,

Takeshi Kondo et al. Predominance of Small Dense Low-Density Lipoproteins and Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Coronary Syndrome; Circ J 2006; 70: 393-401.

2. John D Brunzell, Michael Davidson, Curd D Furberg, Ronald B Goldberg, Barbara V. Howard, James H Stein, Joseph L Witztum: Lipoprotein Manadement in Patients with Cardiometabolic Risck. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-822.

3. Virkamaki A, Korsheninnikova E, Seppala-Lindros A, şi col.: Intramyocellular lipid is associated with resistance to in vivo insulin actions on glucose uptake, antilipolysis and early insulin signaling pathways in human skeletal muscle. Diabetes 2001;50:2337-2343.

4. Faulx M D, Wright A T, Hoit B D. Detection of endothelial dysfunction with brachial artery ultrasound scanning. Am Heart J 2003; 145: 943-951.

5. Michael H. Davidson, M.D., F.A.C.C., F.A.C.P., The Mobile Lipid Clinic: A Companion Guide, Lippincott Williams & Wilkins, 2002; 38-42.

6. Szmitko P E, Wang C H, Weisel R D, de Almeida J R, Anderson T J, Verma S: New markers of inflammation and endothelial cell activation. Part I. Circulation 2003; 108: 1917-1923.

7. Turner R.C., Millns H., Neil H.A., Stratton I.M., Manley S.E., Mathews D.R., Holman R.R.. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes study (UKPDS: 23) BMJ 1998; 316: 823-828.

8. The ILIB Lipid and Handbook for Clinical Practice Dislypidemia and Coronary Heart Disease 3-rd Edition 2003.

9. Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M., Grundy S.M., Ksatelin J.J.P., Komajda M., Lopez-Sendon J., Tardif J.C., Fisher M.R., Tall A.R., Brewer B.: Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357: 2109-2122.

10. Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Tratat de Diabet Paulescu, Editura Academiei Române, 2004.

11. The DECODE Study Group. Gender difference in all-cause and cardiovascular mortality related to hyperglaemia and newly-diagnosed diabetes. Diabetologia 2003; 46: 608–617.

12. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2008. Diabetes Care 2008; 31: S12-S54.

13. Hanefeld M., Schaper F., Koehler C. Effect of acarbose on vascular disease in patients with abnormal glucose tolerance. Cardiovasc Drugs Therap 2008; 22: 225-231.

14. Lauritzen T., Griffin S., Borch-Johnsen K., et al. For the ADDITION Study Groupe. The ADDITION study: proposed trial of the cost-effectiveness of an intensive multifactorial intervention on morbidity and mortality among people with type 2 diabetes detected by screening. International Journal of Obeseity 200; 24: S6-S11.

15. Williamson J.D., Miller M.E., Bryan R.N., et al.. For the ACCORD Study Group. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Memory in Diabetes Study (ACCORD-MIND): rationale, design and methods. Am J Cardiol 2007; 99: 112i-122i.

16. Magee M.F., Isley W.L., BARI 2D Trial Investigators. Rationale, design and methods for glycemic control in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) Trial. Am J Cardiol 2006; 97: 20G-30G.

17. Hîncu N., Cerghizean A. Global Approach to Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetic Persons. In Hîncu N.: Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 2003, 240-276.

18. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 3rd edn. Brussels: international Diabetes Federation, 2006.