Manifestari extraarticulare in Poliartrita Reumatoida

I. PARTEA GENERALA 1. INTRODUCERE Istoricii nu sunt de acord cu primele referinte cu privire la artrita reumatoida in literatura medicala.Unii sustin ca Poliartrita Reumatoida s-a dezvoltat doar recent ca o entitate definita, pe cand altii interpreteaza scrierile lui Soranus in secolul al doilea referitoare la Poliartrita Reumatoida. Sir Alfred Garrod, un clinician si genetician englez, pentru prima data a introdus termenul de Poliartrita Reumatoida in 1876. Storey and coleagues au publicat un articol istoric excelent la acest subiect si eu cautat insemnarile din spital in Regatul Unit pentru descrierea artritei inflamatorii simetrice. Dovezile lor sugereaza ca in Anglia boala poate fi cerceteta cel putin dupa descrierile lui Sydenham in 1600. Studiile paleopatologice au identificat eroziuni ale oaselor compatibile, in scheletele americanilor nativi datand cu 6500 ani in urma in perimetrul bazinului Mississippi. Intrebarea Cand a aparut prima data Poliartrita Reumatoida nu este banala. Daca originile sale coboara in antichitate, atunci oamenii au avut timp indelungat capacitatea sa reactioneze la multipli antigeni prin dezvoltarea artritei inflamatorii cronice. In contrast, daca Poliartrita Reumatoida a afectat oamenii numai 300-400 de ani, implicatia este ca boala s-a dezvoltat ca raspuns la aparitia unui agent de mediu specific, probabil infectie. Oricare ar fi originile sale, Poliartrita Reumatoida este o boala recunoscuta in toata lumea cu o incidenta stabila. Lucrul care se schimba in boala este intelegerea fiziopatologiei sale, frecventa manifestarilor extraarticulare si reducerea acestora printr-un diagnostic precoce si un tratament eficient. 2. DEFINITIE Poliartrita Reumatoida este o boala cronica multisistemica de cauza necunoscuta.Desi exista o varietate de manifestari sistemice, trasatura caracteristica a acestei afectiuni este sino-vita inflamatorie persistenta, afectand de obicei articulatiile periferice intr-o distributie simetri-ca. Potentialul inflamatiei sinovialei de a induce distructii ale cartilajului, eroziuni osoase si modificari ulterioare in intregimea articulatiei reprezinta marca bolii.

In ciuda potentialului sau distructiv, evolutia Poliartritei Reumatoide poate fi destul de va-riabila. Unii bolnavi pot prezenta numai o suferinta oligoarticulara de scurta durata cu leziuni articulare minime, in timp ce altii pot avea o poliartrita progresiva continua cu insuficienta fun-ctionala marcata. 3. EPIDEMIOLOGIE SI GENETICA

Prevalenta Poliartritei Reumatoide este de aproximativ 0,8% din populatie ( intre 0,3 si 2.1 % ), femeile sunt afectate de aproximativ trei ori mai frecvent decat barbatii. Prevalenta creste cu varsta si diferentele intre sexe scad in grupul de varsta inaintata.

Poliartrita Reumatoida este observata pe tot globul si afecteaza toate rasele. Totusi, inci-denta si severitatea par sa fie mai mici in Africa rurala subsahariana si la negrii din Caraibe.

Debutul este cel mai frecvent intre a patra si a cincea decada de viata, 80% dintre bolnavi dezvoltand boala intre 35 si 50 de ani. Incidenta Poliartritei Reumatoide este de sase ori mai mare la femeile de 60-64 de ani comparativ cu femeile in varsta de 18-29 ani.

Studiile familiale indica o predispozitie genetica. De exemplu, Poliarita Reumatoida sevara este intalnita cu o frecventa de aproximativ 4 ori mai mare decat cea prevazuta la rudele de gra-dul intai ale bolnavilor ce prezinta autoanticorpul factor reumatoid; aproximativ 10 % dintre bolnavii cu Poliartrita Reumotoida vor avea o ruda de gradul intai suferinda. Totusi, gemenii monozigoti au o probabilitate de cel putin patru ori mai mare sa fie concor-danti pentru Poliartrita Rumatoida decat gemenii dizigoti, care au un risc de a dezvolta boala similar cu descendentii care nu sunt gemeni.

Aproximativ 15-20 % dintre gemenii monozigoti sunt concordanti pentru Poliartrita Reumatoida, ceea ce implica faptul ca alti factori decat cei genetici joaca un important rol etiopatogenic.

Unul dintre factorii genetici majori ai etiologiei Poliartritei Reumatoide este produsul genei HLA-DR4 a complexului major de histocompatibilitate clasa a II-a. 70% dinte bolnavii cu Poliartrita Reumatoida calasica au exprimata gena HLA-DR4 in comparatie cu 28% dintre indivizii de control. O asociere ci HLA-DR4 a fost notata la multiple populatii, inclusiv albii nordamericani si europeni, indienii Chippewa, japonezi si populatia nascuta in India, Mexic, America de Sud si China sudica. La un numar de grupuri, ce includ evreii din Israel, indienii din Asia si indienii Yakima din America de Nord nu este o asociere in dezvoltarea Poliartitei Reumatoide si HLA-DR4. La acesti indivizi, este o asociere intre Poliartrita Reumatoida si HLA-DR1 la primele doua grupuri si cu HLA-Dw 16 la ultimul.

Analiza moleculara a antigenelor HLA-DR a oferit o vedere in interiorul acestor date. Mole-cula HLA-DR este compusa din doua lanturi, un lant nepolimorfic si un lant foarte polimor-fic. Variatiile alelice in molecula HLA-DR reflecta diferentele in aminoacizii lantului , cu mo-dificarile majore de aminoacizi in cele trei portiuni hipervariabile ale moleculei.

Fiecare dintre moleculele HLA-DR care este asociata cu Poliartrita Reumatoida are aceeasi sau o foarte similara secventa de aminoacizi in cea de-a treia regiune hipervariabila a lantului al moleculei.

Astfel, lanturile ale moleculelor HLA-DR asociate cu Poliartrita Reumatoida, incluzand HLA-Dw (DR1*0401), HLA-Dw14 (DR1*0404), HLA-Dw15 ( DR1*0405 ), HLA-DR1 (DR1*0101) si HLA-Dw16 (DR1*1402 ), contin aceiasi aminoacizi de la pozitia 67 la 74, cu exceptia unei singure modificari a unui aminoacid bazic (arginina lizina ) in po-zitia 71 a HLA-Dw4.

Toate celelalte lanturi au modificari de aminoacizi in aceasta regiune care alte-reaza fie incarcatura lor fie hidrofobicitatea. Aceste rezultate arata ca o secventa particulara de aminoacizi in cea de a treia regiune hipervariabila a moleculei HLA-DR este un element genetic major care trans-mite susceptibilitatea la Poliartrita Reumatoida, indiferent daca ea apare la HLA-DR4, HLA-Dw16 sau HLA-DR1. S-a apreciat ca riscul dezvoltarii Poliartritei Reumatoide la o persoana cu HLA-Dw4 ( DR1*0401 ) sau HLA-Dw14 ( DR1*0404 ) este de 1 la 35 sau respectiv 1 la 20, n timp ce prezenta ambelor alele ofera persoanei un risc si mai mare. Lipsa asocierii HLA-DR4 cu Poliartrita Reumatoida la unele populatii este explicata prin numarul mare de membri ai familiei DR4 gasit in populatie. Familia HLA-DR4 este o familie strans inrudita, moleculele definite serologic incluzand HLA-Dw4, -Dw10, -Dw13 si -Dw15. Diferitii membri ai familiei de molecule HLA-DR predomina in diverse grupuri etnice. Astfel, intre albii nordamericani HLA-DR4-pozitivi, HLA-Dw4 si HLA-Dw14 sunt cei mai frecventi, in timp ce HLA-Dw15 este mai frecvent la japonezi si la chinezii din sud. Fiecare dintre acestea este asociata cu Poliartrita Reumatoida. Din contra, HLA-Dw10, care nu este asociata cu Poliartrita Reumatoida si contine modi

ficari neconservative de aminoacizii in pozitiile 70 si 71 ale lantului , este foarte obis-nuita la evreii din Israel. Cu toate acestea HLA-DR4 nu este asociat cu Poliartrita Reu-matoida la aceste populatii. La anumite grupuri de bolnavi nu apare o asociere clara intre epitopii inruditi cu HLA-DR4 si Poliartrita Reumatoida. Astfel, aproape 75% dintre bolnavii americani de origine africana cu Poliartrita Reumatoida nu au acest element genetic. Totusi este o asociere cu HLA-DR10 (DR1*1001) la bolnavii spanioli si ita-lieni. Gene aditionale la complexul HLA-D pot de asemenea sa transmita o susceptibi-litate fata de Poliartrita Reumatoida. Anumite alele HLA-DR, ce includ HLA-DR5 (DR 1*1101), HLA-DR2 (DR1* 1501), HLA-DR3 (DR1*0301) si HLA-DR7 (DR1* 0701) pot proteja impotriva dezvoltarii Poliartritei Reumatoide prin aceea ca ele tind sa fie intalnite cu o frecventa mai mica la bolnavii cu Poliartrita Reumatoida decat la martori. In plus alelele HLA-DQ, DQ1*0301, DQ1*0302 si DQ1*0501, care sunt frecvent legate de HLA-DR4 sau -DR1, au fost de asemenea asociate cu Poliartrita Reumtoida.

Manifestarile de boala au fost de asemenea asociate cu fenotipul HLA. Astfel, boa-la precoce agresiva si manifestarile extraarticulare sunt mai frecvente la bolnavi cu DR1*0401 sau DR1*0404 si boala mai lent progresiva la DR1*0101. Prezenta DR1*0401 si DR1*0404 par sa creasca riscul pentru forma agresiva de boala articula-ra si extraarticulara. S-a estimat ca genele HLA reprezinta numai o parte a susceptibi-litatii la Poliartrita Reumatoida. Contribuie de asemenea si gene din afara complexului HLA. Acestea includ gene care controleaza expresia receptorului pentru antigen al ce-lulei T si pentru lanturile usor si greu ale imunoglobulinelor. Factorii genetici de risc nu explica integral incidenta Poliartritei Reumatoide, su-gerand ca factori de mediu joaca de asemenea un rol in etiologia bolii. Acest fapt este scos in evidenta de studii epidemiologice in Africa care au indicat ca clima si urbaniza-rea au un impact major asupra incidentei si severitatii Poliartritei Reumatoide la gru-puri cu acelasi fond genetic.

In afara asocierii intre dezvoltarea Poliartritei Reumatoide cu gene ale MCH, o pre-dispozitie genetica pare sa fie in dezvoltarea unor reactii toxice induse de medicamen-tele folosite in tratamentul Poliartritei Reumatoide. De exemplu, prezenta alelei HLA-DR3 (DR1*0301) este puternic asociata cu dezvoltarea efectelor locale fata de terapia cu aur, incluzand proteinuria, trombocitope-nia si poate eruptia cutanata. In mod similar, prezenta acestei alele pare sa predispuna la dezvoltarea proteinuriei dupa terapie cu D-penicilamina.

In general, nu s-au remarcat asocieri intre tipul HLA si raspunsul la tratament. 4.ETIOLOGIE este multifactoriala;

incomplet cunoscuta;

prezenta unor factori favorizanti: sexul, statusul hormonal, agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie genetica; factorul imun statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si in intretinere bolii;

factorul genetic - HLA clasa II DR1 si DR4.

S-a sugerat ca Poliartrita Reumatoida ar putea fi o manifestare a raspunsului la un agent infectios la o gazda cu susceptibilitate genetica. Datorita distributiei in toata lu-mea a Poliartritei Reumatoide, s-a sugerat ca daca un agent infectios este implicat, a-cesta trebuie sa fie ubicuitar. S-a sugerat un numar de agenti cauzali, inclusiv Myco-plasma, virusul Epstein-Barr, virusul citomegalic, parvovirusuri si virusul rubeolic, dar argumente convingatoare ca acesti agenti infectiosi sau altii provoaca Poliartrita Re-umatoida nu au aparut. Procesul prin care un agent infectios ar putea induce o artrita inflamatorie cronica cu o distributie caracteristica ramane de asemenea o problema controversata. O posibilitate este ca exista o infectie persistenta a structurilor articulare sau retentia unor produse microbiene in tesutul sinovial care genereaza un raspuns in-flamator cronic. In mod alternativ, microorganismul sau raspunsul la microorganism ar putea induce un raspuns imun fata de componentele articulare prin alterarea integritatii sale.si prin evidentirea unor peptide antigenice. In acest sens, s-a demonstrat reactivitatea fata de colagenul de tip II si fata de pro-teinele de soc termic. Alta posibilitate este aceea ca microorganismul infectant ar pu-tea sensibiliza gazda la determinanti pentru reactivitate incrucisata exprimati in articu-latie ca rezultat al mimetismului molecular. O dovada recenta a similitudinii intre pro-dusele unor bacterii gram-negative si insasi molecula HLA-DR sustine aceasta posibili-

tate. In cele din urma, produsele unor microorganisme infectante ar putea induce boala Recent, lucrarile s-au concentrat asupra rolului posibil al superantigenelor produse de catre un numar de microorganisme, ce includ stafilococi, streptococi si M. arthritidis Superantigenele sunt proteine care au capacitatea a se lega de moleculele HLA-DR in particular de segmentul V al receptorului heterodimeric al celulei T si sa stimuleze celulele T specifice care exprima produsele genei V . Rolul superantigenului in eti-ologia Poliartritei Reumatoide ramane speculativ. Hormonii sexuali pot juca un rol important in Poliartrita Reumatoida, avand in ve-dere numarul crescut de femei cu aceasta afectiune, ce este ameliorata in timpul sar-cinii, este recurenta in perioada postpartum precoce si are o incidenta redusa la feme-ile ce folosesc contraceptive orale.

Hiperprolactinemia poate fi un factor de risc pentru Poliartrita Reumatoida.

5. PATOGENIE SI ANATOMIE PATOLOGICA Patogeneza Poliartritei Reumatoide nu este complet elucidata. Un trigger extern duce la hipertrofia sinovialei si inflamatia cronica a articulatiilor, cu un potential ridicat de aparitie a manifestarilor extraarticulare, tinand cont si de susceptibiliatea genetica individuala. Hiperplazia celulelor sinoviale si activarea celulelor endoteliale sunt evenimente precoce ale procesului patologic, ce evoluaza cu inflamatie necontrolata si distructie treptata a cartilajelor si oaselor.

Factorii genetici si anomaliile sistemului imun contribuie la evolutia afectiunii . In patogenia Poliartritei Reumatoide este greu de determinat o succesiune riguroa-sa a evenimentelor, deoarece celeulele si sistemele biologice implicate actioneaza complex, simultan si se desfasoara atat in structura sinovialei cat si in cavitatea articu-lara. Procesele patologice fundamentale sunt:

- inflamatia; - neoangiogeneza; - distructia osteo-cartilaginoasa;

Cele mai precoce leziuni ale sinovitei reumatoide par sa fie lezarea microvasculara si o crestere a numarului celulelor sinoviale. Natura insultei cauzatoare a acestui ras-puns este necunoscuta. Apoi, un numar crescut de celule sinoviale este observat oda-ta cu infiltrarea perivasculara cu celule mononucleare. Odata cu continuarea procesu-lui, sinoviala devine edematoasa si protruzioneaza in cavitatea articulara ca vilozitati.

Examinarea la microscopie optica dezvaluie o constelatie de caractere ce includ hiperplazia si hipertrofia celulelor sinoviale; modificari vasculare focale sau segmenta-re, incluzand leziuni microvasculare, tromboza si neovascularizatie; edem; si infiltratie cu celule mononucleare, deseori adunate in agregate in jurul micilor vase sanguine. Celulele endoteliale ale sinovialei reumatoide au aspectul celulelor endoteliale inalte ale venulelor (HEV) din organele limfatice si au fost modificate de expunerea la citoki-

ne pentru a facilita intrarea celulelor in tesuturi. Celulele endoteliale ale sinovialei reu-matoide exprima valori crescute de molecule de adeziune variate implicate in acest proces. Desi acest tablou patologic este tipic pentru Poliartrita Reumatoida, el poate fi vazut de asemenea intr-o varietate de alte artrite cronice inflamatorii. Colectiile de celule mononucleare sunt variabile in compozitie si dimensiune. Celu-la infiltranta predominanta este limfocitul T. Celulele T CD4+ depasesc pe cele CD8+ si se gasesc frecvent in stransa vecinatate cu macrofagele si celulele dendritice HLA-DR+. Un numar crescut de populatii separate de celule T care exprima receptorul celu-lei T de tip au fost de asemenea gasite in sinoviala, desi ele raman o populatie minora aici si rolul lor in artrita reumatoida nu a fost definit. Populatia majora a celule-lor T in sinoviala reumatoida este compusa din celule T CD4+ cu memorie, care for-meaza majoritatea celulelor agregate in jurul venulelor postcapilare. Celulele CD8+ sunt raspandite in tot tesutul. Ambele populatii exprima antigenul de activare precoce CD69. In afara de acumularea de celule T, sinovita reumatoida se caracterizeaza de asemenea prin infiltrarea cu un mare numar de celule B care se diferentiaza local in plasmocite producatoare de anticorpi. Aceste celule produc atat imunoglobuline poli-clonale cat si autoanticorpul factor reumatoid care finalizeaza in formarea locala de complexe imune. In cele din urma, fibroblastele sinoviale din Poliartrita Reumatoida isi marcheaza activarea prin aceea ca ele produc un numar de enzime cum sunt colage-naza si catepsinele care pot degrada componente ale matricei articulare. Aceste fibro-blaste activate sunt in mod special evidente in stratul marginal si la interfata cu osul si cartilajul. Osteoclastele sunt de asemenea evidente la locurile eroziunilor osoase. Sinoviala reumatoida se caracterizeaza prin prezenta unui numar de produse de se-cretie ale limfocitelor, macrofagelor si fibroblastelor activate. Productia locala a acestor citokine si chemokine pare sa fie responsabila de multe dintre manifestarile clinice si anatomopatologice ale Poliartritei Reumatoide. Aceste molecule efectoare includ pe cele care deriva din limfocitele T ca interleukina (IL) 2, interferonul (IFN), IL-6, IL-10, factorul de stimulare al coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), factorul de necroza tumorala (TNF) si factorul transformant al cresterii (TGF); cei cu originea in macrofagele activate, incluzand IL-1, TNF, IL-6, IL-8, IL-10, GM-CSF, CSF macrofagic, factorul de crestere derivat din plachete, factorul de crestere asema-nator insulinei si TGF; la fel ca altii secretati in sinoviala de alte tipuri celulare ca fi-broblastul si celulele endoteliale, incluzand IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF si CSF macrofagic. Activitatea acestor citokine si chemokine pare sa raspunda de multe caractere ale si-novitei reumatoide, incluzand inflamatia tesutului sinovial, inflamatia lichidului sinovial, proliferarea sinoviala si lezarea cartilajului si osului, la fel ca si manifestarile sistemice din Poliartrita Reumatoida. In plus fata de productia de molecule efectoare care propa-ga procesul inflamator, sunt produsi factori locali care tind sa incetineasca inflamtia, in-cluzand inhibitori specifici ai actiunii citokinelor si citokine suplimentare, ca TGF, ca-re inhiba multe dintre caracterele sinovitei reumatoide inclusiv activarea si proliferarea celulelor T si diferentierea celulelor B si migrarea celulelor la locurile inflamatiei. Aceste date au sugerat ca progresia Poliartritei Reumatoide este un eveniment mediat imunologic, desi stimulul originar de initiere nu a fost caracterizat. Un punct de vedere este acela ca procesul inflamator din tesuturi este condus de celulele T CD4+ ce infilteaza sinoviala. Argumente pentru aceasta numara : (1) predominanta celulelor T CD4+ in sinoviala; (2) cresterea receptorilor solubili IL-2, un produs al celulelor T activate, in sange si in lichidul sinovial la bolnavii cu PoliartritaReumatoida activa; si (3) ameliorarea bolii prin extragerea celulelor T prin drenarea canalului toracic, prin limfa-fereza periferica sau suprimarea functiei lor prin medicamente, ca ciclosporina. In plus asocierea Poliartritei Reumatoide cu anumite alele HLA-DR ale caror singure functii cunoscute sunt de a constitui repertoarul celulelor T CD4+ in timpul ontogeniei in timus si sa lege si sa prezinte peptidele antigenice celulelor T CD4+ la periferie, implicand puternic rolul celulelor T CD4+ in patogenia bolii. In fine bolnavii cu Poliartrita Reuma-toida stabilita care sunt infectati cu virusul imunodeficientei umane (HIV) s-a aratat de asemenea ca se amelioreaza, desi aceasta observatie nu a fost constant intalnita. Limfocitele T produc un numar de citokine, incluzand IFN si GM-CSF, care pot con-

duce la activarea macrofagelor si de asemenea la cresterea expresiei moleculelor HLA In plus, limfocitele T produc o multitudine de citokine care provoaca proliferearea si di-ferentierea celulelor B in celule formatoare de anticorpi si de aceea pot sa promoveze stimularea celulelor B locale. Productia rezultanta de imunoglobuline si factor reuma-toid poate duce la formarea de complexe imune cu activarea consecutiva a comple-mentului si exacerbarea procesului inflamator prin producerea de anafilatoxine C3a si C5a si a factorului chemotactic C5a. Inflamatia tisulara este evocatoare pentru tipul de reactie de hipersensibilitate tardiva ce apare ca raspuns la antigene solubile sau mi-croorganisme, desi a devenit clar ca numarul celulelor T producatoare de citokine ca IFN este mai mic decat cel gasit la reactiile de tip hipersensibilitate tardiva. Este inca neclar daca persistenta activitatii celulelor T reprezinta un raspuns la persistenta antigenului exogen sau la autoantigene modificate ca imunoglobulinele, colagenul sau o proteina de soc termic. Alternativ, ar putea reprezenta capacitatea de raspuns persistent la celule autologe activate cum s-ar putea intampla ca rezultat al infectiei cu virus Epstein-Barr sau ca un raspuns persistent la un antigen strain sau superantigen in tesutul sinovial. In cele din urma, inflamatia reumatoida ar putea reflecta stimularea persistenta a celulelor T de catre antigenele derivate din sinoviala care reactioneaza incrucisat cu determinanti introdusi in timpul unei expuneri trecute la antigene straine sau microorganisme infec-tioase. Paralel cu inflamatia cronica a tesutului sinovial este un proces inflamator acut in li-chidul sinovial. Lichidul sinovial exudativ contine mai multe leucocite polimorfonucleare decat celule mononucleare. Un numar de mecanisme joaca un rol in stimularea exuda-rii lichidului sinovial. Complexele imune produse local pot activa complementul si gene-ra anafilatoxine si factori chemotactici. Producerea locala de catre fagocitele mononu-cleare de factori ca IL-1, TNF si leucotriena B4 ca si produsele activarii complemen-tului, pot stimula celulele endoteliale ale venulei postcapilare sa devina mai eficiente in fixarea celulelor circulante, in timp ce TNF, IL-8, C5a si leucotriena B4 stimuleaza migrarea leucocitelor polimorfonucleare in sinoviala. In plus mediatorii vasoactivi ca histamina produsa de mastocitele care infiltreaza sinoviala reumatoida pot de aseme-

nea usura trecerea celulelor inflamatorii In lichidul sinovial. In final efectele vasodila-tatorii ale prostaglandinei E2 produsa local pot de asemenea usura intrarea celulelor inflamatorii la locul inflamatiei. Odata fiind in lichidul sinovial leucocitele polimorfonu-cleare pot ingera complexele imune, cu producere de metaboliti de oxigen reactivi si alti mediatori inflamatori adaugandu-se suplimentar mediului inflamator. Citokinele si chemokinele produse local ca TNF, IL-8 si GM-CSF pot sa stimule-ze leucocitele polimorfonucleare in mod suplimentar. Productia unor mari cantitati ale produselor metabolismului acidului arahidonic pe caile ciclooxigenaza si lipooxigenaza de catre celule in lichidul sinovial si tesuturi accentueaza mai mult semnele si simptomele inflamatiei.

Mecanismul precis prin care se produce distrugerea cartilajului si osului nu a fost complet lamurit. Desi lichidul sinovial contine un numar de enzime potential capabile sa degradeze cartilajul, majoritatea distructiilor se producin vecinatatea sinovialei in-flamate sau a panusului, care se intinde acoperind cartilajul articular. Acest tesut vas-cular de granulatie este compus din fibroblasti care prolifereaza, mici vase de sange si un numar variabil de celule mononucleare si produce o mare cantitate de enzime de-gradative, inclusiv colagenaza si stromelizina, care pot facilita lezarea tesuturilor. Cito-kinele IL-1 si TNF joaca un rol important prin stimularea celulelor panusului pentru a produce colagenaza si alte proteaze neutre. Aceleasi doua citokine activeaza de ase-menea condrocitele in situ, stimulandu-le sa produca enzime proteolitice care pot de-grada cartilajul local. In cele din urma, aceste doua citokine pot contribui la deminera-lizarea locala a osului prin activarea osteoclastelor. Prostaglandina E2 produsa de fi-broblaste si macrofage poate de asemenea contribui la demineralizarea osului. Calea finala comuna a eroziunii osului implica probabil activarea osteoclastelor prezente in numar mare in aceste locuri. Manifestarile sistemice ale Poliartritei Reumatoide pot fi atribuite eliberarii din sinoviala a moleculeor inflamatorii efectoare. Acestea includ IL-1, TNF si IL-6 care sunt responsabile de multe dintre manifestarile unei Poliartrite Reu-matoide active, inclusiv stare generala alterata, oboseala si nivele crescute de reac-tanti ai fazei acute a inflamatiei. Importanta TNF in producerea acestor manifestari este amplificata de o prompta ameliorare a simptomelor ce urmeaza unei administrari a anticorpilor monoclonali fata de TNF la bolnavii cu Poliartrita Reumatoida. In plus, complexele imune produse in sinoviala si care patrund in circulatie pot sa fie respon-sabile de alte caractere ale bolii, cum este vasculita sistemica. Patologia Poliartritei Reumatoide se dezvolta pe toata durata acestei boli cronice. Cele mai precoce evenimente par a fi un raspuns inflamator nespecific initiat de un stimul necunoscut. Ulterior este indus un raspuns initial si poate specific al celulelor T CD4+, ceea ce amplifica si perpetueaza inflamatia. Prezenta celulelor T activate poate induce o stimulare policlonala a celulelor B si producere locala de factor reumatoid. Pe masura ce se produc leziunile tisulare sunt evidentiate autoantigene suplimentare si natura raspunsului celulei T se largeste odata cu recrutarea la locul inflamatiei a clo-nelor suplimentare de celule T CD4+. In cele din urma, ca rezultat al expunerii persistente la mediul inflamator, functia fibroblastelor sinoviale este alterata si ele pot dobandi potential distructiv care nu mai necesita stimulare de la celulele T sau de la macrofage. Caracterele importante ale acestui model includ urmatoarele: (1) eveni-mentele patologice variaza cu timpul in aceasta boala cronica; (2) timpul necesar pen-tru progresia de la o etapa la alta poate varia la diferiti bolnavi; (3) odata stabilite, eve-nimentele patogenice majore operante la un pacient oarecare pot varia in momente di-ferite. Aceste consideratii au implicatii importante cu privire la tratamentul corespunza-tor. 6. MANIFESTARI CLINICE

Debut In mod caracteristic Poliartrita Reumatoida este o poliartrita cronica. La aproximativ doua treimi dintre bolnavi, ea incepe insidios cu oboseala, anorexie, sla-biciune generalizata si simptome vagi musculoscheletice pana la aparitia evidenta a sinovitei. Acest prodrom poate persista pentru saptamani sau luni si intarzie diagnos-ticul. Simptomele specifice apar de obicei gradat, cand mai multe articulatii, mai ales cele ale mainilor, pumnului, genunchiului si piciorului sunt afectate intr-o modalitate simetrica. La aproximativ 10% dintre indivizi, debutul este mai acut cu o dezvoltare rapida a poliartritei, deseori insotita de semne generale care includ febra, limfadeno-patia si splenomegalia. La aproximativ o treime dintre bolnavi, simptomele pot fi initial limitate la una sau cateva ariculatii. Desi tiparul implicarii articulare poate ramane asi-metric la putini bolnavi, tiparul simetric este mai tipic. Semne si simptome ale bolii articulare

-simptome articulare: - durere articulara de tip inflamator;

- tumefiere articulara;

- redoare matinala cu durata mai mare de 30 minute;

- impotenta functionala;

-simptome nespecifice : - astenie;

- subfebrilitate/febra;

- inapetenta;

-modificari obiective: - mana reumatoida;

- picior reumatoid;

- genunchi reumatoid;

- coxita reumatoida;

- subluxatia atlanto-axoidiana ;

Durerea, tumefierea si sensibilitatea la atingere pot fi slab localizate la inceput la ar-

ticulatii. Durerea in articulatiile afectate, agravata de miscare, este cea mai comuna

manifestare a Poliartritei Reumatoide stabilite.

Ea corespunde ca tipar implicarii articulare dar nu se coreleaza intotdeuna cu gra-dul inflamatiei aparente. Redoarea generalizata este frecventa si este de obicei mai mare dupa o perioada de inactivitate. Redoarea matinala de peste peste o ora este aproape un caracter invariabil al artritei inflamatorii si poate servi la deosebirea de alte afectari articulare neinflamatorii. Observatii recente sugereaza totusi ca prezenta redo-rii matinale poate sa nu deosebeasca definitoriu artritele neinflamatorii de cele inflama-torii deoarece se intalneste de asemenea frecvent la acestea din urma. Majoritatea bolnavilor vor manifesta simptome generale ca slabiciune, fatigabilitate usoara, anore-xie si pierdere ponderala. Desi febra spre 40C apare ocazional cresterea de tempe-ratura peste 38C este neobisnuita si sugereaza prezenta unei probleme intercurente cum este infectia.

Clinic, inflamatia sinovialei provoaca tumefiere, sensibilitate si limitarea miscarii. Caldura este de obicei prezenta la examinare, in special la articulatiile mari ca ge-nunchiul, dar eritemul este rar. Durerea se naste predominant din capsula, care este aprovizionata abundent cu fibre ale durerii si este in special sensibila la intindere sau distensie. Tumefierea articulara este urmarea acumularii de lichid sinovial, hipertrofiei sinovialei si ingrosarii capsului articulare. La inceput miscarea este limitata de durere. Articulatia inflamata este de obicei tinuta in flexie ca sa mareasca volumul articular si sa diminue distensia capsulei. Mai tarziu anchiloza fibroasa sau osoasa sau contrac-tura tesuturilor moi conduce la deformari fixe. Mana reumatoida: - tumefierea articulatiilor radio-cubito-carpiene (RCC), metacarpofalangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP);- degete fuziforme;

- atrofia muschilor interososi dorsali ;

- tenosinovita;

Imagine nr. 1: mana reumatoida;

Imagine nr. 2: Degete fuziforme;

- deformare: deviere radiala carp;

deviere cubitala degete;

police in Z;

police in baioneta;

Imagine nr. 3: deviere cubitala degete, police in Z; degete in gat de lebada:hiperextensia articulatiilor IFP, cu flexia compensatorie a IFD, degete in ciocan, degete in butoniera:deforrmarea in flexie a IFP si extensia IFD; artrita mutilanta

Odata cu persistenta inflamatiei, apare o varietate de deformari caracteristice. Acestea pot fi atribuite unui numar de evenimente patologice care includ laxitatea structurilor tisulare moi de sustinere; distructia sau slabirea ligamentelor, tendoanelor

si capsulei articulare; distructia cartilajului; dezechilibru muscular; si forte fizice necon-tracarate asociate cu folosirea articulatiilor afectate. Piciorul reumatoid: artrita antepiciorului, gleznelor si articulatiilor subtalare pot pro-duce durere severa la mers ca si un numar de deformari.

Imagine nr. 4: degete in ciocan, picior complex deformat, subluxatie MTF, picior triunghiular; Genunchi reumatoid: articulatia genunchiului este afectata in mod obisnuit cu hi-pertrofie sinoviala, exudat cronic si laxitate ligamentara frecventa. Durerea si tume-fierea din spatele genunchiului pot fi cauzate de extensia unei sinoviale inflamate in spatiul popliteu (chist Baker). Deformarea genunchiului: genu flexum, genu valgum, genu varum.

Imagine nr. 5: tumefiere genunchi, chist Baker; Alte modificari articulare: Sinovita articulatiei cotului deseori conduce la contracturi in flexie care se pot dez-volta timpuriu in cadrul bolii.

Implicarea axiala este limitata de obicei la coloana cervicala superioara. Implicarea coloanei lombare nu se observa si durerea lombara nu poate fi atribuita inflamatiei reu-matoide. Uneori, inflamatia articulatilor sinoviale si a burselor coloanei cervicale supe-rioare conduce la subluxatie atlantoaxiala. Aceasta de obicei se prezinta ca durere oc-cipitala dar rareori poate duce la compresia maduvei spinarii.

Imagine nr. 6: radiografie de coloana cervicala incidenta laterala, eroziuni ale procesului odontoid;

Manifestari extraarticulare

Poliartrita Reumatoida este o boala sistemica cu o varietate de manifestari extra-articulare. Desi acestea apar frecvent, nu toate au o semnificatie clinica. Totusi, uneori ele pot fi semnul principal de activitate a bolii si sursa de morbiditate si necesita trata-ment per se. De regula aceste manifestari apar la indivizi cu un titru ridicat autoanticor-pi fata de componenta Fc a imunoglobulinei G (factori reumatoizi). Tegumente:

Nodulii reumatoizi: apar la aproximativ 25 % din pacientii cu Poliartrita Reumatoida, de obicei in primul an de boala. Ei sunt gasiti de obicei pe structurile periarticulare, suprafetele de extensie, sau alte suprafete supuse presiunii mecanice, dar ei se pot dezvolta si in alte locuri inclusiv in pleura si meninge. Localizarile comune includ bursa olecraniana, ulna proximal, tendo-nul lui Achille si occiput. Nodulii variaza in dimensiune si consistenta si rareori sunt simptomatici, dar uneori se rup posttraumatic si se infecteaza. Ei se gasesc aproape invariabil la indivizi cu factor reumatoid seric. Histologic, nodulii reumatoizi consista dintr-o zona centrala de material necrotic ce include fibre de colagen, filamente necola-genice si resturi celulare; o zona medie de macrofage dispuse in palisada care expri-ma antigene HLA-DR; si o zona exterioara de tesut de granulatie. Examinarea noduli-lor recenti a sugerat ca evenimentul initial poate fi o vasculita focala.

Imagine nr. 7: noduli reumatoizi Astenia clinica si atrofia muschilor scheletici sunt comune. Atrofia musculara poate fi evidenta in saptamani de la debutul Poliartritei Reumatoide si de obicei este cel mai vizibila la musculatura din jurul articulatiilor afectate. Biopsia musculara poate arata atrofia fibrelor de tipul II si necroza fibrei musculare cu sau fara infiltrat celular mono-nuclear. Vasculita reumatoida : este frecventa la barbati in formele de boala erozive, severe. Clinic: ulceratii cutanate, purpura palpabila, arterita distala cu

eroziuni/ulceratii/gangrena, arterita viscerala. Poate afecta aproape orice organ, este vazuta la bolnavii cu Poliartrita Reumatoida severa si cu titru mare de factor reumatoid seric. Vasculita reumatoida este foarte neo-bisnuita la americanii de origine africana. In forma ei cea mai agresiva, vasculita reu-matoida poate provoca polineuropatie si mononevrita multiplex, ulceratii cutanate si necroza dermica, gangrena a degetelor si infarcte viscerale.

Desi aceasta vasculita diseminata este foarte rara, formele limitate nu sunt neobis-nuite, in special la bolnavi albi cu titruri inalte de factor reumatoid. Boala neurovascu-lara care se prezinta fie ca o neuropatie sensitiva distala usoara sau ca mononevrita multiplex poate fi singurul semn de vasculita.

Vasculita cutanata de obicei se prezinta ca buchete de pete maronii in patul unghial, repliul unghial si pulpa degetelor. Se pot dezvolta de asemenea ulcere ischemice mai mari, in special la extremitatile inferioare. A fost relatat infarct de miocard secundar vasculitei reumatoide, ca si interesari vasculitice ale pulmonilor, intestinului, ficatului, pancreasului, ganglionilor limfatici si testiculelor. Vasculita renala este rara.

Imagine nr. 8: vasculita reumatoida ;

Aparat respirator: pleurezie, fibroza pulmonara difuza, noduli pulmonari- periferie/lobi superiori, pneumotorax, bronsiolita, arterita vase pulmonare, sindrom Caplan. Manifestarile pleuropulmonare, care sunt observate mai adesea la barbat, includ boala pleurala, fibroza interstitiala, nodulii pleuropulmonari, pneumonii si arterita. Pleurita este evidentiata in mod obisnuit la necropsie, dar boala asimptomatica in timpul vietii este rara. In mod tipic, lichidul pleural contine glucoza la nivel foarte scazut in absenta unei infectii. Complementul in lichidul pleural este de asemenea scazut in comparatie cu nivelul seric cand acestea sunt raportate la concentratia proteica totala. Fibroza pulmonara poate produce insuficienta a capacitatii de difuziune a pulmo-nilor. Nodulii pulmonari pot apare unici sau in buchete. Atunci cand ei apar la indivizi cu pneumoconioza, se poate dezvolta un proces fibrotic nodular difuz (sindromul Caplan). Uneori, nodulii pulmonari se pot excava si produce pneumotorax sau fistula bronho-pleurala.

Rareori apare hipertensiune pulmonara secundara obliterarii vascularizatiei pulmo--nare. In plus fata de boala pleuropulmonara, se poate dezvolta obstructia cailor aerie-ne superioare prin artrita cricoaritenoidiana sau noduli laringieni.

Imagine nr. 9: fibroza pulmonara, noduli pulmonari;

Aparat cardio-vascular: pericardita, miocardita: tulburari de ritm/conducere, endo-cardita: stenoza/insuficienta valvulara, vasculita coronariana: angina pectorala/infarct miocardic.

Boala cardiaca evidenta clinic atribuita procesului reumatoid este rara, dar marca unei pericardite asimptomatice este prezenta la autopsie la 50% dintre bolnavi. Lichi-dul pericardic are un nivel scazut de glucoza si este frecvent asociat cu prezenta lichi-dului pleural. Desi pericardita este de obicei asimptomatica, in situatii rare poate apare moarte prin tamponada cardiaca. De asemenea poate apare pericardita cronica constrictiva.

Afectarea cardiaca are o importanta aparte, datorita complexitatii manifestarilor, difi-cultatilor de diagnostic si potentialului evolutiv sever. Pericardita acuta, cu sau fara colectie pericardica , apare frecvent in Poliartrita Reu-matoida. Aceasta se manifesta clinic prin durere precordiala si rareori dispnee. Se pot asocia tulburari de ritm atriale si, mai rar, ventriculare. Colectiile mari, formate in timp indelungat, sunt bine tolerate si nu determina simptomatologie semnificativa.Cele doua complicatii majore ale pericarditei tamponada cardiaca si constrictia pericardului sunt rar intalnite. Pericardita constrictiva determina o restrictie cronica a umplerii cardiace. In context, survine dupa episoade repetate de pericardita acuta. Constrictia pericardica determina reducerea intoarcerii venoase la inima drepta, urmata de cresterea presiunii venoase. Este perturbata, de asemenea, intoarcerea sangelui la inima stanga producandu-se staza pulmonara si reducerea debitului cardiac periferic. Pericerditele din rumatismele inflamatorii trebuie diferentiate in primul rand de cele de etiologie infectioasa sau tumorala. Diferentierea pericarditei din Poliartrita Reuma-toida fata de pericarditele de etiologie infectioasa, indeosebi virala, care determina acealeasi manifestari clinice, este adeseori dificila.Modificarile EKG sunt asemanatoa-re. Argumenlele in sprijinul etiologiei reumatismale sunt aparitia pericarditei in fazele de activitate inflamatorie a bolii de baza si asocierea concomitenta a altor manifestari cardiace.

Sistem neurologic: polinevrita senzitivo-motorie, sindrom de canal carpian,compresie medulara.

Poliartrita Reumatoida are tendinta de a nu afecta sistemul nervos central in mod direct, desi vasculita poate induce neuropatie periferica.

Manifestarile neurologice pot de asemenea fi produse prin subluxatii atlantoaxiale sau ale coloanei vertebrale medii. Compresiunea nervoasa secundara sinovitei proli-ferative sau deformarilor articulare pot produce neuropatii ale nervilor median, ulnar, radial (ramura interosoasa), sau tibial anterior. Imagine nr. 10: sindrom de canal carpian;

Manifestari oculare: keratoconjunctivita sicca (30%), irita/iridociclita, episclerita/sclerita, scleromalacia perforans, vasculita retiniana.

Procesul reumatoid afecteaza ochiul la mai putin de 1% dintre bolnavi. Bolnavii afe-ctati au de obicei o boala de lunga durata si noduli. Cele doua manifestari principale sunt episclerita care este de obicei usoara si tranzitorie si sclerita care intereseaza straturi mai profunde ale ochiului si reprezinta o stare inflamatorie mai severa. Histologic, leziunea este similara nodulului reumatoid si poate duce la subtierea si perforarea globului (scleromalacia perforans). 15-20% dintre persoanele cu Poliartrita Reumatoida pot dezvolta sindromul Sjgren insotit de keratoconjunctivitis sicca. Imagine nr. 11: episclerita, sclerita, scleromalacie perforans;

Aparat renal : vasculita, noduli reumatoizi in parenchimul renal, amiloidoza.

Aparat digestiv: vasculita mezenterica, splenomegalie ( + netropenie +/- hepa-tomegalie, adenopatie , anemie, trombocitopenie = sindrom Felty ).

Sindromul Felty consista din Poliartrita Reumatoida cronica, splenomegalie, neu-tropenie si uneori anemie si trombocitopenie. Este mai frecvent la indivizi cu suferinta indelungata. Acesti bolnavi au titruri ridicate de factor reumatoid, noduli subcutanati si alte manifestari ale bolii reumatice sistemice. Sindromul Felty este foarte neobisnuit la americanii de origine africana. El se poate dezvolta dupa regresia inflamatiei articulare. Complexele imune circulante sunt deseori prezente i exista dovada consumului de complement. Leucopenia este o neutropenie selectiva cu un numar de leucocite poli-morfonucleare mai mic de 1500/microlitru si uneori mai putin de 1000 celule/ microlitru. Examinarea maduvei osoase evidentiaza de obicei hipercelularitate cu o saracie de neutrofile mature. Totusi maduva osoasa poate fi normala, hiperactiva, sau hipoactiva; se poate vedea oprire in maturare. S-a sugerat ca hipersplenismul poate fi una dintre cauzele leucopeniei, dar splenomegalia nu este invariabil prezenta si splenectomia nu corecteaza intotdeauna anomalia. Marginalizarea excesiva a granulocitelor produsa de anticorpii fata de aceste celule, activarea complementului, sau fixarea complexelor imune pot contribui la granulocitopenie. Bolnavii cu sindromul Felty au o frecventa crescuta de infectii de obicei asociate cu neutropenia. Creterea susceptibilitatii la infectii este in relatie cu functia deficitara a leucocitelor polimorfonucleare si cu scaderea numarului de celule. Sistemul osos: osteoporoza juxtaarticulara, osteoporoza sistemica, osteonecroza aseptica.

Osteoporoza secundara suferintei reumatoide este comuna si poate fi agravata de terapia glucocorticoida. Tratamentul cu glucocorticoizi poate induce o pierdere semni-ficativa de masa osoasa, in special la inceputul terapiei, chiar cand sunt folosite doze mici. Osteopenia afecteaza atat osul juxtaarticular cat si oasele lungi, la departare de articulatia interesata. Poliartrita Reumatoida este asociata cu o scadere moderata a masei osoase medii si o crestere moderata a riscului de fractura. Masa osoasa pare sa fie afectata negativ si de insuficienta functionala si de inflamatia activa mai ales in eta-pele precocoe ale evolutiei bolii. Imagine nr. 12: osteoporoza juxta-articulara;

Sistemul muscular: miopatie de inactivitate, miopatie corticoid-indusa, miozita.

Poliartrita Reumatoida la batrani Incidenta Poliartritei Reumatoide continua sa creasca peste varsta de 60 de ani. S-a sugerat ca Poliartrita Reumatoida la batrani poate avea un prognostic mai grav ai se manifesta printr-o mai mare persistenta a activitatii bolii, printr-o deterioare frecventa vizibila radiografic, printr-o implicare sistemica mai frecventa si printr-un declin functi-onal mai rapid. Boala agresiva este in mare parte limitata la acei bolnavi cu titru ridicat de factor reumatoid. Din contra, bolnavii in varsta care dezvolta Poliartrita Reumatoida fara titru crescut de factor reumatoid (boala seronegativa) au in general o boala mai putin severa deseori autolimitata.

7. DATE DE LABORATOR reactanti de faza acuta: viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), proteina C re-activa (PCR), fibrinogen, si globuline, amiloidul A seric, haptoglobina, feritna. Cu ajutorul acestora se stabileste activitatea bolii ( DAS), se monitorizeaza evolutia bolii, se apreciza raspunsul terapeutic si se evaluaza prognosticul afectiunii.

VSH-ul si PCR sunt reactanti de faza acuta nespecifici, sensibili, accesibili, permit diferentierea de o afectiune non-inflamatorie si monitorizeaza activitatea bolii.

VSH-ul este determinat prin metoda Wintrobe/Westergren( mm/1h), are valori cres-cute(>30 mm/h) in peste 90% din cazuri si valori normale in 10 % din cazuri, fapt ce nu exclude diagnosticul. Reflecta reactivitatea bolii in ultimele sapatamani.

PCR se determina prin nefelometrie si ELISA. Se coreleaza mai bine cu activitatea bolii si reflecta activitatea acesteia pe termen scurt. Are valoare prognostica scazuta este asociata cu o probabilitate scazuta de aparitie a eroziunilor osoase. bilant hematologic: hemograma completa (inclusiv formula leucocitara), sidere-mie, capacitatea totala de legare a fierului (CTLF), reticulocite, frotiu de sange periferic (FSP), punctia medulara;

Anemia normocroma, normocitara este frecvent prezenta in Poliartrita Reumatoida activa. S-a considerat ca reflecta eritropoieza ineficienta; in maduva osoasa se gasesc mari depozite de fier. In general anemia si trombocitoza se coreleaza cu activitatea bolii. Numarul de celule albe este de obicei normal, dar poate fi prezenta o leucocitoza medie. Leucopenia poate de asemenea sa existe fara tabloul complet al sindromului Felty. Eozinofilia cand este prezenta, reflecta de obicei o boala sistemica severa. Mai poate fi intalnita anemia feripriva, anemia aplastica-tratament cu DMARDs si anemie hemolitica autoimuna, rar.

sindrom imunologic: factor reumatoid (FR), anticorpi anti peptid ciclic citrulinat (Ac anti CCP), anticorpi anti nucleari (ANA) totali, imunoelectroforeza, complement total.

.FR: nu exista un test specific pentru diagnosticul Poliartritei Reumatoide. Totusi, factorii reumatoizi, care sunt autoanticorpi care reactioneaza cu portiunea Fc a IgG, sunt prezenti la mai mult de doua treimi dintre adultii bolnavi.

Testele larg utilizate detecteaza in mare masura factorii reumatoizi de tip IgM. Pre-zenta factorului reumatoid nu este specifica pentru Poliartrita Reumatoida. Factorul re-umatoid este prezent la 5% dintre persoanele sanatoase. Frecventa factorului reuma-toid in populatia generala creste cu varsta si 10-20% dintre indivizii peste 65 ani au un test pozitiv. In plus, un numar de conditii in afara Poliartritei Reumatoide sunt asociate cu prezenta factorului reumatoid. Acestea includ lupusul eritematos sistemic,sindromul Sjgren, boli hepatice cronice, sarcoidoza, fibroza pulmonara interstitiala, mononucle-oza infectioasa, hepatita B, tuberculoza, lepra, sifilisul, endocardita bacteriana subacu-ta, leishmanioza viscerala, schistosomiaza si malaria. In plus factorul reumatoid poate

apare tranzitoriu la indivizii normali dupa vaccinare sau transfuzii si de asemenea pot fi gasiti la rudele indivizilor cu Poliartrita Reumatoida.

Prezenta factorului reumatoid nu stabileste diagnosticul de Poliartrita Reumatoida, dar poate reprezenta o semnificatie prognostica pentru ca bolnavii cu titruri mari, tind sa aibe o boala progresiva si mai severa cu manifestari extraarticulare. Factorul reu-matoid este constant gasit la bolnavii cu noduli sau vasculita. Valoarea predictiva a prezentei factorului reumatoid in determinarea diagnosticului de Poliartrita Reumatoida este redusa. Sub o treime dintre bolnavii neselectati cu un test pozitiv pentru factorul reumatoid au Poliartrita Reumatoida. Testul nu este folositor ca o procedura de triaj, dar poate fi folosit pentru confirmarea diagnosticului la indivizi cu un tablou clinic su-gestiv si daca este prezent la titru mare sa indice bolnavii cu risc pentru o boala siste-mica severa. .Ac anti CCP: au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta,preced debutul clinic al bolii cu aproximativ 10 ani -> diagnostic precoce. Au importanta valoare prognostica : asociat cu formele eroziva, rapid progresi-ve,reprezentand markeri de diagnostic si pronostic. Nu se asociaza cu debutul manifestarilor extraarticulare, permit monitorizarea bolii si raspunsul terapeutic.

Au fost efectuate numeroase studii cu privire la semnificatia dinamicii Ac anti CCP in Poliartrita Reumatoida, unul dintre acestea fiind realizat in cadrul Universitatii de Me-dicina si Farmacie Gr.T.Popa, Iasi: Scopul lucrarii: Cuantificarea anticorpilor anti-peptid ciclic citrulinat la pacientii cu poliartrita reumatoida, in vederea corelarii cu severitatea bolii si aprecierea raspunsului terapeutic. Material si metoda: Determinarea dinamicii Ac anti CCP prin metoda ELISA, la 30 de pacienti (26 femei si 4 barbati), cu varste cuprinse intre 49 si 70 de ani, diagnosti-cati pe baza criteriilor ARA cu poliartrita reumatoida (PR), in diferite stadii clinico-radio-logice, la care s-au initiat diferite scheme de tratament remisiv (metotrexat, sulfasala-zina, leflunomid), aflati in evidenta in perioada mai 2004 mai 2005. Rezultate: Valorile crescute (>15U/ml) ale Ac anti CCP evidentiate initial la 24 din pacientii cu PR, corelate cu severitatea celorlalte manifestari imunologice (titruri cres-cute ale anticorpilor antinucleari totali, factorului reumatoid) si a sindromului inflamator, au fost precoce influentate de medicatia imunosupresoare administrata. Concluzii: Aprecierea dinamicii Ac anti CCP la pacientii cu PR aflati sub diferite scheme imunosupresoare ar putea constitui un indicator independent de evolutie al bolii. .ANA: sunt asociati cu formele active, severe de boala la 20% din cazuri. Sunt anti-corpi de tip Ig M, corelati cu titrul crescut al FR. Teste functionale hepatice: TGO, TGP, albumina, GT, fosfataza alcalina. Sunt utile in diagnosticul comorbiditatilor si in evaluarea efectelor secundare medicamentoa-se. Teste functionale renale: uree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar de urina, urocultura, proteinuria /24 h, proba Addis.

Sunt utile in evaluare efectelor secundare medicamentoase, diagnosticul complica-

tiilor si al comorbiditatilor.

Bilant metabolic glucidic si lipidic;

Examenul lichidului sinovial: analiza lichidului sinovial confirma prezenta artritei inflamatorii, dei niciunul dintre rezultate nu este specific. Fluidul este de obicei turbid, cu vascozitate redusa, continut proteic crescut si cu glucoza in concentratie usor sca-zuta sau normala.

Numarul de globule albe variaza intre 5 si 50.000 celule/microlitru; leucocitele poli-morfonucleare domina. Numarul globulelor albe ale lichidului sinovial peste 2000 celu-le/microlitru cu mai mult de 75% leucocite polimorfonucleare este puternic caracteristic pentru artrita inflamatorie desi nu are valoare diagnostica pentru PR. Complementul hemolitic total, C3 si C4 sunt puternic diminuate in lichidul sinovial in raport cu concen-tratia de proteine totale, ca rezultat al activarii caii clasice a complementului de catre complexele imune produse local. 8.EVALUARE IMAGISTICA

La Inceputul bolii, radiografiile articulatiilor afectate de obicei nu sunt de folos in stabilirea diagnosticului. Ele evidentiaza numai ceea ce este vizibil la examenul fizic, adica, tumefierea tesuturilor moi si lichidul articular. In timpul progresiei bolii anomaliile devin mai pronuntate dar niciuna dintre datele radiografice nu are valoare diagnostica pentru PR. Diagnosticul, totsi este sustinut de un tipar caracteristic de anomalii, ce in-clud tendinta spre o implicare simetrica. Osteopenia juxtaarticulara poate deveni apa-renta in saptamani de la debut. Pierderea cartilajului articular si eroziunile osoase se dezvolta dupa luni de activitate sustinuta. Valoarea radiografiei este de a determina extensia distructiei cartilajului si eroziunea osului produse de boala, in special cand se monitorizeaza impactul terapiei cu medicamente modificatoare de boala sau interven-tie chirurgicala.

Alte modalitati de a vizualiza oasele si articulatiile incluzand scintigrama osoasa cu 99mTc bifosfonat, echografia de maini si rezonanta magnetica, pot fi capabile sa de-tecteze modificarile inflamatorii precocce care nu sunt aparente la radiografia standard dar sunt rareori necesare la evaluarea de rutina a bolnavilor cu PR. Imagine nr. 13: eroziuni precoce (IRM);

9. EVOLUTIE CLINICA SI PROGNOSTIC Evolutia PR este destul de variabila si dificil de prezis la pacientul individual.Majori-tatea bolnavilor manifesta activitate de boala persistenta dar fluctuanta, insotita de un grad variabil de anomalii articulare si incapacitate functionala. Dupa 10-12 ani doar mai putin de 20% dintre bolnavi nu prezinta elemente de invaliditate sau anomalii arti-culare. Un numar de caractere sunt corelate cu o probabilitate mai mare de a dezvolta anomalii articulare sau invaliditate. Acestea includ prezenta a mai mult de 20 articulatii inflamate, viteza de sedimentare a hematiilor mult crescuta, argumente radiografice cu eroziuni osoase, prezenta de noduli reumatoizi, titruri inalte de factor reumatoid seric, existenta unei insuficienta de functie, inflamatie persistenta, debutul la varsta inaintata, prezenta unor alte boli, o stare socio economica sau nivel educational inferioare, sau prezenta HLA-DR1*0401 sau -DR*0404. Prezenta uneia sau mai multora dintre acestea implica prezenta unei boli mai agresive cu o probabilitate mai mare de dez-voltare a unor anomalii articulare progresive sau invaliditate. Bolnavii care nu au aces-te caractere au mai mult o boala mai blanda cu o progresie mai inceata a anomaliilor articulare si a invaliditatii. Tiparul debutului bolii nu pare sa prezica dezvoltarea invali-ditatii. Aproximativ 15% dintre bolnavii cu PR vor avea un proces inflamator de scurta durata care se remite fara invaliditati majore. Acestor indivizi tind sa le lipseasca carac-terele mai sus mentionate asociate unei boli mai agresive. Mai multe caractere ale bolnavilor cu PR par a avea o semnificatie prognostica. Remisiuni ale activitatii bolii apar mult mai probabil in primul an. Femeile albe tind sa aib mai multe sinovite persistente si mai multe boli progresiv erozive decat barbatii. Persoanele care se prezinta cu titruri mari de factor reumatoid, proteina C reactiva si haptoglobina au de asemenea un prognostic mai rau ca si indivizii cu noduli subcutani si prezenta radiografica de eroziuni in momentul evaluarii initiale. Desi activitatea susti-nuta a bolii peste durata de un an prevesteste o evolutie nefavorabila, rata progresiei anomaliilor articulare nu este constanta; cea mai rapida progresie are loc in primii sase ani de boala si cu o rata mai inceata dupa aceea. Intr-adevar, rata progresiei leziunilor articulare este mai mare in timpul primului an de observatie in comparatie cu al doilea si al treilea an. In trei ani de boala, 70% dintre bolnavi vor avea unele manifestari ra-diografice ale lezarii articulare; peste 50% dintre aceste persoane prezinta dovezi de eroziuni in primul an de boala. Articulatiile piciorului sunt afectate mai frecvent decat articulatiile mainii. In ciuda scaderii cu timpul a ratei leziunii progresive articulare, inva-liditatea functionala care se dezvolta precoce n timpul bolii continua sa se inrautatea-sca cu aceeasi rata, desi cea mai rapida rata de pierdere functionala apare in primii doi ani de boala. Speranta medie de viata a bolnavilor cu PR este micsorata cu 3-7 ani. Din creste-rea de 2,5 ori a ratei mortalitatii, PR insasi este un element contribuabil de 15-30%. Cresterea ratei mortalitatii pare sa fie limitata la bolnavii cu boala articulara mai severa si poate fi atribuita in mare parte infectiei ai sangerarii gastrointestinale. Terapia medi-camentoasa poate de asemenea sa joace un rol in cresterea ratei mortalitatii observa-ta la acesti indivizi. Factorii corelati cu moarte precoce includ invaliditatea, durata sau severitatea bolii, folosirea glucocorticoizilor, varsta la debut si statusul socioeconomic sau educational scazut. 10. DIAGNOSTIC Intervalul mediu de la debutul bolii pana la punerea diagnosticului este de 9 luni. Acesta este deseori in legatura cu natura nespecifica a simptomelor initiale. Diag-nosticul de PR este cu usurinta pus la persoane cu boala tipica stabilita. La majoritatea bolnavilor, boala isi exprima elementele clinice caracteristice in 1-2 ani de la debut. Ta-bloul clinic cu poliartrita inflamatorie, simetrica, bilaterala implicand articulatiile mici si mari la membrele superioare si inferioare cu protejarea scheletului axial exceptand co-loana cervicala sugereaza diagnosticul. Caracterele constitutionale ce indica natura in-flamatorie a bolii cum ar fi redoarea matinala, sustin diagnosticul. Punerea in evidenta nodulilor subcutani este un element ajutator de diagnostic. In plus, prezenta factorului reumatoid, a lichidului sinovial inflamator cu cresterea numarului de leucocite polimor-fonucleare si date radiografice de demineralizare a osului juxtaarticular si eroziuni ale articulatiilor afectate sustin diagnosticul. Diagnosticul este ceva mai dificil la inceputul evolutiei cand numai simptomele con-stitutionale sau artralgiile intermitente sau artrita cu distributie asimetrica pot fi prezen-te.

Inaintea stabilirii diagnosticului poate fi necesara o perioada de observatie. Diag-nosticul definitiv de PR depinde in mare parte de elementele clinice caracteristice si de excluderea altor procese inflamatorii. Date izolate, ca un test pozitiv pentru factor reu-matoid sau o viteza de sedimentare crescut, in special la persoanele in varsta cu du-reri articulare nu trebuie sa fie folosite ca argumente pentru PR.

In 1987, Colegiul American de Reumatologie a elaborat criteriile revizuite pentru clasificarea artritei reumatoide . Aceste criterii demonstreaza o sensibilitate de 91-94% si o specificitate de 89% cand sunt folosite la clasificarea bolnavilor cu PR in compa-ratie cu subiecti de control cu alte boli reumatice in afara PR. Desi aceste criterii au fost elaborate ca un mijloc de clasificare a bolii in scopuri epidemiologice, ele sunt utile ca repere pentru stabilirea diagnosticului.

Totusi, imposibilitatea de aplicare a acestor criterii in etapele precoce ale bolii, nu exclude diagnosticul. Criteriile pentru clasificarea artritei reumatoide revizuite in 19871. Recomandari pentru clasificare

a. Sunt necesare patru pana la sapte criterii pentru a considera ca un pacient are artrita reumatoida

b. Bolnavii cu doua sau mai multe diagnostice clinice nu sunt exclusi

2. Criterii a. Redoare matinala: Redoare in si in jurul articulatiilor durand o ora inaintea imbunatatirii maxime.

b. Artrita la mai mult de trei zone articulare: Cel putin trei zone articulare observate simultan de medic cu tumefierea tesuturilor moi sau lichid articular, nu numai crestere exagerata osoasa. 14 zone articulare posibile implicate sunt articulatiile de partea dreapta sau stanga interfalangienele pro-ximale, metacarpofalangiene, pumn, cot, genunchi, glezna si metatarsofalangiene.

c. Artrita articulatiilor mainii: Artrita pumnului, a articulatiei metacarpofalangiene sau a articulatiei interfalangiene proximale.

d. Artrita simetrica: Implicare simultana a acelorasi arii articulare de ambele parti ale organismului

e. Noduli reumatoizi: Noduli subcutanati pe proeminentele osoase, suprafetele de extensie sau regiunile juxtaarticulare observati de medic

f. Factor reumatoid seric: Demonstrarea unor valori anormale de factor reumatoid seric prin orice metoda ale carei rezultate au fost pozitive la sub 5% dintre subiectii normali de control

g.Modificari radiografice: Modificari tipice de PR pe radiografiile posteroanterioare de ma-na si pumn care trebuie sa includa eroziuni sau decalcificari osoase localizate certe, in, sau mai marcat, adiacent articulatiilor implicate.

* Criteriile a-d trebuie sa fie prezente de cel putin 6 saptamani. Criteriile b-e trebuie sa fie observate de medic. 11. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL In caz de monoartrita cronica:

.artrita infectioasa:Brucella, Mycobacterie, Borrelia;

.artrita microcristalina : guta/condrocalcinoza; .artrita reactiva;

.sarcoidoza;

.spondilartrita- debut periferic;

.artroza reactivata;

.hidrartroza recurenta;

.osteonecroza aseptica;

.distrofia simpatica reflexa;

.artropatia neuropata Charcot;

.sinovita vilonodulara;

In caz de poliartrita cronica simetrica aditiva:

.LES ;

.sindromul Sjogren .polimiozita;

.boala mixta de tesut conjunctiv;

.artrita psoriazica-forma poliarticulara;

.condrocalcinoza forma pseudoreumatoida;

.artroza mainii;

.guta poliarticulara;

.artrita virala: parvovirus B19, HIV , hepatita B/C; In caz de oligo-/poliartrita cronica asimetrica:

. artrita psoriazica-forma oligoarticulara;

. artroza maini(poliartroza);

. artropatia sarcoida cronica;

. artrita reactiva;

. artrita enteropatic;

.guta-forma poliarticulara; . pseudoguta;

Imagine nr. 14: poliartroza, artrita psoriazica forma oligoarticulara;

In caz de poliartrita cronica cu manifestari sistemice: .LES; .artrita reactiva;

.artrita virala; .boala Still a adultului;

12. FORME CLINICE a) dupa criteriul evolutiv: - PR precoce ( early);

- PR avansata (established);

b) dupa criteriul imunologic : - PR seropozitiva-seronegativa;

- PR anti CCP pozitiva- anti CCP negativa c) dupa criteriul activitatii bolii ( DAS 28): forma usoar/maderat/sever activa;d) dupa criteriul raspunsului la tratament: remisiune/raspuns partial/fara ras- puns(primar/secundar);

e) dupa criteriul clinico-radiologic:

1.Stadiul I: -fara modificari vizibile pe radiografie,desi pot exista semne de osteoliza;

2.Stadiul II:-radiografia evidentiaza zone de osteoliza periarticulare cu sau fara afectare osoasa usoara;

-usoara afectare a cartilajelor;

-mobilitate articulara limitata,fara deformare articulara;

-atrofie musculara adiacenta;

-anomalii ale tesutului moale periarticular;

3. Stadiul III:-radiografia arata afectare osoasa si a cartilajului, plus zone de osteoliza periarticular;

-articulatii deformate fara anchiloza;

-atrofie musculara extinsa;

-anomalii ale tesutului moale periarticular;

4.Stadiul IV:-radiografia arata afectare osoasa si a cartilajelor si osteoporoza periarticulara; -articulatii deformate cu anchiloza;

-atrofie musculara extinsa;

-anomalii ale tesutului moale periarticular;f) dupa criteriul clinico-functional Steinbroker : . clasa I: activitate fizica normal ;

. clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar cu durere si cu reducerea mobilitatii articulare;

. clasa III: capacitatea functionala limitata la autoingrijire;

. clasa IV: imobilizare la pat sau in scaun cu rotile, incapacitate de autoingrijire;

13. TRATAMENT SCOPUL TRATAMENTULUI In ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, pana in prezent nu se cunoaste nici un remediu curativ pentru PR, dupa cum nu sunt disponibile nici metode profilactice. Tratamentul optim al bolii necesita un diagnostic precoce, precum si utilizarea la timp a agentilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile.

Este necesara precizarea corecta a diagnosticului de PR (uneori dificila in stadiile incipien-te), urmata de evaluarea periodica a activitatii bolii, a eficienei programului terapeutic si a toxi- citatii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament in functie de rezultatul acestor evaluari.

Este demonstrat ca pacientii cu PR activa, poliarticulara si seropozitiva, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare in primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat ca aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate sa amelioreze evolutia in timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor reumatologice opiniaza in pre-zent pentru o schema terapeutica precoce si agresiva.

Desi scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este decat rareori posibila. Remisiunea se defineste ca fiind absenta: durerii de tip inflamator si a simptomelor de inflamatie sinoviala; redorii matinale;

asteniei;

modificarii reactantilor de faz acuta (VSH si PCR);

progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.

In cazul in care tratamentul nu poate determina remisiunea completa, scopul tratamentului este acela de a:

controla activitatea bolii; reduce durerea si simptomele inflamatiei sinoviale; mentine capacitatea functionala de gestica uzuala si munca;

mentine calitatea vietii;

incetini evolutia leziunilor articulare. EVALUARE CLINICA SI FACTORI CARE INFLUENTEAZA DECIZIA TERAPEUTICA Pentru diagnosticul Poliartritei Reumatoide se folosesc criteriile ACR. Pentru fiecare caz de PR este necesara stabilirea unui plan individual de tratament, care va fi discutat in detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea optiunilor terapeutice: in alegerea terapiei de fond se va tine cont de particularitatile farmacodinamice ale fiecarui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reactiilor adverse si monitorizarea lor, de costul terapiei precum si de preferintele bolnavului. Educarea pacientului este esentiala pentru stabilirea unui parteneriat intre medic si bolnav, care va contribui semnificativ la reusita tratamentului.

Momentul aplicarii si agresivitatea programului de tratament necesita aprecierea corecta a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este in general determinat de: varsta tanara la debut, un titru inalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactantilor de faza acuta (PCR sau VSH), numarul mare de articulatii tumefiate, status functional alterat (apreciat prin HAQ), prezenta manifestarilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi). RECOMANDRILE EULAR

In anul 2009, Liga Europeana impotriva Reumatismului (EULAR) a prezentat recomandarile EULAR in managementul PR. Aceste recomanari prezinta intr-o forma integrativa cele mai noi cunostinte privind terapia bolii, prezentate sistematic intr-o perspectiva strategica si folosind ca fundamentare niveluri de evidenta unanim recunoscute de medicina bazata pe dovezi, respectiv:

1a/1b: studii clinice controlate de calitate inalta 2a/2b: studii clinice controlate de calitate joasa, studii cohorta 3a/3b: studii case-control 4: serii de cazuri

5: opinia expertilor.

Pornind de la nivelurile de evidenta disponibile pentru fiecare abordare terapeutica, grupul a clasificat gradele de recomandare in urmtoarele 4 categorii:

A: studii consistente de nivel 1

B: studii consistente de nivel 2-3

C: studii consistente de nivel 4

D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel.

Grupul a formulat un numar de 4 principii universale i 15 recomandari, toate privite dintr-o perspectiva stiintifica (metodologica) dar si dintr-o perspectiva economica (de cost-eficienta).

Cele 4 principii universale sunt reprezentate de:

Tratamentul PR trebuie facut astfel incat sa ofere pacientului cea mai bun ingrijire disponibila. Reumatologii sunt specialistii care trebuie sa ofere ingrijirea de baza pentru pacientii cu PR.

Terapia PR trebuie sa se bazeze pe o decizie comuna luat de pacient si reumatolog.

PR este o boala costisitoare, atat din punct de vedere medical, cat si social (din punctul de vedere al pierderii capacitatii de munca), ambele aspecte trebuie luate in consideratie de

reumatologul curant. Recomandarea 1 initierea terapiei: terapia cu remisive sintetice (clasice) trebuie initiata de indata ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare A, perspectiva economica: nivel de evidenta neprecizat).

Recomandarea 2 treat to target: la fiecare pacient tratamentul trebuie condus astfel incat sa se obtina remisia sau activitatea joasa a bolii, cat mai devreme in cursul evoluiei acesteia. Pana cand acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie facuta prin monitorizare stricts i frecventa la fiecare1-3 luni (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ib,grad de recomandare A, perspectiva economica: nivel de evidenta Ib, grad de recomandare A).

Recomandarea 3 primul remisiv: methotrexatul trebuie sa faca parte din PRIMA strategie terapeutica la pacienii cu PR activa (perspective stiintifica: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare A, perspectiva economica: nivel de evidenta IIb, grad de recomandare B).

Recomandarea 4 prime remisive alternative: numai in caz de contraindicatie sau intoleranta la MTX, urmatoarele remisive pot fi luate in consideratie ca parte a primei strategii terapeutice: leflunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare A, perspectiva economica: nivel de eviden I sau IIb, grad de recomandare B). Recomandarea 5 monoterapie versus terapia combinata: la pacientii naivi la remisive se recomanda monoterapia cu remisive sintetice, mai mult decat terapia combinata (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare A, perspectiva economica: nivel de evidenta IIc, grad de recomandareB). Recomandarea 6 glucocorticoizii: glucocorticoizii pot fi utili ca terapie initial de scurta durata in combinatie cu remisive sintetice (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare A,perspectiva economica: nivel de evidenta IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 7 terapia biologica: daca tinta terapeutica nu este atinsa cu prima strategie remisiva, adaugarea unui remisiv biologic este necesara in prezenta unor factori individuali de pronostic nefavorabil; in absenta acestora se va lua in consideratie o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare A, perspectiva economica: nivel de evidenta IIb, grad de recomandare B).

Recomandarea 8 terapia biologica: La pacientii care raspund insuficient la MTX si/sau alte remisive sintetice, trebuie inceputa terapia biologica.

Practica curenta este de a incepe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare A, perspectiva economica: nivel de evidenta IIb, grad de recomandare B).

Recomandarea 9 dup esecul unui blocant deTNF: la pacientii care au prezentat esec la primul blocant TNF se va incerca alt blocant TNF; rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de evidenta IIb, grad de recomandare B). Recomandarea 10 PR refractara: in caz de PR refractara severa sau de contraindicatii la agenti biologici sau remisivele sintetice mentionate anterior, urmatoarele remisive sintetice pot fi luate in consideratie: azathioprina, ciclosporina A, ciclofosfamida ca monoterapie, sau asociate cu unele din cele mentionate anterior (perspectiva stiintifia: nivel de evidenta Ia, grad de recomandare B, perspectiva economica: nivel de evidenta grad de recomandare neprecizate). Recomandarea 11 strategii terapeutice: o strategie terapeutica intensiva trebuie aplicata la fiecare pacient, cu mentiunea ca beneficiul maxim al acestei abordari se va inregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta Ib, grad de recomandare A, perspectiva economica: nivel de evidenta, grad de recomandare neprecizate).

Recomandarea 12 oprirea terapiei: la pacientii an remisie persistent glucocorticoizii pot fi opriti i se poate lua in calcul oprirea remisivelor biologice, in special daca sunt folosite asociat cu re misive sintetice (perspectiva stiitifica: nivel de evidenta 3b, grad de recomandare B, perspectiva economica: nivel de evidenta IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 13 oprirea terapiei: la pacientii in remisie persistenta pe termen lung, reducerea progresiva, cu prudenta a remisivelor sintetice poate fi luata in calcul, ca o decizie comuna a medicului si pacientului (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta neprecizat, perspectiva economica: nivel de evidenta IIc, grad de recomandare B).

Recomandarea 14: tn cazul pacienilor naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se poate lua in consideratie o terapie initiala combinata cu MTX si un biologic (interventia nu este cost eficienta, dar este considerata medical justificata) (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta IIb, grad de recomandare C, perspectiva economica: nivel de evidenta Ib, grad de recomandare A). Recomandarea 15 alti factori: in ajustarea terapiei, in afara de activitatea bolii, trebuie luati in calcul i alti factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbiditati si problemele de siguranta a tratamentului (perspectiva stiintifica: nivel de evidenta 3b, grad de recomandare C, perspectiva economica: nivel de evidenta, grad de recomandare neprecizate). RECOMANDRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE

Recunoscand semnificatia majora a diagnosticului precoce si a initierii terapiei cat mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandari privind managementul artritei precoce, definita ca o artrita precoce nediferentiata, ce are capacitatea de a deveni persistenta si eroziva

:

1. Artrita se caracterizeaza prin tumefactie articulara, insotita de durere sau redoare. Pacientii cu artrita a mai mult de o articulatie trebuie trimisi si consultati de medicul reumatolog in primele 6 saptamani de la debutul simptomelor.

2. Examinarea clinica este metoda de electie pentru diagnosticarea sinovitei. In caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot fi utile.

3. Excluderea altor boli decat PR necesita o anamneza si un examen clinic detaliate, precum si examene de laborator care sa includa cel putin: hemograma, examenul de urina, transaminazele si Ac antinucleari.

4. La fiecare pacient cu artrita precoce consultat de reumatolog vor fi masurati urmtorii factori ce indica o boala persistenta si eroziva: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR si Ac anti CCP, eroziunile radiologice.

5. Pacientii aflati la risc de a dezvolta o artrita persistenta si eroziva vor fi tratati cat mai devreme cu agenti remisivi, chiar daca nu indeplinesc inca criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inflamatorii.

6. Informarea pacientilor privind boala, tratamentul si evolutia acesteia este importanta, putand fi folosite programe educationale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilitatii si pastrarii capacitatii de munca. 7. AINS pot fi prescrise la pacientii simptomatici, dupa evaluarea statusului gastro-intestinal, renal ai cardio-vascular. 8. Corticosteroizii sistemici reduc durerea si inflamatia articulara, putand fi administrati temporar, ca adjuvanti in cadrul terapiei remisive. Administrarea locala poate fi utilizata pentru ameliorarea simptomatica locala.

9. Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de baza si trebuie utilizat de prima intentie la pacientii cu risc de artrita persistenta. 10.Obiectivul principal al terapiei remisive este obtinerea remisiei; monitorizarea regulata a evolutiei bolii si a reactiilor adverse va permite decizia privind strategia terapeutica de urmat, inclusiv modificarea schemei terapeutice.

11. Interventiile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupationala, hidroterapia, pot fi folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologica. 12. Monitorizarea activitatii bolii trebuie s includa: NAD, NAT, evaluarea globala

activitatii bolii (de catre pacient si medic), VSH si CRP. Evaluarea activitatii artritei se face la fiecare 1-3 luni, atata timp cat nu a fost obtinuta remisia. Leziunile structurale se evalueaza prin radiografii de maini si antepicioare la fiecare 6-12 luni in primii ani de evolutie.

Se poate folosi, complementar, evaluarea functional, de exemplu prin HAQ. METODE DE TRATAMENT

Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie incadrat intr-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru mentinerea functiei articulare cat mai complete a bolnavului. Medicina fizica, recuperarea si reeducarea, terapia ocupationala, metodele psihologice sunt menite sa contribuie la conservarea integritatii functionale a aparatului locomotor. In functie de principalele caracteristici, terapiile adresate PR pot fi clasificate in terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), si terapii simptomatice, care includ antiinflamatoarele nonsteroidiene si corticosteroizii. Terapia remisiva a poliartritei reumatoide (DMARD`S)

Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influenta pe termen lung evolutia clinica a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au in comun faptul ca desi rareori determina o remisie reala a PR, au adesea un efect benefic, impiedicand progresia leziunilor osteoarticulare si pierderea functiilor articulare.

Se considera in prezent ca toti pacientii cu PR care prezinta o forma activa/agresiva de boala necesita administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar in primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS si CS desi poate ameliora simptomele bolii, nu impiedica progresia modificrilor articulare.

Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instaleaza incet in timp, cu un interval liber de 1-6 luni pana la evidentierea eficientei clinice. Eficacitatea fiecarui preparat nu poate fi prezisa la un individ anume, dar in general 2/3 dintre bolnavi raspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specifica care necesita monitorizare atenta. Principalele preparate remisive clasice utilizate in tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leflunomid, sulfasalazina.

In conditii speciale, de obicei legate de lipsa la raspuns la terapiile de prima alegere, in tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, sarurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reactiilor toxice severe si uneori grave administrarea acestor preparate impune o atenta monitorizare.

De obicei medicamentele ce apartin terapiilor de fond se administreaza secvential (schema numita switch), este insa posibila si tehnica utilizarii aditive. Astfel, este descrisa tehnica initierii tratamentului cu o combinatie de produse, care se retrag progresiv pe masura ce se realizeaza controlul bolii (schema numita step-down). In majoritatea cazurilor insa terapia combinata este utilizata la acei bolnavi care au prezentat un raspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a caror boala a fost refractara la diverse tratamente de fond si la care pe langa preparatul remisiv in uz se adauga un altul (schema numita step-up). Cele mai frecvente combinatii sunt: MTX/sulfasalazina, MTX/sulfasalazina/hidroxiclorochin, MTX/ciclosporina A, MTX/hidroxiclorochina, MTX/agenti biologici.

Terapiile de fond pot controla evolutia PR, dar de obicei nu vindeca boala. Din acest motiv, daca la un anume preparat de fond se obtine remisia sau un control satisfacator al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de intretinere, practic nedefinit sau in orice caz atat timp cat lipsa toxicitatii o permite. Intreruperea prematura a terapiei de fond expune la riscul aparitiei unei recaderi (a unui puseu evolutiv),neexistand nici o garantie ca boala va putea fi din nou controlata la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS si a CS poate fi oprita atunci cand boala este sub control. A. Methotrexatul

Se accepta in prezent ca MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai eficient si cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung, MTX prezinta un nivel de mentinere terapeutica extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), insotindu-se de o ameliorare semnificativa a parametrilor clinici si a statusului functional. Debutul actiunii MTX se face la 4-6 saptamani dupa initierea terapiei si efectul sau este in general complet dupa 6 luni de tratament. MTX se administreaza o data pe saptamana (toata doza odata sau divizata in 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; exista insa persoane la care absorbtia digestiva a MTX este deficitara si din acest motiv, daca se constata o eficienta redusa a terapiei se poate trece la administrarea injectabila: i.m. (plecand de

la 10 mg/saptamana) sau s.c. Doza utilizata variaza intre 7,5 si 25 mg/saptamana; de obicei se incepe cu o doza de 7,5 mg/saptamana care se ajusteaza functie de raspunsul individual. In cazul unor interventii chirurgicale programate la bolnavii tratati cu MTX acest tratament va fi intrerupt cu 7 zile inainte de actul operator si va fi reluat la 10-14 zile dupa acesta.

In cazul unor infectii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacientii cu PR tratati cu MTX, acesta va fi temporar intrerupt, pe o perioada de 1-2 saptamani, si se va administra un tratament antiinfectios adecvat. Principalele reactii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatica, pulmonara si hematologica.

Toxicitatea hepatica se manifesta prin aparitia steatohepatitei nonalcoolice, a fibrozei hepatice sau a cirozei hepatice.

Prevenirea acestor complicatii se face prin evitarea administrrii MTX la pacientii care prezinta factori de risc favorizanti: consumul cronic de alcool, obezitatea severa, diabetul zaharat, infectia cronica cu virus hepatitic B si C.

Precautiile impuse de monitorizarea tolerantei hepatice la pacientii tratati cu MTX includ: A. La initierea tratamentului:

1) pentru toti pacientii:

teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfataza alcalina, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) si C (VHC). In cazul infectiilor virale ar fi utila si determinarea viremiei VHB sau VHC.

alte teste standard: hemograma completa, creatinina serica;

2) indicarea punctiei bioptice hepatice se face in urmatoarele situatii (in care se doreste totusi prescrierea MTX):

istoric de consum exagerat de alcool;

crestere persistenta a valorilor ALAT;

infectie cronica cu VHB sau VHC (eventual numai dupa demonstrarea prezentei viremiei)

B. Monitorizarea la 2-4 saptamani in primele 6 luni de tratament sau la cresterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT.

Cresteri de se intrerupe

MTX.

E. Pacienti cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 si C2) persistente, dar care refuza biopsia hepatica se intrerupe MTX. Este demonstrat ca asocierea de acid folic (5 mg/saptamana, dar nu in zilele in care se administreaza MTX) contribuie la reducerea toxicitatii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. In cazul in care aceasta suplimentare nu este suficienta pentru a controla reactiile adverse, acidul folic va fi inlocuit cu acid folinic (leucovorin), in doza de 5 mg/saptamana (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore dupa priza de MTX. Cele mai frecvente reactii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinala, exprimate prin: anorexie, greata, varsaturi, diaree, scadere ponderala, stomatita, ulceratii si eroziuni bucale. Aceste reactii toxice sunt in general usoare, apar devreme dupa initierea terapiei si se amelioreaza dupa: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenterala si/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).

Toxicitatea hematologica include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastica, pancitopenie, si apare la mai putin de 5% dintre cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentati de: utilizarea de antifolati (ex.: trimetoprim), deficitul de folati, insuficientarenala. Monitorizarea hematologica a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la fiecare 4-8 saptamani a unei hemograme complete (inclusiv numaratoare de trombocite). Evidentierea unui volum corpuscular mediu > 100 3 indica prezenta deficitului de folati si poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reactiilor adverse hematologice se recomanda suplimentarea de rutina cu acid folic; in cazul intoxicatiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifesta) se va administra de urgenta acid folinic (leucovorin), in doze egale cu cea de MTX, la fiecare 4-6 ore, pana cand nivelul seric al MTX nu mai este detectabil. Pentru ca rinichiul este principala cale de excretie a MTX, insuficienta renala poate sa determine niveluri mielosupresive de MTX. Din aceasta cauza, se impune monitorizarea functiei renale prin masurarea creatininei serice la fiecare 4-8 saptamani. In cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insuficienta renala acuta prin precipitare in tubii renali.

Toxicitatea pulmonara, atat acuta, cat si cronica, este rara, dar foarte importanta, pentru ca este potential fatala. Factori de risc pentru aparitia acesteia sunt reprezentati de boli pulmonare preexistente, in special de tip fibroza interstitiala. Afectarea pulmonara determinata de MTX este asemanatoare unei pneumopatii interstitiale fibrozante si poate apare oricand in cursul terapiei precum si la orice doze. Se recomanda efectuarea radiografiei pulmonare la initierea terapiei si ulterior daca survin manifestari clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor functionale pulmonare sau periodic la un an in lipsa simptomatologiei. Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanata, au fost mentionate dupa terapia cu MTX. In ciuda ameliorarii manifestarilor articulare ale bolii, s-a constatat o crestere atat a numarului, cat si a marimii nodulilor subcutanati.

MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzisa, indiferent care dintre partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomanda intreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3 luni inainte de conceptie. MTX poate determina oligospermie tranzitorie.

Exista de asemenea precizat