Hiperparatiroidismul

medic endocrinolog

Eșanu Natalia

HIPERPARATIROIDISMUL

• Este un sindrom caracterizat prin hipersecretia de PTH.

Richard Owen, 1850 Ivar Sanstrom, 1880 Felix Mandl, 1925

-Formațiune la nivelul glandelor paratiroide

-Sporadic sau familial

• -1-2% în populație generală • -Prevalența crește dupa 40 de ani și la femei în

posmenopauza

-Creștere compensatorie de PTH pe fon de hipocalcemie, deficit de Vitamina D sau hiperfosfatemie

-Patologia renala (BCR), patologia gastrointestinală (sm de malabsorbție, rezecția gastrică, ciroza biliară), patologia osoasă (osteomalacia idiopatică), deficit de Vitamina D

-20% în populația generala

-80% la femei in postmenopauza

-40% pacienți pe hemodializa

- Hiperplazia si hiperstimulare cronica a paratiroidelor in hiperparatiroidismul secundar preungit

HIPERPARATIROIDISMUL

Metabolismul Calciului

Epidemiologie HPTP • HPTH este a 3-a endocrinopatie ca frecventa

dupa DZ și disfuncțiile tiroidiene

• Prevalența 1-2%

• 3/1000 în populația generala

• 21/1000 la femeile în postmenopauza

Criteriile de diagnostic HPTP

Hipercalcemia determinată min.de 2 ori

• Calciu ionic determinat direct sau

• Calciu seric corectat în funcție de albuminemie:

Albumina <40 g/l

cCa= Ca tot(mmol/l)+0,02 x (40-albumina)

Albumina >45 g/l

cCa=CA tot(mmol/l)-0,02 x (albumina-45)

PTH crescut

PTH la limita de sus a normei și hipercalcemia

Ca=2,4 mmol/l Albumina= 51 g/l

cCa=2,28

Ca=2,4 mmol/l Albumina= 23g/l

cCa=2,74

Forme histopatologice HPTP

• Adenom solitar 80-85%

• Hiperplazia celor patru glande paratiroide 15-20%

• Carcinom paratiroidian <1%

Clasificarea HPTP

HPTH

HTPH normocalcemic

9%

HTPH forma clasica

HTPH asimptomatic

80%

HTPH forma manifestă

20%

osoasa viscerală mixtă

0

20

40

60

80

100

nefrolitiaza

osoasă

asimptomatică

Manifestările clinice

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

22%

40% 46%

58% 60% 60%

91%

gastropatie

sindrom insipid

miopatie

artralgie

nefropatie

cardiopatie

osteodistrofie

HPTH forma ușoară

• Calciu seric nu mai mult de 0,25 mmol/l (sub 1 ng/dl) peste limita superioară a normalului

• lipsa manifestarilor viscerale

• densitatea osoasă scazută (BMD până la -2,5 SD)

• fără fracturi în anamneza

HPTP forma normocalcemică

• Primar descrisă în 1953

• Femeia, 33 ani cu Calciu seric normal și cu afectrea sistemului osteo-muscular, cu osteoza fibrochistică

• Oficial aprobata din 2008

HPTP forma normacalcemică

• Primar se exclude HPT secundar

• Diferența parametrelor de laborator cu HPTP forma clasică:

Fosforul mai crescut

PTH puțin crescut

• În forma normacalcemică se întîlnesc aceleași complicații ca și în HPTP forma clasică:

• 18-57%-osteoporoza, 77%-osteopenie

• 15-16%-fracturi patologice

• 9,4-35%-nefrolitiază

Diagnosticul diferențial • Anamneza (administrarea medicamentelor)

• 25(OH) Vitamina D

• Creatinina

• Calciu și creatinina în urina 24 h (clearence-ul de Calciu/cretinina sub 0,01 confirmă diagnosticul de hipercalcemie hipocalciurică familiară -boala autozomal dominantă caracterizată prin mutații ale receptorului de la nivel renal)

• Anti-transglutaminaza IgA

• Proba funcțională cu derivații nativi sau activi a Vitaminei D

• Proba funcțională cu diuretice tiazide

Diagnostic diferențial între HPT primar și HPT secundar

Denumire Doza Interpretarea rezultatelor

Test cu Colecalciferol 50 000 UN pe săptămâna sau 25 000 UN de 2 ori pe săptămâna timp de 8 săptămâni

Confirmare HPTP: Calciu PTH ramâne majorat Excluderea HPTP: PTH - scade/se normalizează Calciu se normalizează

Test cu Alfacalcidol 1 mcg pe zi timp de 5-7 zile (se permite până la o luna- în absența hipercalcemiei/hipercalciuriei )

Confirmare HPTP: Calciu PTH ramâne majorat Excluderea HPTP: PTH - scade/se normalizează Calciu se normalizează

Test cu Hidroclortiazid

• Pacientul cu nefrolitiaza, hipercalciurie și PTH ridicat (cu normo- sau hipercalcemie ușoară)

Hidroclortiazid 25 mg

de 2 ori pe zi timp de 2 săptămâni,

PTH până

și peste 15 zile

PTH rămîne majorat

PTH se normalizează

HPT primar

HPT secundar

Testul nu se recomanda pacienților cu BCR st IV-V,

Investigațiile imagistice

USG

Scintigrafia cu 99 mTc-MIBI

CT cu contrast

• Osteodensitometria osoasă (DEXA) la nivelul coloanei vertebrale, colului femural și al antebrațului

• Radiografia osoasă

Investigațiile imagistice suplimentare

• Investigațiile imagistice și de laborator pentru evaluarea structurii și funcției renale și tractului gastrointestinal

Investigațiile suplimentare

FEGDS USG renal

Diagnosticul a HPTP în cadrul adenomatozelor endocrine multiple

MEN 1 MEN 2A MEN 4 HPT-JT FIHP

Tipul de transmitere

AD AD AD AD AD

Locusul pe cromozom

11q13 10q11.2 12p13.1 1q31.2 2p130.3-14

Mutația MEN1 RET CDKN1B HRTP2 /CDC73

MEN1 CDC3/HRPT2,

CASR?

Proteina codificată

menina RET p27 Parafibromin/CDC73

-

Manifestări HPTP 95% Adenom hipofizar 30% Tumoare pancreatică 40% Alte tumori NE

HPTP 20% Cancerul medular tiroidian 90% Feocromocitomul 50%

HPTP Adenoame hipofizare Tumoare pancreatică/suprarenala/gonadelor Alte tumori NE

HPTP (Carcinom paratiroidian 10-12%) Fibrom osificant de mandibula Tumorile renale, uterine

HPTP

Screening-ul sindroamelor familiale

• Rude de gr.I cu HPTP

• Vârsta <40 ani

• Afectarea multiplă a glandelor paratiroide

• Recidiva HPTP după tratamentul chirurgical

• Carcinom paratiroidian

• Date pentru boli concomitente în cadrul sindromului suspectat

Adenomatoze endocrine multiple tip 1 (MEN 1)

Componentul MEN 1

Vîrsta începutul

screenin-ului

Investigsții de laborator

o dată în an

Investigații instrumentalo

dată în 3 ani

HPTP 8 ani Ca, Ca++, PTH -

Gastrinom 20 ani Gastrina, pH sucului gastric, gastrina

stimulată cu secretina

-

Insulinom 5 ani Glicemia bazală, Insulina

Scintigrafia cu 111 I octreotid, CT sau

IRM Alte tumorile entero-pancreatice

20 ani Cromogranina A, glucagon, proinsulina

Adenom hipofizar 5 ani Prolactina, IGF-1 IRM

Carcinoid gastrointestinal

20 ani - CT

Screening-ul sindromului în prezența mutației genului MEN 1

Carcinom paratiroidian

• Patologia rară< 1%

• Evoluția gravă, mortalitatea înaltă din cauza hipercalcemiei severe

• Manifestările clinice sunt mai exprimate:

• 80% -osteoporoza

• 64%-osteoza fibrochistică

• 60% fracturi la traumatisme minime

• 90%-nefrolitiază recidivantă

• 10% criza hipercalcemică

Adenom vs Carcinom paratiroidian

Adenom Carcinom

Femei/barbați 4/1 1/1

Calcemia (mmol/l) 2,7-2,9 3,75-4

PTH(ng/ml) <2(N) >3-10(N)

Vîrsta manifestării 50-60 40-50

Formațiune se palpează

<2% 30-76%

Osteoza fibrochistică 5% 40-75%

Nefrolitiaza 10-15% 40%

Afecatrea renală și osoasă

rar 40-50%

Evoluția asimptomatica

80% 2%

Volumul formațiunii <6 cm3 >6 cm3

Date clinice pentru carcinom paratiroidian

Regula “>3+>3”

Dimensiunile formațiunii >3 cm (80% dintre cazuri de carcinom paratiroidian)

Calcemia >3 mmol/l (85% dintre cazuri de carcinom paratiroidian)

+/- prezența componentelor sindromului HPT-JT sau MEN 1

+/- prezența mutațiilor CDC 73/ MEN1

Poziționarea atipica 6-16%:

glanda tiroida (18%),

timus (38%),

retroesofagian (31%)

Tratamentul HPTP

Scopurile tratamentului a HPTP

• Înlaturarea formațiunii la nivelul paratiroidian

• Normalizarea nivelului de PTH, metabolismului calciului și fosforului.

• Managementul complicațiilor cronice

• Minimalizarea riscului de deces

Tratament chirurgical • Calcemia cu 0,25 mmol/l(1 mg%)peste limita

superioară a normalului

• Scaderea clearance-lui la creatinina sub 60 ml/min

• Prezența manifestărilor viscerale

• Excreția de Calciu in urina 24h peste 400 mg(10 mmol)

• Densitatea minerală osoasă scăzută: scor T sub

-2,5 DS (orice localizare-coloana lombară, șold, radius distal)

• Fracturi spontane sau la traumatisme minime

• Vârsta sub 50 de ani

Managementul postoperator

• PTH intraoperator (pînă la intervenție și după 15 minute)

• Calcemia peste 2-4 zile

• Hipocalcemia necesita suplimentarea orală cu calciu și vitamina D

• DEXA peste 12 luni (o dată în an)

• Terapia osteoporozei

HPTP asimptomatic fără indicații de tratament chirurgical

• Monitorizarea pacientului:

• Calcemie, PTH anual

• DEXA anual

• Clearence la creatinina anual

• Ecografie renală anual

• Localizare la pacienții , cînd nu a fost inițial depistată formațiune

• HPTP forma manifestă :

• Localizare negativă și refuzul pacientului pentru intervenție de revizie

• Recidivă după intervenție chirurgicală și refuzul pacientului pentru reintervenție

• Comorbidități grave

• Refuzul pacientului pentru tratament chirurgical

Tratamet conservativ

Terapia medicamentoasă

• Calcimimetice

• Bisfosfonați

• Denosumab

• Vitamina D

• Diuretice tiazide ?

• Sorafenib (carcinom paratiroidian cu Mt?)

Calcimimetice (Cinacalcet)

• Controlul efectiv a hipercalcemiei

• Doza medie 120-240 mg/zi

• Reacții adverse: grețuri , vomă (30-50%)

• Nu schimbă BMD

• Nu schimbă clearence la creatinina

Bisfosfonați • Forme perorale si parenterale

• Reacții adverse: sindrom gripal, esofagită, osalgii, osteonecroza maxilară

• Schimbă BMD( )

• Schimbă RFG (în doze mari nefrotoxice)

Denosumab • Controlul efectiv a hipercalcemiei

• Doza medie efectivă pentru scăderea hipercalcemiei 60-120 mg/o dată în 3 săptămâni (pentru tratamentul osteoporozei - 60 mg/în 6 luni)

• Reacții adverse: dermopatii în locul injectării, celulită(rar)

• Schimbă BMD( )

• Nu schimbă clearence la creatinina

Tratament medicamentos a HPTP

Vitamina D • Deficitul vitaminei D se întîlnește mai frecvent la

pacienții cu HPTP ca în populația generală

• Deficitul/insuficiența vitaminei D este asociata cu forme mai grave a HPTP( PTH mai crescut , complicațiile osoase mai exprimate, în deosebi unde predomină os cortical)

• Doze recomandate:

25(OH) D <20 ng/ml- 50 000 UI/săptămâna,

25(OH) D 20-30- 25 000 UI/săptămâna)

• Dacă calciu seric >3 mmol/l -vitamina D nu se folosește

Etiopatogenia HPT secundar Factori ereditari:

• Rahitismul vitamino D-sensibil tip I (insuficiența 1α-hidroxilaza)

• Rahitismul vitamino D-sensibil tip II (anomalia receptorilor la vitamina D)

• BCR

• Aportul insuficient de calciu și/sau Vitamina D (vegetarian/vegan)

• Deficit de Vitamina D

• Defect de transformare 25(OH)D în 1,25(OH)2D

în rinichi (RFG <60ml/min)-insuficiența 1α-hidroxilaza

în ficat (II-IV st)

• Patologia gastointestinală(sindromul de malabsorbție, inclusiv si celiachie)

• Chirurgia bariatrica

• Hipercalciuria renală idiopatică

• Osteomalacia

• Rahitismul Vitamino D rezistent(diabetul fostfatic)

• Administarea medicamentelor:

Diuretice tiazide

Diuretice de ansă

Preparate de litiu

Preparate antirezorbtive

Patogeneza HPT secundar în BCR

BCR, numărul nefronilor funcţionali scade

FGF 23

sinteza de calcitriol

Hiperfosfatemie

absorbția de calciu

hipocalcemie

PTH

hipercalcemie

hiperplazie gl.paratiroide

absorbția de fosfor

fosfaturie

rezorbția osoasă

Manifistările a HPT secundar în BCR

Modificările în parametrii

de laborator

Calcificări viscerale

Osteodistrofia renală

Derglări a metabolismului de

Calciu, Fosfor, PTH, FA, FGF-23, Vitamina D

Calcificări vasculare sau ale părților moi

Tulburări în remodelare si mineralizare osoasă

Parametrii biochimici ai metabolismului fosfo calcic/osos

• Calciu total, Albumina

• Fosfor

• Fosfataza alcalina

• PTH

• 25(OH) Vitamina D

• Creatinina

Valorile ținta pentru Ca, P (BCR 3a-5D)

Se permite o hipocalcemie asimptomatică și moderată (în tratamentul cu calcimimetice) pentru a exclude supraîncarcarea cu calciu

Stadiu KDOQI, 2003 РДО, 2010 HOHP, 2015 KDIGO, 2009 KDIGO, 2017

Ca total, mmol/l

2,13-2,37 Normativele laboratorului local

Normativele laboratorului

local

De evitat hipercalcemie

Fosfor, mmol/l

0,87-1,49(st.3-4) 1,13-1,78 (st.5-5D)

Normativele laboratorului local

Ca x P, Mmol2/l2

<4,4 Dozare Ca, P

Valorile ținta de PTH(pg/ml) pentru stadiul BCR

• Biopsia osoasă din creasta iliacă - este cea mai bună metodă de diagnostic a tipului de boală osoasă renală (nu se folosește de rutină)

• Radiografia osoasă -pentru evaluarea complicațiilor osoase din BCR- osteita fibroasă resorbția subperiostală, subțierea corticalei, striații corticale longitudinale, acro-osteoliza, neoostoza periostală, osteoscleroza diploei cu aspect de „sticlã mată” al craniului.

• Osteodensitometria osoasă la nivelul coloanei vertebrale, colului femural și al antebrațului (în BCR DEXA nu reflectă calitatea țesutului osos (mineralizarea, microarhetictonica, etc). Calcificări viscerale modifică rezultatele BMD)

Investigațiile imagistice complementare ale scheletului osos

Evaluarea imagistică a sistemului cardio-vascular

• Radiografia- calcificările vasculare și

a părților moi

• AngioCT- calcificările vaselor coronariene

• ECO-CG- calcificările valvulare

Localizarea în HPT secundar

Screening

Obiectivele terapeutice a HPT secundar

De urgența

1)Corecția hiperfosfatemiei

Controlul dietetic al hiperfosfatemiei

Terapia hipofosfatica

Dializa

2) Normalizarea nivelului de Calciu

3) Controlul PTH în țintele stabilite

Tardive

• Prevenirea hiperplaziei glandelor paratiroide

• Menținerea metabolismului osos

• Scăderea riscului dezvoltării complicațiilor cardiovasculare

• Scăderea mortalității

1.1Controlul dietetic al hiperfosfatemiei

Sunt de preferat alimentele cu un raport între conținutul în fosfor (mg)/conțnut în proteine (g) sub 12

aportul de fosfați trebuie redus la 800- 1000 mg/zi (adaptat necesarului proteic)

Obiectivele terapiutice a HPT scundar

1.2. Terapia hipofosfatica -Chelatorii intestinali de fosfați

Denumirea Ca/doza + -

Hidroxid de aluminiu

0% Eficacitate înaltă, ieftin

Toxic, administrare limitată pînă la 4 săptămâni, 2 ori/an

Carbonat de calciu 40% Ca/ 200; 500 mg

Ieftin, diferite forme Riscul de hipercalcemie, Absorbția creste cu D3

Acetat de calciu 25% Ca/ 425; 667 mg

absorbția de Ca mai mică comparativ cu carbonat

Riscul de hipercalcemie, mai costisitor, Absorbția crește cu D 3

Sevelamer hidroclorid

0% Ca/ 800 mg

Nu conține Ca, scade Colesterol, LDL

Cost ridicat, reacțiile adverse gastrointestinale, riscul de acidoza

Sevelamer carbonat 0% Ca/ 800 mg

Nu conține Ca, scade Colesterol, LDL, nu provoacă acidoza

Cost ridicat, reacțiile adverse gastrointestinale,

Lantanum carbonat 0% Ca/ 250; 500; 750; 1000 mg

Nu conține Ca, Cost ridicat, riscul acumulării în oase si în ficat, reacțiile adverse gastrointestinale,

Fe oxid-hidroxid 0% Ca/ 500 mg

Nu conține Ca Cost ridicat, reacțiile adverse gastrointestinale,

Obiectivele terapiutice a HPT scundar

Obiectivele terapeutice a HPT secundar

De urgența Tardive

2) Normalizarea nivelului de Calciu a. Corecția hipocalcemiei

denumirea Cacliu elemental

Carbonat de calciu 40% ieftin,

Acetat de calciu 25% Absorbșia mai mică, comparativ cu carbonat de calciu carbonat

Săruri de Calciu + calciu dietetic nu trebuie să depașească 2 g pe zi de calciu elemental

b. Calciu în dializat c. Vitamina D d. Calcimimetice

Obiectivele terapeutice a HPT secundar

• De urgența

3) Controlul PTH în țintele stabilite

Medicamentos Paratiroidectomia

• Derivații vitaminei D • Chelatorii intestinali • de fosfați • Săruri de calciu • Analogi neselectivi ai Vitaminei D (Calcitriol, alfacalcidol) • Analogii selectivi ai Vitaminei D (Paricalcitol) • Calcimimetice

• Subtotală • Totală cu autotranspant • Totală fără autotransplant

Tratăm o boală și riscăm să dezvoltăm o alta boală

Indicații: • Hipercalcemie si/sau hiperfosfatemie rezistente la tratament în prezența PTH mult crescut • Complicații biomecanice: fracturi, etc. • Calcifilaxie(indicație absolută) • Hiperplazie nodulară a glandelor paratiroide (>1 cm)

Vitamina D 1) Forma nativă

• Ergocalciferol

• Colecalciferol

2) Forma activă

• Calcitriol

3) Analogii ai vitaminei D

• Alfacalcidol

• Pricalcidol

• Doxercalcitriol

• Oxacalcitriol

• Maxacalcitol

3. Controlul PTH 3.1.Vitamina D

Compensarea deficitului de Vitamina D

• Când PTH crește peste valorile țintă recomandate pentru stadiul BCR și când e scăzut 25(OH)D

• In timpul tratamentului cu Vitamina D trebuie de evitat supresia de PTH

• Derivații activi ai vitaminei D nu se indică dacă există hipercalcemie sau hiperfosfatemie(riscul de calcificări viscerale și vasculare crește)

• În BCR st.3a-5 nu se recomandă de utilizat regulat derivații activi ai vitaminei D (de rezervă pentru pacienți pe HD cu HPT secundar, evoluția progresivă și severă)

• Derivații activi și analogii ai vitaminei D se încep dupa compensarea deficitului Vitaminei D (când 25(OH) D>30 ng/ml)

HPT s

PTH CaxP

3.1.3 Deficitul și insufciența vitaminei D se recomandă de corectat ca și în populația generală

• Pentru tratamentul deficitului

sau insuficienței vitaminei D se recomandă colecalciferol.

KDIGO 2017

Calcimimetice

HPT s

PTH CaxP

Cinacalcet (per os) Parsabiv (i/v)ce

-93

-54

+3

-39

-19

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

Concluzii

• HPT este diagnosticul de laborator

• Metodele de vizualizare sunt predestinate pentru localizarea procesului tumoral, dar nu pentru stabilirea diagnosticului

• Pentru stabilirea diagnosticului determinam Calciu ionic direct sau Calciu seric corectat în funcție de albuminemie

• În HPTP predomină forma asimptomatică-80%

• HPTP forma normacalcemică se stabilește după excluderea HPT secundar.

• În HPT secundar folosim metode de vizualizare doar dacă sunt indicații pentru intervenție chirurgicală.

• Determinarea concomitentă a PTH și FA ne ajută în evaluarea stării metabolismului osos

• Cu cât mai precoce se inițiază tratamentul a HPT secundar cu atât evităm paratiroidectomie.

• Obiectivele terapeutice in BCR- corecția hiperfosfatemiei, normalizarea nivelului de calciu, controlul PTH în țintele stabilite

• În BCR cu normo- sau hipocalcemie tratamentul de elecție a HPT sunt derivații vitaminei D

• În BCR cu hipercalcemie preferențial tratamentul cu calcimimetice

Concluzii

Caz clinic Pacienta ,58 ani Acuze:

• palpitatii cardiace,

• majorarea cifrelor TA pina la 200/110 mmHg,

• discomfort în regiunea cervicala anterioară

• bufee de caldura,

• slabiciune generala, dureri în oase

• nervozitate

• senzație de tremor în corp

Anamneza: 1998- Tiroidita autoimuna forma hipertrofico-nodulară gr.II, Hipotiroidie primara, (tratament cu L-T4 100 mcg/zi)

Investigații:

• TSH 3,5 (0,4-4) FT4 0.87(0.8-1.9)-tratament cu L-T4 100 mcg/zi

• Calcitonina <2

• Ca total 2,91-2,78 mmol/l (2,15-2,57)

• Calciu ionic 1,44 mmol/l (1,13-1,31)

• PTH 158 (11-67)

• 25(OH) Vitamina D 18

• DEXA (reg.lombara T-score -2,6)

• USG gl.tiroide V tot 21 ml, In LD formațiuni hipoecogene de 7,2x5 mm, 7x5 mm, 10x14 mm.

• In LS nod hipoecogen 28x16 mm-TI-RADS 4b

• G/limfatici cervicali mariti pina 13 mm cu forma si structura neschimbată.

• Biopsia cu ac fin (27/04/2018)-citologia- Bethesda VI-Carcinom papilar pe fon de tiroidita limfocitara.

• 05/2018- Tiroidectomie totala cu limfadenectomie centrala. Adenomectomie glandei paratiroide pe dreapta.

• (histologia-Carcinom papilar multifocal pe fon de struma Hasimoto), T2N0M0

Postoperator:

• TSH 1.15, FT4 1.06(0.8-1.9), FT3 3.37 (1.8-4.2)L-T4 125 mcg/zi Parathormon 47 (11-67), Ca ionic 1.0(0.87-1.29), Ca 2.48 (2.15-2.58)

• Tratament:

• L-Thyroxin 125 mcg/zi

• Alfacalcidol 1 mcg/zi, Calciu 1000 mg

• Bonviva 150 mg/luna

Peste 3 luni: TSH 1.49 - L-T4 125 mcg/zi

• PTH 52.1 (11-67), Ca ionic 1.0(0.87-1.29), Ca 2.29 (2.15-2.58)

• Tratament:

• L-Thyroxin 150 mcg/zi

• Colecalciferol 2000 UN/zi, Calciu 1000 mg

• Bonviva 150 mg/luna

Peste 6 luni: TSH 0,8 pe fon de tratament cu L-T4 150 mcg/zi

• Ca ionic 1,02 (0.87-1.29), Ca 2.57 (2.15-2.58) PTH 51(11-67)

• 25(OH) Vitamina D 32

Multumesc pentru atenție