Cuprins A. PARTEA TEORETICA I. Introducere II. Aspecte teoretice ale dizolvării II.1. Teoria dizolvării II.2. Teoria filmului II.3. Parametrii care influenţează cinetica de dizolvare in vitro a substanţelor active din forme farmaceutice solide II.4. Efectele parametrilor de testare asupra vitezei de dizolvare II.5. Parametrii dependenţi de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor auxiliare din comprimate II.6. Parametrii dependenţi de procesul tehnologic de obţinere III. Determinări farmacotehnice III.1. Teste de dizolvare III.2. Teste de dezagregare III.3. Automatizarea în testarea dizolvării IV. Factori care influenţează testul de dizolvare
Transcript
Cuprins
A. PARTEA TEORETICA
I. Introducere
II. Aspecte teoretice ale dizolvării
II.1. Teoria dizolvării
II.2. Teoria filmului
II.3. Parametrii care influenţează cinetica de dizolvare in vitro a substanţelor active din forme farmaceutice solide
II.4. Efectele parametrilor de testare asupra vitezei de dizolvare
II.5. Parametrii dependenţi de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor auxiliare din comprimate
II.6. Parametrii dependenţi de procesul tehnologic de obţinere
III. Determinări farmacotehnice
III.1. Teste de dizolvare
III.2. Teste de dezagregare
III.3. Automatizarea în testarea dizolvării
IV. Factori care influenţează testul de dizolvare
IV.1. Factori care depind de mediu în timpul dizolvării
IV.2. Factori ce depind de proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului
IV.3. Factori de mediu care influenţează concentraţia comprimatelor
V. Aparate utilizate pentru efectuarea testului de dizolvare
VI. Tipuri de aparate
VII. Studiu asupra formulării şi preparării comprimatelor cu levotiroxin
VII.3. Prepararea comprimatelor cu levotiroxină sodică 0,05 mg
VIII. Controlul calităţii comprimatelor conţinând levotiroxin 0,05 mg
VIII.1. Controlul organoleptic
VIII.2. Detreminarea rezistenţei mecanice
VIII.3. Determinarea friabilităţii comprimatelor
VIII.4. Determinarea uniformitǎţii masei
VIII.5. Determinarea timpului de dezagregare
IX. Concluzii
BIBLIOGRAFIE
PARTEA TEORETICA
I. Introducere
Levotiroxina este o substanţă instabilă, greu de prelucrat sub formă de comprimate.
În studiul de faţă s-a urmărit prelucrarea sa sub formă de comprimate, utilizând ca
metodă de preparare comprimarea directă.
Drept substanţă activă s-a preferat folosirea sării de sodiu a levotiroxinei, sare ce are o
mai mare stabilitate şi solubilitate în apă, faţă de substanţa bază. Pentru aceasta am pornit de la
două formulări în care alături de substanţa activă s-au folosit ca excipienţi ludipressul şi stearatul
de magneziu la prima formulare, iar în cea de-a doua li s-a asociat acidul citric anhidru cu rol de
stabilizant pentru levotiroxina sodică.
Industria farmaceutică preferă producerea comprimatelor conţinând levotiroxin în diferite
concentraţii utilizând ca metodă de preparare comprimarea după granularea umedă. În prezenta
lucrare s-au obţinut comprimate cu levotiroxin 0,05 mg/comprimat prim metoda comprimării
directe. După preparare comprimatele obţinute au fost supuse controlului calitativ şi cantitativ.
II. Aspecte teoretice ale dizolvării
Farmacocinetica este studiul cineticii absorbţiei, distribuţiei, metabolizării şi excreţiei
substanţelor medicamentoase şi al cineticii răspunsului farmacologic, therapeutic sau toxic,
la animale şi om.
Obiectul de studiu al cineticii este viteza; în cazul farmacocineticii această viteză
este exprimată prin variaţia, în funcţie de timp, a concentraţiei substanţei medicamentoase
şi a metabolitilor săi în lichidele şi secreţiile organismului.
Scopul farmacocineticii este stabilirea unor relaţii matematice şi a unor
parametrii specifici, care să permită descrierea evoluţiei substanţei medicamentoase în
organism. Pentru aceasta este necesară elaborarea unor modele cinetice convenabile de
interpretare a datelor experimentale.
Eficienţa unei substanţe medicamentoase introduse în organismul animal sau uman
depinde de cantitatea în care ajunge la locul acţiunii sale farmacologice, în imediata
vecinătate a receptorilor biologici şi de durata menţinerii unei concentraţii corespunzătoare
la acest nivel, astfel încât pe baza afinităţii şi reactivităţii sale faţă de receptori, să
determine acţiunea biologică dorită.
Intensitatea răspunsului biologic este direct proporţională cu concentraţia substanţei
medicamentoase în plasmă. Deci o evaluare a răspunsului biologic este posibilă prin
cunoaşterea concentratiilor substanţei medicamentoase în biofaza.
T. Teorell în 1937 elaborează un model de analiză comportamentală, dar datorită
complexităţii ecuaţiilor cinetice deduse, nu s-a putut aplica. În 1935 F.H. Oost publica
prima carte de farmacocinetică, el fiind primul care introduce acest termen. Perfecţionarea
tehnicilor de analiză pentru dozarea substanţelor medicamentoase în lichidele biologice, a
dus la o dezvoltare rapidă a farmacocineticii.
Distribuirea şi eliminarea unei substanţe medicamentoase din organism este un proces foarte complex.
Organismul poate fi privit ca un sistem multicompartimentat. Prin compartiment se
înţelege un volum virtual al organismului în care substanţa medicamentoasa se distribuie
instantaneu şi omogen.
Împărţirea organismului în compartimente nu trebuie înţeleasă în mod fizic, acestea fiind
grupuri de ţesuturi sau lichide biologice faţă de care substanţa medicamentoasa se comportă
identic din punct de vedere cinetic. Postulatul de bază al farmacocineticii se referă la distribuirea
substanţei medicamentoase între compartimente conform unei cinetici de ordinul întâi.
Informaţiile referitoare la farmacocinetica substanţelor medicamentoase constituie baza
raţională pentru instituirea unor scheme corecte de administrare a medicamentelor.
Stabilirea parametrilor farmacocinetici ai substanţei medicamentoase în cazul particular
al unui pacient, asigură individualizarea terapiei, evitarea unor accidente toxice prin supradozaj,
sau ineficienţa terapeutică prin subdozaj, diminuează incidenţa şi intensitatea efectelor adverse
medicamentoase, ducând astfel la optimizarea farmacoterapiei.
Stabilirea unor regimuri de administrare a medicamentelor, în funcţie de caracteristicile
individuale ale pacienţilor se poate realiza prin:
- stabilirea unei scheme iniţiale de administrare (doză, interval de administrare, cale de
administrare, formă farmaceutică) pe baza cunoaşterii stării clinice a pacientului;
- reajustare a regimului de administrare;
- diagnostic farmacocinetic referitor, la răspunsuri neobişnuite la medicament.
Farmacocinetica reprezintă astfel un element comun în integrarea interprofesională
medic-farmacist, în interesul sănătăţii omului.
II.1. Teoria dizolvării
Viteza de dizolvare poate fi definită ca fiind cantitatea de substanţă medicamentoasă care
trece în soluţie, în unitatea de timp, în condiţii standardizate privind temperatura şi compoziţia
solventului.
Dizolvarea poate fi considerată ca fiind un tip specific de amestecare, în care se produce
o dezorganizare la intefata solid/lichid (asemănătoare unei reacţii chimice) urmată de o difuziune
a moleculelor sau ionilor desprinşi de la suprafaţa solidului în interiorul soluţiei.
Ca orice reacţie care implică mai multe stadii consecutive, viteza totală a transportului de
masă ce se produce în timpul dizolvării va fi determinată de cel mai lent din cele două stadii:
- dacă desprinderea moleculelor de la interfaţă se desfăşoară cu viteză mai mare decât
difuziunea (lipsesc reacţiile chimice între solvent şi solvat), atunci viteza de dizolvare este
controlată de procesul de difuzie a solutului;
- dacă dezagregarea se desfăşoară cu viteză mai mică decât difuzia, procesul de eliberare a
moleculelor de solut va determina viteza de dizolvare;
- cea mai răspândită teorie a dizolvării este teoria filmului sau modelului difuzional.
În faza studiului biofarmaceutic a unui medicament se fac numeroase teste in vitro,
printre care şi determinarea vitezei de cedare sau de dizolvare a principiului activ, deoarece
acesta poate să determine şi viteza de absorbţie. Aceste date sunt corelate cu testări in vivo.
Dacă viteza de absorbţie este mult mai mică decât viteza de dizolvare, procesul de
absorbţie este determinant pentru biodisponibilitate.
Dacă dimpotrivă viteza de cedare este mai mică decât viteza de absorbţie, atunci
procesul de cedare este acela care determină biodisponibilitatea substanţei active. În acest ultim
caz, pe măsură ce substanţa se dizolvă, ea este rapid absorbită, astfel încât procesul poate fi
considerat ca având loc în condiţii sinck.
Prin condiţii sinck se înţeleg acele condiţii care asigură în permanenţă concentraţii ale
substanţei active în mediul de dizolvare sub 10% din solubilitatea din acel mediu.
În aceste condiţii sinck standard, dizolvarea urmează o cinetică de ordinal zero, adică
masa de substanţă dizolvată creşte liniar cu timpul, conform ecuaţiei:
m=k×t, în care: m= masa de substanţă dizolvată;
k= constanta de viteză de dizolvare;
t= timp.
în coordonatele (m,t) ecuaţia de mai sus este reprezentată de o dreapta care trece prin origine (figura 1).
m
tgθ = R
θ
t
Figura 1. Reprezentarea grafică (m,t) a ecuaţiei cinetice de ordin zero
Panta acestei drepte reprezintă chiar constanta de viteză de dizolvare în condiţii sinck
(tg=R).
Pentru determinarea cineticii de cedare şi dizolvare a substanţelor medicamentoase sub
diferite formulări farmaceutice, condiţiile sinck sunt cele mai bine asigurate de aparatele de tip
coloană.
II.2. Teoria filmului
Prima ecuaţie cinetică a dizolvării a fost formulată de Noyes şi Witney (1897) sub formă
(1)
unde: = viteza de dizolvare;
K= constanta de viteză a dizolvării;
S= suprafaţa solidului (medicamentului) aflată în contact cu mediul
de dizolvare;
Cs= solubilitatea substanţei active în mediul lichid respectiv;
C= concentraţia principiului active în volumul lichidului la
momentul t.
Ecuaţia (1) exprimă faptul că viteza de dizolvare este direct proporţionala cu diferenţa
dintre solubilitatea substanţei şi concentraţia sa în momentul în care se determină viteza la
temperatura data.
In vitro, în condiţii sinck ca şi în vivo, când concentraţia în lichidul biologic este mult
inferioară concentraţiei de saturare, CS este neglijabil faţă de CS, ecuaţia (1) se reduce la:
sau dupa integrare, considerând suprafaţa S constanta:
C= K* *t
Concentraţia substanţei este funcţie liniară de timp şi deci în aceste condiţii procesul de
dizolvare verifică o ecuaţie cinetică de ordinal zero.
Valoarea constantei de viteză de dizolvare este egală cu raportul dintre coeficientul de
difuziune D şi grosimea stratului de difuziune notate cu h:
K=
Pentru cazul ideal al moleculelor sferice, coeficientul de difuziune este redat de ecuatia
Stockes-Einstein:
D= (3)
în care: R= constanta gazelor ideale;
T= temperatura absoluta;
r = raza moleculei;
ή= coeficientul de vascozitate al lichidului;
N= numarul lui Avogadro.
Nernst a elaborat un model difuzional al dizolvării bazat pe ipoteza că procesul heterogen
al dizolvării se compune din două etape:
- în prima etapă moleculele de substanţă active se desprind de pe suprafaţa medicamentului solid
formând un film de soluţie saturată la suprafaţa solidă, în consecinţă, întreaga suprafaţă a
solidului aflată în contact cu mediul de dizolvare este acoperită cu un strat subţire de concentraţie
staţionară, denumit strat sau film de difuziune având grosimea h de 10-2-10-3 cm;
- etapa a două constă în difuzia moleculelor din stratul de difuzie către interiorul solventului
(lichidul gastrointestinal în cazul unui medicament administrat pe cale orală). Pe măsură ce unele
molecule solubilizate părăsesc stratul de difuziune pătrunzând în lichid, locul lor este ocupat de
alte molecule ce se desprind de pe suprafaţa solidului (figura 2).
Modelul difuzional al lui Nernst se bazează pe ipoteza ca difuzia este etapa limitantă a
dizolvării şi în consecinţă a fost verificat experimental numai în cazurile în care se respectă
această condiţie.
molecule care dif uzeaza
lichid gastro-intestinal
molecule care dif uzeaza
particula
strat de dif uziune (h) cu concentratia Cs
membrana gastrointestinala
circulatie sanguina
Figura 2. Reprezentarea schematică a dizolvării substanţei active dintr-o formă farmaceutică solidă conform modelului difuzional al lui Nernst
Curentul de difuziune J - reprezintă cantitatea de substanţă care trece în unitatea de timp prin unitatea de suprafaţa, perpendicular pe această suprafaţă:
J=
Conform primei legi a difuziunii a lui Fick:
J= -D
unde: D= coeficientul de difuziune;
= gradient de difuziune.
Dacă se notează cu:
m= cantitatea de substanţă dizolvată;
V= volumul mediului de dizolvare;
F= suprafaţa de dizolvare;
C= concentraţia la timpul t,
Rezultă: C= dc= dm=Vdc şi deci:
J=
Gradientul de concentraţie pe grosimea filmului de difuziune care are dimensiuni foarte reduse poate fi aproximat prin:
=
rezultă: =D
sau =
Notând :
Kd= (Kd= coeficient de transfer de masa) se regăseşte ecuaţia Noyes-Whitney:
(4)
cu condiţia ca suprafaţa de dizolvare S să fie constantă tot timpul dizolvării.
Ecuaţiile anterioare sunt valabile pentru sisteme fără agitarea masei de lichid. În cazul
utilizarii unei agitari intense s-au formulat ipoteze suplimentare şi s-au stabilit ecuaţiile cinetice
corespunzătoare.
Întrucât coeficienţii de difuziune în lichide au valori foarte mici, de ordinul 10 -5 – 10-6
rezultă că viteza de dizolvare este influenţată puternic de mişcarea lichidului, respectiv de
intensitatea şi modul de agitare.
Pe baza acestor considerente Whitman a propus o altă teorie difuzionala a dizolvării
potrivit căreia filmul de difuziune al lui Nernst este format din două zone cu curgere laminară şi
respectiv turbulentă (figura 3).
CS
C
Figura 3. Filmul lichid cu doua zone de curgere din modelul Whitman
În teoria lui Whitman Kd este proporţional cu D2/3 iar ecuaţia vitezei de reacţie corespunzătoare este denumită şi ecuaţia rădăcinii cubice. Această ecuaţie se poate folosi şi pentru un sistem multiparticular cu N particule de rază r şi suprafaţă totală A, considerând că numărul particulelor rămâne constant în timp:
A= N*S= K1N*D2/3= K2D2/3 (5)
Substituind ecuaţia (5) în ecuaţia (4) se obţine:
V Kd* D5/3 (6)
unde V= volumul lichidului
Hixson si Crowell au modificat ecuaţia lui Nernstsi au introdus un alt parametru:
După integrarea ecuaţiei (6), cu condiţia w= w0 la timpul t=0 se obţine:
w-2/3- w0-2/3=Kt
r
Csb).
a).
r
h
Figura 4. Reprezentarea grafică a dizolvării; modele multiparticule.
a) modelul Hixson si Crowell;
b) modelul Higuchi.
Ulterior, Higbie (1935) a propus un model de dizolvare potrivit căruia filmul de la
interfaţa solid/lichid ar fi format dintr-un număr de mici elemente de lichid care sunt expuse
suprafeţei solidului la intervale de timp egale. Acest model a fost modificat de Dankwerts (1951)
considerând timpii de expunere inegali şi cu valori întâmplătoare.
În modelul Dankwerts viteza de dizolvare este proporţională cu D½ conform relaţiei:
unde A are semnificaţia unei valori medii a vitezei de formare a noi suprafeţe cu alte elemente
de lichid.
Modelul poate fi imaginat ca un film foarte subţire având concentraţia CA mai mică decât
cea de saturaţie (CS), expus în mod constant unei suprafeţe de lichid cu o concentraţie Ct mult
mai mică decât CA.
V
Această ultimă ecuaţie este denumită şi ecuaţia’’ rădăcinii pătrate’’.
interf ata solid/lichid cu contratia CA<CS
Supraf ata lichidului
Solutie cu concentratia Ct<CA
Figura 5. Repezentarea grafică a modelului Dankwerts
Cinetica dizolvării substanţelor medicamentoase sub formă de pulberi prezintă particularitatea modificării cinsiderabile a suprafeţei solidului în cursul procesului.
II.3. Parametrii care influenteaza cinetica de dizolvare in vitro a substantelor active din forme farmaceutice solide
Ecuaţia Noyes-Whitney permite evaluarea diferiţilor factori care influenţează viteza de
dizolvare:
- suprafaţa efectivă a solidului, determinată de dimensiunile particulelor;
- solubilitatea principiului activ dependentă de natura substanţei, temperatură, ph, forma
polimorfă, solvatare, grad de umectare, prezenţa substanţelor tensioactive;
- coeficient de difuziune care depinde de temperatură, vâscozitatea mediului de dizolvare;
- grosimea stratului de difuziune.
Solubilitatea substanţei active
Solubilitatea substanţei active joacă un rol important în procesul de dizolvare a formelor
farmaceutice solide. Pornind de la ecuaţia Noyes-Whitney:
R
în condiţii sinck: R=
Ambele ecuaţii arată că Cs (solubilitatea substanţei active) este principalul factor care
determină viteza de dizolvare.
Hamlin, studiind 45 de compuşi reprezentând diferite clase chimice, a demonstrat că
vitezele de dizolvare ale respectivelor substanţe sunt direct proporţionale cu solubilitatile
respective. În urma experimentelor respective, autorul a stabilit relaţia empirică R= 2,24CS, care
sugerează că este posibil să prevedem rata de dizolvare prin cunoaşterea valorii solubilităţii.
log solubilitatemg/mL
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6
log viteza de dizolvaremg/cm2S
A compusul 1B compusul 2C compusul 3D compusul 4
-1
0
1
2
3
4
A
B
C
D
Figura 6. Corelarea dintre solubilitate si viteza de dizolvare
Din reprezentarea grafică reiese că substanţele cu o solubilitate înaltă dispun şi de o
viteză de dizolvare mare.
Solubilitatea substanţelor medicamentoase în mediu apos sau în mediu de solvent
organic, prezintă interes mai ales în studiile de preformulare.
Nicklasson şi Brodin au sugerat, că pentru substanţele puţin solubile, să se folosească fie
un solvent mixt în timpul studiilor de formulare, în loc de mediu apos. Autorii au studiat
posibilitatea şi viteza intrinsecă de dizolvare a oxazepamului şi dextrapropoxifenazonei în
mediul reprezentat de amestecul apă- alcool etilic şi au stabilit o relaţie lineară între cei doi
parametrii urmăriţi.
Majoritatea substanţelor active sunt electroliţi slabi şi solubilitatea lor este dependentă de
ph. Solubilitatea totală a unui principiu acid este egală cu suma concentratiilor acidului neionizat
şi a acidului ionizat:
Cs = [HA] + [A-1]
Forma neionizata a unui acid sau bază slabă este mai liposolubila decât forma ionizată.
Formă ionizată este în general mult mai solubilă în apă decât forma neionizata. Variaţia pH-ului
face să se modifice proporţia concentratiilor formei ionizate şi în consecinţă influenţează viteza
de difuziune prin membrane biologice.
Modificarea valorii pH-ului variază solubilitatea prin creşterea sau scăderea formei
ionizate care este mai solubila în apa. Toate modificările de ph care favorizează trecerea prin
membrane afectează în mod contrar solubilitatea şi viteza de dizolvare. Valorile pH extreme pot
favoriza dizolvarea principiului activ, dar nu şi absorbţia lor şi invers. Există deci un ph optim
care permite dizolvare şi o absorbţie adecvată.
Principiul activ bazic se dizolvă foarte rapid în mediul gastric şi de aceea dizolvarea
bazelor nu este etapă limitantă a absorbţiei. Acizii, din contra se dizolvă mai lent în mediu acid.
Pentru a favoriza dizolvarea acizilor slabi uneori se încorporează în forma farmaceutică o
substanţă bazica, de exemplu carbonatul mono sau disodic. Acesta creşte ph-ul în jurul
particulelor de acid şi măreşte viteza sa de dizolvare.
În cazul unui acid slab viteza de dizolvare creşte cu ph-ul conform relaţiei:
(7)
în care: C0= solubilitatea acidului nedisociat;
Ka= constanta de disociere a acidului;
K’= DC0 ( 1+ [ ]/Ka) (8)
Ecuaţiile (7) şi (8) permit să se prevadă comportamentul substanţelor medicamentoase în
diferite regiuni ale tractului gastrointestinal, în funcţie de caracterul lor acid sau bazic. Viteza de
dizolvare a acizilor slabi este mai mare în regiunile mai alcaline ale tractului gastrointestinal
decât la nivelul stomacului, în timp ce viteza de dizolvare a bazelor slabe este maximă în sucul
gastric.
S-a constatat că viteza de dizolvare a acizilor slabi este invers proporţională cu [H+]
numai la valori scăzute de pH. În aceste condiţii concentraţia ionilor de hidrogen din stratul de
difuziune este egală cu cea din interiorul soluţiei. Pentru a mări viteza de dizolvare se adaugă în
forma farmaceutică mici cantităţi de substanţe alcaline care formează un sistem tampon cu acidul
slab. Aceasta determină o creştere a ph-ului în filmul de difuziune fără a modifica semnificativ
pH-ul sucului gastric.
Formarea de săruri
Substanţele bazice sau acide pot fi transformate în săruri pentru a le mări
hidrosolubilitatea. În cazul în care substanţa activă este o sare, se constată o comportare
diferenţială la dizolvare în funcţie de caracterul sării.
În general sărurile alcaline ale acizilor slabi au o viteză de dizolvare mai mare decât a
acizilor liberi corespunzători într-un mediu cu acelaşi pH. Se formează sarea acidului respectiv
care funcţionează ca propriul ei tampon, ridicând pH-ul gastric de la acid la un pH=5-6, la care
va apărea o cantitate mai mare de formă ionizată şi deci de formă hidrosolubila.
Exemplu: în cazul acidului acetil-salicilic se utilizează acetil-salicilat de Na (figura 7).
NaA
CS
A- + H+ HAHA
Dif uziune
PH=5-6 PH=1-3
Dizolvare
C1 C2
Figura 7. Schema absorbţiei gastrice a unui acid slab sub formă de sare hidrosolubilă
Substanţele medicamentoase care sunt săruri formate dintr-o bază slabă cu un acid tare
(ex. Clorhidratul de chinină) se comportă asemănător. Sarea disociază puternic în mediul acid
din stomac iar la nivelul intestinului, [H+] va fi mai mică ceea ce va mări viteza de dizolvare
comparativ cu baza liberă (ecuaţia 8). Diferenţele între absorbţia sării bazice şi a bazei libere sunt
mici deoarece la pH-ul sucului gastric are loc o ionizare a substanţei şi o întârziere a absorbţiei
până ce soluţia ajunge în intestin. Sarea nedizolvata ajunsă în intestin se va absorbi mai rapid
decât baza liberă.
Nu toate sărurile sunt mai hidrosolubile. Exemplu, la penicilină G, hidrosolubilitatea
scade în ordinea:
sarea de sodiu> sarea de potasiu> sarea de calciu> acidul> procain penicilina> benzatin
penicilina (structură retard).
Mărimea particulelor
Ecuaţia: R= arată o relaţie de directă proporţionalitate între aria
suprafeţei active şi viteza de dizolvare. Astfel că, odată cu mărirea ariei suprafeţei solidului prin
descreşterea mărimii particulelor, are loc o creştere a vitezei de dizolvare.
Reprezentarea grafică a ecuaţiei, în condiţii sinck, este o dreaptă cu pantă k (figura 8).
Efectul mărimii particulelor asupra vitezei de dizolvare a fost demonstrat prin creşterea
acesteia precum şi a eficacităţii absorbţiei, după micronizare, în cazul griseofulvinei,
cloramfenicolului şi tetraciclinei. Astfel că griseofulvina se dizolvă şi se absoarbe cu atât mai
bine cu cât este mai avansat pulverizată (ultramicronizata), astfel că 250 mg ultramicronizate dau
concentraţii plasmatice mai mari decât 500 mg micronizate (figura 9).
0.8
0.6
0.4
0.2
15 30 45 60 75 Minute
Marimea particulelormesh
Figura 8. Reprezentarea grafică a variaţiei vitezei de dizolvare în funcţie de mărimea
particulelor
Cantitatea relativaabsorbita
2.0
1.5
1.0
0.5
0.4 0.5 0.6 0.8 1.0 1.5 2.0 2.5
Figura 9. Creşterea absorbţiei griseofulvinei în funcţie de mărimea suprafeţei specifice a
particulelor (după ATKINSON şi colaboratori)
Reducerea mărimii particulelor şi creşterea vitezei de dizolvare nu poate fi aplicată în
orice situaţie. Astfel substanţele sensibile la sucul gastric prin creşterea suprafeţei sunt
descompuse cu mai multă uşurinţă (ex. Eritromicina bază).
Polimorfism
Se cunoaşte faptul că, o anumită substanţă solidă se poate prezenta în mai multe forme
cristaline care se deosebesc prin solubilitatea lor în apă, punct de topire şi stabilitate.
Modificarea cu punctul de topire cel mai scăzut prezintă solubilitatea cea mai mare şi
corespunde formelor metastabile. Formele metastabile se obţin prin alegerea corespunzatoare a
condiţiilor de cristalizare din soluţie (solvent, temperatură, ph, viteză de cristalizare) sau din
topitură, prin sublimare pe suprafeţe, sublimare în vid, prin adăugare de impurităţi.
Frecvenţa polimorfismului în structura cristalografica a substanţelor organice şi
dependenţa bioactivitatii de una dintre formele polimorfe a impus cercetarea atentă a condiţiilor
de obţinere şi a metodelor de evaluare a formelor metastabile.
Determinarea formelor metastabile este posibilă prin evaluarea entropiei şi entalpiei de
tranziţie şi de difuziune, cuplată cu urmărirea spectrală IR şi a difractiei cu raze X în seriile
înrudite.
Prelucrarea modificărilor metastabile în diferite forme farmaceutice necesită alegerea
riguroasă a adjuvanţilor de aşa manieră încât aceştia să împiedice evoluţia formei metastabile,
termodinamic mai puţin stabilă, spre forma termodinamic stabilă şi mai puţin activă. De obicei,
alegerea formei metastabile se preferă pentru preparatele ce se consumă într-un timp care nu
depăşeşte intervalul necesar transformării sale în forma stabilă.
Solubilitatile şi vitezele de dizolvare diferite ale formelor polimorfe pot să joace un rol
important în biodisponibilitatea substanţelor medicamentoase.
Influenţa substanţelor tensioactive asupra vitezei de dizolvare a principiilor active
O serie de cercetări experimentale au reliefat posibilitatea influenţării solubilităţii
substanţelor active prin adaos de agenţi tensioactivi cum sunt laurilsulfat de sodiu, stearat de
magneziu, polisorbat 80, tyloxapol.
Activitatea superficială poate juca un rol în procesul de dizolvare numai dacă prima
etapă (desprinderea spontană a moleculelor de pe suprafaţa solidului) este limitativă. În general
solubilitatea creşte în prezenta substanţelor tensioactive în concentraţii apropiate de CMC. Acest
efect poate fi atribuit penetrării sau incorporării moleculelor de solubilizat în micelele substanţei
tensioactive.
S-a constat experimental, de exemplu în cazul mai multor forme cristaline de prednison,
de acid benzoic şi paracetamol că viteza de dizolvare creşte considerabil chiar la concentraţii de
surfactant mai mai coborâte decât CMC.
Această comportare poate fi interpretată prin faptul că includerea orientată a
solubilizatului în micele printre moleculele de substanţă tensioactivă ionizată reduce forţele
electrostatice de respingere dintre ionii agentului de suprafaţă ceea ce facilitează formarea
micelelor la concentraţii mai joase decât CMC.
II.4. Efectele parametrilor de testare asupra vitezei de dizolvare
Efectul agitării
Relaţia dintre intensitatea agitării şi viteza de dizolvare variază cu tipul de agitare folosit
(laminar/turbulent), forma agitării şi proprietăţile fizico-chimice ale solidului.
Când se foloseşte un dispozitiv de agitare cu coş, cu paletă sau cu filtru rotativ, viteza de
agitare generează schimburi permanete la interfaţa lichid/solid.
Agitarea trebuie făcută cu o viteză mică de agitare în determinările vitezei de dizolvare.
În studiile sale, privind relaţia dintre viteza de dizolvare in vitro şi viteza de absorbţie a
metilprednisolonului din împlânte, autorul găseşte că rezultatele in vivo sunt corelate cu cele in
vitro, numai în cazul în care dizolvarea s-a făcut cu o viteză mai mică de agitare.
In vitro, există diferenţe mari între valorile vitezelor de dizolvare a două forme polimorfe
numai în cazul în care agitarea a avut loc cu intensitate mică.
Dar în cazul în care agitarea s-a desfăşurat cu intensitate mare nu există diferenţe
semnificative în valorile vitezelor de dizolvare aparţinând celor două forme polimorfe.
Din studiile lui Levy se poate stabili diferenţa între viteza de dizolvare a unui comprimat
simplu de aspirină şi viteza de dizolvare a unui comprimat de aspirină tamponată, în condiţiile în
care se utilizează o agitare lentă (figura 10).
60
120
180
240
105 15 Timp (min.)
Cantitatedizolvata
(mg)
Figura 10. Reprezentarea grafică a dizolvării tabletelor de aspirină simplă ( ) şi aspirină
tamponată (o ) în condiţii de agitare lentă.
Dacă agitarea este lentă tabletele de aspirină tamponată se dizolvă mai repede decât cele
de aspirină simplă. Acest lucru este explicat prin faptul că substanţa alcalină creşte valoarea ph-
ului din imediata apropiere a comprimatului (în filmul de difuziune), astfel încât creşte viteza de
dizolvare.
În cazul in care agitarea este intensă, are loc o separare a componenţei alcaline de
aspirină, astfel încât reprezentarea grafică a dizolvării celor două tipuri de comprimate, este
asemănătoare (figura 11).
60
180
120
Cantitatea dizolvata(mg)
5 10 15 Timp (min)
Figura 11. Reprezentarea grafică a dizolvării în condiţii de agitare rapidă a tabletei de aspirină
simplă (•)şi aspirină tamponată (o)
Este evident că o viteză de agitare mare duce la rezultate eronate privind comportarea
formei farmaceutice solide în organism, de aceea s-au stabilit anumite valori pentru acest
parametru: 100 r.p.m. pentru agitatorul cu coşuleţ sau 50-70 r.p.m. pentru agitatorul cu palete.
Efectul vitezei de agitare asupra vitezei de dizolvare a formelor farmaceutice solide
Creşterea vitezei de agitare determină o creştere a vitezei de dizolvare, dar între cele două
procese nu se stabileşte doar o simplă relaţie matematică, existând diferiţi factori care cresc
efectul agitaţiei asupra dizolvării. Dintre aceştia amintim: porozitatea comprimatului,
vâscozitatea fluidului, prezenţa substanţelor aditive din comprimat, în concentraţie mare. Acestea
din urmă pot scimba valoarea pH-ului în filmul de difuziune, pot creşte vâscozitatea (mai ales
dacă se foloseşte gumă sau gelatină ca aglutinant), şi pot modifica potenţialul zeta al particulelor,
dacă sunt prezenţi compuşi ionici.
În cazul in care viteza de agitare este mare, creşte importanţa mărimii particulelor de
substanţă activă şi scade rolul substanţelor aditive, pentru că are loc o separare a celor două
componente.
Polli stabileşte o relaţie empirică între agitare şi dizolvare:
K= a (V)b
unde: V= viteza de agitare;
K= constanta de dizolvare;
a, b= constante.
Daca procesul de dizolvare este controlat de difuziune, atunci b≈1 (conform teoriei
filmului), iar dimensiunea filmului din jurul particulei de solid este invers proporţională cu viteza
de agitare. Daca procesul de dizolvare este controlat de reacţiile ce au loc la interfaţă, viteza de
agitare nu are influenţă asupra dizolvării, b=0. Dacă ambele procese sunt implicate, atunci b ia
valori intre 0 si 1.
Alţi factori care influenţează relaţia între viteza de agitare şi dizolvare sunt: densitatea şi
mărimea particulelor, temperatura soluţiei, tipul de agitare, forma vasului de dizolvare, etc.
Cooper şi Kingery au prezentat o ecuaţie prin care corelau viteza de dizolvare cu viteza
de relaţie a discului:
J=0.621D0( )1/3 ( )1/2 C (10)
unde: J = viteza de dizolvare de unitatea de arie;
D0 = coeficientul de difuziune a solutului in soluţie saturată;
V∗ = vascozitatea efectiva de la interfaţa solid/lichid;
D∗ = coeficientul de difuziune a solutului in solvent;
= viteza unghiulara a discului in radieni/sec;
C = gradient de concentraţie, reprezentand diferenţa dintre
concentraţia de la interfaţa şi concentraţia din solvent.
In condiţii sinck, C= constant= Cs, iar ecuaţia devine:
J = k (11)
unde: k = 0.621D0( )1/3 ( )1/2 Cs si k’ = 0.3236k
Logaritmând, ecuaţia devine:
logJ = 0.5log(rpm) + log k’ (12)
Ecuaţia (12) este reprezentată grafic în figura 12, iar panta dreptei are valoarea 0.5.
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
-1.0 1.0 1.5 2.0 2.5 Log vitezade agitare,
rpm
Log viteza dedizolvare
mg/min/cm2
Figura 12. Reprezentarea grafică a corelării vitezei de dizolvare a acidului salicilic cu viteza de
agitare
Această relaţie a fost verificată de Davion în studiile asupra unor substanţe anorganice,
în urma cărora autorul a găsit valoarea de 0.5 corespunzătoare constantei b din ecuaţia (9), astfel
că aceasta devine:
k = a (13)
Se poate observa că ecuaţiile (11) şi (13) sunt echivalente în majoritatea cazurilor, ecuaţia
Cooper-Kingery este adevărată doar pentru procese ce se desfăşoară cu o viteză mică.
Influenţa pH-ului mediului de dizolvare
În 1949 Asociaţia Americană a Producătorilor de Substanţe Farmaceutice recomanda
utilizarea apei distilate ca mediu pentru testele de dezintegrare.
De asemenea, se recunoştea ca fiind dificilă găsirea unui mediu acid de dezintegrare
datorită variaţiei acidităţii gastrice, atât la persoanele sănătoase cât şi la bolnavi.
Farmacopeea Statelor Unite XVIII recomandă acelaşi mediu. Utilizarea unui mediu de
dizolvare acid cu pH=1.2 vine să înlocuiască apa, aceasta fiind utilizată doar în cazul în care
vaporii de acid au acţiune corozivă asupra echipamentului de dizolvare sau nu există o diferenţă
între viteza de dizolvare determinată în mediu acid şi cea obţinută utilizând apa.
Însă, folosirea unui mediu acid pentru determinarea vitezei de dizolvare, ignoră faptul că,
la administrarea pe cale arala a unei forme solide, are loc o schimbare a valorii ph-ului de la acid
în stomac (pH barbati=1.9 iar pH femei=2.5) la aproape neutru în intestin (pH 5.8-7.6 la bărbaţi
şi femei)
Variaţia pH-ului are efecte importante asupra solubilităţii substanţei active.
Pentru acizi slabi, viteza de dizolvare creşte cu scăderea pH-ului. Astfel că pentru acidul
acetilsalicilic tablete (pka= 3.5) viteza de dizolvare va creşte dacă ph-ul mediului de dizolvare va
fi mai mare de 3. Acest lucru a fost confirmat de Muhammad şi Newton în studiile lor privind
influenţa pH-ului mediului de dizolvare in vitro asupra capsulelor de acid acetilsalicilic.
Astfel că 50% din substanţă trece în soluţie la o creştere a pH-ului 1.2 la pH 2, apoi se
înregistrează o scădere a solubilizării substanţei dacă pH-ul creşte de la 3 la 7 (figura 13).
0
100
300
500
3 5 7 pH
Concentratie acidacetilsalicilic
(mg/cm3)
Figura 13. Reprezentarea grafică a solubilităţii aparente a acidului acetilsalicilic la diferite valori de pH, in vitro; eliberate din capsule gelatinoase
Particulele de dimensiuni medii sau mari, pot duce la variaţia timpului de înjumătăţire (figura 14).
t1/2 (min)
40
80
120
160
200
2 4 6 pH
Figura 14. Influenţa pH-ului asupra T1/2 al acidului actilsalicilic cu particule de dimensiuni
mari:
∗ = dimensiune particulei este de 430μm;
● = dimensiunea perticulei este de 130 μm;
♦ = dimensiunea particulei este de 220 μm.
În cazul în care tabletele conţin substanţe active a căror solubilitate este independentă de
pH, viteza de dizolvare nu variază semnnificativ cu schimbarea pH-ului mediului decât în
măsura în care excipientii sunt influenţaţi de pH. De exemplu, în cazul în care excipientii sunt
influenţaţi cu NaCO3, MgCO3 sau CaCO3, acestea vor avea tendinţa unei dizolvări mai rapide
într-un mediu acid, decât apa.
Efectul vâscozităţii mediului de dizolvare
Efectul vâscozităţii mediului de dizolvare asupra reacţiilor heterogene, a fost frecvent
studiat, dar niciodată pe deplin explicat.
S-au stabilit şi relaţii empirice ca de exemplu: dacă interacţiile de la interfaţă sunt mai
rapide decât transportul (ceea ce este cazul unui proces de dizolvare controlat de difuziune),
atunci este de aşteptat ca viteza de dizolvare să scadă la creşterea vâscozităţii.
Ecuaţia Stockes-Einstein exprimă coeficientul de difuziune (D) funcţie de vâscozitate:
D=μkT
unde: μ = mobilitatea (viteza unei forţe de 1 dym);
k = constanta lui Boltzmann (1.38*1016erg/deg).
Considerând o moleculă sferică, μ poate fi calculat:
μ =
unde : 6 = forta Stockes;
ή = vâscozitatea in mediul apos.
D =
Wurster şi Polli au determinat viteza de dizolvare a acidului benzoic, în soluţie de
metilceluloză cu vâscozitatea cuprinsă între 1-260 cps. S-a constatat ca viteza de dizolvare este
invers proporţională cu vâscozitatea mediului de dizolvare.
20
40
60
80
100
viteza de dizolvaremg/cm2/sec
20 40 60 80 100 120 rel
Figura 15. Efectul vâscozităţii asupra vitezei de dizolvare a acidului benzoic in soluţie apoasa
de metilceluloza la 25°
Florence a studiat influenţa vâscozităţii soluţiei de polimer asupra vitezei de dizolvare a
unei substanţe anorganice, însă nu s-a putut stabili nici o corelaţie.
Sarisuto şi Parrot au studiat influenţa vâscozităţii polimerilor carbohidraţi neionici
(metilceluloză, hidroxipropilceluloza) şi a unui polimer anionic (guma xantham) asupra vitezei
de dizolvare a acidului benzoic.
Polimerul anionic, prin efect electrostatic, modifică transportul de masă, astfel încât
relaţia între dizolvare şi vâscozitate nu este aceeaşi cu cea stabilită în soluţia de carbohidrat
anionic. Acest lucru demonstrează faptul ca şi natura ionică a polimerului influenţează viteza de
dizolvare.
Efectul reactivilor aditivi in mediul de dizolvare
Wurster şi Taylor au relatat faptul că adăugarea unor compuşi ionici, precum clorura de
sodiu şi sulfat de sodiu sau a unor compuşi organici neionici precum dextroză la mediul de
dizolvare, determină o dependenţă lineară a vitezei de dizolvare de solubilitate în solventul
utilizat.
Dacă la soluţia apoasă de solvent se adaugă o bază sau un tampon, se înregistrează o
creştere a vitezei de dizolvare.
Viteza de dizolvare devine independentă de concentraţia bazei peste o anumită
concentraţie, însă va fi funcţie lineară a coeficientului de difuziune.
Volumul mediului de dizolvare si condiţiile sinck
Volumul corespunzător mediului de dizolvare depinde de solubilitatea substanţei active
în fluidul ales.
Dacă substanţa activă este puţin solubilă în apă, atunci se va folosi o cantitate mare de
fluid pentru o solubilizare completă.
În scopul scăderii efectului gradientului de concentraţie şi menţinerii conditilor sinck,
concentraţia substanţei active nu trebuie să depăşească 10-15% din solubilitatea sa maximă în
mediul de dizolvare ales. Pentru majoritatea substanţelor active 1L de mediu este suficient pentru
menţinerea condiţiilor sinck.
Substanţele insolubile necesită un volum mare de mediu pentru solubilizare, ceea ce
solicită menţinerea condiţiilor sinck. Pentru aceste substanţe s-au încercat diferite metode de
solubilizare, printre care şi folosirea unui surfactant neionic în concentraţie mai mare decât
CMC.
Gibaldi şi Feldman recomandă utilizarea unui mediu de dizolvare format din două faze,
dintre care una este un solvent organic, care dizolvă substanţa activă. Problema unui astfel de
sistem este însăşi complexitatea sa, care face ca reproducerea datelor să fie dificilă de efectuat,
datorită tendinţei particulelor nedizolvate de a trece în fază organică. Pentru evitarea acestei
probleme s-a introdus un filtru de sticlă sintetică între cele două faze.
Dezaerarea mediului de dizolvare
Unele studii au arătat că prezenţa aerului dizolvat în mediul de dizolvare, poate influenţa
viteza de dizolvare a anumitor formule şi poate duce la rezultate eronate.
De exemplu dizolvarea aerului în apa distilată, poate duce la scăderea ph-ului şi, în
consecinţă, poate influenţa viteza de dizolvare a substanţelor sensibile la variaţia pH-ului.
Un alt efect îl constituie tendinţa aerului dizolvat de a realiza bule de aer care afectează
uniformitatea hidrodinamică a mediului. De asemenea, bulele de aer se pot aduna la suprafaţa
formei farmaceutice şi pot crea o barieră hidrofobă între solvent şi suprafaţa solidului.
Adunarea bulelor de aer la suprafaţa solidului poate duce la scăderea greutăţii specifice
până la o valoare la care tableta poate pluti în mediul de dizolvare.
În cazul utilizării unui agitator cu coşuleţ, bulele de aer se pot acumula la nivelul plasei
coşuleţului, îi pot înfunda porii, astfel încât va scădea volumul de solvent ce pătrunde în
interiorul, coşuleţului.
Studiile efectuate pe tabletele de prednison arată o creştere de 30% a vitezei de dizolvare
când s-a folosit apă dezaerata, însă în majoritatea cazurilor diferenţa nu este atât de mare, de
aceea pentru fiecare substanţă activă trebuie stabilită necesitatea, dezaerarii mediului.
Farmacopeea Statelor Unite lasă acest lucru la aprecierea cercetătorului, iar Farmacopeea
Britanică precizează că toate mediile de dizolvare trebuiesc dezaerate înainte de utilizare.
Au fost recomandate mai multe metode de dezaerare printre care aducerea mediului la o
temperatură mai mare de 37A° sau filtrarea mediului sub vid.
Efectul temperaturii mediului de dizolvare
Solubilitatea substanţelor este dependentă de temperatură, de aceea este foarte
importantă.
În general este necesară o temperatură de 37A°A±0.5 pentru determinări pe forme dozate
şi supozitoare.
Variaţia temperaturii influenţează curbele solubilităţii atât a subtantei active cât şi a
excipientilor din forma farmaceutică.
Carstensen subliniază faptul că în procesul de dizolvare, coeficientul de difuzie D este
dependent de temperatură, conform ecuaţiei:
D = ukT
unde: u= mobilitatea;
k = constanta Boltzmann;
T = temperatura absolută.
Considerând că molecula este sferică, u este influenţată de forţa Stoke:[2]
D = kT/6 ήr
unde: 6 ήr este forţa Stoke’s pentru o moleculă sferică;
ή = vâscozitatea mediului de dizolvare, în unităţi cgs;
r = raza moleculei.
Wilke stabileşte o relaţie empirică:
D =
unde F este obţinut grafic folosind solut în volum molar. Efectele temperaturii asupra dizolvării,
au fost studiate începând din 1929 de către Wildermann, iar mai târziu de către Edwards.
Nogami a studiat efectul temperaturii asupra vitezei de dizolvare a formelor anhidre de
fenobarbital, iar rezultatele obţinute releva faptul că viteza de dizolvare creşte la creşterea
temperaturii (figura 16).
Concentratiemg/mL
0.1
0.2
0.3
Timp, min2 4 6 108 12
30
25
•
•
•
•
•
Figura 16. Efectul temperaturii asupra vitezei de dizolvare. Dizolvarea fenobarbitalului anhidru
la diferite temperaturi, la 300 rpm
Cartensen a determinat constanta vitezei de dizolvare (d) a tabletelor de prednison,
urmărind relaţia pseudo-Arrhenius, variind temperatura cu o anumită valoare
lud = ) ( )+ Q
unde Q este un termen independent de temperatură.
În general, pentru controlul reacţiei de difuziune coeficientul de temperatură este >1.3, iar
pentru controlul reacţiei interfaciale coeficientul este>2.0.
II.5. Parametrii dependenţi de proprietăţile fizico-chimice ale
substanţelor auxiliare din comprimate
Jaminet şi colaboratorii au arătat că substanţele adjuvante exercită o influenţă
considerabilă asupra cineticii de dizolvare a substanţelor medicamentoase, putând astfel influenţa
biodisponibilitatea lor şi constitui surse importante de neechivalentă.
Excipientii folosiţi la prepararea comprimatelor, după scopul urmărit pot fi: diluanţi,
adsorbanţi, aglutinanţi, dezagreganti, umectanţi, lubrifianţi şi coloranţi.
Acţiunea excipientilor lianţi asupra vitezei de dizolvare
Excipientii aglutinanţi (lianţi sau adezivi) sunt folosiţi cu scopul de a transforma
amestecul de substanţe solide pulverizate în granulate, care permit realizarea unor comprimate cu
o rezistentă mecanică corespunzătoare. În general, substanţele care în lipsa coeziunii suficiente
nu se pot comprima ca atare, cu ajutorul excipientilor lianţi se prelucrează în granulate, care vor
avea coeziunea necesară. Excipientii lianţi se folosesc sub formă de soluţii coloidale apoase în
cazul granulării umede sau sub formă de soluţii coloidale şi pulberi fine în granularea uscată.
Principalele substanţe întrebuinţate în acest scop, în ordinea descrescătoare a puterii
adezive, sunt următoarele: glucoză, gumă arabică, gelatină, zaharoză, amidonul sub formă de
cocă, apa şi alcoolul. Mai recent se extinde utilizarea metilcelulozei, carboximetilcelulozei,
acidul alginic, polivinilpirolidonei, alcoolului polivinilic, etc. Sub formă de mucilagii.
La substanţele active uşoare, pulverulente este necesară întrebuinţarea unui liant mai
puternic.
Din cauză că excipientii aglutinanţi în general au un efect asupra dezagregării, aceste
substanţe trebuie folosite numai în cantitate strict necesară. În schimb, dacă agentul adeziv nu s-a
întrebuinţat în cantitate suficientă sau nu are proprietăţi liante destul de puternice, granulatele se
vor sfărâma uşor şi nici comprimatele nu vor avea rezistenţa mecanică dorită.
Aglutinantii cei des folosiţi :
- soluţia de glucoză 25-50% este un bun aglutinant, însă are dezavantajul că granulatele obţinute
se usucă greu. Din această cauză se întrebuinţează şi o soluţie hidroalcoolica (glucoză 25%,
alcool 50%, apă 25%) care acelereaza procesul de uscare. Se foloseşte mai ales la granularea
substanţelor care se oxidează uşor;
- mucilagul de gumă arabică 10%. Are proprietăţi adezive bune, dar trebuie utilizat cu precauţie,
deoarece poate duce la obţinerea de granule ţări, care influenţează nefavorabil dezintegrarea
comprimatelor. Mucilagul trebuie în prealabil dezenzimat.
- soluţia de gelatină 5%, 10%, 20% este des întrebuinţată, însă prezintă dezavantajul că, în timpul
conservării, timpul de dezagregare al comprimatelor se măreşte. Soluţia se întrebuinţează
încălzită la 40A°. Este de preferat că şi substanţele solide să fie încălzite înainte de granulare.
Soluţia de gelatină poate să conţină şi alcool, precum şi o cantitate mică de acid clorhidric
(gelatină 10%, apa 27|%, alcool 60%, HCl diluat 3%).
- coca de amidon 10% are putere adezivă mică, iar unii autori indică utilizarea soluţiei de amidon
solubil sau amidonului ca atare.
Dintre agenţii lianţi ce conduc la comprimate caracterizate printr-un timp de dezintegrare
prelungit pot fi enumeraţi: siropul de zaharoză, guma tragacanta, guma arabică dezenzimată.
S-a constat că lianţii cu vâscozitate ridicată produc o retardare mai accentuată a dizolvării
comparativ cu cei care au o vâscozitate mai mică.
Alcoolul si apa se pot considera ca excipientii aglutinanţi la unele amestecuri de pulberi,
care umectate devin maleabile si au putere de coeziune suficientă.
Alcoolul se întrebuinţează şi ca agent umectant, de exemplu, la sărurile de chinină, la
sulfonat, dar mai ales pentru unii excipienţi lubrifianţi groşi.
Pentru aşa numită ’’granulare uscată’’ sau ’’brichetare’’, ca excipienti lianţi dau rezultate
bune polietilenglicolii solizi, de exemplu, PEG 4000 şi PEG 6000.
Influenţa excipienţilor lubrifianţi asupra vitezei de dizolvare
Excipientii lubrifianţi asigură o curgere uşoară şi uniformă a amestecului granulat şi al
pulberilor din pâlnia de alimentare a maşinii de comprimat în matriţă, împiedicând aderenţa
pulberii de maşină şi asigurând evacuarea uşoară a comprimatului.
Excipientii lubrifianţi au efect antagonist faţă de aglutinanţi, fiindcă micşorează puterea
de adeziune a granulelor. În plus, acţionează negativ asupra dezagregării.
Excipientii lubrifianţi se pot grupa în două categorii:
- agenţi de curgere, substanţe care îmbunătăţesc curgerea sau alunecarea materialului de
comprimat, deci asigură mobilitatea necesară granulatelor;
- agenţi antiadezivi, care împiedică aderarea materialului de pereţii matriţei ponsoane uşurând
expulzarea comprimatului din matriţă.
Ca agenţi de curgere se folosesc în primul rând pulberi fine, inerte, care nu se deformează
la presare, iar ca agenţi antiadezivi sunt întrebuinţate de obicei substanţe mai lipofile. Acţiunea
acestor două feluri de excipienţi lubrifianţi însă, în majoritatea cazurilor, nu se poate diferenţia
net.
Din prima grupă de substanţe fac parte: talcul, amidonul, clorura de sodiu, benzoat de
sodiu.
Talcul era cel mai frecvent folosit datorită proprietăţilor lubrifiante excelente, însă
prezintă unele inconveniente. Fiind o pulbere insolubilă foarte fină, adera pe mucoase şi se
elimină greu.
Datorită acestiu fapt, ingerat în cantităţi mari sau în cantităţi mici, dar timp îndelungat,
irită mucoasă gastrică şi poate produce granuloame. De asemenea, granuloame mai pot provocă
şi alte combinaţii de siliciu, ca şi bentonita. Unii autori atrag atenţia asupra faptului că talcul
poate să reţină prin adsorbţie unele medicamente.
În ultimii ani, în locul talcului s-a preconizat stearatul de magneziu şi de calciu (0.50-
1%), care nu provoacă iritaţii gastrice.
În cazul în care comprimatul este destinat preparării unei soluţii clare, se întrebuinţează
substanţe solubile că: acid boric, clorura de sodiu.
Din grupa lubrifiantilor antiadezivi fac parte stearina, stearatul de magneziu, stearatul de
aluminiu, stearatul de calciu, untul de cacao, grăsimile hidrogenate, uleiul de parafină, ceară
lanette, grăsimi semisintetice.
Excipientii lubrifianţi pot fi hidrofobi sau hidrofili. Primii (talcul, stearatul de magneziu,
acid stearic) mult utilizaţi, micşorează tendinţa de umectare a particulelor şi retardează
dizolvarea principiului activ.
O cauză a micşorării disponibilităţii principiul activ o reprezintă fenomenul de absorbţie
a substanţei medicamentoase pe suprafaţa lubrifiantilor. Silicagelul, aerosilul, pot adsorbi unele
substanţe medicamentoase după cedarea lor din forme farmaceutice, micşorând astfel cantităţile
ce pot fi absorbite pe cale gastrointestinală.
Influenţa excipienţilor dezagreganţi asupra vitezei de dizolvare
Comprimatele datorită compresiei puternice sau a cantităţii prea mari de aglutinant
întrebuinţată la granulare pot fi prea compacte, din care cauza dezagregarea lor în tractul
gastrointestinal se realizează foarte încet.
Dacă comprimatele nu se dezagregă într-un anumit timp, traversează tubul digestiv şi
sunt eliminate fără ca substanţa medicamentoasă să-şi fi putut exercita acţiunea.
Pentru a înlesni dezagregarea comprimatelor în lichidul gastrointestinal, se
întrebuinţează excipienţi dezagreganti. Excipientii dezagreganti acţionează prin diferite
atins cu metode automate deoarece timpul este determinat de un ceas electronic iar durata
procedurii este controlată similar.
Economia de timp
Timpul unui cercetător este folosit mai eficient când o procedură este automatizată. O
procedură de eşantionare automată, de exemplu, permite unui technician să-şi folosească timpul
pentru alte scopuri. Aceasta poate permite un ciclu de dezvoltare adiţional în timpul unui interval
de lucru normal când ciclurile sunt scurte.
Adaptabilitate
Poate fi surprinzător faptul că adaptabilitatea poate fi un beneficiu al automatizării. Când
modul de lucru se schimbă, schimbările pot fi mult mai uşor de realizat în unele sisteme
automate decât în cele manuale. Unele probe, de exemplu, pot fi schimbate de la determinarea cu
metode ultraviolet (UV) la determinarea, cromatografica lichidă de înaltă performanţă (HPLC)
prin ajustarea câtorva valve şi prin înlocuirea unui carusel.
Indicaţii complete cu privire la operarea unor reguli date pot fi salvate pe dischetă sau
introduse în memorie în cazul anumitor sisteme.
Validitate
O procedură automată este uşor verificată prin efectuarea aceleiaşi operaţii întâi manual
şi apoi automat. Rezultatele sunt comparate statistic.
Dezavantaje
Personal
Deşi un mod de folosire mai eficientă a personalului este întotdeauna un beneficiu al
oricărui grad de automatizare, trebuie luată în considerare necesitatea existenţei unui personal
specializat pentru echipamentul automat. Este posibil să fie necesari programatori, tehnicieni de
întreţinere şi operatori cu studii superioare.
Cereri de timp secvenţial
Extragerea automată poate fi clasificată în extragere de mostre simultană şi succesivă. În
general, timpul finit folosit pentru a extrage o mostră şi a fi gata pentru eşantionarea următoare
este durata minimă de timp dintre perioadele de asantionare pentru un sistem simultan. Aceasta
poate fi efectiv ţinută la valoarea de 2 min. în cazul echipamentului comercial. Durata dintre
perioadele de asantionare într-un sistem succesiv însă, este acest timp înmulţit cu numărul total
de vase folosite în test. Un sistem succesiv în care se folosesc 6 cuve, va avea un interval de
eşantionare minim de 6 2 min.
Starturi eşalonate (decalate)
Eşantionarea succesivă necesită starturi decalate ale vaselor. Automatizarea robotica,
cum ar fi ,,Modulul de livrare a dozajului VK’’ sau sistemul Zymark, nu are probleme cu
starturile decalate. Alte sisteme automate furnizează eliberatori de pilule controlaţi sau depinde
adăugarea manuală a formei dozate la comanda unui sistem auditiv. ’’Startul’’ manual nu este
dificil până la 12 sau 24 de starturi la intervale de 2 min.
Evaporarea
Arhivarea (stocarea) mostrelor (probelor) conduce la probleme de evaporare si
deteriorare in funcţie de timp sau temperatură. Evaporarea este in general controlată cu ajutorul
pereţilor despărţitori montaţi pe vasele de primire in colector. Totusi, nici una dintre metodele de
control a evaporării, disponibile comercial actualmente nu este complet satisfăcătoare. Un aparat
special ce ţine colectorul intr-o baie cu temparatura controlată a fost folosit pentru a se evita
deteriorarea datorită temperaturii.
Necesităţi de curăţare si instalare
Aceste cerinţe nu sunt numai pentru sistemele automate ci şi pentru cele manuale. Nu
este neapărat un dezavantaj in sistemele complet automate. Problema este in mod treptat redusă
pe măsură ce fabricanţii furnizează sisteme de control pentru program si oferă programe de
autocuratare pentru sistemele lor.
Adaptabilitatea
Adaptabilitatea a fost descrisă anterior ca un posibil avantaj pentru sistemele automate.
Totuşi, unele sisteme furnizate de fabricanţii de detectare şi-au restrâns tipul de detectare.
Majoritatea procedurilor UV automate si programul de dizolvare, de exemplu, nu pot fi adaptate
la HPLC sau alte metode.
Lipsa adaptabilitatii
Aceasta poate fi un handicap când sistemul este specializat, dar poate fi un dezavantaj
pentru laborator să se automatizeze pentru experienţe multiple. O asemenea adaptabilitate este
un mare avantaj in dezvoltarea produsului, dezvoltarea analitică, stabilitate şi alte activităţi
similare.
Eşecuri
Eşecurile echipamentului pot fi catastrofale într-un sistem automat. Aceasta se confirmă
în special în instalaţiile de control a calităţii, unde testarea dizolvarea este o necesitate, şi astfel o
parte a liniei de producţie.
Dacă este posibil, echipamentul automat trebuie proiectat astfel încât, în caz de urgenţă,
metodele manuale să poată fi folosite pentru a menţine un oarecare nivel de funcţionare.
Tabel 2. Alegerea unui sistem automat
Alegerea unui sistem automat
operaţiunile sistemului
clasificarea operaţiilor
analiza sistemului
Primul pas în realizarea unui sistem automat este luarea în calcul cu atenţie a fiecărei oparatii unitare. Fiecare unitate de operare trebuie evaluată ca un candidat la automatizare folosind criteriile, avantajele şi dezavantajele studiate anterior.
În prezentul studiu este prezentată formularea, prepararea şi controlul calitativ şi
cantitativ effectuate asupra unor comprimate conţinând levotiroxină 0,05 mg/comprimat.
Forma farmaceutica aleasă asigură o dozare precisă a principiului activ, administrare
uşoară şi o absorbţie bună. Totodată, prelucrarea sub formă de comprimate conferă o stabilitate
bună a substanţei active în produsul finit.
Au fost preparate două serii de comprimate pornind de la formulările înscrise în tabelul
nr. 5.
Tabelul nr. 5. Formularea comprimatelor cu levotiroxin
Ingrediente Cantitatea mg / comprimat Funcţia în formulare
Formula I Formula II
Levotiroxină sodică 0,05 0,05 Substanţa activă
Acid citric anhidru - 10,00 Stabilizant
Ludipress 99,00 89,00 Diluant, aglutinant, dezagregant şi agent de curgere
Stearat de magneziu 1,00 1,00 Lubrifiant
TOTAL 100,05 100,05
VII.2. Date despre materii prime
Caracterizarea substantelor auxiliare:
Ludipress:
Ludipress este un produs co-procesat care conţine 93% α-lactoza monohidrat, 3.5 % polivinilpirolidona (Kollidon 30) şi 3.5 crospovidona (Kollidon CL).
1
1
2
3
93% Lactoza (diluant)
3.5% Kollidon 30 (liant)
3.5% Kollidon CL (dezintegrant)
Figura nr. 22 - Compoziţia procentuală Ludipress
Figura nr. 23 - Structura particulelor de Ludipress
Lactoza acţionează ca agent de curgere şi diluant, Kollidon 30 ca liant cu proprietăţi de
legare superioare şi Kollidon CL dezintegrant care asigură dezintegrarea şi eliberarea rapidă a
substanţei active în contact cu apa. Procesul de producţie special pentru Ludipress oferă
utilizatorului un excipient:
- în care combinaţia proprietăţilor individuale ale componentelor este mai bună decât suma lor.
- a cărei distribuţie a mărimii particulelor, densitate mare şi higroscopicitate scăzută se combină
pentru a da o bună curgere.
- care formează amestecuri omogene cu substanţe active dând tablete cu o excelentă uniformitate
a masei şi conţinutului.
- care produce comprimate cu duritate mare şi friabilitate scăzută, obţinute chiar cu forte de
comprimare joase şi independent de viteza de comprimare.
- cu higroscopicitate scăzută exercitând o buna influenţa asupra amestecării, stabilităţii
ingredienţilor activi şi a tabletelor în sine.
Există două sorturi: unul conţine α-lactoză monohidrat, Kollidon 30 şi Kolidon CL, iar
Ludipressul LCE conţine doar α-lactoză monohidrat şi Kollidon 30.
2
1
2
96.5% Lactoza (diluant)
3.5% Kollidon 30 (liant)
Figura nr. 24 - Compoziţia procentuală Ludipress LCE
Tabelul nr. 6 - Proprietăţile pulberii de Ludipress
Parametri Proprietăţile
Ludipress Ludipress LCE
Aspect Pulbere albă Pulbere alba
Curgere Unghiul de repaus <30º Unghiul de repaus <30º
Solubilitate Parţial solubil în apă
Parţial insolubil în etanol
Foarte solubil în apă
Parţial insolubil în etanol
Densitate medie 0.50 ± 0.05 0.56 ± 0.06
Factorul Hausner 1.2 ± 0.1
Mărimea particulelor ≤ 63 µm: max. 15%
≤ 200 µm: 40-60%
≥ 400 µm: max. 10%
≤ 63 µm: max. 20%
≤ 200 µm: 40-65%
≥ 400 µm: max. 20%
Lactoza amorfă Nu trebuie sa fie detectată Nu trebuie să fie detectată
Ludipress furnizează o serie de avantaje pentru dezvoltarea produselor:
- sistem 3 în 1 cu diluant, liant şi dezintegrant;
- înmagazinarea mai multor materiale într-un singur component cu proprietăţi superioare;
- reduce costurile de analiză;
- grad foarte scăzut de higroscopicitate;
- foarte bună curgere;
- fără separarea ingredienţilor activi;
- tablete cu o bună duritate;
- tablete cu o friabilitate scăzută;
- tablete cu timp de dezintegrare scurt;
- tablete ce eliberează rapid substanţa activă.
Figura nr. 25 - Distribuţia mărimii particulelor de Ludipress
Ludipress se foloseşte la obţinerea comprimatelor cu eliberare imediată şi a capsulelor
gelatinoase tari. Ludipress LCE se foloseşte la obţinerea comprimatelor cu eliberare modificată,
a comprimatelor de supt, sublinguale şi a celor efervescente.
Stearatul de magneziu
Este un agent antiadeziv. El îmipedica aderarea materialului de comprimat de pereţii
matriţei şi de ponsoane, favorizând expulzarea materialului din matriţă.
Stearatul de magneziu, şi în general stearaţii, se folosesc mai ales sub formă de pulberi
fine.
Dezavantajul stearatului de magneziu constă în reducerea solubilitaţii comprimatelor şi
mărirea timpului de dezagregare. Ca urmare, se limitează cantitatea adăugată la 1%. Această
limitare ca urmare a faptului că stearatul de magneziu reduce rezistenta mecanică a
comprimatelor şi, datorită caracterului alcalin, poate da o serie de incompatibilitati cu suprafeţele
cu caracter acid, influenţându-le stabilitatea.
VII.3. Prepararea comprimatelor cu levotiroxină sodică 0,05 mg
Comprimatele le-am preparat prin metoda comprimării directe, urmărind etepele
procesului tehnologic caracteristice acestuia.
Am ales pentru preparare metoda comprimării directe în defavoarea comprimării prin
granulare umedă deoarece asigură împiedicarea degradării acidului nicotinic în timpul procesului
de fabricaţie şi de asemenea prezintă avantajul unui timp de fabricaţie mai scurt.
Fazele procesului de fabricaţie parcurse sunt urmatoarele :
1. Pregătirea materiilor prime : substanţa activă şi excipienţii au caracteristici
granulometrice corespunzătoare, dar se execută şi operaţia de cernere a acestora pentru evitarea
aglomerărilor şi pentru îndepărtarea eventualelor impurităţi mecanice. În acest sens am trecut
prin sita IV cu diametrul interior al ochiurilor de 0,5 mm atât substanţa activă cât şi excipienţii
utilizaţi.
2. Cântărirea materiilor prime : după terminarea operaţiunii de cernere, substanţa activă
şi excipienţii s-au cântărit conform formulei de fabricaţie.
3. Prepararea amestecului de pulbere : s-a preparat un premix din levotiroxina sodică,
stearatul de magneziu şi acidul citric anhidru, pentru formularea II la care se adaugă ludipressul,
apoi amestecul de pulberi ce cerne prin sita cu ochiurile de 0,8 mm şi este adus în amestecătorul
cubic şi amestecate timp de 5 minute. Se determină omogenitatea pulberii compuse prin
examinare cu lupa (4,5 ×).
4. Comprimarea : comprimarea s-a realizat utilizând o maşină cu excentric cu ponsoane
cu diametru de 6 mm, aplicând o forţă de comprimare mică, de 15 kN.
În continuare am supus comprimatele obţinute testelor de control al calităţii înscrise în
farmacopei şi în normele în vigoare.
VIII. Controlul calităţii comprimatelor conţinând levotiroxin 0,05mg
Pentru a putea fi administrată pe cale orală, o substanţă activă trebuie adusă într-o formă
farmaceutică adecvată care să asigure o cedare a substanţei active în timp util la nivelul locului
de acţiune.
De aceea în cazul comprimatelor trebuie să se pună un accent deosebit pe formulare,
utilizându-se substanţe active şi auxiliare de cea mai bună calitate precum şi o metodologie
corespunzătoare de preparare.
În Farmacopeea Europeană, tabletele sunt definite ca preparate solide, fiecare conţinând
una sau mai multe doze de substanţă active şi obţinute prin comprimarea amestecului de
substanţe.
Tot în Farmacopeea Europeană se menţionează : ‘ Unele sunt înghiţite întregi, altele după
ce sunt mestecate, altele sunt dizolvate sau dispersate în apă înainte de a fi administrate, iar altele
sunt menţinute în gură unde substanţele active sunt eliberate’
Atât în Farmacopeea Romană, cât şi U.S.P., sunt specificate o serie de condiţii referitoare
la tabletele neacoperite. Alături de identificare, determinarea purităţii chimice şi a conţinutului în
substanţe active, există o serie de standarde care sunt destinate să garanteze că pacientul primeşte
un produs stabil ce conţine substanţa activă în cantitatea necesară într-o formă ce permite
substanţei active să-şi manifeste întreaga activitate farmacologică
Aceste standarde sunt :
- Conţinutul în substanţă activă
- Uniformitatea masei
- Uniformitatea conţinutului
- Timpul de dezagregare
- Rata de dizolvare
Friabilitatea şi rezistenţa mecanică nu sunt menţionate în Farmacopei, dar sunt la fel de
importante.
În continuare am efectuat controlul de calitate pentru ambele tipuri de comprimate
preparate.
VIII.1. Controlul organoleptic
Toate comprimatele obţinute au rezultat:
- aspect: comprimate neacoperite de formă rotundă cu suprafaţă plată, netedă, margini intacte,
aspect uniform, diametrul de 6mm.
- culoare: albă.
- miros: fără.
- gust: slab amar
Din punct de vedere al aspectului cele 2 tipuri de comprimate prezintă caracteristici
asemanatoare.
VIII.2. Detreminarea rezistenţei mecanice
Comprimatele trebuie să aibă o coeziune suficientă pentru a-şi păstra integritatea la
manipulările din timpul fabricaţiei, ambalării, transportului sau stocajului. Rezistenţa nu poate
depăşi anumite limite deoarece ar fi compromise proprietăţile de dezagregare ale comprimatului,
cedarea substanţei şi însăşi eficacitatea produsului. Ea se apreciază prin anumite metode.
Duritatea este determinată pe baza greutăţii raportată la rupere exprimată în kg. Prin rezistenţa la
rupere se înţelege rezistenţa pe care o opune comprimatul datorită forţelor de coeziune, unor
forţe de solicitare externă care acţionează prin sarcini de rupere.
Pentru determinarea rezistenţei comprimatelor se măsoară forţa de zdrobire diametrală.
În literatura de specialitate sunt citate o serie de metode pentru determinarea rezistenţei
mecanice şi numeroase aparate care exprimă rezistenţa în unităţi de măsură ca: Kg, Kp, SC, N şi
funcţionează pe principii diferite.
În prezentul studiu pentru determinarea rezistenţei mecanice am folosit aparatul VK 200
Tablet Hardness Tester (figura nr. 26), produs de Vanderkamp, SUA.
Figura 26 – Aparatul VK 200 pentru testarea rezistenţei mecanice
Aparatul are un dispozitiv de măsură (celulă dinamometrică) prevăzut cu o parte fixă şi
una mobilă.
Presiunea exercitată asupra unui comprimat aşezat orizontal pe placa de măsură creşte
treptat şi este înregistrată electronic, până în momentul ruperii acestuia. Cea mai mare valoare
înregistrată până în momentul spargerii este afişată pe ecranul aparatului şi memorată ca forţă
absolută de rupere.
Unitatea de măsură poate fi selectată (Kiloponds-Kp sau Stong-Cobb- SC). Pentru a
selecta unitatea dorită, se poziţionează un comutator special într-o anumită poziţie.
Aparatul poate fi utilizat şi pentru determinarea înălţimii comprimatelor, exprimată în
milimetri.
Aparatul VK 200 foloseşte un sistem de măsură cu tensiune progresivă pentru măsurarea
durităţii. Este controlat de un microprocesor constituit în interiorul său. Dispozitivul de strângere
este conectat la traductorul tensiometric.
În timp ce dispozitivul de strângere presează tableta, forţa este măsurată continuu şi
înregistrată în momentul iniţial când sfărâmarea este detectată şi confirmată.
Caracteristici tehnice :
- domeniul de măsură pentru rezistenţă : 0.4 – 35 Kp
- unităţi de măsură : Kiloponds (Kp), unităţi Strong – Cobb (SC)
- tensiunea de alimentare : 220V, 60Hz
Modul de lucru :
- se aşează un comprimat pe placa de măsură şi se porneşte aparatul;
- partea mobilă se deplasează cu viteză mică, până la ruperea comprimatului, apoi se opreşte şi se
va retrage;
- pe ecranul aparatului este afişată rezistenţa în unităţile selectate : Kp sau SC ;
- se curăţă resturile de probă de pe placa de măsurare cu o perie, apoi se plasează o altă probă ;
- testul se efectuează pe un număr de 10 comprimate, se înregistrează valorile obţinute şi se
calculează media aritmetică.
Aparatul a afişat rezultatele în Kiloponds (kilogram – forţă) şi pentru a transforma
valorile în N, acestea se înmulţesc cu 9,80665.
Rezultatele obţinute sunt înregistrate în tabelul nr. 7.
Tabelul nr. 7 – Rezistenţa mecanică (N) a comprimatelor cu levotiroxin 0,05 mg
Nr. cpr. Formula I Formula II
1. 52 45
2. 51 44
3. 52 44
4. 52 45
5. 53 46
6. 52 45
7. 52 45
8. 52 45
9. 52 46
10. 52 45
Media 52 45
Concluzii
Toate comprimatele prezintă rezistenţă mecanică corespunzătoare şi se încadrează în limitele prevăzute de normele în vigoare, dar cele mai bune rezultate sunt totuşi cele înregistrate pentru formularea I, fără stabilizant.
VIII.3. Determinarea friabilităţii comprimatelor
Deşi comprimatele îndeplinesc cerinţele referitoare la rezistenţă mecanică, este posibil ca
ele să aibă tendinţa de a fărâmiţa, lucru care se exprimă prin friabilitate. Aparatul folosit pentru
determinarea friabilităţii este friabilatorul VANKEL care se compune din 2 tobe rotative de
plexiglas, cu diametrul de 30 cm. şi o grosime de 4 cm, în care rostogolirea şi căderea
comprimatelor este realizată de un montant arcuit.
Tobele se rotesc acţionate de un motor sincron cu 25 rotaţii pe minut. În interiorul tobelor
se găseşte un fel de spatulă recurbată. Determinarea se face după 100 rotaţii, respectiv 4 minute.
Comprimatele mai puţin rezistente se sparg sau se uzează la margine. Această uzură se exprimă
în procente.
Tehnica de lucru:
Se cântăresc 10 tablete, se introduc în aparat şi se supun la 100 rotaţii, timp de 4 min.
Tabletele se şterg de praful format prin eroziune şi se cântăresc din nou.
Se determină friabilitatea ca fiind raportul dintre masa iniţială şi cea finală împărţit la
masa iniţială a tabletei dintre greutatea iniţială şi cea după 100 de rotaţii, împărţită la greutatea
iniţială a tabletei. Rezultatele se exprimă procentual. Se consideră satisfăcătoare o pierdere sub 3
%, însă la nivelul companiilor farmaceutice se impune o limită de 1 % sau mai puţin.
Rezultatele obţinute sunt indicate în tabelul nr. 8.
Tabelul nr. 8 – Friabilitatea comprimatelor cu levotiroxin 0,05 mg
Nr. cpr. Pierderi (%)
Formula I Formula II
1. 0,23 0,13
2. 0,31 0,13
3. 0,24 0,07
4. 0,08 0,20
5. 0,00 0,20
6. 0,00 0,13
7. 0,23 0,07
8. 0,23 0,13
9. 0,00 0,20
10. 0,08 0,13
11. 0,00 0,00
12. 0,00 0,07
13. 0,55 0,00
14. 0,16 0,00
15. 0,16 0,00
16. 0,07 0,07
17. 0,23 0,27
18. 0,31 0,13
19. 0,00 0,07
20. 0,07 0,27
Concluzii
Se poate constata că pierderile procentuale în urma testului de friabilitate se încadrează în limite normale, sub 1%, pentru comprimatele corespunzătoare ambelor formulări studiate.
VIII.4. Determinarea uniformitǎţii masei
Greutatea finală a comprimatelor este influntată de cantitatea de material introdusă în
maşina de comprimat. Pentru a asigura uniformitatea corespunzatoare a masei, amestecul supus
comprimării trebuie să îndeplinească condiţiile privind densitatea şi curgerea corespunzatoare.
Trebuie să se ţină cont şi de caracteristicile maşinii de comprimat. Majoritatea
Farmacopeelor prevăd cerinţe stricte privind uniformitatea masei.
Conform FR X se cântăresc 20 de comprimate şi se determină masa medie.Aceleaşi
comprimate se cântăresc individual. Faţă de masa medie calculată, masa individuală poate să
prezinte anumite abateri procentuale (conform tabelului nr.9).
Tabelul nr. 9 – Abaterea medie a variaţiei masei conform FR X
Masa medie a comprimatului
(mg)
Abaterea medie
A B
Până la 150 mg + ( -) 10 % +(-) 15%
150 mg până la 300 mg + ( -) 7,5% +(-) 11,2%
300 mg şi mai mult de 300 mg + ( -) 5% + ( -) 7,5%
Coloana A redă abaterile procentuale pentru un comprimat, iar coloana B pentru cel mult
două comprimate.
Maximum 2 comprimate pot să difere faţă de această medie cu un anumit procent.
În USP cantitatea de substanţă activă este calculată prin cântărirea individuală a 10
comprimate. Cu scopul de a descoperi tabletele necorespunzătoare, cantitatea de substanţă activă
ar trebui să varieze între 85-114%, dar abaterea relativă standard poate fi 6% sau mai puţin.Dacă
una din tablete nu corespunde cerinţelor, dar se găseşte între 75-125% sau abaterea relativă
standard este mai mare de 6%, testul se efectuează pe 20 de comprimate.
În general, când este găsită o variaţie mare a greutăţii comprimatelor, aceasta înseamnă o
alimentare necorespunzătoare a maşinii de comprimat, de obicei cauzată de proprietăţile de
curgere deficitare ale amestecului de comprimare.
Rezultatele experimentale sunt prezentate în tabelul nr.10.
Tabel nr. 10 Determinarea uniformităţii masei comprimatelor cu levotiroxină sodică
Nr. cpr. Greutatea (mg)
Formula I Formula II
1. 100,9 100,6
2. 101,1 100,2
3. 100,3 98,2
4. 98,5 101,5
5. 99,8 101,3
6. 98,1 100,8
7. 100,5 100,7
8. 100,1 99,7
9. 98,9 98,2
10. 99,1 100,9
11. 99,7 98,1
12. 100,8 97,8
13. 100,7 98,3
14. 100,1 99,6
15. 101,0 100,1
16. 99,6 101,0
17. 98,2 100,2
18. 99,1 99,1
19. 101,5 98,7
20. 99,3 99,1
Media 99,64 99,75
Concluzii
Datele obţinute pentru cele 2 serii de comprimate corespund celor prevǎzute de FR X în ceea ce priveşte uniformitatea masei.
VIII.5. Determinarea timpului de dezagregare
Comprimatele reprezintă una din formele farmaceutice cu cea mai mare întrebuinţare, dar
care, din punct de vedere biofarmaceutic prezintă şi unele din cele mai dificile probleme în
legătură cu disponibilitatea substanţei medicamentoase pentru absorbţie.
Acest fapt se datorează în primul rând, procesului de fabricaţie, comprimării, cât şi
tehnologiei aplicate materialului de comprimat, care, în esenţă, reduc suprafaţa specifică
substanţelor medicamentoase ce vin în contact cu lichidele biologice în vederea dizolvarii.
Asigurarea disponibilităţii substanţei medicamentoase este determinată de modul în care procesul
de comprimare devine reversibil atunci cand comprimatul vine în contact cu sucurile gastro-
intestinale.
Dupa ce pacientul a înghiţit comprimatul,substanţa activă trebuie să fie eliberată din
tabletă şi să intre în circulaţie, fiind absorbită prin membrane la nivelul stomacului sau al
duodenului.Odată ajunsă în circulaţie substanţa activă este distribuită în ţesuturile organismului
cu scopul de a ajunge la locul de acţiune.
Când substanţa activă este dizolvată în soluţie, trecerea ei în circulaţie se face în urma
traversarii peretelui gastro-intestinal în timp ce formele solide se dizolvă în lichide digestive
înainte de a fi absorbite.
Dacă după ingerarea tabletelor aceste forme solide rămân intacte se poate dizolva doar
substanţa activă de la suprafaţa activă a tabletei.
Deoarece rata de dizolvare a unei forme solide este direct proporţională cu suprafaţa ei,
iar suprafaţa exterioară este relativ mică, este evident că în cazul unei tablete greu solubile până
ce va părasi tractul gastro-intestinal, doar o parte din aceasta se va dizolva. Deoarece în acest caz
numai o fracţiune din substanţa activă este absorbită, acţiunea dorită nu este obţinută.
Pentru a depaşi această problemă, o tableta trebuie să se dezagrege în stomac şi în
intestin în particule mici astfel încât să se crească suprafaţa de contact cu mediul de dizolvare.
Rata de dizolvare a unei tablete este relativ mică dar rata de dezintegrare a granulelor sau a
aglomeratelor este mult mai mare. Din acest motiv testele de dezagregare a tabletelor ocupă un
loc important în FR X, FE şi USP.
Timpul de dezagregare conform FR X se determină folosind o aparatură pentru testare
alcatuită dintr-un dispozitiv, un vas cilindric şi o baie termostatată. Dispozitivul este constituit
din şase tuburi cilindrice din sticlă menţinute vertical. Fiecare tub este prevăzut cu un disc
cilindric din material plastic transparent, care prezintă cinci orificii : unul central şi patru spre
marginea discului.
Acest dispozitiv efectuează mişcări de dute-vino. Numărul mişcărilor este de 23 - 24/min.
şi au amplitudinea de 50 - 60 mm.
Dispozitivul efecuează mişcările în vasul cilindric în care se introduce mediul lichid. Baia
termostatată în care se introduce vasul cilindric, trebuie să asigure menţinerea temperaturii
mediului lichid la 37 0C.
Se consideră că acest timp de dezagregare ar fi mai curând lung. Adesea pacienţii doresc
să dizolve tableta într-un pahar cu apă, înainte de administrare.
Folosind superdezagreganţi moderni este posibil să se obţină un timp de dezagregare sub
5 minute.
Pentru alte tablete decât cele neacoperite,există alte standarde.
Dacă substanţa activă are o slabă solubilitate, etapă limitantă a biodisponibilitaţii nu este
procesul de dezagregare, ci rata de dizolvare. În acest caz este important ca dezagregarea să fie
rapidă, deoarece suprafaţa pentru dizolvare va creşte. Totuşi alături de timpul de dezagregare ar
trebui determinată şi rata de dizolvare.
Datele experimentale privind determinarea timpului de dezagregare sunt redate în tabelul
nr. 11.
Tabel nr. 11 - Determinarea timpului necesar dezagregării comprimatelor cu levotiroxină sodică
Nr. cpr. Timpul de dezagregare (minute)
Formula I Formula II
1. 1,7 4,0
2. 1,5 4,1
3. 1,2 4,2
4. 1,4 4,1
5. 1,8 4,0
6. 1,6 4,1
Media 1,53 4,08
Concluzii
Conform datelor obţinute ambele serii de comprimate cu levotiroxină sodică prezintǎ un
timp de dezagregare bun, corespunzǎtor prevederilor FR X. Aceasta se datoreazǎ atât
excipienţilor folosiţi, ce prezintǎ excelente calitǎţi dezagregante, cât şi procedeului tehnologic
folosit.
Comprimatele având o dezagregare foarte bunǎ vor elibera substanţa activǎ continuu,
într-un timp rapid, crescând viteza de dizolvare şi absorbţie a substanţei medicamentoase, prin
creşterea suprafeţei de contact cu lichidele biologice.
IX. Concluzii
În această lucrare am prezentat modul de obţinere al comprimatelor cu levotiroxină
sodică în concentraţie de 0,05 mg, pornind de la două formulări care conţine alăuri de substanţa
activă: Ludipress şi stearat de magneziu pentru prima formularea, iar în cea de-a doua la aceştia
li se adaugă acidul citric anhidru ca stabilizant, excipienţi ce permit aplicarea metodei de
comprimare directă, metodă cu certe avantaje faţă de metodele de comprimare clasice şi care
permie obţinerea unor tablete de calitate.
În prima parte a lucrării am prezentat câteva consideraţii generale privind comprimatele,
evidenţiind avantajele, dar şi dezavantajele pe care acest tip de formă farmaceutică îl prezintă.
Partea experimentală a lucrării prezintă modul de realizare a comprimatelor cu
levotiroxină sodică, precum şi rezultatele obţinute în urma controlului calitativ efectuat asupra
lor.
Prepararea am efectuat-o prin metoda comprimării directe datorită avantajelor pe care
aceasta le prezintă: timpul de fabricaţie mai scurt, sunt necesare mai puţine aparate de fabricaţie,
iar contactul dintre substanţa acivă şi excipienţi cu temperaturile crescute sau umiditatea este
anulat complet.
În continuare, în cadrul părţii experimentale am studiat comprimatele obţinute din punct
de vedere calitativ. Testele efectuate fiind: rezistenţa mecanică, friabilitatea, uniformitatea masei
şi timpul de dezagregare.
În urma rezultatelor determinărilor din controlul calitativ se observă faptul că pentru
ambele serii de comprimate preparate, caracteristicile determinate sunt opime şi se încadrează în
limitele de admisibilitate prevăzute de normativele în vigoare. Ele prezintă atât o rezisenţă
mecanică bună, cu o friabilitate scăzută, cât şi un timp de dezagregare excelent.
În urma efectuării controlului de calitate se poate concluziona fapul că ambele serii de
comprimate sunt corespunzătoare şi prezintă o calitate superioară, putând fi utilizate cu succes în
practica farmaceutică.
Totuşi urmează să la fie studiată eficacitatea terapeutică şi stabilitatea în timp.
BIBLIOGRAFIE
1.ACTA PHARMACEUTICA TEHNOLOGICA - European Journal - februarie 40(1), 1992;
2. ACTA PHARMACEUTICA TEHNOLOGICA - European Journal - iunie 39(6), 1993;
3.ACTA PHARMACEUTICA TEHNOLOGICA - European Journal - februarie 34(1), 1988;
