Hepatite

VIRUSURIHEPATOTROPE

AA“Infecţioasă”

“Serică”

Hepatita virală

Transmitere enterală

Transmitereparenterală

F, G, TTV? altele

EE

NANBNANB

BB DD CC

HEPATITA VIRALĂ- istoric

Sursa de virus

fecalesânge/derivate

fluideleorganismului

fecale

Cale de transmitere

fecal-oral percutanpermucos

fecal-oral

Infecţie cronică

nu da da da nu

Prevenire

pre/post-

expunere

imunizare screening donatori

modif icareacomportamentuluila risc

igienaalimentară

Tipuri de hepatită virală

A B C D E

sânge/derivate


sânge/derivate


percutanpermucos

percutanpermucos

modif icareacomportamentuluila risc

pre/post-

expunere

imunizarepre/post-

expunere

imunizare

Virusul hepatitei A

Virusul hepatitei A

� Familia Picornaviridae

� Genul Hepatovirus

� formă sferică

� dimensiuni 27 – 32 nm

� fără înveliş extern

Virusul hepatitei A� genom

� ARN mc, liniar, de sens pozitiv

� capsida� simetrie icosaedrică� conţine 3 proteine structurale

� VP1, VP2, VP3

� proteine nestructurale� 2A, 3A, B, C, VPg, 3Cpro, 3DPOL

asamblare

replicare

asamblare

primer însinteza ARN

protează polimerază ARN-ARN dependentă

Virusul hepatitei A

� structura antigenică

� un singur serotip stabil (o singură specificitate antigenică)

� variabilitate genetică

� 7 genotipuri (I-VIII)

� I, II, III, VII – om

� IV, V, VI – maimuţe în captivitate

Virusul hepatitei A

� rezistenţa la agenţi fizici şi chimici

� în fecale, la temperatura ambientului

� stabil peste 2 săptămâni

� distrus după:

� 3 zile la 37°C

� 10 – 12 ore la 60°C

� câteva minute la 100°C

� conservat la:

� -20°C sau liofilizat timp de ani de zile

inactivat:- formol 1/4000

- după 3 ore, la 37°C- clor activ 0,1 mg%

- după 30 minute

Virusul hepatitei A

� replicare

� ataşare

� receptorul– insuficient cunoscut

� pătrundere – probabil prin endocitoză

� biosinteze virale – în citoplasma celulei gazdă

� asamblare

� ieşire

� nu distruge celula, rămânând asociat cu aceasta

Virusul hepatitei A

� cultivare� creşte greu în culturi primare de

� ficat de marmotă� rinichi de maimuţă� nu produce e.c.p.

� caracteristic� instalarea persistenţei

� asocierea cu celula

� evidenţiere:RIA,hibridizare

� animale� cimpanzei� maimuţe

� perioada de incubaţie: în medie 30 zilelimite 15-50 zile

� icter după sub 6 ani: <10%grupe de vârstă: 6-14 ani: 40%-50%

peste14 ani: 70%-80%

� complicaţii: hepatită fulminantă (1%)hepatită cholestatică (5%)hepatită recidivantă (7%)

� cronicizare: Nu

Hepatita A – manifestări clinice

� umoral� anticorpi neutralizanţi

� IgM – câteva săpt. – 12 luni� IgG – protecţie la reîmbolnăvire

� anticorpi IgA – salivă, fecale – nu sunt neutralizanţi

� celular� limfocite citotoxice CD8

� elimină hepatocitele infectate� induc sinteza de interferon gamma� induc sinteza de citokine

Hepatita A – imunitate

VHA în fecale

Simptome

0 1 2 3 4 5 6 12 24

Hepatita A – evoluţia formei clasice de boală

Total anti-VHA

TitruALTalaninaminotransferaza

IgM anti-VHA

luni după expunere

� sursa de virus

� omul

� infectat inaparent

� receptivitate

� generală

Hepatita A – sursa de virus

� contact direct – (fecal-oral: mâini murdare, obiecte etc.)

� mediu familial, creşă, grădiniţă, colectivităţi

� alimente şi apă contaminate

� consumate crude/neprelucrate termic

� zarzavaturi, îngheţată, moluşte etc.

� contaminate după prelucrare

� expunere la sânge sau salivă (rar)

� donor în incubaţie, seringi contaminate, pic. salivă

� sexual (rar)

� contacte orale sau anale

Hepatita A – cale de transmitere

endemicitateincidenţă vârste afectate mod de transmitere

mareAfrica, America CentralăOrient Mij lociu

scăzută spre mare prima copilărie persoană-persoană;rar epidemii

medieAmerica de Sud, CubaMexic, China

mare copii, adolescenţi, adulţi persoană-persoană;epidemii alimentareepidemii hidrice

micăAmerica De NordEuropa de NordJaponia, Australia

scăzută tineri persoană-persoană;epidemii alimentareepidemii hidrice

foarte micăNorvegia, SuediaFinlanda, Danemarca

foarte mică adulţi călători; rar epidemii

Hepatita A – răspândită universal

Hepatita ADiagnostic de laborator

� infecţia acută diagnosticată prin detectarea Ac anti-VHA-IgMîn ser prin EIA.

� infecţia trecută (imunitate) determinată prin detectarea Acanti-VHA-IgG prin EIA.

� cultivare pe culturi celulare – dificilă, necesită peste 4 săpt.;nu se practică de rutină

� evidenţiere directă – IME, IF, IPO, RT-PCR din fecale

� evidenţiază infecţia incipientă

� rar efectuată

serodiagnostic

izolare

examen direct

Hepatita A - profilaxie

� măsuri generale

� igiena individuală

� măsuri de sanitaţie în colectivităţi

� controlul surselor de apă

� controlul alimentelor

� pre-expunere� călătorilor în zone cu endemicitate medieşi mare

� imunoglobuline polivalente/specifice anti VHA (0,05 ml/kgc

� protecţie 90-100% timp de 4-6 luni

� post-expunere (interval de 14 zile)� de rutină – contacţilor din focar

� în situaţii speciale: instituţii, expunere la sursă comună etc.

� protecţie 75-80%

Hepatita A – profilaxie pasivăimunoglobuline

� multe cazuri apar în comunitate - epidemii

� fără factori de risc pentru majoritatea cazurilor

� incidenţa la vârste de 5-14 ani

� copiii sunt rezervor de infecţie

� persoane cu risc crescut la infecţie

� călători, militari, personal medical

� homosexuali

� dependenţi de droguri i.v.

Hepatita A – profilaxie activă

consideraţii epidemiologice

� vaccinuri inactivate� Havrix (lab. Smith Kline Beecham)

� vaccinuri vii atenuate� în curs de experimentare

� vaccinuri recombinante� vaccinuri din peptide sintetice

Hepatita A – profilaxie activă

Virusul hepatitei B Virusul hepatitei B

� Familia Hapadnaviridae� Genul Orthohepadnavirus

� 3 tipuri de particule

� virion complet - infecţios

� particule sferice - neinfecţios

� formaţiuni filamentoase - neinfecţios

A photograph shows a magnified image of the hepatitis B virus. Color has been added to the photograph to make the virus easier to see.Oliver Meckes and Ottawa/Photo Researchers, Inc.

Virusul hepatitei Bcaractere morfo-structurale

� sferic� 42 nm� centrul (nucleocapsida)

28 nm� are înveliş extern – 7 nm

� prezenŃa în ser = multiplicare virală activă

virion complet = particula Danevirion complet = particula Dane


� 20 – 22 nm� structuri ale învelişului

viral (AgHBs)� goale în interior

particule sfericeparticule sferice


� diametru 10 – 22 nm� lungime 50 – 230 nm� rezultă din agregarea

particulelor sferice

particule filamentoaseparticule filamentoase


� genomul viral� ADN circular bicatenar,

parţial monocatenar

� 4 gene:� gena S →→→→ proteinele AgHBs

� 3 regiuni: S, pre S1, pre S2

� gena C →→→→proteinele nucleocapsidei

� gena P →→→→ ADN-polimeraza virală

� gena X →→→→ proteina HBx


� capsida� icosaedrică

� proteina centrului viral HBc

� conţine ADN-polimeraza virală


� învelişul viral� de natură glico-lipo-proteică

� alcătuit din:

� dublu strat lipidic – derivat din compartimentele celulare interne

� proteine de suprafaţă HBs:

� proteina mică S (small) - SHBs

� proteina mijlocie M (middle) - MHBs

� proteina mare L (large) - LHBs

SUPRAFAŢA VHB


� proteine nestructurale

1. proteina HBe� rol de imunomodulator al răspunsului

faţă de hepatocitele infectate:� proteina HBc şi HBe au epitopi comuni pt.

� celulele T

� anticorpi

excesul de HBe înlătură răspunsul efector al celulelor T faţă de hepatocitele infectate productiv (posesoare de HBc) → stare de purtător


� proteine nestructurale

2. proteina HBx� numai la virusurile mamiferelor

� localizarea în celula infectată� controversată

� exclusiv citoplasmatică

� nucleară şi citoplasmatică

� perinucleară

� funcţii� incomplet cunoscute

Virusul hepatitei Bstructura antigenică

� Ag de suprafaţă HBs

� Ag nucleocapsidic HBc

� AgHBe asociat nucleocapsidei

VHB - structura antigenică


� specificitate antigenică comună de grup

� localizată pe secvenţa aa 124-137 şi 139-147

� ţinta Ac neutralizanţi

� specificitate de subtip

� 2 perechi de antigene:

� d sau y (la aa 122)

� r sau w (la aa 160)

� subtipul w heterogen: w1, w2, w3, w4

VHB - structura antigenică


� perechile d-y şi r-w se exclud reciproc

� combinare → 9 serotipuri majore

↓

adw, ayw, adr, ayr

mai frecvente

VHB - structura antigenică� Ag de suprafaţă HBs

� prezent în:

� ţesut hepatic

� ţesut limfoid

� membrane sinoviale

� toate secreţiile organismului

� ser

� la 4-6 săpt.de la infecţie

� dispare la 3 luni de la debut

� prezenţa peste 6 luni = persistenţa infecţiei


� Ag nucleocapsidic HBc� în nucleul hepatocitelor infectate – la 10 zile de la

infecţie

� în nucleul şi citoplasma hepatocitelor – la purtători

sănătoşi cu hepatite cronice active

� în ser, extrem de rar – complexe imune Ag-Ac


� AgHBe asociat nucleocapsidei� prezent în ser

� în perioada de incubaţie imediat după apariţia

AgHBs

� dispare după 2-4 săptămâni, anterior dispariţiei

AgHBs

� este indicator de replicare virală activă

� persistenţa = prognostic nefavorabil

VHB - variabilitatea genetică

� genotip A: � Europa, � America de Nord, � Africa Centrală

� genotip B şi C� Asia� Oceania

� genotip D� India� Europa de Sud� Mediterana

� genotip E� Africa de Vest

� genotip F� America de Sud

identificate 6 genotipuri (Aidentificate 6 genotipuri (A--F)F)

VHB - variabilitatea genetică

� variabilitate scăzută - < 5%� variaţii virale prin

� mutaţii� deleţii

� variaţii virale în regiunea� preC/C

� absenţa expresiei AgHBe

� X� inducere de reacţii imune deficitare

VHB - Rezistenţa la agenţi fizici, chimici

� rămâne infectant� în ser

� 6 luni la 30°C� 10 ore la 60°C

� la (-20°C) 15 ani� după liofilizare la

25°C o săptămână

� este inactivat de� hipoclorit de sodiu în 10’� alcool isopropilic 70% şi alcool etilic

80% la 11°C timp 2’� permanganat de K 1‰ la pH 8,4� formol 5% la pH 8,4� glutaraldehida 2% la pH 8,4

� distrus� autoclavare: 30 minute la 128°C� păstrare la pH 2,4 timp 6 ore

virus rezistent!!virus rezistent!!

VHB - Rezistenţa la agenţi fizici, chimici

� rămâne antigenic şi după 40 cicluri de îngheţ-dezgheţ după� expunere la 98°C timp de 1 minut� expunere la 60°C timp de 10 ore� după tratare cu eter şi la pH acid 2,4 timp de

6 ore

AgHBsAgHBs

VHB - Multiplicare virală

1. intrare în celulă prin endocitoză2. intrare în nucleu, formare structură d.c.,

suprarăsucire şi transcriere a ARN pregenomic3. sinteză de proteine virale şi structurale

capsidale4. intrare ARN pregenomic în capsidă5. sinteză de ADN d.c.- m.c.6. maturare virală şi învelire cu membrane

citoplasmatice interne7. epiberare din celulă prin exocitoză

VHB - Multiplicarea virală

� ATAŞARE

� mecanisme insuficient cunoscute

� ataşare de celulă prin structuri ale AgHBs: LHBs, MHBs

� receptorii hepatocitelor – încă neidentificaţi – posibil:

� serum-albumina umană

� fibronectina sinusoidelor hepatice

� endonexina 2

� apolipoproteina H


� PENETRARE în celulă� endocitoză

� TRANSPORTUL în nucleul celulei� la nivelul porilor nucleari


� BIOSINTEZE virale� sinteza ADN prin reverstranscrierea de ARN intermediar� transcriere si translaţie – sinteza proteinelor� replicarea genomului

� ASAMBLAREA

� compartiment intermediar între reticulul endoplasmic şi aparatul Golgi

� ELIBERAREA din celulă� exocitoză

VHB - Cultivare

� culturi celulare� nu s-a reuşit

� animale� cimpanzeu� primate superioare� raţa de Pekin� veveriţa� şoareci transgenici

hepatită cu severitate mediecronicizare cu:

AgHBs în serAgHBs şi AgHBc în ficat

(biopsie)

ADN viral în extracte hepatice

VHB - Patogeneză

1. pătrunde în organism

� soluţii de continuitate ale mucoaselor/tegumentului

� manevre medicale invazive� seringi, instrumentar incorect sterilizat

� transfuzii cu sânge contaminat� contact sexual (hetero- homo-sexual)

VHB - Patogeneză

2. torent sanguin → ficat3. replicare primară în celula hepatică

� ciclul de replicare: 10-12 zile� propagare virală în parenchimul hepatic:

� prin contiguitate de la celulă la celulă� pe cale sanguină

4. eliminare în torentul sanguin → viremie masivă

VHB - Imunitate

� apare după perioada de incubaţie de 6 săptămâni – 6 luni

1. apărarea nespecifică prin � interferon

� IFNα induce� febră� mialgii� cefalee

� celulele NK induc producere de IFNγ

� citokine� apar nivele crescute de IL-2, IL-12, TNF

IFN + IL-2 + IL-12 + TNF → inhibă replicarea virală

VHB - Imunitate

2. răspuns celular

� limfocite T citotoxice

� elimină hepatocitele infectate prin:

� declanşarea apoptozei în urma interacţiunii specifice Ag-limfocit

� limfocitele Tc secretă IFN → apariţia de focare inflamatoare

� IFNγ activează macrofagele intrahepatice → indus răspuns de

hipersensibilitate întârziată → acţiune distructivă hepatică

VHB - Imunitate

3. răspuns umoral� Ac anti-HBs

� ac protectori de tip neutralizant� confirmă vindecarea şi instalarea imunităţii� apar în convalescenţă� apar la un interval de timp după dispariţia AgHBs� alcătuiesc complexe imune cu Ag virale → eliminarea

virusuluise depun în ţesuturi

urticarie; artrită; glomerulonefrită; vasculită

VHB - Imunitate

� Ac anti-HBc de tip� IgM

� primii Ac care apar � în perioada prodromală� titru maxim – în perioada de stare� diminuă în convalescenţă� scad rapid în primul an după infecţie

� reflectă replicare activă� indicator cert de dg. în hepatita acută B� dg. diferenţial cu hepatita acută de altă etiologie suprapusă pe

portajul de AgHBs� IgG

� apar la sfârşitul perioadei de stare� concentraţie maximă în convalescenţă� persistă timp îndelungat (toată viaţa)

3. răspuns umoral

VHB - Imunitate

3. răspuns umoral

� Ac anti-HBe � apar după dispariţia AgHBe� se depistează consecutiv apariţiei Ac anti-HBc IgM

� perioada de incubaţie: medie 60-90 zilelimite 45-180 zile

� manifestări clinice (icter): sub 5 ani: <10%5 ani: 30%-50%

� fatalitate: 0.5%-1%

� cronicizare: sub 5 ani: 30%-90%5 ani: 2%-10%

� mortalitate prematură

datorată cronicizării: 15%-25%

Hepatita B – manifestări clinice Hepatita BSpectru de evoluţie

� hepatita acută

� hepatita cronică

� ciroza hepatică

� carcinom hepato-celular

� infecţie asimptomatică

Symptoms

HBeAg anti-HBe

Total anti-HBc

IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery

Typical Serologic Course

Weeks after Exposure

Titre

IgM anti-HBc

Total anti-HBc

HBsAg

Acute (6 months)

HBeAg

Chronic (Years)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Years


Titre

Progression to Chronic Hepatitis B Virus InfectionTypical Serologic Course

Symptomatic Infection

Chronic Infection

Age at Infection

Chronic Infection (%)

Sym

ptomatic Infe

ction (%)

Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Childrenand Adults

0

20

40

60

80

100100

80

60

40

20

0

Outcome of Hepatitis B Virus Infectionby Age at Infection

Chr

onic

Infe

ctio

n (%

)

� Mare (>8% purtători cronici de AgHBs): � 70-90% din populaţie a trecut prin boală (serologic pozitivi)

� frecventă infecţia în prima copilărie

� Africa de Sud, Asia de Est, Oceania

� Medie (2%-7% purtători cronici de AgHBs): � 10-60% din populaţie a trecut prin boală (serologic pozitivi)

� infecţia apare la toate grupele de vârstă

� Joasă (<2% purtători cronici de AgHBs): � 5-7% din populaţie a trecut prin boală (serologic pozitivi)

� majoritatea cazurilor la adulţi cu risc (narcomani, homosexuali)

Prevalen ţa infec ţiei cu VHB pe glob

Hepatita B - epidemiologie

� sursa de infecţie:� om bolnav� purtător asimptomatic

� transmitere� transfuzii� instrumentar incorect sterilizat� soluţii de continuitate tegumente, mucoase� contact sexual homo/hetero� perinatal

mare moderatăjoasă/nedetectabilă

sânge spermă urină

ser secreţie vaginală fecale

exsudatele plăgilor salivă transpiraţie

lacrimi

lapte de mamă

Concentraţia VHB în fluidele organismului epidemiologie

� grupe de risc:� nou-născuţi din mame infectate� toxicomani� homosexuali/heterosexuali� hemodializaţi� personal medico-sanitar

Hepatita B - diagnosticbaterie de teste serologice pt diagnosticul infecţiei VHB acute şi cronice

� AgHBs – marker general al infecţiei

� Ac anti-HBs – demonstrează vindecarea/imunitatea

� anti-HBc IgM - marker al infecţiei acute

� anti-HBc IgG – infecţie trecută sau cronică

� AgHBe - indică replicarea activă a virusuluişi infecţiozitatea sângelui

� Anti-HBe – virusul nu se mai replică. Totuşi pacientul poate fi AgHBspozitiv datorităVHB integrat

� HBV-DNA - indică replicarea activă a virusului, mai precis decât AgHBe,în special în cazurile de infecţie cu “escape mutants”. Folosit în special ptmonitorizarea răspunsului la terapie.

Hepatita B - tratament� Interferon – pt purtători AgHBs, AgHBe pozitivi cu hepatită cronică activă

� Lamivudine

� Adefovir

� Entecavir

� răspunsul la tratament� dispariţia AgHBs, HBV-ADN, seroconversia la AgHBe

Hepatita B - prevenire� Vaccinare – eficiente vaccinurile recombinante; pentru cei cu

risc crescut:personal medical, nou-născuţi

� Imunoglobuline specifice anti-VHB – pt a proteja persoaneleexpuse virusului; eficace î primele 48 ore de la expunere; lanndin mame AgHBsşi AgHBe pozitive

� alte măsuri - screening al donatorilor, al sângelui, gravidelor

Virusul hepatitei D

VIRUSUL HEPATITEI D (VHD)

� Virus defectiv înrudit cu virusuri ale plantelor (viroizi)

� Satelit subviral al VHB (helper) – îi asigură ciclul biologic

� Deltavirus

� particulă sferică

� diametrul 35-37 nm

VIRUSUL HEPATITEI DELTA

AgHBs

ARNantigenul δ δ δ δ

� Prezintă anvelopă (AgHBs)

� Genom ARN monocatenar

� Antigenul delta

DELTAVIRUS

STRUCTURA VHDproteinele virale = Ag Delta

� proteina nucleocapsidică

� p 27 (proteina HD mare)- 214 aa

- stopează replicarea

- intervine în formarea şi

secreţia de virusuri

� p 24 (proteina HD mică) - 195 aa

- acţiune citotoxică

- activează replicarea ARN VHD

STRUCTURA VHD GENOMUL

� ARN � Monocatenar, circular

� polaritate negativă

� 1678 - 1683 nucleotide

dublă origine: • 1/4 structură similară cu viroizii / asigură replicarea caracteristică a VHD• 3/4 zona responsabilă de codificarea AgHD

STRUCTURA VHD ÎNVELIŞUL EXTERN

� reprezentat de AgHBs cu cele 3 proteine:

� mare - conţine receptorul de fixare

� mijlocie - indipensabilă pentru infectivitatea VHD

� majoră

DIAGNOSTICUL VHD

� Detectarea AgHD - în ser, ficat- tehnici ELISA, imunoblot

� Detectarea anti-VHD IgM, totali - tehnici ELISA

� Detectarea ARN-VHD - PCR- RT-PCR- tehnici de hibridare moleculară

� Coinfecţie (infecţie concomitentă VHB şi VHD)� boală acută cu evoluţie severă � risc scăzut de cronicizare

� Suprainfecţie (infecţie VHD la purtător cronic de VHB)� poate evolua ca o hepatită acută � de obicei se instalează cronicizarea infecţiei VHD � risc mare de boală cronică severă

Hepatita D

manifestări clinice

� rezervor de virus

� om infectat

� purtător asimptomatic

� cu hepatită manifestă

� cai de transmitere

� parenteral – expunere la sânge contaminat

� injecţii, intervenţii chirurgicale, transplant, transfuzii, leziuni cutaneo-mucoase etc.

� perinatal

� mama AgHBe pozitivă

� contact sexual

Hepatita D epidemiologie

� grupe de risc

� dependenţi de droguri

� hemodializaţi

� hemofilici

� homosexuali

� receptivitate

� toţi indivizii receptivi la VHB

� toţi purtătorii de VHB

Hepatita D epidemiologie

anti-HBs

Symptoms

ALT Elevated

Total anti-HDV

IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg

HBV - HDV CoinfectionTypical Serologic Course

Time after Exposure

Titre

Jaundice

Symptoms

ALTTotal anti-HDV

IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg

HBV - HDV SuperinfectionTypical Serologic Course

Time after Exposure

Titre

� coinfecţia VHB-VHD

• profilaxia pre/postexpunere faţă de VHB

� suprainfecţia VHB-VHD

• educaţie sanitară a persoanelor cu infecţiecronicăVHB

•reducerea comportamentelor cu risc

Hepatita D - profilaxie

� după expunerea la VHD, purtătorii de AgHBs

NU pot fi protejaţi nici prin

� vaccinare anti VHB

� imunoglobuline specifice anti-VHB

Hepatita D - profilaxie

Virusul hepatitei CVirusul hepatitei C

� Familia Flaviviridae

� Genul Hepacivirus

VHCcaractere morfo-structurale

� formă sferică� diametru: 30-60 nm� capsida

� simetrie icosaedrică� genom: ARN

� m.c. � liniar� sens pozitiv

� înveliş extern� cu proiecţii fine

VHC ORGANIZAREA GENOMULUI VIRAL

� ARN monocatenar, polaritate pozitivă

� 9400 nucleotide

� nu conţine oncogene

� nu se integrează în genomul celulei gazdă

� prezintă un singur cadru translaţional de citire

� codează poliproteina precursoare

proteine virale - structurale

- nestructurale

hypervariableregion

capsid envelopeprotein

protease/helicase RNA-dependent RNA polymerase

c22

5’’’’

core

E1 E2 NS2

NS3

33c

NS4

c-100

NS5

3’’’’

VHC ORGANIZAREA GENOMULUI VIRAL

VHCVARIABILITATE-HETEROGENITATE

� rată mare de replicare - încorporare eronată a nucleotidelor în cursul replicării - rată mare a mutaţiilor (1,92 x 103 substituţii de nucleotide /situs / an)

� nucleocapsida bine conservată -reg.5’aminoterminală/reg. C

� învelişul diferă - reg. E1 şi E2 � mare variabilitate� regiune hipervariabilă - 30 aa

HETEROGENITATEA VHC

� CA TULPINĂ VIRALĂ� rezultatul mutaţiilor apărute în cursul replicării

� CA POPULAŢIE VIRALĂ� prezentă în organismul /celulele infectate

VHC - Terminologie

Noţiune

Definiţie % omologie nucleotidică

Genotip Heterogenitate între diferitele izolate de HCV

65.7-68.9

Subtip

Izolate cu caracteristici similare în cadrul fiecărui

genotip major

76.9-80.1

Cvasispecie Populaţie virală heterogenă prezentă concomitent

în macroorganism/celulă infectată

90.8-99

Famil ie Gen Specie Genotip Subtip Cvasispecie

Distribuţia geografică a genotipurilor VHC

Zona

geogr af i c ă Genot ipur i VH C

1 2 3 4 5 6

US A + + +

E uropa + + +

O ri en t a prop i at + + + +

P aki stan + + + + +

Af ri ca de Sud + + + + +

Af ri ca de Nord +

Af ri ca Ce nt ral ă +

IMPORTANŢA VARIABILITĂŢII VHC

� “ESCAPE MUTANTS”� Genotipul influenţează - eficacitatea tratamentului

� - evoluţia bolii

- genotip 1b - posttransfuzional- răspuns slab la interferon- risc de ciroză / carcinom hepatocelular

- genotip 2 - forme asimptomatice de boală- genotipuri 2 şi 3 - consum de droguri i.v.

- răspuns favorabil la interferon

VHCrezistenţa la agenţi fizici şi chimici

� sensibil la � solvenţi organici, � eter, � cloroform,� detergenţi

VHC - replicarea

� ataşare-intrare� receptor specific CD81� endocitoză

� biosinteze virale � în citoplasma celulei� translaţie – sinteză de proteine� replicarea genomului

� asamblare� la nivelul membranelor

� reticulului endoplasmic� aparatului Golgi

� eliberare� înmugurire

Jean Dubuisson

VHC - cultivare

� culturi de celule� NU se pot realiza

� animale� cimpanzeu

Perioada de incubaţie: medie 6-7 săpt

limite 2-26 săpt

Manifestări clinice(icter): 30-40% (20-30%)

Hepatită cronică: 70%

Infecţie persistentă: 85-100%

Imunitate: nonprotectivăproducere de Atc

Hepatita C – manifest ări clinice

imunitate� răspuns imun relativ slab� umoral

� Ac a căror acţiune este dificil de apreciat� !! escape mutants – datorită marii

variabilităţi� celular

� limfocite T citotoxice

!! autoanticorpi – procese autoimune

infecţia HCV

� Evoluţie� hepatită acută� hepatită cronică persistentă� ciroză� carcinom hepatocelular

� rata infecţiilor cronice 70%� răspuns imun citotoxic� oncogenic

Symptoms

anti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4

Hepatitis C Virus InfectionTypical Serologic Course

Titre

Months Years

Time after Exposure

Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Recovery

Symptoms +/-

Time after Exposure

Tite

r

anti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

HCV RNA

Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Progression to Chronic Infection

Symptoms +/-

Time after Exposure

Tite

r

anti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

HCV RNA

Hepatita C - epidemiologie� grupe de risc

� hemodializaţi� hemofilici� toxicomani� personal medico-sanitar� copii născuţi din mame cu infecţie HCV� parteneri sexuali multipli

� rezervor� omul

Hepatita C - transmitere� percutan

� droguri administrate i.v. � transfuzii, transplant de la donor infectat� terapeutic

� echipament contaminat� instrumentar incorect sterilizat

� ocupational� permucos

� perinatal� sexual

Hepatita C - profilaxie


� profilaxie pasivă� fără rezultate

� profilaxie activă� NU este vaccin

Diagnosticul HCV - algoritmul testăriiDiagnosticul HCV - algoritmul testăriipersoanelor asimptomaticepersoanelor asimptomatice

anti-HCV (EIA)Negativ

STOP

Pozitiv

OR

anti-HCV (RIBA)anti-HCV (RIBA) ARN-VHC (RT-PCR)Negativ

STOPteste suplimentare (PCR,teste suplimentare (PCR,

ALT)ALT)

Negativ Pozitivnedeterminat(nedefinit)

evaluareevaluareclinicăclinică

Pozitiv

PCR negativ

ALT normalPCR pozitiv

ALT modificat1 săptămână - ARN VHC2 săptămâni - anti VHC6-8 săptămâni - cresc transaminazele

persoane expuse:

Hepatita C diagnostic de laborator

� anticorpi anti HCV – utilizaţi pt dg. infecţiei cu VHC.Inutili pt dg. fazei acute – apar după 4 săpt. de la infecţie

� HCV-ARN – identificat prin PCR. Util pt dg. în faza acutăa infecţiei. Utilizat în monitorizarea tratamentului antiviral

� Ag-HCV – evidenţiat prin metoda EIA. Util pt dg. în fazaacută a infecţiei. Utilizat în monitorizarea tratamentuluiantiviral . Mai uşor de efectuat faţă de metoda anterioară

Hepatita Cteste prognostice

� Genotipare – infecţia cu genotip 1 sau 4 – prognostic grav, răspuns slab lainterferon� metode de genotipare – DNA sequencing, PCR-hybridization

� serotipare – utilă atunci când pacientul nu are ARN viral detectabil

� Încărcătura virală – mare = pronostic grav. Utilă pt monitorizareatratamentului cu interferon.

Hepatita C - tratament

� Interferon – la pacienţi cu hepatită cronică activă;răspuns la cca 50% din pacienţi din care 50% voravea recăderi

� Ribavirin – asociat cu interferon creşte eficienţatratamentului

� screening al donatorilor de sânge, organe,

ţesuturi

� modificarea comportamentelor cu risc

� aplicarea precauţiunilor universale

Hepatita C - profilaxie Virusul hepatitei E

Virusul hepatitei E

� neîncadrat� asemănător cu Caliciviridae şi Togaviridae� formă sferică, 32-34 nm� fără înveliş extern� genom ARN, mc, liniar, sens pozitiv� capsida – simetrie icosaedrică

Virusul hepatitei E rezistenţa la agenţi fizici şi chimici

� virus fragil şi instabil� conservat în suspensii de materii fecale 10%

� în azot lichid� prin liofilizarea materiilor fecale

� inactivat prin� clorinare� antisepsie cu iod

� perioada de incubaţie: medie 40 zilelimite 15-60 zile

� rata fatalităţii: aprox. 1%-3%gravide:15%-25%

� severitatea bolii: creşte cu vârsta

� cronicizare: NU

Hepatita E – manifestări cliniceSymptoms

ALT IgG anti-HEV

IgM anti-HEV

Virus in stool

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

11

12

13

Hepatitis E Virus InfectionTypical Serologic Course

Titer


� epidemii asociate cu consum de apă contaminată cu fecale

� epidemii masive, explozive: India, Nepal, China, Africa deNord,Somalia, Mexic

� rezervor: omul

� transmitere: fecal-orală

� apă contaminată

� alimente contaminate

� contact direct

� receptivitate – adulţii tineri

Hepatita E - epidemiologie


� igiena individuală, colectivă, alimentară

� clorinarea apei

� control sanitar al apei potabile

� profilaxie pasivă

� IgG polivalente – nu împiedică infecţia

� profilaxie activă

� vaccinuri în curs de experimentare

Hepatita E - profilaxie

Date post:	15-Jan-2016
Category:	Documents
Upload:	mocanu-bianca
View:	11 times
Download:	0 times

Hepatite

Documents