HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZA

HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZA

= procesul de formare al elementelor figurate ale sângelui:• proliferarea• diferenţierea • trecerea în circulaţie

- cuprinde:• eritropoieza = formarea eritrocitelor• leucopoieza = formarea leucocitelor• trombocitopoieza = formarea trombocitelor

HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZA

1. înainte de naştere1. înainte de naştere• embrion de câteva săptămâni: în celulele sacului vitelin• în lunile II-III de viaţă fetală: diferenţiere în

cordoanele Wolf şi Pander primele insule de ţesut sanguin

• în lunile III-VI de viaţă fetală: ficatul şi splina devin organe hematopoietice

• în lunile VI-IX: dezvoltarea măduvei osoase, prezentă în toate oasele (în luna IX dispare hematopoieza hepato-splenică).

HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZA

2. după naştere2. după naştere• imediat postnatal: măduva hematogenă în toate oasele• treptat, măduva hematogenă se restrânge: - până la 18 ani: în epifizele proximale humerus, femur şi tibie, oase scurte şi plate. - la adult: în oasele scurte şi plate (coxale, stern, corpurile vertebrelor, oasele late ale craniului).

În celelalte oase: măduvă galbenă nehematogenă (ţesut adipos).

HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZA

• Măduva roşie hematogenăMăduva roşie hematogenă - celule stem hematopoietice (30-70%): - stromă reticulo-vasculară (celule stromale, ţesut adipos,

fibrocite, ţesut conj. extracelular, sinusoide vasculare).

• Celulele hematopoietice - 3 mari grupeCelulele hematopoietice - 3 mari grupe::1. Celule stem pluripotente2. Celule progenitoare hematopoietice3. Celule ale liniilor sanguine

1. Celule stem pluripotente (CSP)= celule de origine ale tuturor liniilor sanguine- au capacitate de autoregenerare şi diferenţiere

2. Celule progenitoare hematopoietice- iau naştere din CSP- au capacitate - limitată de autogenerare - mai restânsă de diferenţiere

- celule progenitoare mieloidemieloide: Eritrocite Leucocite (N, Eo, B, Mo) Trombocite

- celule progenitoare limfoidelimfoide: Limfocite B şi T

3. Celule ale seriilor sanguine - în diverse stadii de maturaţie

HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZA

HEMATOPOIEZAFactori stimulatori Celule ţintă Surse

Factorul celulei stem (SCF)

Celule stem (CS) ?

Eritropoietina Eritrocite Rinichi, ficat Trombopoietina Trombocite Ficat, rinichi, splină,

măduvă osoasă Factori de stimulare ai coloniilor (CSF)

G-CSF (de granulocite) Cel. eritroide Megacariocite

Monocite, celule endoteliale, fibroblaşti

M-CSF (de monocite) Monocite Monocite, celule endoteliale GM-CSF (granulo-monocitare)

Granulocite, monocite, megacariocite, eritrocite

Limfocite T, monocite, celule endoteliale

Interleukine (IL)

Factorii inhibitori ai hematopoiezei:- Inhibitorul celulelor stem (CSI) - inhibă proliferarea CS.- Factorul de necroză tumorală (TNF) şi interferonii - inhibă toate tipurile de colonii - Factorul de creştere transformator (TGF ) - ef. inh. stadii iniţiale hematopoieză.

FIZIOLOGIA SERIEI FIZIOLOGIA SERIEI ERITROCITAREERITROCITARE

E = 99% din masa elementelor figurate (1% = L, T).ERITRON ERITRON = totalitatea elementelor masei eritrocitare (CSP eritrocit

îmbătrânit, care este eliminat din circulaţie). - constituit din 3 mari compartimente:1. Compartimentul de generare= elementele imature de la nivelul MRH (CSP,

proeritroblaşti, eritroblaşti, reticulocite) 5 – 7 zile2. Compartimentul circulant= elementele din torentul sanguin: E mature şi un nr. de

reticulocite (5-15‰)(îşi exercită funcţiile)100-120 zile3. Compartimentul de distrugere= eritrocitele îmbătrânite şi modificate morfofuncţional - în splină, în ficat şi MRH.

ERITROPOIEZAERITROPOIEZAPRENATALEXTRAEMBRIONARluna I celule sac vitelin E primitiveINTRAEMBRIONARlunile II-IIIlunile IV-VIlunile VII-IX

etapa mezenchimalăetapa hepatosplenicăetapa medulară(MRH în toate oasele)

E nucleate - Hb embrionareE nucleate - Hb fetalăE anucleate - Hb fetală

POSTANATAL MRH în oase scurte şiplate

E anucleate - Hb tip adult

Etapele eritropoiezeiEtapele eritropoiezei1. multiplicare şi maturarea precursorilor eritrocitari (BFU-E, CFU-E, proeritroblast, eritroblaşti)2. expulzia nucleului (eritroblast oxifil reticulocit)3. eritrodiabaza (trecerea din măduvă în circulaţie).

CSPCSP = celulă de origine - capacitate maximă de P şi D - receptori pentru EP

BFU-E BFU-E = = unităţi form. de colonii E "de tip explozivunităţi form. de colonii E "de tip exploziv"" - capacitate de P şi D- capacitate de P şi D - foarte sensibile la EP- foarte sensibile la EP

CFU-E CFU-E = = unităţi form. de colonii eritroideunităţi form. de colonii eritroide - - capacitate de P şi Dcapacitate de P şi D - foarte sensibile la EP- foarte sensibile la EP

ProeritroblastProeritroblast = celula cap de serie a seriei roşii

- cap. P şi D (către eritroblast bazofil)

- sensibilă la EP

- sintetizează Hb şi enzime

Eritroblast bazofilEritroblast bazofil - cap. P şi D (spre eritroblast policromatofil)

- sintetizează Hb şi enzime

Eritroblast policromatofilEritroblast policromatofil - cap. P şi D (către eritroblast oxifil)

- sintetizează Hb şi enzime

Eritroblast oxifil Eritroblast oxifil - - capacitate redusă de Pcapacitate redusă de P

- sinteză - sinteză de Hb şi enzime de Hb şi enzime

- evoluează spre reticulocit- evoluează spre reticulocit

ReticulocitReticulocit- fără capacitate de proliferare- fără capacitate de proliferare

- - sintetizează Hb şi enzime sintetizează Hb şi enzime

((până la pierderea ribozomilor şi mitocondriilorpână la pierderea ribozomilor şi mitocondriilor))

- - trece în sânge după 1-2 zile (citodiabază)trece în sânge după 1-2 zile (citodiabază): : 5-155-15‰‰

((maturmaturare are în splinăîn splină))

Eritrocit matur Eritrocit matur - - nu are capacitate de proliferarenu are capacitate de proliferare

- nu sintetizează Hb, enzime- nu sintetizează Hb, enzime

- durată de viaţă = 100-120 zile- durată de viaţă = 100-120 zile

MMaturarea eritrociteloraturarea eritrocitelor: : • reducerea dimensiunii • creşterea volumului citoplasmatic + mai puţin bazofilă, • reducerea dimensiunii nucleului expulzia lui.

• Durata de evoluţie CSP - reticulocit = 5 - 7 zile.

• Trecerea reticulocitelor din măduvă în circulaţie = eritrodiabază - asemănătoare diapedezei leucocitare.

• Stimularea eritropoiezei număr de reticulocite în circulaţie.

• Producţia zilnică de eritrocite = Distrugere zilnică eritrocite = 25 ml, ceea ce corespunde la 50 ml sânge.

Substanţe necesare eritropoiezeiSubstanţe necesare eritropoiezei

a. Proteine

b. Minerale: fier, cupru, cobalt, zinc

c. Vitamine: B12, acid folic, B6, C

FierulFierul• Fierul din organism = 4 g 3 compartimente:1. Compartimentul sanguin (65%):- în eritrocite, sub formă de Hb- în plasmă (legat de transferină; = 60-150 microg/dl)

2. Compartiment de depozit (30%)- în splină, ficat, măduvă hematogenă - 2 forme: - feritina, compus hidrosolubil, care eliberează uşor Fe 3+; = tampon al fierului (cedează/preia excesul Fe în fcţ. de nec.). - hemosiderina = agregate de feritină parţial degradată, cu un

conţinut ridicat de fier; conţine fier greu mobilizabil.

3. Compartimentul tisular (5%)- în muşchi, sub formă de mioglobină (4%)- în structura enzime (citocromi, peroxidaze, catalază)(1%)

Necesarul de fierNecesarul de fier = 1 mg/zi, asigurat de aportul alimetar uzual; în stări fiziologice (sarcină, cicluri menstruale )

Aportul de fierAportul de fier: - dietă normală = 10 mg/zi (se abs. 5-10%) - fierul rezultat din hemoliza normală.

Pierderile fierPierderile fier (prin păr, piele, urină, scaun) = 1 mg/zi

Metabolismul fieruluiMetabolismul fieruluiSTOMAC:

enz.proteolitice, HCl, vit. CFe3+ alimentar Fe2+.DUODEN, JEJUN SUP: absorbţie Fe2+

CEL. MUCOASEI INTESTINALE: - oxidarea Fe2+ la Fe3+

- fixarea Fe3+ de apoferitina (sintetizată local) feritină.

Transport în plasmăTransport în plasmă• Trecerea în plasmă necesită reducerea Fe3+ în Fe2+ • În plasmă:

feroxidază Cu-dependentă Fe2+ Fe3+. Fe3+ se fixează de transferină (GP cu origine

hepatică) este transportat la nivelul MH şi depozitat sub forma de feritină sau hemosiderină.

Fiziologic: saturaţia transferinei cu fier = 1/3.

Utilizare Utilizare • Majoritatea celulelor, inclusiv precursorii eritrocitari din

MH (normoblaştii) au receptori pentru transferină.• Principalele depozite de fier din organism (feritină şi

hemosiderină) = ficat, splină şi MH (celule SRE)

La nivelul membraneiLa nivelul membranei:: oxidoreductază membranară - Fe3+ Fe2+. - Complexul R-transferină-Fe2+ internalizat

vez. endocitoză. - În vacuola endocitotică: desprinderea Fe de transferină

trecerea Fe în citoplasmă + transportor specific transport în mitocondrii ( în gr. hem/ sau feritina). - Complexul R-apotransferină - reciclat la suprafaţa celulei.  

Carenţa de fier anemie feriprivă microcitară hipocromă (E, Ht, Hb, DEM, VEM, IC )

Cupru Cupru -- intră în structura sistemelor enzimatice care

asigură fixarea fierului în hemoglobină, deci are rol în sinteza Hb.

- carenţa de cupru poate duce la anemie cu eritrocite slab încărcate cu Hb (hipocromă).

CobaltCobalt- intră în structura vitaminei B12, care este absolut intră în structura vitaminei B12, care este absolut

necesară eritropoiezeinecesară eritropoiezei

ZincZinc- intră în compoziţie sistemelor enzimatice necesare - intră în compoziţie sistemelor enzimatice necesare

eritropoiezeieritropoiezei

Vitamina B12Vitamina B12= vitamină hidrosolubilă sintetizată exclusiv de microorganisme - Principala sursă: alimentele de origine animală.

Necesar = 2-5 g/zi

Aport – exclusiv alimentar

(dietă normală=5-30 g/zi - se abs. 1-5 g/zi).

Absorbţia

- condiţionată de prezenţa factorului intrinsec al lui Castle (FI) = glicoproteină sintetizată de celulele parietale gastrice 

• STOMAC: fixare vit. B12 de FI complex

• INTESTIN (ileon term.): Complexul vit. B12 - FI se fixează pe receptori specifici absorbţie

- FI este reciclat- Vitamina B12 se leagă de

transcobalamina II trece în circulaţie transport la nivelul MH şi la nivel hepatic.

Concentraţia serică normală= 200-900 pg/ml.

Principalele roluri ale vitaminei B12 în reglarea eritropoiezei sunt:

  induce sinteza de ARN şi ADN  activează formarea, creşterea şi maturarea hematiilor participă la transformarea acidului folic în acid

tetrahidrofolic (folinic), forma activă a acidului folic.

Deficitul de vitamina B12 Deficitul de vitamina B12 - în: gastrite atrofice, rezecţie gastrică (prin deficit de FI) afecţiuni ale ileonului terminal (cu reducerea absorbţiei) parazitoze (captare B12 de către parazit). anemie macrocitară hipercromă (pernicioasă sau Biermer) (E, Ht, Hb , DEM, VEM şi IC).

Eritrocite normale

MacrocitozăHipercromie

Anemie pernicioasă(prin deficit de vit. B12)

MicrocitozăHipocromie Anemie feriprivă(deficit de Fe)

Acid folic (necesar 100 microg/zi)Acid folic (necesar 100 microg/zi)= vitamină = vitamină hidrosolubilhidrosolubilăă

SursaSursa: exog: exogenă (aport alimentar de ficat, muşchi, cerealeenă (aport alimentar de ficat, muşchi, cereale))

endogenendogenăă (flora microbiană intestinală). (flora microbiană intestinală).

RoluRoluriri - - ssub formă de coenzimă FHub formă de coenzimă FH44, intervine în:, intervine în:

  -- transferul unit transferul unit.. "carbon activ" în metab "carbon activ" în metab. . acizilor nucleici şi acizilor nucleici şi AAAA

  - - sinteza purinelor şi pirimidinelor necesare formării ADN, ARsinteza purinelor şi pirimidinelor necesare formării ADN, ARNN

  - - stimularea proliferării, diferenţierii şi maturării eritrocitstimularea proliferării, diferenţierii şi maturării eritrocitelorelor..

  Carenţa de acid folicCarenţa de acid folic: : anemie macrocitarăanemie macrocitară

Vitamina B6 (necesar 3-5 mg/zi)Vitamina B6 (necesar 3-5 mg/zi)

= = vitamină hidrosolubilă vitamină hidrosolubilă

SursaSursa: exog: exogenă (aport alimentar de ficat, enă (aport alimentar de ficat, cereale, lapte, carne, drojdie)cereale, lapte, carne, drojdie)

endogenendogenăă (flora microbiană intestinală). (flora microbiană intestinală).

RolulRolul:: - - indispensabilă pentru sinteza indispensabilă pentru sinteza Hb Hb

            - favorizează- favorizează absorbţia intestinală a vitaminei B12. absorbţia intestinală a vitaminei B12.

Vitamina E (tocoferol)(20 mg/zi)= vitamină liposolubilă Sursă: alimente (în uleiurile vegetale)  Roluri: - factor antioxidant (ex. previne oxidarea vitaminei C) - menţine fierul în forma Fe2+ favorizând abs. intestinală. 

Vitamina C (acidul ascorbic)(50-75 mg/zi)= vitamină hidrosolubilă Sursă: alimente (fructe, ex. citrice; unele verdeţuri, roşii, ardei). Roluri – intervine în: - reducerea Fe3+ în Fe2 favoriz. abs. intestinală- eliberarea Fe3+ din feritină- transformarea acidului folic în acid tetrahidrofolic (FH4) agent reducător al methemoglobinei

Vitaminele necesare eritropoiezei

Vitamina RolConsecinţele

carenţei

Vitamina B12 Sinteză ADN Anemie macrocitară

Acid folicSinteză ADN şi ARN

Anemie macrocitară

Vitamina C Metabolism Fe Anemie

Vitamina EAcţiune antioxidantă

Fragilitate membranară

Fier Sinteza Hb Anemie microcitară

Reglarea eritropoiezei1. 1. EritropoietinaEritropoietina= glicoproteină sintetizată de rinichi (90%)- producţia de eritropoietină depinde de concentraţia tisulară a O2;

hipoxia - ef. stimulator- hiperoxia – ef. inhibitor

- senzorul pentru oxigen = proteină hem renală cu două forme:  - formă activă (dioxi), în caz de hipoxie eritropoietina     - formă inactivă (oxi), în caz de hiperoxie eritropoietinaEfecte: creşte masa eritrocitelor circulante prin:

- stimularea proliferării CFUE

- stimularea diferenţierii precursorilor eritrocitari în proeritroblaşti şi scurtarea timpului de maturare - favorizarea încărcării cu Hb reticulocitelor E mature- activarea eritrodiabazei

Mecanism: legare de receptor membranar de tip tirozinkinaziclocalizat pe membrana precursorilor eritrocitari.

Factori care influenţează sinteza de eritropoietină: capacitatea de transport a O2 la ţesuturi:

Ex. transport oxigen (ex. anemie, scăderea irigaţiei tisulare, scăderea volumului sanguin) eritropoieza prin mecanism de feedback echilibru între eritropoieza medulară şi nevoile ţesuturilor.

hormoni:   cu efect inhibitor: estrogenii   cu efect stimulator: androgenii,

catecolaminele, glucocorticoizii, hormonul de creştere (STH), hormonii tiroidieni

2) Alţi factori  Factorul celulei stem (SCF) = citokină care stimulează CSP şi induce diferenţierea,

proliferarea şi maturarea precursorilor eritrocitari.  Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi macrofage

(GM-CSF) = citokină care stimulează CSP şi induce diferenţierea,

proliferarea şi maturarea de granulocite şi macrofage, dar şi a precursorilor eritrocitari.

   Interleukina-3 (IL-3) - stimulează CSP, inducând diferenţierea, proliferarea şi

maturarea precursorilor eritrocitari.