Farmacoterapia Diabetului zaharat tip 2 Rolul Metformin ... · PDF filefarmacogenetica...

Farmacoterapia Diabetului zaharat tip 2 Rolul Metformin ( Siofor®)

®

Profesor Dr. N. HÂNCU

Universitatea de Medicina si Farmacie

“Iuliu Hațieganu”

Cluj-Napoca

Primul Congres naţional cu participare internaţională al Societăţii Endocrinologilor din Republica Moldova

09-11 octombrie 2014, Chişinău, Republica Moldova

Structură

• Introducere

• Algoritmul farmacoterapiei in DZ tip 2

• Rolul Siofor (metformin) in controlul glicemic

• Rolul Siofor (metformin) dincolo de controlul glicemic

Structură

• Introducere




Epidemia globala de diabet

Epidemia globala de diabet

Prevalenţa diabetului zaharat în România

• PREDATORR, Studiul National privind Prevalenta Diabetului, Prediabetului, Supraponderii, Obezitatii, Dislipidemiei, Hiperuricemiei si Bolii Cronice de Rinichi

M Mota. Studiul PREDATORR, 2014

Structură

• Introducere




Triada îngrijirii persoanei cu diabet

Consensul ADA/EASD 19 aprilie 2012

Managementul hiperglicemiei in diabetul zaharat tip 2: o abordare centrata pe pacient

Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and

the European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Diabetes Care June 2012 vol. 35 no. 6 1364-1379 Published online before print April 19, 2012, doi: 10.2337/dc12-0413

Managementul hiperglicemiei in diabetul zaharat tip 2

Ingrijirea centrata pe pacient

“...ingrijirea care raspunde si tine cont de preferintele, nevoile si valorile pacientului – asigurrea ca dorintele pacientului ghideaza toate deciziile clinice”

• cautati care este dorinta de implicare a pacientului

• explorati impreuna, unde este posibil, alegerile terapeutice

• oferiti ajutor in luare deciziilor

•Decizii luate impreuna cu pacientul – decizia finala apartine pacientului

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


Tinte glicemice

- HbA1c < 7.0% (media GB 150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l])

- Glicemia pre-prandiala <130 mg/dl (7.2 mmol/l)

- Glicemia post-prandiala <180 mg/dl (10.0 mmol/l)

- Individualizaare este cheia:

Tinte mai stanse(6.0 - 6.5%) – tineri, fara complicatii

Tinte mai lejere (7.5 - 8.0%+) – varstnici, comorbiditati, hipoglicemii asimptomatice etc.

- Avoidance of hypoglycemia

GB = glicemie bazala Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]


(Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)


• Optimizarea stlilului de viata

- Optimizarea greutatii

- Alimentatie sanatoasa

- Cresterea nivelului de activitate fizica


Management-ul clinic in diabetul zaharat tip 2: Recomandari generale

1. Modificarea stilului de viata 2. Metforminul este adaugat in momentul, sau imediat dupa diagnostic (exceptand cazurile unde exista contraindicatii clare) 3. Dacă tinta HbA1c nu este atinsa după 3 luni, se ia in considerare una dintre cele cinci opțiuni de tratament combinat cu metformin: o sulfoniluree, TZD, inhibitor de DPP-4, agonist al receptorilor GLP-1 , sau insulina bazala. (Alegerea este bazată pe tipul de pacient și pe caracteristicile medicamentului, cu scopul de a îmbunătăți controlul glicemic si de a minimiza efectele secundare.) 4. Insulina este, probabil, mai eficienta decât cele mai multe medicamente, ca terapie de linia a treia, mai ales atunci când HbA1c este foarte mare (> 9,0%). (Regimul terapeutic ar trebui să includă insulina bazala inainte de a trece la strategii de insulinizare mai complexe)

Diabetes Care, Diabetologia.

19 April 2012 [Epub ahead of print]


Optiuni terapeutice:

Agenti cu administrare orala & injectabile noninsulinice

- Metformin

- sulfonilureice

- tiazolidindione

- inhibitori DPP-4

- agoniti de receptori GLP-1

- meglitinide

- inhibitori a-glucosidaza

- sechestranti acizi biliari

- agonisti dopamina-2

- Amylin mimetice


Ramane cel mai utilizat medicament de prima linie in DZ tip2. Mecanismul principal de actiune il reprezinta reducerea productiei hepatice de glucoza.

Este considerat in general neutru pe greutate iar utilizarea lui nu produce hipoglicemie.

La initierea terapiei cu metformin pot sa apara fenomene digestive.

Predictia actiunii antihipeglicemiante – reducerea HbA1c cu 1.5-2%

Metformin


Diabetes Care, Diabetologia.

19 April 2012 [Epub ahead of print]

Mesaje cheie

• Tintele glicemice si recomandarile terapeutice trebuie individualizate.

•Dieta, exercitiul fizic & educatia: fundatia oricarui program de ingrijire a persoanelor cu DZ.

•Daca nu exista ontraindicatii,

metformin = medicamentul optim de prima linie.

• Dupa metformin, datele sunt limitate. Terapie combinata cu 1-2 mediamente orale/injecabile; minimizarea efectelor secundare.

• Multi pacienti necesita insulinoterapie +/- combinatii alte antidiabetice pentru control glicemic.

• Toate deciziile terapeutice trebuie sa fie facute impreuna cu pacientul.

• Reducerea riscului CV – un obiectiv major al terapiei.


Optimizarea stilului de

viatan

Posibilitatile farmacologice in diabetul zaharat tip 2

Metformin

SU

Metformin

SU

Sitagliptin

Metformin

SU

Sitagliptin

Pioglitazone

Metformin

SU

GLP-1 RECEPTOR AGONIST

Pioglitazone

Metformin Alte terapii non-insulinice

Insulin

Basal Basal plus 1

Basal plus 2

Basal-

bolus

Premixed

• Glinidele sunt asimilate cu SU

• Acarboza poate fi utilizata in oricare trapta terapeutica

Factori decizionali individuali

• Varsta pacientului

• Durata diabetului

• Alti factori de risc:

– dislipidemia

– TA

– obezitatea/suprapondereat

– factori psihosociali

• Complicatii micro si macrovasculare

• A1c actuala/obiectiv

Factori decizionali legati de medicament

• Eficacitate in reducerea A1c

• Neutralitate sau capacitatea de a imbunatati factorii de risc

• Eficacitate in reducerea excursiilor glicemice postprandiale

• Efecte adverse: hipoglicemia

• Titrarea

• Modul de administrare

• Aderenta

N. Hancu, C. Nita, 2013

Structură

• Introducere




Metformin 500 mg=30% efect

Metformin 2000 mg= efect complet

Siofor este un medicament nonhipoglicemiant și nonobezogen

Transportul Metforminului de la nivelul tractului gastrointestinal in circulatia sangvina, dispozitia la nivel hepatic si si secretia renala

Pawlyk A C et al. Diabetes 2014;63:2590-2599

Copyright © 2014 American Diabetes Association, Inc.

Efectele farmacodinamice ale Metforminului

Pawlyk A C et al. Diabetes 2014;63:2590-2599

Copyright © 2014 American Diabetes Association, Inc.

Efectele glucagonului și biguanidelor asupra fluxurilor gluconeogenic și glicolitic

Pernicova, I. & Korbonits, M. (2014) Metformin—mode of action and clinical implications for diabetes and cancer

Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2013.256

Efectele actiunii glucagonului si biguanidelor pe fructoza 2,6-difosfat



Model al actiunii Metformin-ului in hepatocit



Transportor Codat de: Functie

SLC22A1 (OCT1)

SLC22A1

Transportator principal responsabil pentru absorbția metformin-ului Exprimat în ficat și rinichi Unele SNP dovedite a se asocia cu o absorbție redusă a metformin-ului, cresc eliminarea metformin-ului ca urmare a reducetii reabsorbției tubulare renale și reduc răspunsul terapeutic datorită acțiunii diminuate a metformin-ului în ficat Disparitate între distribuția frecvențelor SNP în rândul grupurilor etnice

SLC22A2 (OCT2)

SLC22A2

Mediază secreția de metformin (rinichi) Responsabil pentru 80% din clearance-ul total al metformin-ului

Transportori membranari implicati în farmacocinetica metforminului

Transportor Codat de: Functie

SLC22A3 (OCT3)

SLC22A3

Exprimat în multe țesuturi (inclusiv ficat, rinichi, inimă, mușchi scheletici, creier, placentă) Poate fi important în absorbția de metformin în mușchi

SLC22A4 (OCTN1)

SLC22A4

Implicat în absorbția gastro-intestinală a metforminului Rol în asimilarea mitocondriala a phenforminului


Transportor Codat de:

Functie

MATE1 SLC47A1

Mediază secreția de metformin (rinichi, excreția hepatica în bilă) Polimorfismul Rs2289669 a fost asociat cu un efect de scădere a glicemiei amplificat de metformin la pacientii cu diabet zaharat

MATE2 SLC47A2

Mediază secreția de metformin (rinichi)

hENT4 (PMAT)

SLC29A4

Mediaza absorbtia renala și intestinala a metformin-ului


Concluzii

In acest review sistematic, au fost identificate 34 articole privind farmacogenetica medicatiei in diabet, cateva din ele raportand interactiuni semnificativ statistice intre diferite tipuri genetice si medicatie, in ceea ce priveste efectele asupra

Cele mai multe interactiuni farmacogenetice au fost evaluate intr-un singur studiu, nu s-a folosit grup control si/sau nu s-au raportat suficiente informatii pentru a li se judeca validitatea

Cu toate acestea, rezultatele sugereaza I interactiune gene-medicatie specifica, biologic posibila

Concluzii

Recomandarea confirmarii , ca o prioritate, a interactiunilor biologic plazibile, incluzand cele pentru transportori, produsi de metabolizare si tinte de actiune. In particular, se recomanda urmatoarele:

1) SLC22A1, SLC22A2, SLC47A1, PRKAB2, PRKAA2, PRKAA1, si STK11 loci pentru metformin;

2) CYP2C9 si TCF7L2 loci pentru sulfonilureice;

3) KCNJ11, SLC30A8, NEUROD1/BETA2, UCP2, si PAX4 loci pentru repaglinide;

4) PPARG2 si PTPRD pentru pioglitazona;

5) KCNQ1 si RBP4 loci pentru rosiglitazona;

6) PPARA, HNF4A, LIPC, si PPARGC1A loci pentru acarboza.

Concluzii

DPP a raportat interactiuni semnificative intre metformin si loci pentru transporii acestuia (SLC22A1, SLC22A2, si SLC47A1).

DPP a raportat, deasemenea, interactiuni semnificative pentru loci asociati cu farmacodinamica metformin-ului (PRKAB2, PRKAA2, PRKAA1, si STK11).

Concluzii

Actiunea primara a metforminului este inhibarea productiei hepatice de glucoza prin inhibarea gluconeogenezei, iar interactiunile cu loci asociati acestei cai (PCK1, PPARA, si PPARGC1A) au fost raportati

Metforminul si GLP-1

↑ secretia de

GLP-1

Metformin/Siofor

Activarea receptorului

pancreatic de

GLP-1

Inhibarea DPP-4

Cresterea activitatii GLP-1

N. Hâncu 2014 – sinteză literatură

Structură

• Introducere




Pleiotropismul Metformin (Siofor )

Metformin (SIOFOR)

Control glicemic

Preventia diabetului

Risc cardiovascular

Protectie cardiovascuara

•Senescence •Psychiatric disorders PCOS

Dermatologie

NASH

Cancer

N. Hancu, C. Nita, 2013

Metforminul in obezitate

Cat de bine ar fi daca un singur medicament, bine tolerat, ar putea trata obezitatea

McDonaugh. Arch Dis Child. 2014;99(3):231

Efectele pe greutatea corporala

Metforminul are un efect neutru pe greutatea corporala la pacientii cu DZ tip 2 in comparatie cu dieta, sau poate limita cresterea in greutate la cei tratati cu sulfonilureice, insulina, HAART si medicamente antipsihotice

Mecanismele prin care Metforminul contribuie la scaderea ponderala pot fi explicate prin reducerea absorbtiei gastrointestinale a carbohidratilor, reducerea insulinorezistentei, reducerea nivelurilor de leptina si grelina dupa incarcarea cu glucoza, si prin inducerea unui efect lipolitic si anoretic actionand pe GLP-1

Rojas and Gomes Diabetology & Metabolic Syndrome 2013, 5:6

■In unele studii, metformin-ul suprimă ingestia de alimente, probabil

prin creșterea nivelurilor de peptid glucagon-like 1 (GLP-1) și prin inflentarea actiunii altor hormoni sau citokine (cum ar fi ghrelin, leptina si insulina) ■Metformin-ul a fost detectat în lichidul cefalorahidian după

administrarea orală ■ S-a dovedit efectul metformin-ului de reduce a apetitului, prin

contracararea actiunii AMPK indusă de ghrelina, și inhibarea tintei rapamicinei la mamifere (mTOR) în hipotalamus; s-a raportat, deasemenea, efectul metformin-ului de inhibare a activitatii AMPK indusa de dexametazona, in vitro



Rolul metformin-ului asupra comportamentului alimentar

■AMPK a fost propusă pentru a media comportamentului alimentar, ca

răspuns la diferite căi de semnalizare (incluzand grelina, leptina si aciunea canabinoizilor) ■În hipotalamus, metformin inhibă activitatea AMPK indusă de

hipoglicemie și expresia neuropeptidului Y orexigenic, deși inhibarea neuropeptidului Y și peptidului agouti, în alte scenarii, fost mediata de activitatea STAT3 (traductor de semnal şi activator de transcriere 3 ), mai degrabă decât activitatea AMPK



Rolul metformin-ului asupra comportamentului alimentar

K. Mahmood et al. European Journal of Internal Medicine 24 (2013) 20–26

Actiunea metforminului pe diversi parametri metabolici/inflamatori

Cardiovasc Drugs Ther (2013) 27:5–16

Concluzii Aceste rezultate arată pentru prima dată că tratamentul cronic cu metformin mărește rezistenta miocardică la leziunile date de ischemie-reperfuzie, printr-un mecanism alternativ, pe lângă scăderea glucozei din sânge

Aceasta consta intr-un efect pozitiv asupra structurii mitocondriale, eventual printr-o cale care implică activarea și AMPK PGC-1α

Astfel, metformin-ul prescris cronic la pacienti poate duce la o stare de bază de cardioprotectie, limitand astfel posibilitatea de apariție a leziunilor miocardice prin evenimente cardiovasculare

…bradicardia indusa de hipoglicemie poate sa creeze un feed-back pozitiv, dinamic, in progresia aritmiilor si aparitia mortii subite

Pretratamentul cronic cu Metformin este asociat cu reducerea fenomenului No-reflow la pacientii cu diabet zaharat după

angioplastia primara pentru infarct miocardic acut

Jing-Lin Zhao†, et al. Cardiovascular Therapeutics.Volume 31, Issue 1, pages 60–64, February 2013

Concluzii: Aceste rezultate au sugerat că tratamentul prealabil cronic cu metformin poate fi asociat cu reducerea fenomenului no-reflow la pacienții cu diabet zaharat dupa angioplastie primara pentru IMA.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cdr.2012.31.issue-1/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cdr.2012.31.issue-1/issuetoc

Scheen AJ, Paquot N . Diabetes Metab. 2013 Mar 22. [Epub ahead of print]

Metformin la pacientii cu sindrom coronarian acut

La pacientii cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic sau revascularizare), metformin-ul este asociat cu un prognostic mai bun, atat pe termen scurt cat si pe termen lung, decat alti agenti hipoglicemianti. Sindromul coronarian acut nu poate fi considerat o contraindicatie in folosirea metformin-ului la pacientii cu diabet zaharat tip 2 cu conditia sa nu existe insuficienta circulatorie.


Metformin la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva

La pacientii cu ICC, date observationale consistente au aratat ca metformin-ul este asociat cu un prognostic mai bun decat alti agenti hipoglicemianti. ICC stabila nu poate fi considerata o contraindicatie in folosirea metformin-ului la pacientii cu diabet zaharat tip 2.

Siguranta si eficacitatea Metformin-ului la pacientii cu diabet zaharat si insuficienta cardiaca:

Review sistematic al unor studii observationale incluzand 34000 de pacienti

DT Eurich et al. Circ Heart Fail. 2013 Mar 18. [Epub ahead of print]

CONCLUZII: Totalitatea de dovezi indică faptul că metformin-ul este cel puțin la fel de sigur ca alte tratamente de scădere a glucozei la pacienții cu diabet zaharat și IC, chiar și la cei cu fracție de ejecție a ventriculului stâng sau boli cronice de rinichi concomitente

Până la noi dovezi, metformin-ul ar trebui să fie considerarat tratamentul de electie pentru cei cu diabet zaharat și IC.

European Journal of Pharmacology 705 (2013) 96–108

Mecanisme ale efectelor metforminului in cancer

SK Garg et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 97–110, 2014

Există cel puțin șapte mecanisme care ar putea să explice efectele

anticancerigene ale metformin-ului:

(i) activarea caii kinazei hepatice B1 / AMPK , în care metformin-ul activează

căile AMPK care inhibă ținta caii rapamicinei la mamifere prin fosforilare,

stabilizand TSC2, o genă supresoare tumorală;

(ii) inducția opririi ciclului celular și / sau apoptoza;;

(iii) inhibarea sintezei proteinelor;

(iv) reducerea nivelului circulant de insulina;

(v) inhibarea răspunsului proteic;

(vi) activarea raspunsului imunitar;

(vii) eradicarea celulelor stem canceroase

Tratamentele actuale in diabet pot juca un rol în dezvoltarea cancerului

■Metforminul, agentul de scădere a glucozei, insulin-sensibilizator,

acționează în principal prin reducerea gluconeogenezei și antagonist semnalului mediat de glucagon în ficat și, în mai mică măsură, prin creșterea absorbției glucozei în mușchii scheletici ■Site-ul primar de acțiune al metforminului este mitocondria

■Efectul hipoglicemiant al metforminului este datorat, probabil, defectului

de semnalizare a protein kinazei A



■ Metforminul afecteaza metabolismul lipidic în primul rând prin intermediul activarii protein kinazei 5'-AMP (AMPK)

■ Efectele antitumourigenice ale metformin-ului, care necesită un studiu

mai aprofundat, ar putea fi cauzate, parțial, de modificarile metabolice sistemice, inclusiv disponibilitatea redusă a insulinei ■ In celulele canceroase, metforminul actioneaza ca un inductor de stres

energetic; inhibarea mTOR de catre AMPK pare a fi necesară pentru activitatea sa antimicotica



Concluzii: • Metformin-ul acționează ca un inhibitor metabolic și modifică

metabolismul energetic atât al întregului corp cat și celular. • Mecanismul său principal de acțiune în diabetul zaharat tip 2 este

inhibarea gluconeogenezei hepatice.

• Activitatea enzimelor căii gluconeogenetica este inhibată în favoarea glicolizei. Acest mecanism este probabil modul principal prin care Metformin-ul scade gluconeogeneza hepatică.

• Reducerea nivelului energetic conduce la activarea AMPK si reducerea expresiei genelor gluconeogenetice.

Concluzii:

• Combinația intre genetica tumorala, profilul metabolic al

pacientului și micromediul celular, determina efectul antitumoral al tratamentului cu Metformin.

• Asemănările metabolice dintre celulele proinflamatorii activate si celulele canceroase sugerează că inhibitorii metabolici pot modula celule ale sistemului imunitar.

• Sistemul imunitar poate fi, astfel, un mediator al unora dintre beneficiile pleiotropice ale Metforminului.

Actiuni ale metforminului in cancer



SK Garg et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 97–110, 2014

Possible mechanism by which metformin may be able to inhibit cancer cell growth

■Reducere moderată a IMC sau a efecte neutre pe greutate (spre

deosebire de efectele in cazul altor tratamente antidiabetice) ■ Pierderea in greutate, cu precadere pe seama țesutului adipos

■ Reducerea tensiunii arteriale, care este independenta de scaderea in

greutate; cu toate acestea, nici o schimbare a tensiunii arteriale nu poate fi detectată în alte studii ■ Efect benefic asupra nivelului de lipide, în unele studii,

■ Nivelurile reduse de rezistina și niveluri crescute de adiponectina

■Reducerea ficatului gras, la rozatoare



Beneficii metabolice și anti-inflamatorii asociate cu metformin

■ Niveluri reduse de PAI-1

■ Inhibarea agregării plachetare

■ Îmbunătățirea vasodilatație dependentă de endoteliu

■ S-a evidențiat reducerea progresiei îngroșării intimei carotidei la

pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu metformin; Cu toate acestea, nici o diferenta in progresia intimei carotidei nu a fost observata la pacienții nediabetici cu boală coronariană dovedită ■ Concentrații reduse de proteina C reactiva

■ Niveluri reduse de citokine proinflamatorii; de exemplu, metformin-ul

inhiba producția de TNF de către monocitele umane in vitro și scade valorile TNF la pacienții cu diabet




■Expresia redusă a moleculelor de adeziune ICAM1 și VCAM1; de

exemplu, metformin-ul a exercitat un efect antiaterogen în celulele endoteliale vasculare prin inhibarea expresiei moleculelor proinflamatorii indusa de TNF-NF-kB și a adeziunii celulare, într-o manieră dependentă de AMPK și prin blocarea caii-PI3K AKT ■S-a dovedid ca metformin-ul îmbunătățește memoria celulelor CD8 +

T, prin modificarea metabolismului acizilor grași, îmbinând astfel metabolismul și imunomodularea ■ S-a dovedit ca metformin-ul reduce leziunile hepatice induse de

endotoxină, la șoareci ■ Metformin-ul inhiba osteoclastele si resorbtia osoasa, prin mecanisme

imune ■ Metformina moduleaza favorabil răspunsuri imune la modele animale

de scleroza multiplă, uveita, artrita autoimună, și astm cronic




Metformin si neuroprotectia

AMPK este activat in creier sub efectul stress-ului metabolic care inhibă producerea de ATP, cum ar fi ischemia, hipoxia, privarea de glucoză, inhibitorii metabolici (metformin), precum și procesele catabolice consumatoare de ATP

S-a demonstrat ca Metforminul promoveaza neurogeneza la oameni si rozatoare în conditii de cultură prin activarea unei căi protein kinazice, calea proteinei de

legare a C-CREB, recrutarea celulelor stem neuronale și creșterea funcției neuronale, in special funcția de memorie spațială In contextul potențialului efect neuroprotector al Metformin-ului in vivo, capacitatea medicamentului de a traversa bariera hemato-encefalică trebuie elucidată.

Daca această trecere ar putea avea loc, Metformin-ul poate deveni un agent terapeutic nu numai în neuropatia vasculara periferica și asociata diabetului, dar și în bolile neurodegenerative.



Recomandarile propuse pentru utilizarea metformin-ului in relatie cu functia renala estimata prin eGFR

Minerva Endocrinol. 2013 Mar;38(1):59-76

Metformin Efecte secundare

Actiune

Mecanism Folosirea in afectiuni

cutanate

Necutanate

Greata/voma, diaree,

Indigestie/flatulenta

Arsuri precordiale

Mialgie

Discomfort toracic/dispnee

Palpitatii

Cefalee

Sindrom pseudogripal

Scaderea nivelurilor

vitaminei B12

Diaforeza

Acidoza lactica

Hipoglicemie

Hipersensibilitate

Diminuarea hiperinsulinemiei Imbunatatirea sensibilitatii

la insulina

La diabeticii obezi

Acantozis nigricans

Diminuarea

hiperandrogenismului

Scaderea productiei

ovariene de androgeni

Hirsutism

SOP

Acnee

Actiunea de scadere a lipidelor Activarea AMP- protein

kinazei in hepatocite

Xantoame eruptive

Diminuarea hiperglicemiei si

sindromului metabolic

Supresia productiei

endogene de glucoza

Psoriazis

Efectul de supresie tumorala Intervine in calea de

semnalizare mTOR si in

mecanismele apoptozei

Carcinomul cutanat cu

celule scuamoase

Melanom

Efectul antioxidant Scaderea formarii

produsilor de glicozilare

avansata

Cutanate

Lichen plan

Vasculita leucocitoclastica

Pemfigoid bulos

Eruptii tip psoriatic

Efectul vasculorprotector Augmenteaza fibrinoliza

prin reducerea nivelurilor

crescute ale inhibitorului 1

al activatorului

plasminogenului si

factorului VII. Efect direct

asupra functiei fibrinei si

stabilizeaza plachetele.

Antiagregarea plachetara Se poate datora reducerii

volumului mediu al

plachetelor.


Metforminul la pacientii cu disfunctie hepatica

Metforminul la copii si adolescenti

Efectul benefic al metforminului la tineri cu DZ tip2 a

fost demonstrat in trialuri clinice randomizate, unde s-a

observat o reducere semnificativa a glicemiei bazale, a

HbA1c, a greutatii si a colesterolului total.


Efectul pe profilul lipidic

Metforminul imbunatateste metabolismul lipoproteinelor,

inclusiv scaderea LDL-colesterolului, a trigliceridelor bazale si

postprandiale si a acizilor grai liberi.


Efectele pe tensiunea arteriala

Datele referitoare la actiunea metformin asupra

tensiunii arteriale (TA) sunt variabile , cu efect neutru sau de

usoara scadere a TAs si TAd.


Efectele pe hemostaza

Dozele terapeutice de metformin utilizate la pacientii

cu DZtip2 duc la scaderea efectelor circulante ale unor factori

de coagular: inhibitorul activatorului de plasminogen (PAI-1),

factorul von Williebrand (vWF), factor VII



Metforminul si sarcina

Copiii mamelor diabetice, expusi la metformin in utero si examinati dupa

varsta de 2 ani au prezentat o reducere a insulinorezitentei, probabil in

legatura cu cu cresterea grasimii subcutanate.

Siofor în diabetul gestațional este o provocare, dar nu o certitudine

R. Goldberg et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 3989–3998, 2013

Objectiv: sa se evalueze eectul OSV si a metforminului vs. placebo asupra fractiunilor lipidice in Diabetes Prevention Program.

Metformin / UKPDS

Metforminul acţionează în sens favorabil asupra factorilor de risc cardiovascular: -scăderea riscului de infarct miocardic cu 39%, -scaderea riscului de accident vascular cerebral cu 41% -scaderea mortalităţii legate de DZ cu 42%

Metforminul reprezinta prima linie de tratament medicamentos a diabetului zaharat

tip 2.

Pe plan global, la peste 100 de milioane de pacienti le este prescris anual acest

medicament.

G. Rena et al. Diabetologia (2013) 56:1898–1906

Learning points

• Metforminul are cateva mecanisme de actiune; inhiba producetia hepatica de glucoza si reduce hiperinsulinismul.

• Cateva studii au elucidat rolul metforminului si in alte afeciuni, pe langa diabetul zaharat.

• Imbunatateste supravietuirea si este util in afectiunile legate de imbatranire, inclusiv are rol bnefic in insuficienta cardiaca, cum s-a demonstrat in studii experimentale si caz-martor pe animale.

• Metforminul de asemenea amelioreaza inflamatia, avand potential de utilizare in afectiuni inflamatorii.

CONCLUZII

Learning points

• Metforminul poate fi folosit pentru preventia obezitatii si a sindromului metabolic. Se investigheaza in prezent rolul metforminului in NAFLD si cateva studii au dovedic eficienta acestuia fata de alte tratamente.

• Metforminul are potential ca si chemoterapic in cancer, iar studii anterioare au stabilit relatia dintre utilizarea metforminului si scaderea riscului pentru dezvoltarea diferitelor forme de cancer.

CONCLUZII

OBJECTIV sa evalueze efectul celor mai utilizate antidiabetice, combinate cu metformin, asupra controlului glicemic si a obiectivelor individualizate.

DM Nathan et al. Diabetes Care 36:2254–2261, 2013



Date post:	31-Jan-2018
Category:	Documents
Upload:	doanthuan
View:	226 times
Download:	6 times

Farmacoterapia Diabetului zaharat tip 2 Rolul Metformin ... · PDF filefarmacogenetica...

Documents