ELEMENTE ENDOGENE CU ROL ÎN
MODULAREA EVOLUȚIEI
BOLILOR INFLAMATORII INTESTINALE
- REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT-
Conducător științific,
Prof. Univ. Dr. Manuela CIOCOIU
Doctorand, Georgiana-Emmanuela GÎLCĂ (GÎLCĂ-BLANARIU)
2021
Cuvinte cheie: colită ulcerativă, boală Crohn, tulburări de
somn, anxietate, depresie, microelemente
Teza de doctorat cuprinde 163 de pagini şi este
structurată în două părţi: Partea Generală, care cuprinde 39 de
pagini si Partea Personală, structurată pe cele trei direcții de
cercetare, care cuprinde 124 de pagini. Referinţele
bibliografice sunt în număr de 345, de la pagina 130 până la
pagina 150.
În ceea ce privește reprezentările grafice, teza de
doctorat cuprinde:
77 Figuri – dintre care 66 în Partea personală;
32 Tabele – dintre care 30 în Partea personală;
Prezentul rezumat redă selectiv iconografia în text,
respectând numerotarea şi cuprinsul din teză. Bibliografia
selectivă prezentată în rezumat include 31 din totalul celor 345
referințe bibliografice ale tezei de doctorat.
CUPRINS
LISTĂ DE ABREVIERI.......................................................... i
PARTEA GENERALĂ
INTRODUCERE………………………………………….....1
Capitolul 1. Epidemiologia bolilor inflamatorii
intestinale ...............................................................................2
I.1. Tendințe epidemiologice generale …………………….…2
I.2. Situația în România ............................................................7
Capitolul 2. Rolul factorilor nutriționali în evoluția
pacienților cu boli inflamatorii
intestinale..............................................................................10
2.1. Influența dietei în declanșarea și evoluția bolilor
inflamatorii intestinale ...........................................................10
2.2. Deficitul microelementelor la pacienții cu boli inflamatorii
intestinale și implicații în cadrul procesului
inflamator...............................................................................12
2.3. Microelementele și disbioza intestinală...........................15
2.4. Recomandări dietetice actuale la pacienții cu boli
inflamatorii intestinale ...........................................................17
2.5. Managementul deficitelor de oligoelemente la pacienții cu
boli inflamatorii intestinale ....................................................21
Capitolul 3. Implicații ale tulburărilor psihologice și ale
disrupției somnului la pacienții cu boli inflamatorii
intestinale .............................................................................23 3.1. Aspecte epidemiologice..................................................23
3.2. Ipoteze asupra rolului tulburărilor psihologice și al alterării
somnului asupra procesului
inflamator...............................................................................25
3.3. Instrumente de evaluare a statusului psihologic la pacienții
cu boli inflamatorii intestinale................................................30
3.4. Locul evaluării psihologice și somnologice în
managementul pacienților cu boli inflamatorii intestinale.....34
3.5. Strategii terapeutice adresate comorbidităților psihologice
și tulburărilor de somn ..........................................................35
PARTEA PERSONALĂ
Capitolul 4. Motivația și obiectivele cercetării .................40
Capitolul 5. Evaluarea severității tulburărilor de somn și a
alterării statusului psihologc la pacienții cu boli
inflamatorii intestinale.........................................................42
5.1. Scopul studiului ..............................................................42
5.2. Material și metode de studiu ...........................................43
5.2.1. Calcularea dimensiunii eșantionului ............................43
5.2.2. Recrutarea pacienților ..................................................44
5.2.3. Parametrii evaluați .......................................................46
5.2.4. Descrierea instrumentelor utilizate pentru evaluarea
somnului și a statusului psihologic ........................................47
5.2.5. Analiza statistică ..........................................................47
5.2.6. Considerații de ordin etic .............................................48
5.3. Rezultate .........................................................................48
5.3.1.Statistică descriptivă .....................................................48
5.3.2. Evaluarea potențialului rol al NLR și al raportului
CRP/albumină în reflectarea inflamației la pacienții cu boli
inflamatorii intestinale............................................................51
5.3.3. Evaluarea calității somnului și a statusului
psihologic...............................................................................52
5.3.4. Influența activității bolii asupra calității somnului ......53
5.3.5. Evaluarea legăturii dintre alterarea somnului și o serie de
parametri clinico-biologici ai pacienților ...............................57
5.3.6. Identificarea cut-off-ului pentru diverși parametri cu
valoare predictive asupra alterării somnului .........................59
5.3.7. Evaluarea legăturii dintre alterarea calității somnului și
alterarea statusului psihologic ...............................................61
5.3.8. Identificarea particularităților componentelor scorului
PSQI ......................................................................................62
5.3.9. Influența medicației urmate asupra calității
somnului.................................................................................67
5.4. Discuții ............................................................................68
5.5. Concluzii .........................................................................74
Capitolul 6. Evaluarea deficitelor de microelemente la
pacienții cu boli inflamatorii intestinale ............................75
6.1. Scopul studiului ..............................................................75
6.2. Material și metode de studiu ...........................................76
6.2.1. Populația studiată .........................................................76
6.2.2. Parametrii evaluați .......................................................77
6.2.3. Analiza concentrației microelementelor ......................78
6.2.4. Analiza statistică ..........................................................79
6.2.5. Aspecte etice ................................................................79
6.3. Rezultate .........................................................................80
6.3.1. Statistică descriptivă ....................................................80
6.3.2. Evaluarea comparativă a concentrației microelementelor
între lotul de studiu și lotul martor ........................................85
6.3.3. Corelații clinico-biologice privind concentrația
microelementelor în lotul de studiu .......................................95
6.4. Discuții ..........................................................................101
6.5. Concluzii .......................................................................108
Capitolul 7. Valoarea predictivă a unor markeri clinico-
biologici privind evoluția bolilor inflamatorii
intestinale............................................................................110
7.1. Scopul studiului ............................................................110
7.2. Material și metode de studiu .........................................111
7.2.1. Populația studiată .......................................................111
7.2.2. Parametrii evaluați .....................................................111
7.2.3. Analiza statistică ........................................................113
7.2.4. Aspecte etice ..............................................................114
7.3. Rezultate .......................................................................114
7.3.1. Statistică descriptivă ..................................................114
7.3.2. Studiul valorii predictive a parametrilor clinico-biologici
asupra activității bolii la 6 luni.............................................116
7.3.3. Analiza curbei ROC pentru parametrii cu valoare
predictivă asupra activității bolilor inflamatorii
intestinale.............................................................................118
7.4. Discuții ..........................................................................120
7.5. Concluzii .......................................................................125
Capitolul 8. Concluzii generale .........................................126
Capitolul 9. Elemente de originalitate ale cercetării
întreprinse ..........................................................................128
Capitolul 10. Perspective deschise de cercetarea
întreprinsă...........................................................................129
REFERINȚE BIBLIOGRAFICE ........................................130
Anexa 1- Chestionarul utilizat pentru evaluarea calității
somnului – PSQI ..................................................................151
Anexa 2- Chestionarul utilizat pentru evaluarea statusului
psihologic- HADS ...............................................................160
LISTĂ DE ABREVIERI
BC - boală Crohn
BII - boli inflamatorii intestinale
CaK Wt% - concentrația de calciu la nivelul firului de păr
CDAI - indexul de activitate al bolii Crohn
CK Wt% - concentrația de carbon la nivelul firului de păr
CRP - proteina C reactivă
CRP/albumină - raportul albumină- CRP
CuK Wt% - concentrația de cupru la nivelul firului de păr
DSS - dextran sodiu sulfat
ECCO - Societatea Europeană pentru Boală Crohn și Colită
Ulcerativă
EEG - electroencefalografia
EN - nutriție enterală
FeK Wt% - concentrația de fier la nivelul firului de păr
FODMAP - oligo-, di- și monozaharide fermentabile și polioli
GPx - glutation peroxidaza
HADS - chestionarul Hospital Anxiety and Depression Scale
HDL - lipoproteina cu densitate mare
IL - interleukina
iNOS - sintetaza inductibilă a oxidului nitric
MgK Wt% - concentrația de magneziu la nivelul firului de păr
MnK Wt% - concentrația de mangan la nivelul firului de păr
MTX - metotrexat
NADPH - nicotinamid adenin dinucleotid fosfat
NK Wt% - concentrația de azot la nivelul firului de păr
NLR - raport neutrofile-limfocite
OK Wt% - concentrația de oxigen la nivelul firului de păr
PAMPs - pattern-uri moleculare asociate patogenilor
PN - nutriție parenterală
PRRs - receptori de recunoaștere a pattern-uri
PSG - polisomnografie
RCUH – colită ulcerativă
REM - rapid eye movement
SCDI - interviul clinic structurat
SeK Wt% - concentrația de seleniu la nivelul firului de păr
SiK Wt%- concentrația de siliciu la nivelul firului de păr
SNO- suplimente nutritive orale
SNP - polimorfisme uninucleotidice
SOD- superoxid dismutaza
SWA- activitatea undelor lente
TAA- terapia prin acceptare și angajament
TCC - terapia cognitiv-comportamentală
TfS - saturația transferinei
Th - limfocit T helper
TLR - receptor toll-like
TLR-4 - receptori toll-like tip 4
TNFα - factor de necroză tumorală alpha
VSH - viteza de sedimentare a hematiilor
ZnK Wt% - concentrația de zinc la nivelul firului de păr
1
Capitolul 4
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII
Bolile inflamatorii intestinale (BII) reprezintă afecțiuni
digestive cronice, de etiologie încă în curs de evaluare, a căror
prevalență este în creștere, în special în țările în curs de dezvoltare
(Burisch et al., 2013). Prevalența în creștere, dar și absența unui
tratament curativ pentru BII reprezintă argumente puternice pentru
cercetare, în scopul aprofundării cunoașterii etiopatogeniei bolii.
Având în vedere importanța unui somn adecvat în reglarea
sistemului imun și a funcțiilor neuroendocrine, dar şi faptul că
somnolența și fatigabilitatea sunt manifestări cardinale în cadrul
BII (Ranjbaran et al., 2007), investigarea tulburărilor de somn a
suscitat interes și în cadrul BII. A fost demonstrat faptul că
optimizarea duratei somnului a condus la scăderea frecvenței
puseelor de activitate a RCUH și că există o puternică corelație
inversă între calitatea somnului și activitatea BII (Ali et al., 2013).
Au fost efectuate studii în diverse țări europene care au investigat
prezența tulburărilor de somn la pacienții cu BII activă, punând
aceste modificări pe seama alterării calității somnului în contextul
prezenței simptomelor nocturne (Sobolewska-Wlodarczyki et al.,
2018; Ranjbaran et al., 2007). Totuși, alte studii incluzând pacienții
cu BII, au evidențiat faptul că tulburările de somn sunt prezente și
în absența simptomelor nocturne (Wilson et al., 2015), sau chiar la
pacienții cu BII inactivă (Keefer et al., 2006).
Una din direcțiile de studiu cuprinse în cadrul actualei
cercetări doctorale a vizat investigarea rolului tulburărilor de somn
și al statusului psihologic asupra pacienților cu BII. Obiectivul
principal al acestui studiu a fost caracterizarea tulburărilor de somn
la pacienții cu BII dintr-un centru terțiar din România, fiind primul
studiu de acest tip la nivel național. Printre obiectivele secundare
s-au regăsit identificarea potențialei corelații dintre prezența
acestora și statusul inflamației, evidențierea unei potențiale
corelații între alterarea somnului și alterarea statusului psihologic,
respectiv influența tipului de medicație urmată asupra apariției
tulburărilor de somn.
2
De asemenea, este importantă o mai bună înțelegere a
modului în care nutriția contribuie la declanșarea sau la
ameliorarea evoluției bolii, ținând cont că există deja date care
susțin beneficiul nutriției enterale totale în obținerea remisiunii în
rândul populației pediatrice (Triantafillidis et al., 2015). Dată fiind
importanța nutriției la pacienții cu BII, dar și potențiala apariție a
deficitelor nutriționale consecutiv sindromului diareic cronic, dar
și a fenomenului inflamator cronic mucosal, o altă direcție de
cercetare a fost investigarea deficitelor de micronutrienți la această
categorie de pacienți. Aceste aspecte – cu excepția deficitului de
fier al cărui rol a fost intens studiat în contextul sindromului
anemic- au fost mai puțin investigate la pacienții cu BII. Deficitul
de microelemente ar putea influența evoluția pacienților cu BII,
date fiind multiplele roluri în răspunsul împotriva stresului oxidativ
și în modularea răspunsului inflamator al unora dintre acestea, în
special a seleniului și a zincului.
Aspectele terapeutice în sine trebuie completate prin
urmărirea pacienților cu BII într-o abordare integrativă, în vederea
optimizării evoluției pacientului. Aceasta presupune abordarea
unei strategii personalizate, pornind de la concepte precum treat-
to-target, care vizează stabilirea unui obiectiv terapeutic și apoi
adoptarea unei terapii inițiale considerând factorii de risc pentru
progresia bolii, cu monitorizarea strânsă a evoluției pacienților, în
vederea optimizării terapeutice. Dat fiind faptul că la momentul de
față datele despre factorii de predicție a evoluției pacienților cu BII
sunt limitate, am considerat oportună efectuarea unui studiu
prospectiv cu urmărirea evoluției pacienților cu BII, având ca
obiectiv principal identificarea valorii predictive a unor parametri
clinico-biologici, dar și a modificării statusului psihologic și a
prezenței tulburărilor de somn asupra evoluției bolii. Obiectivele
secundare au inclus identificarea unei eventuale asocieri între
parametrii biologici evaluați inițial la pacienții cu BII, dar și
calcularea unui cut-off pentru parametrii care prezintă valoare
predictivă asupra creșterii activității bolii la 6 luni.
3
Capitolul 5
EVALUAREA SEVERITĂȚII TULBURĂRILOR DE SOMN
ȘI A ALTERĂRII STATUSULUI PSIHOLOGC LA
PACIENȚII CU BOLI INFLAMATORII INTESTINALE
5.1. Scopul și obiectivele studiului
Studiul de față și-a propus investigarea prezenței și a
severității alterării somnului la pacienții cu BII, comparativ cu un
lot martor și de a identifica potențiale corelații dintre calitatea
precară a somnului, activitatea BII și statusul psihologic.
Obiectivul primar al acestui studiu a fost caracterizarea
tulburărilor de somn prin identificarea particularităților acestor
tulburări la pacienții cu BII, utilizând chestionarul Pittsburgh Sleep
Quality Index (PSQI).
Obiectivele secundare ale acestui studiu au fost:
- identificarea unor potențiale corelații între alterarea
somnului și markerii inflamatori;
- identificarea unor potenţiale corelații între tulburările de
somn și alterarea statusului psihologic (depresie, anxietate) la
pacienții cu BII;
- identificarea unor potențiale corelații între tulburările de
somn, activitatea bolii și alți parametri relevanți pentru evoluția
pacienților cu BII (statusul nutrițional, raport CRP/albumină,
NLR);
- evidenţierea unor potențiale corelații între medicația
administrată și prezența tulburărilor de somn, respectiv prezența
alterării statusului psihologic;
- stabilirea – în funcție de corelațiile obținute cu activitatea
bolii- a unui cut-off pentru componentele scorului PSQI sau
respectiv HADS care prezintă valoare predictivă asupra activității
bolii.
5.2. Material și metode de studiu
Pentru atingerea obiectivelor mai sus menționate, am
efectuat un studiu unicentric caz-martor, realizat în cadrul
Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, în perioada
4
septembrie 2019-februarie 2020, în cadrul căruia am recrutat
pacienți cu BII. În cadrul lotului martor am inclus subiecți sănătoși,
evaluați în cadrul unui program de screening pentru cancerul colo-
rectal efectuat la Institului Regional de Oncologie, Iași. Am
investigat ipoteza conform căreia, pentru pacienții adulți cu BII,
există o alterare semnificativă a calității somnului comparativ cu
subiecții sănătoși.
5.3. Rezultate
În studiul efectuat, au fost incluși 110 pacienți, 54 de
paciente și 56 de pacienți, cu o vârstă medie de 41,5 ani, iar în lotul
martor au fost incluși 66 subiecți sănătoși cu o vârstă medie de 44,3
ani.
Între cele două loturi nu s-au înregistrat diferențe
semnificative statistic în ceea ce priveşte datele demografice. În
ceea ce privește parametrii biochimici, care au fost evaluați doar în
cadrul lotului de studiu, am identificat diferențe semnificative
statistic între RCUH și BC doar pentru valorile hemoglobinei și
pentru prezența manifestărilor extraintestinale.
Calitatea somnului a fost alterată în cadrul pacienților cu
BII, comparativ cu lotul martor, cu o mediană a scorului PSQI de
opt pentru lotul de pacienți cu BII, comparativ cu lotul martor, unde
mediana scorului PSQI a fost de patru. La evaluarea PSQI în
funcție de subtipul de boală, nu s-a identificat nici o diferență
semnificativă statistic privind valorile PSQI între lotul cu BC și
lotul cu RCUH (Figura 5.6).
Activitatea bolii a jucat un rol important în influențarea
calității somnului, ținând cont de faptul că pacienții cu BII aflați în
puseu de activitate au prezentat scoruri PSQI semnificativ mai mari
decât pacienții aflați în remisiune. Totuși, pacienții aflați în
remisiune au avut de asemenea un scor PSQI crescut, cu o mediană
de 7, în timp ce subiecții din lotul martor au avut o mediană a
scorului PSQI de 4, valoare aflată la limita superioară a normalului
(Figura 5.9).
5
Fig. 5.6. Evaluarea globală a scorului PSQI între grupurile
studiate
Fig. 5.9. Diferențele scorului PSQI între pacienții cu BII aflați în
puseu (boală activă) versus pacienți aflați în remisiune
6
În timp ce vârsta și prezența anemiei (reflectată prin nivelul
hemoglobinei) nu s-au corelat cu alterarea calității somnului, între
prezența manifestărilor extraintestinale și scorul PSQI am
identificat o corelație semnificativă statistic (p= 0.0172) (Tabel
5.X.). De asemenea, în cadrul lotului de studiu a existat o corelație
semnificativă statistic între valorile scorului PSQI și markerii
inflamației: CRP (p= 0.0013), fibrinogen (p= 0.0029) și
calprotectina fecală (p= 0.036). Mai mult decât atât, NLR și
raportul CRP/albumină s-au corelat semnificativ cu scorul PSQI,
la aplicarea testului de corelație Spearman (Tabel 5.X).
Tabel 5.X. Studiul corelației dintre scorul PSQI și parametri
clinico-biologici
Scor PSQI vs. Coeficient
de corelație p
Vârstă 0.0399 0.6790
Manifestări extraintestinale 0.2754 0.0172 *
Hemoglobină 0.0719 0.460
Calprotectina fecală 0.4772 0.03608 *
CRP 0.2183 0.0013 *
Fibrinogen 0.2073 0.0029 *
NLR 0.2101 0.0280 *
CRP/Albumină 0.3226 0.0010 *
Test de corelație Spearman, (*) rezultatele marcate sunt semnificative
pentru p < 0.05
În urma analizei utilizării medicației psihotrope în rândul
pacienților cu BII, nu am identificat utilizarea medicației
psihotrope în rândul pacienților cu PSQI normal. În rândul
pacienților cu BII și scor PSQI crescut (PSQI≥5), am identificat un
procent important de pacienți (69,1%) care- în pofida alterării
somnului- nu beneficiau de terapie psihotropă.
Evaluând influența alterării statusului psihologic asupra
tulburărilor de somn, am identificat o corelație moderată,
7
semnificativă statistic, între scorul PSQI și componentele scorului
HADS (HADS-A și HADS-D) (Tabel 5.XI).
Tabel 5.XI. Evaluarea corelației dintre valori crescute
ale scorului PSQO și HADS în cadrul grupului de
pacienți cu BII
Scor PSQI (Scor PSQI ≥5) vs. Coeficient de
corelație Valoare p
HADS-D 0.4157 0.00001*
HADS-A 0.4062 0.00001*
Utilizarea medicației de somn 0.2062 0.03061*
Test de corelație Spearman, (*) rezultatele marcate sunt semnificative la
p < 0.05.
5.4. Discuții
Cercetarea prezentată, având ca scop evaluarea tulburărilor
de somn la pacienții cu BII este, după cunoștințele noastre, primul
studiu de acest fel care urmărește prezența tulburărilor de somn la
pacienții cu BII. Un prim element relevat de studiul nostru este
acela că alterarea calității somnului este frecvent prezentă la
pacienții cu BII, comparativ cu subiecții sănătoși, rezultat similar
cu cele ale altor studii raportate recent în literatură (Hood et al.,
2018; Sobolewska-Wlodarczyk et al., 2018; Marinelli et al., 2020).
Dincolo de acest aspect, care este oarecum previzibil, ținând cont
de faptul că simptomatologia din BII poate contribui independent
la tulburările de somn, sunt puține studii care să evalueze și
prevalența și factorii de risc asociați cu perturbarea somnului și
severitatea BII (Vedamurthy și Ananthakrishnan, 2019; Qazi și
Farraye, 2019).
Calitatea precară a somnului reflectată prin scoruri mari ale
PSQI nu a fost asociată cu un subtip de boală (RCUH, BC).
Valorile PSQI în lotul de pacienți cu RCUH au crescut proporțional
pe măsura creșterii scorului de activitate Mayo, astfel încât valori
crescute ale PSQI s-au regăsit predominant la pacienții aflați în
puseu de activitate. În lotul de pacienți cu BC studiat, nu s-a
identificat o corelaţie semnificativă statistic a valorilor scorului
8
PSQI cu scorul CDAI. Valorile PSQI nu s-au modificat în funcţie
de valorile scorului CDAI, prezența tulburărilor de somn la această
categorie de pacienți fiind independentă de activitatea bolii. Acest
rezultat poate reflecta o patogenie distinctă a tulburărilor de somn
între cele două subtipuri de boală, ipoteză susținută și de un studiu
care a evidențiat că alterarea somnului crește riscul apariției
puseelor de activitate la pacienții cu BC, dar nu și la cei cu RCUH
(Ananthakrishnan et al., 2013).
Studiind asocierea simptomelor psihologice la pacienții cu
BII care prezintă tulburări de somn, am constatat în lotul studiat o
asociere directă semnificativă a simptomelor depresive, atât la
pacienții cu BC, cât și la cei cu RCUH, dar și a anxietății, cu
semnificație statistică la pacienții cu RCUH, însă nu și la cei cu
BC. De asemenea, în urma analizei subgrupului pacienților cu
simptome depresive, am constatat că majoritatea au prezentat și
tulburări de somn, aspect ce sugerează influența birecțională între
cele două componente. Aceste rezultate susțin importanța
includerii unei investigări de rutină a comorbidității psihologice la
pacienții cu BII și adoptarea unei strategii de management al bolii
care să vizeze și alterarea statusului psihologic.
5.5. Concluzii
Studiul efectuat a evidențiat impactul tulburărilor de somn
asupra evoluției pacienților cu BII, prin identificarea acestora atât
în rândul pacienților cu boală activă, cât și a celor aflați în
remisiune. Astfel, am subliniat oportunitatea de a evalua calitatea
somnului la acești pacienți pentru a o include în evaluarea de rutină
a pacienților cu BII. Rămâne necesară stabilirea unei strategii de
țintire terapeutică a alterării somnului și a comorbidității
psihologice, cu impact asupra BII, fiind propuse atât igiena
somnului, cât și aplicarea terapiei cognitive-comportamentale, dar
și terapie farmacologică. Sunt necesare studii suplimentare pentru
a evidenția metoda optimă atât de evaluare a comorbidității
psihologice și a alterării somnului, cât și de țintire terapeutică a
acestora, astfel încât să se obțină efectul benefic asupra activității
bolii. Totodată ar putea fi utilă evaluarea acestor tulburări ca factori
9
predictivi pentru apariția ulterioară a unui puseu de activitate a
bolii.
Capitolul 6
EVALUAREA DEFICITELOR DE MICROELEMENTE LA
PACIENȚII CU BOLI INFLAMATORII INTESTINALE
6.1. Scopul studiului
Având în vedere consecințele puseelor de activitate ale bolii,
este esențială identificarea deficitelor consecutive sindromului
diareic persistent, respectiv al alterării absorbției intestinale. În
acest sens, este evaluată uzual prezența sindromului anemic, care
reprezintă una din cele mai frecvente manifestări extraintestinale
(Van Assche et al., 2013). Componentele principale care contribuie
la apariția sindromului anemic sunt componenta inflamatorie și cea
a deficitelor, mai frecvent de fier, dar și de vitamina B12. Dintre
microelemente, deficitul de fier este frecvent întâlnit, unele studii
raportându-l ca ajungând până la 45% dintre pacienții cu BII
(Gisbert și Gomollón, 2008). Rolul și prevalența altor deficite de
microelemente sunt puțin evaluate în practica uzuală.
6.2. Material și metode de studiu
Acest studiu a presupus analiza cazurilor aflate în evidență
medicală cu BII, spitalizate în regim continuu sau evaluate în regim
de spitalizare de zi în Institutul de Gastroenterologie și
Hepatologie, Iași în perioada iulie 2019- februarie 2020. Pentru
subiecții din lotul martor, criteriile de includere au fost: pacienți
adulți, cu vârstă cuprinsă între 18-78 ani; acordul pentru
intrarea în studiu, incluzând semnarea formularului de
consimțământ informat; absenţa simptomatologiei digestive.
6.3. Rezultate
În studiul efectuat, au fost incluși 37 pacienți cu BII cu o
vârstă mediană de 43,5 ani, iar în lotul martor au fost incluși 31
subiecți sănătoși cu o vârstă medie de 32 ani. Cele două loturi au
fost comparabile privind caracteristicile demografice. În ceea ce
10
privește parametrii biologici, au fost înregistrate diferențe
semnificative între lotul de studiu și lotul martor, referitor la
prezența anemiei, a statusului marțial și a parametrilor sindromului
inflamator (CRP, fibrinogen). Aceste diferențe sunt justificabile,
având în vedere faptul că lotul martor include subiecți sănătoși.
Am evaluat concentrațiile elementelor chimice în lotul de
studiu și lotul martor, fiind înregistrate diferențe semnificative
statistic între lotul de pacienți cu BII și lotul martor privind
concentrația pentru magneziu, siliciu, calciu, mangan, fier, seleniu.
Privind concentrația în firul de păr pentru cupru și zinc, nu s-au
înregistrat diferențe majore între lotul de studiu și lotul martor
(Tabel 6.II).
Tabel 6.II. Evaluarea diferențelor între concentrațiile elementelor
chimice în firul de păr între lotul de pacienți cu BII și lotul martor Element
evaluat
Diferența medie Deviație standard Test
Carbon 67.86 ± 1.69 45.78 ± 2.59 9.87§
Azot 10.3 ± 1.3 23.55 ± 2.4 49.87 §
Oxigen 16.95 ± 1.3 12.75 ± 1.47 46.95 §
Magneziu 0.08 (0.04; 0.1) 0.11 (0.08-.013) 2.45 #
Siliciu 0.07 ± 0.02 0.26 ± 0.06 50.053 §
Sulf 3.86 ± 0.64 0.29 ± 0.31 49.89 §
Calciu 0.12 (0.08; 0.27) 16.17
(15.85;16.52) 49.89 §
Mangan 0.09 (0.06; 0.14) 0.06 (0.03; 0.1) -3.062 #
Fier 0.09 (0.05; 0.1) 0.16 (0.12; 0.21) 32.55 §
Cupru 0.1 (0.05; 0.1) 0.14 (0.09; 0.16) 1.648 #
Zinc 0.15 ± 0.04 0.17 ± 0.06 1.5 #
Seleniu 0.16 (0.11; 0.22) 0.23 (0.21; 0.27) 17.29 §
§ - testul Kruskal-Wallis; # - testul Student's t-test
Studiind potențiala corelație dintre concentrația
elementelor chimice în firul de păr și valoarea parametrilor
biologici reflectând inflamația, am identificat o corelație
11
negativă între concentrația fierului, a cuprului și a zincului și
valoarea CRP, însă fără atingerea pragului de semnificație
statistică (p=0.432, p=0.516, p=0.722). Aceeași tendință de
corelație negativă, însă fără semnificație statistică s-a
evidențiat pentru concentrația acestor trei microelemente la
studierea corelației cu un alt parametru ce reflectă inflamația,
și anume cu valoarea fibrinogenului (p=0.379, p=0.105,
p=0.589) (Tabel 6.IV).
Tabel 6.IV. Evaluarea potențialei corelații dintre concentrația
diverselor elemente chimice în firul de păr și markeri reflectând
inflamația - analiza pe întregul lot de pacienți cu BII
Element
evaluat
CRP CRP/ALB NLR Fibrinogen
Coeficie
nt de
corelație
p Coeficie
nt de
corelație
Valoa
re p
Coeficie
nt de
corelație
Valoa
re p
Coefi
cient
de
corela
ție
Valoa
re p
CK Wt% ^ 0.051 0.762 0.043 0.801 -0.269 0.107 0.01 0.955
NK Wt% ^ -0.036 0.831 -0.033 0.847 0.239 0.154 0.65 0.711
OK Wt% ^ -0.071 0.677 -0.065 0.703 0.086 0.612 -
0.239
0.167
MgK Wt%╥ -0.284 0.088 -0.257 0.125 -0.261 0.119 -
0.288
0.094
SiK Wt% ^ -0.002 0.992 -0.015 0.928 -0.352 0.033
*
-0.86 0.624
SK Wt% ^ 0.135 0.425 0.145 0.391 0.171 0.311 0.206 0.236
CaK Wt%╥ -0.297 0.074 -0.301 0.07 -0.266 0.112 -
0.119
0.497
MnK Wt%╥ 0.185 0.274 0.161 0.342 0.112 0.511 -
0.255
0.139
FeK Wt%╥ -0.133 0.432 -0.122 0.474 -0.003 0.987 -
0.154
0.379
CuK Wt%╥ -0.110 0.516 -0.130 0.442 0.016 0.987 -
0.279
0.105
ZnK Wt% ^ -0.061 0.722 -0.06 0.725 0.063 0.713 -
0.094
0.589
SeK Wt%╥ 0.144 0.396 -0.043 0.799 0.059 0.728 0.189 0.277
^Test de corelație Pearson, ╥test de corelație Spearman; (*) rezultatele marcate
sunt semnificative pentru p<0,05
Tendința de corelație negativă a concentrației fierului,
a cuprului și a zincului a fost de asemenea identificată și la
studierea corelației cu raportul CRP/albumină, fără a atinge
12
pragul semnificației statistice (p=0.474, p=0.442, p=0.725);
în cadrul studiului acestei corelații, s-a identificat o tendință
de corelație negativă și cu valorile seleniului la nivelul firului
de păr, însă nici pentru acest microelement tendința de
corelație negativă nu a atins pragul semnificației statistice.
Aceste rezultate nu au fost însă consistente la studierea
corelației dintre aceste microelemente și valoarea NLR, unde,
deși nu s-a atins pragul semnificației statistice, tendința de
corelație a fost către o corelație pozitivă) (Tabel 6.IV).
6.4. Discuții
Deși cea mai frecvent este utilizată metodă de evaluare a
concentrației microelementelor este dozarea serică a acestora, fiind
o metodă directă, facilă și la îndemână (Yakut et al., 2010), aceasta
ar putea să nu reprezinte cea mai avantajoasă metodă, ținând cont
de faptul că prezența unui răspuns inflamator sistemic poate
determina alterarea concentrației serice a unor microelemente, fără
a reflecta statusul acestora la nivel tisular (Duncan et al., 2012;
Galloway et al., 2000; Cho și Yang, 2018).
O alternativă pentru evaluarea concentrației
microelementelor este reprezentată de dozarea acestora la nivelul
fanerelor, utilizată anterior pentru pacienții cu boli autoimune,
fiind efectuate studii în acest sens la pacienții cu psoriazis
(Seneczko, 2004), respectiv pacienți cu alopecia areata (Coroaba et
al., 2020). Totodată, evaluarea elementelor chimice la nivelul
firului de păr a fost utilizată și la pacienții cu BII, utilizând diverse
metode spectrometrice (Ogasawara et al., 2019), mai ales
considerând că dozarea în firul de păr reflectă statusul acestora pe
o perioadă mai îndelungată de timp decât evaluarea serică.
În studiul de față, am evaluat la nivelul firului de păr
concentrația elementelor chimice: carbon, azot, oxigen, sulf, dar și
concentrația microelementelor: magneziu, siliciu, mangan, fier,
calciu, seleniu, zinc la pacienții cu BII și într-un lot de subiecți
sănătoși. Privind elementele structurale de bază, am identificat o
concentrație semnificativ superioară a carbonului, a oxigenului și
a sulfului în rândul pacienților cu BII față de lotul martor. Având
13
în vedere faptul că principala componentă a firului de păr uman
este keratina, a cărei rezistență este datorată în mare parte punților
disulfidice (Malepfane și Muchaonyerwa, 2017), rezultatele
obținute pe lotul analizat pot fi sugestive pentru o structură
distinctă a firului de păr prin alterarea structurală a keratinei la
pacienții cu BII față de persoanele sănătoase. Mai mult decât atât,
conținutul ridicat de sulf în firul de păr al pacienților cu BII ar putea
fi explicat și prin faptul că- în contextul stresului oxidativ- expresia
metalotioneinelor, un tip de proteine cu un conținut important de
cisteină, este amplificată la nivelul keratinocitelor la această
categorie de pacienți (Ogawa et al. 2018; Coroaba et al., 2020).
În ceea ce privește concentrația microelementelor, am
identificat o concentrație semnificativ statistic mai mică a
magneziului, a calciului și a fierului în lotul de pacienți cu BII față
de lotul martor. Un alt aspect important de luat în considerare în
practică este deficitul de fier identificat la pacienții în remisiune,
acesta fiind uneori subestimat în rândul pacienților cu BII și pus pe
seama anemiei predominant în contextul bolii active, fiind neglijată
prevalența crescută a hiposideremiei și în timpul perioadelor de
remisiune (Rogler și Vavricka, 2015).
Referitor la statusul unor microelemente ceva mai bine
studiate în BII, respectiv seleniul și zincul, în cadrul cercetării
întreprinse am identificat deficit de zinc la pacienții cu BII, aspect
deloc surprinzător, luând în calcul prezența sindromului diareic
cronic și malabsorbția în perioadele de activitate a bolii; totuși acest
deficit este raportat și la pacienții aflați în remisiune, cu o
prevalență ajungând chiar la o treime din pacienți (Vagianos et al.,
2007; Alkhouri et al., 2013). De asemenea, zincul are un rol cheie
în creșterea celulară și în menținerea integrității barierei intestinale
(Ohashi et al., 2019). Mai mult decât atât, un studiu incluzând
pacienți cu BII a evidențiat că deficitul de zinc poate conduce la o
evoluție nefavorabilă a bolii, reflectată prin apariția de complicații,
numărul de spitalizări și necesitatea de intervenții chirurgicale
(Siva et al., 2017). Un alt studiu incluzând pacienți cu BC a
evidențiat o corelație semnificativă între deficitul de zinc și timpul
până la următoarea recădere la pacienții în remisiune clinică la
momentul includerii în studiu. Deși deficitul de zinc nu se reflectă
14
frecvent printr-un tablou clinic sugestiv, identificarea acestuia la
pacienții cu BII ar putea fi importantă în lumina corelației
identificate. Aceasta ar putea reflecta faptul că deficitul zincului
reprezintă un marker sensibil pentru o accentuare a activității bolii
la pacienții aparent în remisiune clinică (MacMaster et al., 2020).
Totuși, diferențele ZnK Wt% între lotul de pacienți cu BII și lotul
martor nu au fost semnificative statistic. Acest rezultat se poate
datora în parte numărului redus de pacienți incluși în studiu, dar și
faptului că 30.5% dintre pacienții cu BII se aflau în remisiune la
momentul evaluării, cu o mediană a scorului de activitate redusă
(scorul Mayo median- 3, scorul CDAI median- 146.5). Aceste
rezultate pot reflecta faptul că fenomenul inflamator sistemic poate
contribui la un deficit seric relativ de zinc, însă fără a afecta nivelul
depozitelor, conducând potențial la supraaprecierea gradului de
deficit la această categorie de pacienți.
Un punct forte al studiului pe care l-am efectuat este -după
o sinteză a literaturii disponibile la momentul actual- faptul că
această cercetare este prima de acest fel efectuată incluzând
pacienți cu BII din România și printre puținele disponibile la nivel
european. Deși evaluarea microelementelor în fanere a început să
suscite interes științific mai ales în patologia inflamatorie cronică,
în special cea de factură autoimună, această metodă nu este încă
standardizată și în consecință nu este folosită pe scară largă.
Totodată, faptul că simultan dozării microelementelor au
fost evaluate activitatea bolii și o serie de parametri biologici
reprezintă un avantaj, fiind posibil în cadrul cercetării întreprinse
studiul unor corelații între concentrația microelementelor și
parametrii biologici ai inflamației și ai statusului nutrițional. De
asemenea, un punct forte al studiului efectuat este faptul că
cercetarea de față a cuprins evaluarea unui panel extins de
microelemente, unele dintre ele mai puțin studiate pentru pacienții
cu BII până la momentul actual, cum este cazul cuprului și al
manganului. Datele obținute în cadrul acestui studiu ar putea
reprezenta baza pentru efectuarea unor studii comparative
ulterioare, care să includă evaluarea a multiple microelemente și
eventuale corelații între acestea.
15
Cercetarea de față deschide variate perspective de studiu,
printre care evaluarea corelației eventualelor deficite de
microelemente cu tipul medicației urmate de pacient, respectiv cu
istoricul medicației, având în vedere potențiala influență în special
a azatioprinei asupra metabolismului unora dintre microelemente,
dar și influența pe care terapia biologică o poate avea prin
modificările imunologice pe care le induce asupra concentrației
microelementelor. Aprofundarea prezenței eventualelor deficite
nutriționale, incluzând deficitele vitaminice și influența acestora
asupra evoluției pacienților ar putea aduce informații suplimentare
pentru a ameliora recomandările dietetice la pacienții cu BII și a
avea impact asupra ameliorării evoluției bolii. Toate aceste date,
împreună cu o aprofundare a datelor ce țin de dietă și eventualele
restricții alimentare preimpuse pacientului pot contribui –
împreună cu un tratament farmacologic adecvat- la conturarea unui
management intregrativ și aprofundat al pacientului cu BII.
Capitolul 7
VALOAREA PREDICTIVĂ A UNOR MARKERI CLINICO-
BIOLOGICI PRIVIND EVOLUȚIA BOLILOR
INFLAMATORII INTESTINALE
7.1. Scopul studiului
Scopul acestui studiu a fost de a evalua potențiala valoare
predictivă asupra creșterii scorului activității BII la 6 luni a unor
parametri evaluați uzual sau la îndemână pentru a fi evaluați uzual
la această categorie de pacienți.
7.2. Material și metode de studiu
Acest studiu prospectiv, de tip observațional a inclus
pacienți diagnosticați cu BII, evaluați în Institutul de
Gastroenterologie și Hepatologie, Iași, care au fost înrolați
consecutiv, în perioada septembrie 2019 – 28 februarie 2020.
Pacienții incluși în studiu au fost urmăriți prospectiv, fiind evaluați
la includerea în studiu și apoi- conform protocolului naţional de
16
urmărire pentru BII- la 6 luni. Dintre cei 82 pacienți eligibili
evaluați pentru includerea în studiu în perioada desemnată, cu
durata de 6 luni, 9 pacienți eligibili nu au finalizat toate etapele
studiului, iar 14 pacienți nu s-au prezentat pentru realizarea
evaluării de la 6 luni
7.3. Rezultate
Considerând designul studiului, 59 pacienți cu BII, dintre
care 41 pacienți cu RCUH și 18 pacienți cu BC au finalizat toate
etapele studiului.
Am studiat valoarea predictivă a parametrilor incluși în
analiza anterioară și a altor parametri (NLR, CRP/alb, valoarea
HADS-D, HADS-A) asupra creșterii activității BII la 6 luni. În
cadrul efectuării acestei analize statistice, am definit creșterea
activității bolii drept o creștere cu minim un punct a scorului Mayo
pentru RCUH, respectiv a scorului CDAI cu minim 10 puncte
pentru BC la evaluarea de la 6 luni față de scorul de la evaluarea
inițială. În cadrul analizei univariate, a fost evidențiată valoarea
predictivă a hiposideremiei, a hipercolesterolemiei, a NLR și a
scorului HADS-D asupra creșterii activității bolii la 6 luni (Tabel
7.IV).
Tabel 7.IV. Studiul valorii predictive a unor parametri
asupra creșterii activității BII la 6 luni
Parametri evaluați Analiza univariată
OR 95% CI
Prezența anemiei 1.77 (0.42-7.39)
Hiposideremie 13.09 (1.57-109.11)
Hipercolesterolemia 5.18 (1.25-21.44)
Manifestările extraintestinale 3.77 (0.44-32.36)
Alterarea calității somnului 2.47 (0.59-10.31)
NLR 3.83 (1.87-7.83)
CRP/ALB 0.31 (0.04-2.08)
HADS-D 1.56 (1.22-2.01)
HADS-A 0.96 (0.79-1.15)
PSQI 1 (0.85-1.18)
17
7.4. Discuții
În studiul pe care l-am efectuat, am analizat parametrii la
îndemână în practica zilnică, în scopul de a identifica o potențială
valoare predictivă a acestora privind activitatea ulterioară a BII.
Am optat pentru evaluarea unor parametri clinici, precum prezența
manifestărilor extraintestinale, a unor parametri biologici uzual
evaluați: sideremia, valoarea hemoglobinei, colesterolemia, dar și
a unor rapoarte de parametri cu valoare indirectă asupra
sindromului inflamator (NLR, CRP/albumină).
Mai mult decât atât am inclus în analiză considerarea unor
elemente ce reflectă statusul psihologic al pacientului (calitatea
somnului, prezența anxietății, prezența depresiei), întrucât date din
literatură au evidențiat rolul negativ al comorbidităților psihologice
asupra evoluției pacienților cu BII (Cao et al., 2019). Această
influență negativă a statusului psihologic asupra BII este justificată
în parte prin axa intestin-creier, activarea sistemului nervos
vegetativ conducând la creșterea nivelului de cortizol și citokine
proinflamatorii precum TNF-α, IL-8, IL-1β și IL-6. Este important
de precizat în context faptul că, stresul acut suprapus peste cel
cronic contribuie suplimentar la creșterea permeabilității
intestinale, toate aceste elemente conducând astfel la creșterea
activității bolii (Brzozowski et al., 2016).
Între toate elementele studiate, am identificat o serie de
factori care pot contribui la predicția activității bolii la 6 luni și care
sunt ușor de evaluat: hiposideremia, hipercolesterolemia și NLR
crescut.
Deși rezultatele obținute privind valoarea predictivă a
tulburărilor psihologice la evaluarea inițială sunt promițătoare, dat
fiind numărul redus de pacienți incluși în studiu, este necesară
efectuarea unor studii prospective pe un număr mare de pacienți,
care să evalueze dacă prezența tulburărilor de somn, coroborat cu
alterarea psihologică /sau separat pot fi factori predictivi pentru
creșterea activității bolii. O perspectivă deschisă de această direcție
de cercetare este evaluarea potențialului de predicție al alterării
acestor parametri asupra apariției complicațiilor BII. Această
direcție poate contribui la dezvoltarea abordării personalizate a
pacienților cu BII.
18
În pofida rigurozității în coroborarea datelor pacienților și
organizarea acestora pe întreaga durată a studiului, absența unei
continuități în monitorizarea în dinamică a pacienților din cauza
unei adresabilități variabile a reprezentat o dificultate întâmpinată
în cadrul cercetării de față. Totuși, în contextul pandemiei COVID-
19, s-au făcut eforturi semnificative pentru menținerea unui nivel
optim de management al pacienților cu BII și pentru asigurarea
condițiilor corespunzătoare pentru o adresabilitate bună. În pofida
acestor eforturi, nu s-a reușit urmărirea prospectivă optimă a
pacienților incluși în studiu și astfel o parte au fost pierduți din
urmărire pe perioada derulării studiului.
7.5. Concluzii
Stratificarea pacienților cu BII pentru a-i identifica pe cei cu
potențial de boală severă este dificilă, întrucât se pune problema
evoluţiei particulare/individuale a fiecarui pacient în cadrul acestei
categorii de pacienți. Această individualitate este legată pe de o
parte de factori genetici a căror identificare este în stadiul de
pionierat actualmente și pe de altă parte de interacțiunea dintre
factorii imunologici și elemente exogene. În studiul de față ne-am
propus identificarea unor markeri cu valoare predictivă asupra
evoluției bolii la 6 luni și am studiat valoarea markerilor evaluați
de rutină, dată fiind accesibilitatea acestora pentru a fi
implementați în practică. Dintre aceștia, hiposideremia,
hipercolesterolemia și NLR au prezentat valoare predictivă pentru
creșterea activității bolii la 6 luni. Pe lângă parametrii biologici
evaluați uzual și care au potențial predictiv, trebuie acordată atenție
și altor aspecte, legate de afectarea extradigestivă în BII. În acest
sens, studiul de față relevă rezultate promițătoarea pentru
potențiala valoare predictivă a tulburărilor de somn și a alterării
statusului psihologic asupra evoluției BII.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Assessment of the
relationship between quality of sleep and disease activity in
19
inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:
2440–2443.
Alkhouri RH, Hashmi H, Baker RD, et al. Vitamin and mineral
mineral status in patients with inflammatory bowel disease. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56(1): 89–92.
Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS,
Kappelman MD. Sleep disturbance and risk of active disease in
patients with Crohn's disease and ulcerative colitis. Clin
Gastroenterol Hepatol 2013; 11(8): 965–971.
Brzozowski B, Mazur-Bialy A, Pajdo R, et al. Mechanisms by
which stress affects the experimental and clinical inflammatory
bowel disease: role of brain-gut axis. Curr Neuropharmacol 2016;
14(8): 892–900.
Burisch J, Jess T, Martinato M, Lakatos PL. The burden of
inflammatory bowel disease in Europe. J Crohn’s Colitis 2013;
7(4): 322–337.
Cao Q, Huang YH, Jiang M, Dai C. The prevalence and risk
factors of psychological disorders, malnutrition and quality of life
in IBD patients. Scand J Gastroenterol 2019; 54(12): 1458-1466.
Cho JM, Yang HR. Hair mineral and trace element contents as
reliable markers of nutritional status compared to serum levels of
these elements in children newly diagnosed with inflammatory
bowel disease. Biol Trace Elem Res 2018; 185(1): 20-29.
Coroaba A, Chiriac AE, Sacarescu L, et al. New insights into
human hair: SAXS, SEM, TEM and EDX for Alopecia Areata
investigations. PeerJ 2020; 8:e8376.
Duncan A, Talwar D, McMillan DC, Stefanowicz F, O’Reilly
DSJ. Quantitative data on the magnitude of the systemic
inflammatory response and its effect on micronutrient status based
on plasma measurements. Am J Clin Nutr 2012; 95(1): 64–71.
20
Galloway P, McMillan DC, Sattar N. Effect of the
inflammatory response on trace element and vitamin status. Ann
Clin Biochem 2000; 37(Pt 3):289–297.
Gisbert JP, Gomollón F. Common misconceptions in the
diagnosis and management of anemia in inflammatory bowel
disease. Am J Gastroenterol 2008; 103(5): 1299-1307.
Hood MM, Wilson R, Gorenz A, Jedel S, Raeisi S, Hobfoll
S, Keshavarzian A. Sleep quality in ulcerative colitis:
associations with inflammation, psychological distress, and
quality of life. Int J Behav Med 2018; 25(5): 517-525.
Keefer L, Stepanski EJ, Ranjbaran Z, Benson LM,
Keshavarzian A. An initial report of sleep disturbance in
inactive inflammatory bowel disease. J Clin Sleep Med 2006;
2(4): 409–416.
MacMaster MJ, Damianopoulou S, Thomson C, et al. A
prospective analysis of micronutrient status in quiescent
inflammatory bowel disease. Clin Nutr 2020; S0261-
5614(20)30226-0.
Malepfane NM, Muchaonyerwa P. Hair from different
ethnic groups vary in elemental composition and nitrogen and
phosphorus mineralisation in soil. Environ Monit Assess 2017;
189(2):76.
Marinelli C, Savarino EV, Marsilio I, et al. Sleep
disturbance in inflammatory bowel disease: Prevalence and risk
factors – a cross-sectional study. Scie Rep 2020; 10: 507.
Ogasawara H, Hayasaka M, Maemoto A, Furukawa S, Ito T,
Kimura O, Endo T. Stable isotope ratios of carbon, nitrogen and
selenium concentration in the scalp hair of Crohn's disease
patients who ingested the elemental diet Elental®. Rapid
Commun Mass Spectrom 2019; 33(1):41-48.
Ogawa Y, Kinoshita M, Shimada S, Kawamura T. Zinc and
skin disorders. Nutrients 2018; 10(2):199.
21
Ohashi W, Hara T, Takagishi T, Hase K, Fukada T.
Maintenance of intestinal epithelial homeostasis by zinc
transporters. Dig Dis Sci 2019; 64(9): 2404-2415.
Qazi T, Farraye FA. Sleep and inflammatory bowel disease: An
important bi-directional relationship. Inflamm Bowel Dis 2019;
25(5): 843–852.
Ranjbaran Z, Keefer L, Farhadi A, Stepanski E, Sedghi S,
Keshavarzian A. Impact of sleep disturbances in inflammatory
bowel disease. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22(11): 1748–1753.
Rogler G, Vavricka S. Anemia in inflammatory bowel disease:
an under-estimated problem? Front Med (Lausanne) 2015; 1:58.
Seneczko M. Selenium balance in patients suffering from
psoriasis vulgaris in different development phases Part 1.
Concentration of selenium in selected morphotic components and
excreta and activity of glutation peroxidase in red blood cells. Post
Derm Alerg 2004; 21(1): 36-46.
Siva S, Rubin DT, Gulotta G, Wroblewski K, Pekow J. Zinc
deficiency is associated with poor clinical outcomes in patients
with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(1):
152–157.
Sobolewska-Wlodarczyk A, Wlodarczyk M, Banasik J,
Gasiorowska A, Wisniewska-Jarosinska M, Fichna J. Sleep
disturbance and disease activity in adult patients with
inflammatory bowel disease. J Physiol Pharmacol 2018; 69(3):
423–428.
Triantafillidis JK, Papalois AE. The role of total parenteral
nutrition in inflammatory bowel disease: current aspects. Scand J
Gastroenterol 2014; 49(1): 3-14.
Vagianos K, Bector S, McConnell J, Bernstein CN. Nutrition
assessment of patients with inflammatory bowel disease. J
Parenter Enteral Nutr 2007; 31(4): 311–319.
22
Van Assche G, Dignass A, Bokemeyer B, et al. Second
European evidence-based consensus on the diagnosis and
management of ulcerative colitis Part 3: Special situations. J
Crohn’s Colitis 2013; 7(1): 1–33.
Vedamurthy A, Ananthakrishnan AN. Influence of
environmental factors in the development and outcomes of
inflammatory bowel Disease. Gastroenterol Hepatol 2019;
15(2): 72–82.
Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. High C-reactive
protein is associated with poor sleep quality independent of
nocturnal symptoms in patients with inflammatory bowel
disease. Dig Dis Sci 2015; 60(7): 2136–2143.
Yakut M, Ustun Y, Kabacam G, et al. Serum vitamin B12
and folate status in patients with inflammatory bowel diseases.
Eur J Intern Med 2010; 21(4): 320–323.
