Diagnosticul şi tratamentul borreliozei

(Boala Lyme)

Ghid

Deutsche Borreliose-Gesellschaft e. V.

(Societatea Germană de Borrelioză)

II

III

Deutsche Borreliose-Gesellschaft e. V. www.borreliose-gesellschaft.de

Diagnosticul şi tratamentul borreliozei (Boala Lyme)

Ghid al Societăţii Germane de Borrelioză

Ediţia: mai 2011 Ultima revizuire: decembrie 2010 Prima elaborare: aprilie 2008 Ediţia în limba română: mai 2014 La traducerea şi elaborarea acestui ghid în limba română au contribuit: Ortwin Herbert, Dr. Georgeta Marga, Diana Nistor, Christina Mates, Ioan Mates, Maria Schneider, Rainer Höhmann. Societatea Germană de Borrelioză a aprobat această traducere, dar nu poate nici să verifice, nici să asigure redarea corectă. Valabilă este versiunea în limba germană. Prezentul ghid „Diagnosticul şi tratamentul borreliozei (Boala Lyme)“ a fost elaborat cu cea mai mare grijă. Însă nici autorii şi nici Societatea Germană de Borrelioză nu îşi asumă vreo răspundere, mai ales în ceea ce priveşte indicaţiile dozelor de administrare. Ghidul are caracter de recomandare. Rolul lui este acela de a ajuta medicii în luarea deciziilor. El nu este obligatoriu pentru medici din punct de vedere juridic, nu are nici efect de fundamentare juridică, nici de absolvire de răspundere juridică. Acest ghid, cu toate indicaţiile surselor de informare, este disponibil pentru descărcare gratuită în mai multe limbi la adresa: www.borreliose-gesellschaft.de/de/Leitlinien. Deutsche Borreliose-Gesellschaft e. V., Jena, Germania

IV

V

Cuprins

1. Cuvânt înainte ...............................................................................................................1

2. Diagnosticul borreliozei .................................................................................................1

2.1 Caracteristicile esenţiale ale borreliozei ........................................................................ 1

2.2 Strategia diagnostică ...................................................................................................... 2

2.2.1 Înţepătura recentă de căpuşă ............................................................................... 2 2.2.2 Eritemul migrator şi limfocitomul ......................................................................... 2 2.2.3 Stadiul precoce fără eritem migrator ................................................................... 3 2.2.4 Stadiul cronic ......................................................................................................... 3

2.3 Boala profesională şi asigurarea de accidente .............................................................. 4

2.4 Simptomele borreliozei cronice ..................................................................................... 4

2.5 Diagnosticul de laborator ............................................................................................... 5

2.5.1 Metode de identificare directă a borreliilor ......................................................... 5 2.5.2 Serologia borreliilor .............................................................................................. 5 2.5.3 Examinarea lichidului cefalorahidian (LCR)........................................................... 7 2.5.4 Diagnosticul celular, testul de transformare a limfocitelor (LTT) ......................... 7 2.5.5 Celulele CD57+ NK................................................................................................. 8

2.6 Alte examinări tehnico-medicale ................................................................................. 10

2.7 Coinfecţiile ................................................................................................................... 10

3. Tratamentul antibiotic al borreliozei ............................................................................ 12

3.1 Antibiotice neeligibile .................................................................................................. 13

3.2 Antibiotice eligibile ...................................................................................................... 14

3.2.1 Monoterapia ....................................................................................................... 15 3.2.2 Terapia combinată .............................................................................................. 16

3.3 Prevenţia ...................................................................................................................... 17

4. Bibliografia .................................................................................................................. 18

5. Autori.......................................................................................................................... 27

VI

Lista tabelelor

Tabelul 1: Antigene borrelia pentru identificarea anticorpilor împotriva borreliilor prin Western Blot, modificate conform (8) ....................................................... 6

Tabelul 2: Privire de ansamblu asupra diagnosticului de laborator ...................................... 9

Tabelul 3: Coinfecţii transmise de căpuşe ............................................................................. 11

Tabelul 4: Coinfecţii care nu sunt transmise de căpuşe ........................................................ 11

Tabelul 5: Antibiotice eficiente pentru borrelioză ................................................................ 14

Tabelul 6: Monoterapia cu antibiotice a borreliozei ............................................................. 15

Tabelul 7: Antibiotice pentru un tratament combinat al borreliozei .................................... 17

Lista abrevierilor

ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay

EM Erythema migrans (eritem migrator)

LTT Lymphocyte transformation test (test de transformare al limfocitelor)

Abrevieri în plus pentru limba română

ADN Acidul dezoxiribonucleic (în engleză: deoxyribonucleic acid, DNA)

LCR Lichid cefalorahidian

PCR Polymerase chain reaction (reacție de polimerizare în lanț)

WB Western Blot, Immunoblot

1

1. Cuvânt înainte

Borrelioza a fost recunoscută ca boală de sine stătătoare în anul 1975 de către Steere şi colaboratorii săi (139), iar agentul etiologic a fost descoperit în 1981 de Willi Burgdorfer(21). În ciuda cercetării intensive, baza ştiinţifică pentru diagnosticul şi tratamentul borreliozei este insuficientă până în prezent. Acest lucru este valabil în mod special pentru formele de evoluţie cronică, pentru care lipsesc studii bazate pe dovezi.

Recomandările pentru tratamentul antibiotic prezentate în acest ghid diferă uneori semnificativ de ghidurile altor societăţi de specialitate. Pacientul trebuie să fie informat asupra acestui fapt, dacă este tratat conform acestui ghid. De asemenea, în cazul unui tratament antibiotic de lungă durată trebuie să fie efectuate controale amănunţite privind efectele secundare.

Borrelioza este trecută în codul CIM din Germania (ICD-10-GM) la: A 69.2 „Borrelioză, Erythema chronicum migrans prin Borrelia burgdorferi“ şi M 01.2 „Artrită în cazul borreliozei“.

2. Diagnosticul borreliozei

Clasificarea iniţială a evoluţiei bolii într-un prim stadiu (stadiul I) cu simptomul dominant eritem migrator, un stadiu secundar (stadiul II) cu manifestări organice timpurii, după diseminarea agenţilor patogeni şi un al treilea stadiu (stadiul III) cu manifestări tardive ale borreliozei, este depăşită, deoarece simptomele clinice ale diferitelor stadii se suprapun. Astăzi se preferă împărţirea în: manifestări precoce şi tardive ale borreliozei. Stadiul precoce corespunde cu stadiile I/II şi stadiul tardiv cu stadiul III. Noţiunea de „borrelioză cronică“ corespunde stadiului III.

2.1 Caracteristicile esenţiale ale borreliozei

Borrelioza apare pretutindeni în Europa. Infecţia se poate produce mai ales în natură, în grădină sau prin contact cu animale domestice sau sălbatice.

Deoarece borrelioza poate afecta mai multe organe (aşa numita îmbolnăvire pluri-organică), pentru manifestările adesea numeroase ale bolii sunt necesare diagnostice diferenţiale extinse. Caracteristicile esenţiale ale borreliozei: • eritem migrator (EM) (nu este obligatoriu) • limfocitom, acrodermatită cronică atrofică • stare asemănătoare gripei în stadiul precoce, chiar şi fără EM ca semn al diseminării

agenţilor patogeni • urmează manifestări (de obicei acute) în diferite sisteme de organe şi ţesuturi, cu o

simptomatologie variată (vezi 2.4) • caracteristic pentru manifestările tardive sunt: epuizarea cronică şi oboseala ce apare

rapid, o evoluţie episodică a bolii cu o puternică senzaţie de boală şi cu simptome care migrează din loc în loc. Pe lângă acestea, pot fi prezente şi multe alte simptome, ca manifestări ale organelor afectate (vezi 2.4).

2

2.2 Strategia diagnostică

În practica curentă apar următoarele situaţii: • înţepătura recentă de căpuşă • eritemul migrator şi limfocitomul • stadiul precoce fără eritem migrator • stadiul cronic.

2.2.1 Înţepătura recentă de căpuşă

Pe parcursul anamnezei, până la 50% dintre pacienţii cu borrelioză neagă o înţepătură de căpuşă.(6/15/23/29/66/72/81/95/103/112/113/125/140) De aceea, o anamneză negativă în ceea ce priveşte înţepătura de căpuşă nu exclude borrelioza. Este indicată o examinare a căpuşei pentru borrelia prin PCR (polymerase chain reaction). Un rezultat PCR negativ nu exclude însă complet infecţiozitatea căpuşei.(47) De aceea, pentru fiecare înţepătură de căpuşă se realizează: • Ţinerea sub observaţie a locului înţepăturii timp de 4-6 săptămâni. Dacă apare o roşeaţă

(eritem) consultaţi imediat medicul. • Examinări serologice respectând revendicările de la casa de asigurări, în cazul pacienţilor

cu borrelioză în anamneză şi dacă este prevăzută monitorizarea evoluţiei bolii.

Dacă la o examinare de control la 6 săptămâni de la înţepătură de căpuşă se constată prezenţa anticorpilor împotriva borreliilor în sânge, atunci s-a produs o infecţie. (Acest lucru se poate dovedi numai cu seruri pereche.) Cea mai lungă perioadă de latenţă până la apariţia simptomelor bolii a fost de 8 ani.(63/64)

2.2.2 Eritemul migrator şi limfocitomul

Eritemul migrator este o dovadă a borreliozei. Consecinţa: tratament antibiotic imediat. Cu cât se începe mai repede tratamentul antibiotic, cu atât mai bine se poate stăpâni infecţia. Chiar şi la 4 săptămâni de la începutul infecţiei, succesul tratamentului este semnificativ mai mic.(6) Anticorpii specifici borreliilor apar numai după 2–6 săptămâni de la începutul infecţiei.(9/37/110/125/134) Un tratament antibiotic timpuriu poate să oprească dezvoltarea anticorpilor, aşa încât nu apare o seroconversie. Deci, rezultatul seronegativ în cazul tratamentului antibiotic timpuriu, nu exclude în nici un caz borrelioza. Dacă apare în cazul unei anamneze corespunzătoare (expunere la căpuşă) o umflătură roşie ca un nodul, de exemplu: pe mamelon, pe pielea scrotului, la nivelul articulaţiilor, pe lobul urechii (adesea la copii), poate fi vorba de un limfocitom, care este dovada borreliozei, la fel ca şi eritemul migrator, în funcție de diagnosticul diferenţial. Un astfel de limfocitom, provocat de obicei de Borrelia afzelii, se formează câteodată şi în centrul eritemului migrator, în zona înţepăturii iniţiale a căpuşei. Borrelii se pot izola din toate zonele unui eritem migrator şi a unui limfocitom produs de borrelii.

3

2.2.3 Stadiul precoce fără eritem migrator

În până la 50% din cazuri nu se observă în stadiul precoce al borreliozei un eritem migrator (vezi 2.2.1). În lipsa EM diagnosticul se bazează pe următoarele criterii: • circumstanţele îmbolnăvirii: timp petrecut în grădina proprie sau în natură, înţepătură

de căpuşă • examinarea corporală amănunţită cu inspectarea pielii în căutarea de EM, după caz şi

EM-uri cu diametru sub 5 cm (155) şi de limfocitoame • diagnosticul de laborator (vezi tabelul 2). Primele manifestări ale borreliozei apar uneori după săptămâni sau ani de la debutul infecţiei.(134) Dacă există o simptomatologie corespunzătoare, mai ales dacă se precizează anamnezic o înţepătură de căpuşă sau în cazul unui risc crescut de infecţie, borrelioza trebuie întotdeauna luată în considerare pentru un diagnostic diferenţial. În stadiul precoce pot apărea de exemplu: • artrite, artralgii şi mialgii care pot fi migratoare sau trecătoare • bursite, tendinite • cefalee (dureri de cap) • sindroame radiculare dureroase (aşa-numitul sindrom Bannwarth) • simptome ale nervilor cranieni (mai ales pareză facială) • tulburări de sensibilitate • tulburări de ritm cardiac, tulburări în formarea şi conducerea stimulilor • simptome oculare (de exemplu diplopie).

2.2.4 Stadiul cronic

Diferenţierea în timp între stadiul precoce şi stadiul tardiv este arbitrară. Manifestările borreliozei care apar la peste 6 luni de la începutul infecţiei sunt numite aici manifestări tardive, respectiv cronice. Borrelioza poate conduce la numeroase simptome. Cele mai frecvente sunt următoarele: • oboseală (epuizare, senzaţie de boală cronică) • encefalopatie (funcţie cerebrală afectată) • afecţiuni ale muşchilor şi ale scheletului • simptome neurologice (printre altele polineuropatie) • afecţiuni gastro-intestinale • simptome uro-genitale • simptome oculare • simptome dermatologice • boli cardiace.

O manifestare cutanată relevantă pentru stadiul tardiv al bolii este acrodermatita cronică atrofică (ACA). De asemenea şi polineuropatia cronică, asociată adesea cu ACA, este considerată o manifestare tipică a bolii în stadiul tardiv.

4

2.3 Boala profesională şi asigurarea de accidente

Conform nr. 3102 din Anexa 1 BKV (Berufskrankenheiten-Verordnung din Germania, deci Regulamentul Bolilor de Profesie), borrelioza este considerată boală profesională. Singurul factor hotărâtor este dacă accidentul suferit (înţepătura de căpuşă), adică infecţia, a avut loc în timpul activităţii profesionale. În cazul unor grupe ocupaţionale cu risc crescut de infecţie (printre altele agricultori şi silvicultori, medici veterinari) se consideră, de regulă, că există o legătură între accident (înţepătura de căpuşă) şi îmbolnăvire (legătură cauzală). În cazul altor grupe ocupaţionale, legătura cauzală trebuie dovedită de persoana în cauză. De aceea, în cazul unei înţepături de căpuşă care survine în timpul activităţii profesionale şi când apar ulterior manifestări de boală, este necesară o documentare atentă a anamnezei, a rezultatului examinării şi a rezultatelor de laborator de către medicul curant. Acelaşi lucru este valabil şi pentru o înţepătură de căpuşă la persoane care au încheiat o asigurare de accidente de acest fel. La o înţepătură de căpuşă în timpul activităţii profesionale sau în cazul celor cu asigurare de accidente, ar trebuie să fie efectuată o investigaţie serologică pentru borrelia cât mai curând posibil după expunere şi să fie documentat sistemul de testare. O seroconversie, o creştere semnificativă a titrului sau o creştere a benzilor la Western Blot în decurs de 4-6 săptămâni, trebuie considerată ca dovada unei infecţii cu borrelii. Pacienţii ar trebui să ţină un jurnal şi să-şi documenteze modificările cutanate prin fotografiere. Dacă se mai găseşte căpuşa, se recomandă păstrarea ei pentru o examinare ulterioară prin testul PCR pentru borrelia.

2.4 Simptomele borreliozei cronice

Simptomele unei borrelioze cronice evoluează fie în continuarea stadiului precoce, fie doar după un interval asimptomatic de luni sau ani, sau evoluează de la început ca o borrelioză cronică, fără ca pacientul să observe un stadiu precoce.(6) De aici rezultă că o borrelioză cronică poate exista şi în lipsa din anamneză a unei înţepături de căpuşă şi a unui EM, dacă circumstanţele bolii, manifestările ei şi analiza de diagnostic diferenţial indică aceasta. Inflamaţia articulaţiei genunchiului (gonartrită) este o dovadă pentru faza tardivă a unei borrelioze cronice, după ce au fost excluse alte cauze prin diagnostic diferenţial.(137) Extinderea borreliilor în organism conduce la o îmbolnăvire pluriorganică sau la o îmbol-năvire sistemică, cu o varietate extraordinară de manifestări posibile ale bolii. Pe lângă afecţiunile cele mai frecvente, numite în capitolul 2.2.4, vezi de exemplu prezentarea amănunţită la (125, p. 261-495), sau la (134/136) şi (6/35/39/72/77/98/124/125/126/127/158), precum în special pentru: • boli neurologice şi psihice (1/10/16/41/45/48/56/57/58/69/109/141) • manifestări hormonale, vegetative şi imunologice (2/50/54/75/100/129/149) • boli ale sistemului musculo-scheletic (70/104/130) • boli ale pielii (4/5/11/49/111/153) • boli ale sistemului cardio-vascular (93/133)

5

• boli ale ochilor (79/91/105/106/157/161) • manifestări în cursul sarcinii.(97/114)

2.5 Diagnosticul de laborator

Un diagnostic de laborator al infecţiei cu borrelia este indicat dacă există simptome sau rezultate clinice compatibile cu borrelioza. Testele de monitorizare serologică în scopul evaluării succesului terapeutic nu sunt utile în cazul borreliozei cronice. Succesul tratamentului trebuie să fie evaluat clinic.(156, p. 51)

2.5.1 Metode de identificare directă a borreliilor

Borrelioza este o boală infecţioasă. Conform criteriilor strict ştiinţifice (mai ales în studiile ştiinţifice), dovada unei infecţii cu borrelii este posibilă numai depistând borrelii în cultură, prin identificarea agentului etiologic cu ajutorul PCR. De asemenea, depistarea ADN-ului de borrelia cu ajutorul testului PCR pentru borrelia are o semnificaţie ridicată.(142) Deşi sensibilitatea acestei tehnici de depistare este mică, mai ales la manifestările tardive ale borreliozei, ar trebui efectuate totuşi examinări pentru depistarea agentului etiologic, de exemplu în probele de biopsie cutanată atunci când există modificări suspecte ale pielii, în alte probe de biopsii şi puncţii (de exemplu în cazul inflamaţiilor articulare) şi în LCR (lichid cefalorahidian) în cazul neuroborreliozei acute. Rezultatele negative nu exclud o borrelioză.

2.5.2 Serologia borreliilor

Serologia borreliilor este diagnosticul de bază pentru întrebarea, dacă ar putea fi vorba de o infecţie cu borrelia. Dar sistemele de testare disponibile pe piaţă (ELISA, Western Blot) nu sunt standardizate. De aceea, rezultatele din diferite laboratoare sunt comparabile doar limitat. Examinarea privitoare la anticorpii specifici borreliilor este posibilă numai cu sistemul Western Blot (WB). În cazul suspiciunii unei infecţii cu borrelii ar trebui efectuat totdeauna testul IgG- şi IgM-WB pentru borrelii. Pe biletul de trimitere la laborator trebuie să fie trecută următoarea solicitare:

Serologie pentru borrelii incl. Western Blot pentru borrelii.

De asemenea, trebuie să fie indicat cel puţin diagnosticul clinic sau diagnosticul suspectat: borrelioză. Procedeul recomandat de Robert-Koch-Institut (RKI) şi prescris de Asociaţia Medicilor în contract cu Casa de Asigurări [Kassenärztliche Vereinigung (KV)], de a se efectua testul de confirmare WB numai în cazul în care testul ELISA (sau alte teste aşa-numite de screening) indică ceva suspect, trebuie să fie respins, deoarece în acest mod sunt încadraţi greşit ca negativ din punct de vedere serologic până la încă 15% dintre pacienţi.(7/81/154) Cauza este faptul că, de cele mai multe ori, spectrul de antigene existent în WB (vezi tabelul 1) nu este conţinut în mod identic în testul de explorare ELISA. ELISA şi WB pentru borrelii sunt două metode de testare diferite, care se corelează în mare măsură între ele, dar care pot da rezultate diferite în situații particulare.(131)

6

Tabelul 1: Antigene borrelia pentru identificarea anticorpilor împotriva borreliilor prin

Western Blot, modificate conform (8)

Proteină –antigen contra borreliilor

Descrierea antigenică a anticorpilor

Specificitate Observaţii

p14, 18 ridicată Descris ca imunogen mai ales în cazul Borrelia afzelii

p19 OspE necunoscută p21 DbpA (Decorin binding

protein A) ridicată Legată de proteina Decorin pe

celula gazdă; Decorin se găseşte mai ales în piele.

p22, 23, 24, 25

OspC (Osp: outer surface protein)

ridicată Markerul cel mai important al răspunsului IgM precoce. Până în prezent au fost descrise 13 tipuri diferite de OspC.

p26 OspF necunoscută p29 OspD ridicată p31 OspA ridicată Sunt cunoscute şapte tipuri OspA

diferite. Tipul OspA determină speciile.

p34 OspB ridicată Anticorpii apar de obicei târziu după infecţie.

p39 Borrelia membrane Protein A (BMPA)

ridicată Anticorpii apar de obicei precoce după infecţie.

p41 Flagellin-Protein nespecifică Reacţii încrucişate cu alte spirochete şi bacterii flagelate. Anticorpi IgM apar primii şi foarte precoce.

p58 ridicată p60 Hsp6 nespecifică Anticorpii apar frecvent şi în alte

infecţii bacteriene. p66 Hs nespecifică Anticorpi întâlniţi frecvent în infecţii

bacteriene p75 Hsp (Heat Shock

Protein) nespecifică

p83, 100 ridicată Anticorpii apar de obicei doar în stadiul tardiv al infecţiei.

VlsE Variable major protein (VMP)- like sequence Expressed

ridicată Anticorpi-IgG pot apare chiar şi în stadiul precoce. VlsE este exprimat de borrelii numai la gazdă.

7

Un rezultat serologic negativ nu exclude o borrelioză.(7/115/118/154) Chiar şi fără o confirmare a anticorpilor, poate fi o îmbolnăvire ce necesită tratament. (Cauze: de exemplu tratament antibiotic precoce, dar inadecvat, tratament imunosupresiv şi cu cortizon, epuizarea sistemului imunitar, mascarea agenţilor patogeni, predispoziţie genetică.) Un rezultat serologic pozitiv arată că pacientul s-a infectat la un moment dat cu borrelii. Cu o singură examinare serologică nu este posibil să se decidă dacă infecţia este activă sau latentă; acest lucru îl poate face numai medicul curant pe baza evoluţiei clinice. Nu intră în competenţa unui medic de laborator să evalueze un rezultat pozitiv ca o „cicatrice serologică“.

2.5.3 Examinarea lichidului cefalorahidian (LCR)

Un diagnostic al LCR este indicat în cazul inflamaţiilor acute ale sistemului nervos: • meningită, meningo-encefalită, encefalomielită, encefalită acută • meningoradiculită acută (Bannwarth),(88) sindromul Guillain-Barré • vasculită cerebrală, mielită • nevrită a nervilor cranieni (mai ales pareză facială) • polineuropatie acută. Examinarea LCR nu este indicată în cazul următoarelor forme de boală, deoarece nu se aşteaptă rezultate patologice: • encefalopatie în cazul borreliozei cronice • polineuropatie cronică în stadiu tardiv(66) • sindrom psiho-organic cerebral.(44/78/82/90) Pleiocitoza (numărul celulelor peste 5/μl), creşterea nivelului proteinelor şi evidenţierea unei sinteze intratecale de anticorpi specifici borreliilor (raport ser/LCR) indică o neuroborrelioză acută. În cazul apariţiei foarte precoce a neuroborreliozei după o infecţie cu borrelii şi în cazul unor manifestări tardive, pot lipsi însă anticorpii specifici borreliilor, atât în ser cât şi în LCR, respectiv pot apărea mai repede în LCR decât în ser şi invers. Detecţia în LCR a anticorpilor specifici borreliilor formaţi intratecal, reuşeşte doar arareori în cazul borreliozei cu atingere neurologică. În cazul suspiciunii de neuro-borrelioză acută ar trebui ca tratamentul să nu se facă în funcţie de rezultatele de laborator. (123)

2.5.4 Diagnosticul celular, testul de transformare a limfocitelor (LTT)

Întrucât răspunsul imun celular (limfocite, monocite) are o dinamică mai rapidă decât formarea serologică relativ greoaie de anticorpi, un test de transformare a limfocitelor (LTT) poate furniza mai rapid un indiciu privind o infecţie activă. Pentru utilizarea metodelor celulare imunologice în confirmarea diagnosticului de laborator al borreliozei pledează următoarele argumente:

8

1. Dovada pentru o borrelioză o constituie identificarea directă a agentului patogen. Dar, la ora actuală, pentru practica curentă, sensibilitatea metodelor pentru identificarea directă a borreliilor este încă inadecvată din punct de vedere tehnic.

2. Un rezultat serologic pozitiv nu este o dovadă pentru o borrelioză activă. Pe de altă

parte, un rezultat serologic negativ nu o exclude, mai ales în cazul manifestărilor precoce ale borreliozei (vezi 2.5.2, penultimul aliniat).

3. Dacă nu există un rezultat pozitiv al culturii sau al PCR pentru borrelii, se poate obţine

cu LTT pentru borrelii un indiciu, dacă există o borrelioză activă.(9) Un rezultat pozitiv LTT pentru borrelii este un indiciu, dar nu este o dovadă pentru o infecţie activă cu borrelii.

4. Testul LTT-borrelii este deja clar pozitiv în stadiul precoce al infecţiei cu borrelii (şi în

cazul eritemului migrator) şi devine negativ sau cel puţin clar în regresie, de regulă la 4-6 săptămâni după încheierea cu succes a unui tratament antibiotic.

Indicaţiile pentru testul LTT-borrelii sunt: • dovada unei infecţii active cu borrelii la

- pacienţi seropozitivi cu simptomatologie ambiguă - un rezultat seronegativ sau rezultat serologic considerat în zona limită, la pacienţi

cu suspiciunea clinică însemnată de borrelioză • monitorizarea tratamentului la ca. 4-6 săptămâni după terminarea unui ciclu de

tratament antibiotic • monitorizarea evoluţiei în cazul suspiciunii clinice a unei recidive a borreliozei • o nouă infecţie. Unele laboratoare oferă ca răspuns la aceste întrebări alte metode pentru depistarea unei activări specifice borreliilor a limfocitelor-T, cum este de exemplu testul EliSpot-Test-Borrelien®. Prin acest test se măsoară inducerea sintezei citokinelor la nivel celular. Deşi testul EliSpot este recunoscut în diagnosticul bolilor infecţioase (TB), însemnătatea lui în diagnosticul borreliozei trebuie încă testată cu ajutorul unor metode adecvate.

2.5.5 Celulele CD57+ NK

După Stricker şi Winger(145) la pacienţi cu borrelioză cronică, celulele CD57+NK din sânge sunt adesea reduse în mod evident. Dar, o evaluare a celulelor CD57+NK ca parametri de laborator în cadrul borreliozei nu se poate face în prezent, datorită datelor disponibile insuficiente. O prezentare în ansamblu a diagnosticului de laborator în funcţie de stadiul borreliozei etc. se găseşte în tabelul 2.

9

Tabelul 2: Privire de ansamblu asupra diagnosticului de laborator

Stadiul Examinarea de laborator Înţepătură recentă de căpuşă (cu sau fără EM)

Examinări serologice în caz de: - accident profesional (de exemplu la agricultor sau

silvicultor) - drept la revendicări din asigurări de accidente de acest

fel - pentru verificarea statusului imunologic şi ca valoare de

referinţă - pentru documentarea evoluţiei.

Alte examinări de laborator (indicaţie relativă): PCR pentru borrelii de la căpuşă (opţional). Dacă este pozitiv: examinare serologică pentru determinarea valorii de referinţă.

Stadiu timpuriu (cu sau fără EM)

Examinări serologice (indicaţie relativă la EM): Ac IgM, Ac IgG (ELISA) IgM-WB, IgG-WB LTT pentru borrelii (indicaţie relativă) Diagnostic LCR în cazul simptomelor neurologice

Borrelioză cronică (stadiul tardiv)

Examinări serologice: Ac IgM, Ac IgG (ELISA) IgM-WB, IgG-WB LTT pentru borrelii

Alte examinări: PCR pentru borrelii, cultivare de borrelii, microscopie cu imuno-fluorescenţă

Neuroborrelioză acută, encefalomielită cronică, polinevrită gravă, meningo-radiculită, sindromul Guillain-Barré

Diagnosticul LCR: număr de celule, proteine, albumină (afectarea barierei hemato-encefalice), anticorpi specifici formaţi intratecal, Western Blot, raportul WB ser/LCR, benzi oligoclonale

Monitorizare terapie (la 4–6 săptămâni după tratamentul antibiotic)

LTT pentru borrelii

În cazul înţepăturii de căpuşă sau în stadiul precoce este necesar un control după şase săptămâni, indiferent de primul rezultat serologic.

PCR pentru borrelii ar trebui să fie efectuat la toate biopsiile şi puncţiile.

Dacă succesul tratamentului antibiotic este insuficient, se va efectua LTT pentru borrelii la 4-6 săptămâni după terminarea unui ciclu de tratament.

10

2.6 Alte examinări tehnico-medicale

În cazul suspiciunii de borrelioză pot fi necesare consultaţii medicale de specialitate, înaintea unui tratament antibiotic planificat. În funcţie de manifestările clinice se solicită:

neurologi (CT, RMN, SPECT, EMG, ENG, EP-uri) reumatologi (examinări de laborator) oftalmologi (acuitate vizuală, fund de ochi, câmp vizual, documentaţie înainte şi în

timpul tratamentul cu hidroxiclorochină) internişti (EKG, echografie abdominală superioră, status hormonal, mai ales

valoarea TSH, Anti-TPO) cardiologi (Echocardiografie, EKG de durată lungă, EKG de efort) pneumologi (funcţia plămânilor, spirometrie) ORL-işti (diagnosticul ameţelilor, audiometrie) urologi dermatologi.

Tomografia computerizată de emisie cu foton unic (SPECT)(36) nu este un diagnostic de rutină, datorită iradierii. În cazul litigiilor cu Asigurarea de Accidente de Muncă sau în litigii juridice cu companiile de asigurări, ea poate fi utilă ca o examinare suplimentară în cazuri particulare, deoarece, în caz de borrelioză se pot dovedi uneori tulburări accentuate de perfuzie cerebrală.

2.7 Coinfecţiile

În cazul borreliozei, pot fi prezente simultan şi alte infecţii, care pot înrăutăţii starea pacientului, în mod sinergic. Astfel de infecţii însoţitoare se numesc coinfecţii. Coinfecţiile pot fi transmise de căpuşe sau pe alte căi de infecţie(71) (vezi tab. 3 şi 4). Coinfecţiile accentuează severitatea manifestărilor, datorită modulaţiei sistemului imunitar şi sunt privite ca o cauză esenţială pentru rezistenţa la tratament.(22/32/43/53/73/87/89/107/116/117/

143/146/148/152/158/162) Chiar dacă s-a dovedit existenţa ADN-Bartonella în căpuşe,(14/33) transmiterea acesteia urmată de manifestarea bartonelozei este incertă(12). Conform (150) nu există nici un indiciu pentru acest lucru. Alţi autori (3/17) descriu, însă, cazuri de transmitere prin căpuşe şi alte artropode. La pacienţii cu afectarea sistemului nervos central a fost dovedită prezenţa de Bartonella henselae în LCR, chiar fără manifestări prealabile de boala zgârieturii de pisică (cat-scratch-disease).(43) De asemenea Bartonella henselae poate provoca o îmbolnăvire pluriorganică, la fel ca şi Borrelia burgdorferi.(132)

11

Tabelul 3: Coinfecţii transmise de căpuşe

Boala Germen patogen Tratament HGA (Anaplasmoză granulocitară umană, înainte HGE = Erlichioză umană granulocitară)

Anaplasma phagocytophilum Doxiciclină (şi la copii >8 ani) Alternative: Rifampicină, Levofloxacină (încă nu este documentat clinic sigur)

Rickettsioză Rickettsia helvetica Doxiciclină Tifos enzantematic mediteranean

Rickettsia conorii Doxiciclină

Febră Queensland Coxiella burnetii (transmisie prin căpuşa de luncă Dermacentor reticulatus, predominant însă prin inhalare sau oral)

Doxiciclină, macrolide, fluorochinolone

Babezioză Babesia bovis (Elveţia) Babesia microti (Polonia)

Atovaquon+Azitromicină, Chinidin+Clindamicină

Bartonelloză Bartonella Azitromicină, Cotrimoxazol1

, Ciprofloxacină, Doxiciclină, Rifampicină

Tabelul 4: Coinfecţii care nu sunt transmise de căpuşe

Boala Germen patogen Tratament

Infecţii cu Mykoplasma

Mykoplasma Doxiciclină, Minociclină, Azitromicină, Claritromicină, Rifampicină (Rifampicină totdeauna în combinaţie!)

Infecţii cu Chlamydii Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis

Doxiciclină, Minociclină, Azitromicină, Claritromicină, Cotrimoxazol, Rifampicină

Yersinioză Yersinia enterocolitica (Y. pseudotuberculosis (SUA))

Lactuloză; Antibiotice numai în cazul complicaţiilor: Doxiciclină, Cotrimoxazol

1 Cotrimoxazol este un amestec din Trimetoprim şi Sulfametoxazol

12

3. Tratamentul antibiotic al borreliozei

Cu privire la eficienţa tratamentului antibiotic al borreliozei două constatări au o deosebită însemnătate: • Tratamentul antibiotic este mai eficient în stadiul precoce decât în stadiul tardiv.(6) • La fiecare antibiotic, succesul terapeutic poate fi întârziat sau poate să nu apară de

loc,(76/94/99/121) astfel incât este nevoie de reluarea tratamentului, în unele cazuri fiind chiar nevoie de începerea unui nou tratament cu un alt antibiotic.(31/159)

Baza ştiinţifică a tratamentului antibiotic al borreliozei este încă insuficientă, cu excepţia stadiului timpuriu (EM) localizat. Deficienţele mari din analiza clinică-ştinţifică se reflectă în ghidurile terapeutice, care sunt vizibil limitate ca putere de recomandare şi bază de dovezi (159) şi nu corespund cerinţelor sub aspect medical şi al politicilor de sănătate. Un tratament antibiotic de succes este posibil numai în cazul unui sistem imunitar eficient. Referitor la antibiogramă, în cazul borreliilor există şi probleme datorate rezistenţei naturale sau dobândite. Agentul patogen al borreliozei poate să se sustragă sistemului imunitar şi prin aşa-zisele mecanisme escape.(7/74)

În stadiul precoce, adică în primele 4 săptămâni după debutul infecţiei, este de aşteptat o rată de eşec de 10% la tratamentul cu antibiotice.(121/135) La formele de evoluţie cronică, rata de eșec este de până la 50%, deci, mult mai ridicată.(30/31/52/55/74/99/121) Chiar studii mai vechi au arătat aria problemelor borreliozei cronice şi posibilităţile limitate de influenţare terapeutică a acestora. (31/55/59/61/62/65/92/94/121/138) În toate aceste studii, durata tratamentului a fost limitată, de regulă, la maxim patru săptămâni. Chiar şi în cazul ciclurilor repetate de tratament s-au evidenţiat, în astfel de condiţii, rate mari de eşec terapeutic.(78/82/90) Durata tratamentului are o însemnătate decisivă pentru succesul tratamentului antibiotic. Între timp, există în prezent studii care dovedesc efectul pozitiv şi siguranţa tratamentului antibiotic de lungă durată.(25/26/27/30/36/44/46/51/52/81/144) Efectul limitat al tratamentului antibiotic este documentat în numeroase studii; chiar şi după tratamentul antibiotic, aparent cu eficienţă ridicată, au fost cultivaţi germeni patogeni.(63/74/81/96/119/120/122/139/147) De exemplu, au putut fi izolate borrelii din piele şi după tratamentul antibiotic repetat (Ceftriaxon, Doxiciclină Cefotaxim).(40/61/76/81/122/147) S-a dovedit, de asemenea, o discrepanţă între sensibilitatea la antibiotice a borreliilor in vitro, faţă de cele in vivo.(74) În plus, in vivo se mai adaugă alţi factori, care constau în capacitatea borreliilor de a se sustrage sistemului imunitar, în mod special sub influenţa diferitelor antibiotice.(60/80/83/85/86/120) În mod ipotetic, persistenţa borreliilor rezidă printre altele din cantonarea intracelulară şi din dezvoltarea unor forme biologice persistente puţin active (sferoplaşti, formarea de chisturi).(19/85/86/94/120) De asemenea, s-a dovedit şi la borrelii formarea unor biofilme cu efect de rezistenţă complementară şi un shedding tipic (desprindere prin ştergere a anticorpilor de pe suprafaţa bacteriei).(83/85/86) Şi alte mecanisme, ca de exemplu diversificarea, adică modificarea de antigene proteice de membrană, pierderea de plasmide şi proceduri de inactivare a complementului,(85/86/120) favorizează mecanismul „escape“ (capacitatea agentului patogen de a se sustrage sistemului imunitar), demonstrat şi la alte bacterii. De

13

asemenea şi capacitatea agentului patogen de reducere a densității proteinelor (pore-forming protein) ar putea să reducă efectul antibioticului.(34/74/84) Pentru tratamentul borreliozei cronice există patru studii randomizate,(44/78/82/90) în care au fost comparate diferite antibiotice în cadrul unui tratament antibiotic al encefalopatiei. În aceste studii s-a arătat că cefalosporinele au fost superioare penicilinei.(31/62/94/96) Doxiciclina în doze uzuale a condus numai la niveluri serice şi la concentraţii în ţesuturi, relativ joase, în timp ce concentraţiile la cefalosporine au fost vizibil mai ridicate; asta înseamnă că, referitor la concentraţia minimă inhibitorie (CMI), valorile de la cefalosporine sunt de cel puţin zece ori mai ridicate decât la doxiciclină.(63) Un spectru larg terapeutic şi o concentraţie ridicată a antibioticului în ţesuturi sunt necesare în cazul ţesuturilor cu vascularizaţie redusă (ţesut conjunctiv, structuri cum sunt pielea, capsule articulare, fascii, tendoane), deoarece borreliile au o afinitate deosebită faţă de asemenea ţesuturi.(42/108)

Dintre antibioticele care stau la dispoziţie s-au dovedit utile în borrelioză tetraciclinele, macrolidele şi betalactaminele. Eficacitatea altor antibiotice, în special a carbapenemelor, a telitromicinei şi a tigaciclinei, se bazează pe cercetări in vitro.(20/74/160) Nu există studii clinice pentru ele, cu excepţia Imipenem-ului, care a fost evaluat ca fiind clinic favorabil.(64) Tratamentul borreliozei poate avea loc ca o monoterapie(159) sau ca o terapie sincronă combinată. Eficienţa unei terapii antibiotice combinate nu a fost dovedită până acum în mod ştiinţific; această formă de tratament se bazează pe rezultate microbiologice şi pe date empirice care nu au fost cercetate în mod sistematic până acum.

3.1 Antibiotice neeligibile

Următoarele antibiotice nu sunt eligibile pentru tratamentul borreliozei: • Carboxipeniciline • Acilaminopeniciline (probabil eficiente; nu există experienţe clinice; se utilizează în mod

obişnuit în cadrul tratamentului staţionar) • Cefalosporine de primă generaţie (Cefazolină, Cefoxitină) • Cefalosporine orale de prima sau a doua generaţie, cu excepţia Cefuroxim-Axetil • Chinolone • Aminoglicozide • Cloramfenicol • Clindamicină • Antibiotice glicopeptidice • Antagonişti de folaţi (excepţie Trimethoprim după Gasser(51)) • Cotrimoxazol • Atovaquon • Nitrofurani • Eritromicină.(151)

14

3.2 Antibiotice eligibile

Antibioticele eficiente contra borreliilor sunt prezentate în tabelul 5 împreună cu proprietăţile şi capacitatea lor de acţiune. După cum arată tabelul 5, numai substanţele metronidazol şi hidroxiclorochina au efect asupra formelor chistice.(101) Hidroxiclorochina are efect şi asupra borreliilor mobile. Acest lucru nu este valabil şi pentru metronidazol.(18/19) Hidroxiclorochina susţine efectul macrolidelor(19) şi posibil şi acela al tetraciclinelor. Tabelul 5: Antibiotice eficiente pentru borrelioză

Antibioticul Eficient intra-celular

Penetraţie în LCR

Eficient asupra formelor chistice

Timp de înjumătăţire în plasmă

Betalactamine Ceftriaxonă — (+)* — 8 ore Cefotaximă — (+)* — 1 oră Cefuroxim-Axetil — — — 1 oră Benzatin benzilpenicilină (Moldamin)

— + — 3 zile

Fenoximetil-penicilină — — — 30 min. Amoxicilină — — — 1 oră Tetracicline şi glicilcicline Doxiciclină + 14% — 15 ore Minociclină + 40% — 15 ore Macrolide** Claritromicină + 5% — 4 ore Azitromicină + — — 68 ore timp de

înjumătăţire în ţesut Nitroimidazol Metronidazol + + + 7 ore Asociere medicamentoasă Hidroxiclorochină + + + 30–60 zile timp de

înjumătăţire în ţesut * Betalactaminele au o compatibilitate mică cu LCR, dar în cadrul spectrului lor

terapeutic larg ating concentraţii în LCR care se situează clar peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI)(74).

** Fără aplicare de macrolide în cazul intervalelor QT (intervale de frecvenţă QT corectate)

mai mari de 440 milisecunde la frecvenţe cardiace situate între 60 şi 100/min.(67/68)

15

3.2.1 Monoterapia

Tratamentul antibiotic ar trebui să fie efectuat, în principiu, adaptat la greutate. Acest lucru este valabil în mod special pentru copii, precum şi pentru cei sub- sau supraponderali. Utilizarea exclusivă de cefalosporine de generaţia a 3-a sau de peniciline la borrelioză este privită în mod critic de unii medici ai Societăţii Germane de Borrelioză, deoarece astfel se poate favoriza cantonarea intracelulară a borreliilor şi formarea de chisturi.(101/120) Controlul hemoleucogramei, TGP, lipaza, creatinina, eventual TQ (timpul Quick) şi PTT (timpul de tromboplastină parţială) sunt necesare la început săptămânal, iar în continuare o dată la 2-3 săptămâni. În cazul utilizării de ceftriaxonă este necesar un control sonografic al vezicii biliare o dată la 3 săptămâni pentru excluderea formării de depuneri (sludge). În cazul utilizării de macrolide sunt recomandate controale EKG la un interval de două săptămâni. Tratamentul cu cefalosporine de generaţia a 3-a este util şi sub forma unei terapii pulsate, după un tratament iniţial continuu. În acest caz, medicamentele se administrează în 3-4 zile pe săptămână.(61)

O prezentare amănunţită a monoterapiei cu antibiotice se găseşte în tabelul 6.

Tabelul 6: Monoterapia cu antibiotice a borreliozei

În stadiul precoce (localizat)

Doxiciclină 400 mg/zi (copii începând de la 9 ani) Azitromicină 500 mg/zi, doar 3 sau 4 zile/săptămână. Amoxicilină (sarcină, copii)

3000–6000 mg/zi

Cefuroxim-Axetil 2 × 500 mg/zi Claritromicină 500–1000 mg/zi Durata în funcţie de evoluţia clinică, minim 4 săptămâni. În cazul lipsei de eficienţă la EM, maxim 2 săptămâni; apoi se schimbă antibioticul.

În stadiul precoce cu diseminare şi în stadiul tardiv

Ceftriaxonă 2g/zi Cefotaximă 2–3 x 4 g/zi Minociclină 200 mg/zi, treptat Durata în funcţie de evoluţia clinică. În cazul lipsei de eficienţă, antibioticul se schimbă cel mai devreme după 4 săptămâni.

Alternative în stadiul tardiv

Benzatin benzilpenicilină (Moldamin)

1.2 Mega 2 x/săptămână sau 2 x 1,2 Mega 1 x/săptămână

Metronidazol 400–1200 mg/zi, pe cât posibil parenteral, 6–7 zile, max. 10 zile, în cazuri individuale motivate se poate repeta

16

În cazul fiecărui tratament antibiotic al borreliozei, indiferent de stadiu, se va ţine cont de pericolul unei reacţii Jarisch-Herxheimer. În acest caz ar trebui să se administreze corticoizi parenteral numai în caz de urgenţă, în funcţie de severitatea reacţiei. În cazul tratamentului antibiotic de lungă durată ar trebui să se efectueze pentru protecţia florei intestinale şi pentru sprijinul sistemului imunitar, un tratament probiotic (de exemplu E. coli tulpina Nissle 1917, Lactobacillus, Bifidobacteria etc.). Mai multe meta-analize arată că prin folosirea profilactică de probiotice scade riscul apariţiei unei diaree cauzată de administrare antibioticelor.(13/24/28/38/102/127) Dacă apare o diaree care nu este uşor de stăpânit (de exemplu cu Saccharomyces boulardii), se va întrerupe imediat tratamentul antibiotic şi se va verifica în mod special dacă nu există o infecţie cu o tulpină de Chlostridium difficile toxigenă tip A/B. În cazul apariţiei de micoze,(128) de exemplu în tractul gastro-intestinal, se va aplica în paralel cu antibioticul un tratament non-sistemic antimicotic, intermitent sau continuu, care să depăşească cu până la 2 săptămâni durata tratamentului antibiotic.

3.2.2 Terapia combinată

În cazul terapiei combinate se folosesc simultan două, uneori chiar trei antibiotice, de obicei sub forma unui tratament antibiotic de lungă durată, combinat, sincronizat (vezi tabelul 7).(146) Efectul macrolidelor şi eventual cel al tetraciclinelor creşte prin administrare simultană de hidroxiclorochină, care acţionează, ca şi metronidazolul, asupra formelor chistice ale borreliilor.(36) Cefalosporinele de generaţia a 3-a pot fi combinate alternativ cu minociclină (activă în LCR), adică fiecare substanţă în mod individual, câte 3 zile pe săptămână. Ambele se pot combina cu hidroxiclorochină. Referitor la compatibilitate, hidroxiclorochină se poate testa prin administrare exclusivă în primele 3 zile de tratament. Doza de minociclină trebuie să fie crescută în mod treptat. În cazul de intoleranţă la minociclină, urmează înlocuirea ei cu doxiciclină sau claritromicină. Doxiciclina şi minociclina pot fi combinate cu azitromicină şi hidroxiclorochină. Pentru o recunoaştere mai bună a intoleranţei la medicamente nu ar trebui să se înceapă tratamentul cu mai multe antibiotice simultan. Mai degrabă, antibioticele ar trebui adăugate eşalonat în timp, la interval de una până la două săptămâni.

17

Tabelul 7: Antibiotice pentru un tratament combinat al borreliozei

Betalactamine Ceftriaxonă 2 g/zi Cefotaximă 3 x 4 g/zi Tetracicline Minociclină* 200 mg/zi Doxiciclină 400 mg/zi Macrolide Azitromicină 500 mg/zi

3 sau 4 zile/săptămână Claritromicină 2 x 500 mg/zi Altele Metronidazol 400–1200 mg/zi,

preferabil parenteral, 6–7 zile, max. 10 zile, se aplică defazat în timp faţă de alte substanţe active, în cazuri individuale motivate şi în mod repetat

Hidroxiclorochină 200 mg zilnic sau tot la 2 zile (cumulare)

Durata în stadiul tardiv şi în stadiul precoce diseminat: 3 luni şi mai mult. Recidivele se tratează la nevoie din nou, însă, de regulă, în cicluri de tratament de scurtă durată, de exemplu 3 zile până la 3 săptămâni. *Atenţie specială la particularitățile riscurilor la minociclină!

3.3 Prevenţia

Deoarece în Europa borrelioza este transmisă în mod predominant de Ixodes ricinus (căpuşa comună), prevenţia prezentată în continuare se referă la acest vector. Prevenţia implică următorii factori: • expunerea la căpuşe • haine de protecţie • repelenţi • examinarea pielii după expunere • îndepărtarea căpuşelor care au început să se hrănească cu sânge. Cu privire la riscul de expunere se va ţine cont de faptul că zonele în care se află căpuşele sunt ierburile şi tufele cu o înălţime de până la 120 cm deasupra solului. La atingere, căpuşele sunt desprinse şi ajung pe piele (sub haine) în toate regiunile corpului. Zone umede şi calde ale pielii sunt preferate de căpuşe în mod special, dar o înţepătură de

18

căpuşă poate apărea în orice loc al corpului. De asemnea, un pericol deosebit există la contactul cu animale sălbatice şi domestice, care sunt expuse din când în când la căpuşe. Din această constelaţie rezultă următoarele surse principale de pericol: • grădina de lângă casă • iarbă, tufe joase şi vegetaţie asemănătoare • timp petrecut în natură • animale domestice, de exemplu cai, câini, pisici • animale sălbatice. Hainele de protecţie ar trebuie să împiedice pătrunderea căpuşelor mai ales la braţe şi picioare, prin închidere etanşă corespunzătoare. Acest lucru se poate face parţial în cel mai simplu mod, trăgând şosetele peste cracul pantalonilor. Există haine de protecţie speciale şi diverse substanţe repelente, care prin aplicare directă pe piele sau haine înainte de expunere reduc riscul. Efectul lor nu este însă complet şi limitat la câteva ore. După expunere, adică după şedere în natură, corpul ar trebui căutat de căpuşe. Este într-adevăr problematic, deoarece formele precursoare ale căpuşelor adulte, larvele şi nimfele, au mărimea de ca. 1 mm, deci pot trece uşor neobservate. O căpuşă care a început să se hrănească, trebuie îndepărtată cât se poate de repede, deoarece riscul de infecţie creşte odată cu durata perioadei cât căpuşa se hrăneşte. Pentru îndepărtarea căpuşei sunt potrivite pensete fine sau carduri de căpuşe. După prinderea cu penseta se extrage căpuşa încet şi constant din piele. Ulterior, locul înţepăturii ar trebui să fie dezinfectat.

4. Bibliografia

(1) ACKERMANN, R.; GOLLMER, E.; REHSE-KÜPPER, B.: Progressive Borrelien-Encephalomyelitis - Chro-nische Manifestation der Erythema-migrans-Krankheit am Nervensystem. Dtsch med Wschr 110 (1985), 1039–1042

(2) ADLER, S. M.; WARTOFSKY, L.: The nonthyroidal illness syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 36 (2007), Sep, Nr. 3, 657–672. http://dx.doi.org/10.1016/j.ecl.2007.04.007

(3) ANGELAKIS, E.; BILLETER, S. A.; BREITSCHWERDT, E. B.; CHOMEL, B. B.; RAOULT, D.: Potential for tick-borne bartonelloses. Emerg Infect Dis 16 (2010), Mar, Nr. 3, 385–391

(4) ASBRINK, E.; HOVMARK, A.; HEDERSTEDT, B.: The spirochetal etiology of acrodermatitis chronica atrophicans Afzelius. Acta Derm Venereol 64 (1984), Nr. 6, 506–512

(5) ASBRINK, E.; OLSSON, I.: Clinical manifestations of erythema chronicum migrans Afzelius in 161 patients. A comparison with Lyme disease. Acta Derm Venereol 65 (1985), Nr. 1, 43–52

(6) ASCH, E. S.; BUJAK, D. I.; WEISS, M.; PETERSON, M. G.; WEINSTEIN, A.: Lyme disease: an infectious and postinfectious syndrome. J Rheumatol 21 (1994), March, Nr. 3, 454–461

(7) BACON, R. M.; BIGGERSTAFF, B. J.; SCHRIEFER, M. E.; GILMORE, R. D.; PHILIPP, M. T.; STEERE, A. C.; WORMSER, G. P.; MARQUES, A. R.; JOHNSON, B. J. B.: Serodiagnosis of Lyme disease by kinetic enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant VlsE1 or peptide antigens of Borrelia burgdorferi compared with 2-tiered testing using whole-cell lysates. J Infect Dis 187 (2003), Apr, Nr. 8, 1187–1199. http://dx.doi.org/10.1086/374395

19

(8) BAEHR, V. von: Die Labordiagnostik der Borrelieninfektion. Umwelt-Medizin-Gesellschaft 22 (2009), 119–124

(9) BAEHR, V. von; LIEBENTHAL, C.; GAIDA, B.; SCHMIDT, F.-P.; BAEHR, R. von; VOLK, H.-D.: Untersu-chungen zur diagnostischen Wertigkeit des Lymphozytentransformationstestes bei Patienten mit Borreliose. Lab Med 31 (2007), 149–158

(10) BARNETT, W.; SIGMUND, D.; ROELCKE, U.; MUNDT, C.: Endomorphes paranoid-halluzinatorisches Syndrom durch Borrelienencephalitis. Nervenarzt 62 (1991), 445–447

(11) BERGER, B. W.: Dermatologic manifestations of Lyme disease. Rev Infect Dis 11 Suppl 6 (1989), 1475–1481

(12) BILLETER, S. A.; LEVY, M. G.; CHOMEL, B. B.; BREITSCHWERDT, E. B.: Vector transmission of Bartonella species with emphasis on the potential for tick transmission. Med Vet Entomol 22 (2008), Mar, Nr. 1, 1–15. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2915.2008.00713.x

(13) BISCHOFF, S. C.; MANNS, M. P.: Probiotika, Präbiotika und Synbiotika: Stellenwert in Klinik und Praxis. Dtsch Arztebl 102 (11) (2005), A 752-759. http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/-artikel.asp?id=45953

(14) BLASCHITZ, M.; NARODOSLAVSKY-GFÖLLER, M.; GEROLD STANEK, M. K.; WALOCHNIK, J.: Babesia Spe-cies Occurring in Austrian Ixodes ricinus Ticks. Appl Environ Microbiol. 74(15) (2008), 4841-4846. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2519353/

(15) BOLTRI, J. M.; HASH, R. B.; VOGEL, R. L.: Patterns of Lyme disease diagnosis and treatment by family physicians in a southeastern state. J Community Health 27 (2002), Dez., Nr. 6, 395–402

(16) BRANSFIELD, R. C.; WULFMAN, J. S.; HARVEY, W. T.; USMAN, A. I.: The association between tick-borne infections, Lyme borreliosis and autism spectrum disorders. Med Hypotheses 70 (2008), Nr. 5, 967–974. http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2007.09.006

(17) BREITSCHWERDT, E. B.; MAGGI, R. G.; LANTO, P. M.; WOODS, C. W.; HEGARTY, B. C.; BRADLEY, J. M.: Bartonella vinsonii subsp. Berkhoffii and Bar-tonella henselae bacteremia in a father and daughter with neurological disease. Parasites & Vectors 3(29) (2010), 1-9. http://-www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2859367/pdf/1756-3305-3-29.pdf

(18) BRORSON, O.; BRORSON, S. H.: An in vitro study of the susceptibility of mobile and cystic forms of Borrelia burgdorferi to metronidazole. APMIS 107 (1999), Jun., Nr. 6, 566–576

(19) BRORSON, O.; BRORSON, S. H.: An in vitro study of the susceptibility of mobile and cystic forms of Borrelia burgdorferi to hydroxychloroquine. Int Microbiol 5 (2002), Mar, Nr. 1, 25–31. http://dx.doi.org/10.1007/s10123-002-0055-2

(20) BRORSON, O.; BRORSON, S.-H.; SCYTHES, J.; MACALLISTER, J.; WIER, A.; MARGULIS, L.: Destruction of spirochete Borrelia burgdorferi round-body propagules (RBs) by the antibiotic tigecycline. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (2009), Nov, Nr. 44, 18656–18661. http://dx.doi.org/10.1073/-pnas.0908236106

(21) BURGDORFER, W.; BARBOUR, A. G.; HAYES, S. F.; BENACH, J. L.; GRUNWALDT, E.; DAVIS, J. P.: Lyme disease-a tick-borne spirochetosis? Science 216 (1982), Jun, Nr. 4552, 1317–1319

(22) CADAVID, D.; O’NEILL, T.; SCHAEFER, H.; PACHNER, A. R.: Localization of Borrelia burgdorferi in the nervous system and other organs in a nonhuman primate model of lyme disease. Lab Invest 80 (2000), Jul, Nr. 7, 1043–1054

(23) CAMERON, D.; GAITO, A.; HARRIS, N.; BACH, G.; BELLOVIN, S.; BOCK, K.; BOCK, S.; BURRASCANO, J.; DICKEY, C.; HOROWITZ, R.; PHILLIPS, S.; MEER-SCHERRER, L.; RAXLEN, B.; SHERR, V.; SMITH, H.; SMITH, P.; STRICKER, R.: Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease. Expert Rev Anti Infect Ther 2 (1 Suppl.) (2004), S1–13. – ILADS Working Group

(24) Castagliuolo, I.; Riegler, M. F.; Valenick, L.; LaMont, J. T.; Pothoulakis, C.: Saccharomyces boulardii protease inhibits the effects of Clostridium difficile toxins A and B in human colonic mucosa. Infect Immun 67 (1999), Jan, Nr. 1, 302–307

(25) CIMMINO, M. A.; ACCARDO, S.: Long term treatment of chronic Lyme arthritis with benzathine penicillin. Ann Rheum Dis 51 (1992), Aug, Nr. 8, 1007–1008

(26) CLARISSOU, J.; SONG, A.; BERNEDE, C.; GUILLEMOT, D.; DINH, A.; ADER, F.; PERRONNE, C.; SALOMON, J.: Efficacy of a long-term antibiotic treatment in patients with a chronic Tick Associated Poly-

20

organic Syndrome (TAPOS). Med Mal Infect 39 (2009), Feb, Nr. 2, 108–115. http://-dx.doi.org/10.1016/j.medmal.2008.11.012

(27) COOPER, C.: Safety of Long Term Therapy with Penicillin and Penicillin Derivatives. FDA, US Food and Drug Administration (2001), Dec. 6. http://www.fda.gov/Drugs/-EmergencyPreparedness/BioterrorismandDrugPreparedness/ucm072755.htm

(28) CREMONINI, F.; CARO, S. D.; NISTA, E. C.; BARTOLOZZI, F.; CAPELLI, G.; GASBARRINI, G.; GASBARRINI, A.: Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Ali-ment Pharmacol Ther 16 (2002), Aug, Nr. 8, 1461–1467

(29) CULP, R. W.; EICHENFIELD, A. H.; DAVIDSON, R. S.; DRUMMOND, D. S.; CHRISTOFERSEN, M. R.; GOLDSMITH, D. P.: Lyme arthritis in children. An orthopaedic perspective. J Bone Joint Surg Am 69 (1987), Jan, Nr. 1, 96–99

(30) DATTWYLER, R. J.; HALPERIN, J. J.; PASS, H.; LUFT, B. J.: Ceftriaxone as effective therapy in refrac-tory Lyme disease. J Infect Dis 155 (1987), Jun., Nr. 6, 1322–1325

(31) DATTWYLER, R. J.; HALPERIN, J. J.; VOLKMAN, D. J.; LUFT, B. J.: Treatment of late Lyme borreliosis – randomised comparison of ceftriaxone and penicillin. Lancet 1 (1988), 1191–1194

(32) DATTWYLER, R. J.; VOLKMAN, D. J.; LUFT, B. J.; HALPERIN, J. J.; THOMAS, J.; GOLIGHTLY, M. G.: Seronegative Lyme disease. Dissociation of specific T- and B-lymphocyte responses to Borrelia burgdorferi. N Engl J Med 319 (1988), Dez., Nr. 22, 1441–1446

(33) DIETRICH, F.; SCHMIDGEN, T.; MAGGI, R. G.; RICHTER, D.; MATUSCHKA, F.-R.; VONTHEIN, R.; BREITSCHWERDT, E. B.; KEMPF, V. A. J.: Prevalence of Bartonella henselae and Borrelia burgdorferi sensu lato DNA in ixodes ricinus ticks in Europe. Appl Environ Microbiol 76 (2010), Mar, Nr. 5, 1395–1398. http://dx.doi.org/10.1128/AEM.02788-09

(34) DITERICH, I.; RAUTER, C.; KIRSCHNING, C. J.; HARTUNG, T.: Borrelia burgdorferi-Induced Tolerance as a Model of Persistence via Immunosuppression. Infect. Immun. 71(7) (2003), 3979–3987. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC162029/

(35) DONTA, S. T.: Late and chronic Lyme disease. Med Clin North Am 86 (2002), 341–349 (36) DONTA, S. T.: Macrolide therapy of chronic Lyme Disease. Med Sci Monit 9 (2003), Nov, Nr. 11,

PI136–PI142 (37) DRESSLER, F.; WHALEN, J. A.; REINHARDT, B. N.; STEERE, A. C.: Western blotting in the

serodiagnosis of Lyme disease. J Infect Dis 167 (1993), Febr., Nr. 2, 392–400 (38) D’SOUZA, A. L.; RAJKUMAR, C.; COOKE, J.; BULPITT, C. J.: Probiotics in prevention of antibiotic as-

sociated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 324(7350) (2002), Jun, 1361 (39) DURAY, P. H.: Clinical pathologic correlations of Lyme disease. Rev Infect Dis 11 Suppl 6 (1989),

S1487–S1493 (40) DURAY, P. H.; STEERE, A. C.: Clinical pathologic correlations of Lyme disease by stage. Ann N Y

Acad Sci 539 (1988), 65–79 (41) EGMOND, M. E.; LUIJCKX, G.-J.; KRAMER, H.; BENNE, C. A.; SLEBOS, D.-J.; ASSEN, S. van: Diaphrag-

matic weakness caused by neuroborreliosis. Clin Neurol Neurosurg (2010), Oct. http://-dx.doi.org/10.1016/j.clineuro.2010.09.011

(42) EISENDLE, K.; GRABNER, T.; ZELGER, B.: Focus floating microscopy: "gold standard" for cutaneous borreliosis? Am J Clin Pathol 127 (2007), Feb, Nr. 2, 213–222. http://dx.doi.org/10.1309/-3369XXFPEQUNEP5C

(43) ESKOW, E.; RAO, R. V.; MORDECHAI, E.: Concurrent infection of the central nervous system by Borrelia burgdorferi and Bartonella henselae: evidence for a novel tick-borne disease com-plex. Arch Neurol 58 (2001), Sep, Nr. 9, 1357–1363

(44) FALLON, B. A.; KEILP, J. G.; CORBERA, K. M.; PETKOVA, E.; BRITTON, C. B.; DWYER, E.; SLAVOV, I.; CHENG, J.; DOBKIN, J.; NELSON, D. R.; SACKEIM, H. A.: A randomized, placebo-controlled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neurology 70 (2008), 992–1003. http://dx.doi.org/10.1212/01.WNL.0000284604.61160.2d

(45) FALLON, B. A.; NIELDS, J. A.: Lyme disease: a neuropsychiatric illness. Am J Psychiatry 151 (1994), Nov, Nr. 11, 1571–1583

(46) FALLON, B. A.; LIPKIN, R. B.; CORBERA, K. M.; YU, S.; NOBLER, M. S.; KEILP, J. G.; PETKOVA, E.; LISANBY, S. H.; MOELLER, J. R.; SLAVOV, I.; HEERTUM, R. V.; MENSH, B. D.; SACKEIM, H. A.: Regional cerebral

21

blood flow and metabolic rate in persistent Lyme encephalopathy. Arch Gen Psychiatry 66 (2009), May, Nr. 5, 554–563. http://dx.doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2009.29

(47) FINGERLE, V.; WILSKE, B.: Abschlußbericht zur im Jahr 2004 duchgeführten Studie "Epidemiolo-gische Aspekte zeckenübertragender Erkrankungen in Bayern: Lyme-Borreliose". Bayerisches Staatsministerium für Umwelt, Gesundheit und Verbraucherschutz (2005), Dez.

(48) FINIZIA, C.; JÖNSSON, R.; HANNER, P.: Serum and cerebrospinal fluid pathology in patients with sudden sensorineural hearing loss. Acta Otolaryngol 121 (2001), Oct, Nr. 7, 823–830

(49) GARBE, C.: Kutanes B-Zell-Lymphom bei chronischer Borrelia-burgdorferi-Infektion. Hautarzt 39 (1988), 717–726

(50) GARCIA-MONCO, J. C.; FERNANDEZ-VILLAR, B.; BENACH, J. L.: Adherence of the Lyme disease spiro-chete to glial cells and cells of glial origin. J Infect Dis 160 (1989), Sep, Nr. 3, 497–506

(51) GASSER, R.; DUSLEAG, J.: Oral treatment of late borreliosis with roxithromycin plus co-trimoxazole. Lancet 336 (1990), Nov., Nr. 8724, 1189–1190

(52) GASSER, R.; REISINGER, E.; EBER, B.; POKAN, R.; SEINOST, G.; BERGLÖFF, J.; HORWARTH, R.; SEDAJ, B.; KLEIN, W.: Cases of Lyme borreliosis resistant to conventional treatment: improved symptoms with cephalosporin plus specific beta-lactamase inhibition. Microb Drug Resist 1 (1995), 341–344

(53) GRAB, D. J.; NYARKO, E.; BARAT, N. C.; NIKOLSKAIA, O. V.; DUMLER, J. S.: Anaplasma phago-cytophilum-Borrelia burgdorferi coinfection enhances chemokine, cytokine, and matrix me-talloprotease expression by human brain microvascular endothelial cells. Clin Vaccine Immu-nol 14 (2007), Nov, Nr. 11, 1420–1424. http://dx.doi.org/10.1128/CVI.00308-07

(54) GROOT, L. J. D.: Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary dysfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replace-ment therapies. Crit Care Clin 22 (2006), Jan, Nr. 1, 57–86, vi. http://dx.doi.org/10.1016/-j.ccc.2005.10.001

(55) HALPERIN, J. J.: Abnormalities of the nervous system in Lyme disease: response to antimicrobi-al therapy. Rev Infect Dis 11 Suppl 6 (1989), S1499–S1504

(56) HALPERIN, J. J.: Neuroborreliosis. Am J Med 98 (1995), Apr, Nr. 4A, 52S–56S; discussion 56S–59S

(57) HALPERIN, J. J.; LITTLE, B. W.; COYLE, P. K.; DATTWYLER, R. J.: Lyme disease: cause of a treatable peripheral neuropathy. Neurology 37 (1987), Nov, Nr. 11, 1700–1706

(58) HALPERIN, J. J.; LUFT, B. J.; ANAND, A. K.; ROQUE, C. T.; ALVAREZ, O.; VOLKMAN, D. J.; DATTWYLER, R. J.: Lyme neuroborreliosis: central nervous system manifestations. Neurology 39 (1989), Jun., Nr. 6, 753–759

(59) HALPERIN, J. J.; VOLKMAN, D. J.; WU, P.: Central nervous system abnormalities in Lyme neuroborreliosis. Neurology 41 (1991), Okt., Nr. 10, 1571–1582

(60) HARTIALA, P.: Immune Evasion by Borrelia burgdorferi – With Special Reference to CD38-mediated Chemotaxis of Neutrophils and Dendritic Cells, Turku Postgraduate School of Biomedical Sciences, Diss., 2009. https://oa.doria.fi/handle/10024/-43547?locale=len&author=

(61) HASSLER, D.; RIEDEL, K.; ZORN, J.; PREAC-MURSIC, V.: Pulsed high-dose cefotaxime therapy in re-fractory Lyme borreliosis. Lancet 338(8760) (1991), 193

(62) HASSLER, D.; ZÖLLER, L.; HAUDE, M.; HUFNAGEL, H. D.; HEINRICH, F.; SONNTAG, H. G.: Cefotaxime versus penicillin in the late stage of Lyme disease–prospective, randomized therapeutic study. Infection 18 (1990), Nr. 1, 16–20

(63) HASSLER, D.: Langzeitbeobeobachtungen zum Krankheitsbild der Lyme-Borreliose in einem Endemiegebiet. Habilitation, 1997

(64) HASSLER, D.: Phasengerechte Therapie der Lyme-Borreliose. Chemother. J. 15 (2006), 106–111 (65) HASSLER, D.; MAIWALD, M.: Zweimalige Re-Infektion mit Borrelia burgdorferi bei einem im-

munkompetenten Patienten. Deutsches Med Wochenschr 119 (1994), 338–342 (66) HASSLER, D.; ZOELLER, L.; HAUDE, M.; HUFNAGEL, H. D.; SONNTAG, H.: Lyme-Borreliose in einem

europäischen Endemiegebiet. Antikörperprävalenz und klinisches Spektrum. Dtsch med Wschr 117 (1992), 767–774

22

(67) HAVERKAMP, W.; HAVERKAMP, F.; BREITHARDT, G.: Medikamentenbedingte QT-Verlängerung und Torsade de pointes: Ein multidisziplinäres Problem. Dtsch Arztebl 99(28–29) (2002), A 1972–1979

(68) HAVERKAMP, W.; ROLF, S.; ECKARDT, L.; MÖNNIG, G.: Long QT syndrome and Brugada syndrome. Drugs, ablation or ICD? Herz 30 (2005), Mar, Nr. 2, 111–118. http://dx.doi.org/10.1007/-s00059-005-2676-7

(69) HEIR, G. M.: Differentiation of orofacial pain related to Lyme disease from other dental and facial pain disorders. Dent Clin North Am 41 (1997), Apr, Nr. 2, 243–258

(70) HERZER, P.; WILSKE, B.: Lyme arthritis in Germany. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg A 263 (1986), Dec, Nr. 1-2, 268–274

(71) HOF, H.; DÖRRIES, R.: Medizinische Mikrobiologie. 4. Aufl. Thieme, 2009 (72) HORST, H. (Hrsg.): Zeckenborreliose Lyme-Krankheit bei Mensch und Tier. Spitta-Verlag, 2003 (73) HUNFELD, K.-P.; CINATL, J.; TENTER, A.; BRADE, V.: Granulocytic Ehrlichia, Babesia, and spotted

fever Rickettsia, Not yet widely known tick-borne pathogens of considerable concern for hu-mans at risk in Europe. Biotest. Bulletin 6 (2002), 321–344

(74) HUNFELD, K.-P.: Contributions to Seroepidemiology, Diagnosis, and Antimicrobial Susceptibility of Borrelia, Ehrlichia and Babesia as Indigenous Tick-conducted Pathogens; Bd. 2. Aachen Shaker, 2004

(75) JAREFORS, S.; BENNET, L.; YOU, E.; FORSBERG, P.; EKERFELT, C.; BERGLUND, J.; ERNERUDH, J.: Lyme borreliosis reinfection: might it be explained by a gender difference in immune response? Immunology 118 (2006), Jun, Nr. 2, 224–232. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2567.2006.02360.x

(76) JOHNSON, R. C.: Isolation techniques for spirochetes and their sensitivity to antibiotics in vitro and in vivo. Rev Infect Dis 11 Suppl 6 (1989), S1505–S1510

(77) KALISH, R. A.; KAPLAN, R. F.; TAYLOR, E.; JONES-WOODWARD, L.; WORKMAN, K.; STEERE, A. C.: Evalua-tion of study patients with Lyme disease, 10-20-year follow-up. J Infect Dis 183 (2001), Feb, Nr. 3, 453–460. http://dx.doi.org/10.1086/318082

(78) KAPLAN, R. F.; TREVINO, R. P.; JOHNSON, G. M.; LEVY, L.; DORNBUSH, R.; HU, L. T.; EVANS, J.; WEINSTEIN, A.; SCHMID, C. H.; KLEMPNER, M. S.: Cognitive function in post-treatment Lyme dis-ease: do additional antibiotics help? Neurology 60 (2003), Jun., Nr. 12, 1916–1922

(79) KARMA, A.; SEPPÄLÄ, I.; MIKKILÄ, H.; KAAKKOLA, S.; VILJANEN, M.; TARKKANEN, A.: Diagnosis and clin-ical characteristics of ocular Lyme borreliosis. Am J Ophthalmol 119 (1995), Feb, Nr. 2, 127–135

(80) KERSTEN, A.; POLITSCHEK, C.; RAUCH, S.; ABERER, E.: Effects of penicillin, ceftriaxone, and doxycy-cline on morphology of Borrelia burgdorferi. Antimicrob Agents Chemother 39(5) (1995), 1127-1133. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC162695/?tool=pubmed

(81) KLEMANN, W.; HUISMANS, B.-D.: Patienten mit Erreger-Direktnachweis bei chronischer Lyme-Borreliose; Klinik, Labordiagnostik, Antibiotika-Therapie und Krankheitsverlauf. Eine retrospektive Studie. Umwelt-Medizin-Gesellschaft 22(2) (2009), 132–138

(82) KLEMPNER, M. S.; HU, L. T.; EVANS, J.; SCHMID, C. H.; JOHNSON, G. M.; TREVINO, R. P.; NORTON, D.; LEVY, L.; WALL, D.; MCCALL, J.; KOSINSKI, M.; WEINSTEIN, A.: Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med 345 (2001), Jul., Nr. 2, 85–92

(83) KRAICZY, P.; SKERKA, C.; KIRSCHFINK, M.; ZIPFEL, P. F.; BRADE, V.: Mechanism of complement re-sistance of pathogenic Borrelia burgdorferi isolates. Int Immunopharmacol 1 (2001), March, Nr. 3, 393–401

(84) KRAICZY, P.: Natürliche Komplementresistenz und humorale Immunabwehr bei Borrelia burgdorferi, dem Erreger der Lyme-Borreliose. Shaker Verlag Aachen 1 (2004)

(85) KRAICZY, P.; SKERKA, C.; KIRSCHFINK, M.; ZIPFEL, P. F.; BRADE, V.: Immune evasion of Borrelia burgdorferi: insufficient killing of the pathogens by complement and antibody. Int J Med Microbiol 291 Suppl 33 (2002), Jun., 141–146

23

(86) KRAICZY, P.; SKERKA, C.; ZIPFEL, P. F.; BRADE, V.: Complement regulator-acquiring surface pro-teins of Borrelia burgdorferi: a new protein family involved in complement resistance. Wien Klin Wochenschr 114 (2002), Jul., Nr. 13-14, 568–573

(87) KRAUSE, P. J.; TELFORD, S. R.; SPIELMAN, A.; SIKAND, V.; RYAN, R.; CHRISTIANSON, D.; BURKE, G.; BRASSARD, P.; POLLACK, R.; PECK, J.; PERSING, D. H.: Concurrent Lyme disease and babesiosis. Ev-idence for increased severity and duration of illness. JAMA 275 (1996), Jun, Nr. 21, 1657–1660

(88) KRISTOFERITSCH, W.; LANSCHÜTZER, H.: Oligoclonal immunoglobulin M in the cerebrospinal fluid of patients with Garin-Bujadoux-Bannwarth meningopolyneuritis. Wien Klin Wochenschr 98 (1986), Jun., Nr. 12, 386–388

(89) KRISTOFERITSCH, W.; STANEK, G.; KUNZ, C.: Doppelinfektion mit Frühsommermeningo-encephalitis. Dtsch. Med. Wschr. 111 (1986), 861–864

(90) KRUPP, L. B.; HYMAN, L. G.; GRIMSON, R.; COYLE, P. K.; MELVILLE, P.; AHNN, S.; DATTWYLER, R.; CHANDLER, B.: Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD): a randomized double masked clinical trial. Neurology 60 (2003), Jun., Nr. 12, 1923–1930

(91) LESSER, R. L.: Ocular manifestations of Lyme disease. Am J Med 98 (1995), Apr, Nr. 4A, 60S–62S

(92) LIMBACH, F. X.; JAULHAC, B.; PUECHAL, X.; MONTEIL, H.; KUNTZ, J. L.; PIEMONT, Y.; SIBILIA, J.: Treat-ment resistant Lyme arthritis caused by Borrelia garinii. Ann Rheum Dis 60 (2001), Mar, Nr. 3, 284–286

(93) LINDE, M. R. d.; CRIJNS, H. J.; KONING, J. de; HOOGKAMP-KORSTANJE, J. A.; GRAAF, J. J.; PIERS, D. A.; GALIËN, A. van d.; LIE, K. I.: Range of atrioventricular conduction disturbances in Lyme borreliosis: a report of four cases and review of other published reports. Br Heart J 63 (1990), Mar, Nr. 3, 162–168

(94) LIU, N. Y.; DINERMAN, H.; LEVIN, R. E.: Randomized trial of doxycycline vs. amoxicillin / probenecid for the treatment of Lyme arthritis: treatment of non responders with iv penicil-lin or ceftriaxone. Arthritis Rheum 32 (1989), S46

(95) LJØSTAD, U.; SKOGVOLL, E.; EIKELAND, R.; MIDGARD, R.; SKARPAAS, T.; BERG, A.; MYGLAND, A.: Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicen-tre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 7 (2008), Aug., Nr. 8, 690–695. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(08)70119-4

(96) LOGIGIAN, E. L.; KAPLAN, R. F.; STEERE, A. C.: Successful treatment of Lyme encephalopathy with intravenous ceftriaxone. J Infect Dis 180 (1999), Aug., Nr. 2, 377–383. http://dx.doi.org/-10.1086/314860

(97) MACDONALD, A. B.: Gestational Lyme borreliosis. Implications for the fetus. Rheum Dis Clin North Am 15 (1989), Nov, Nr. 4, 657–677

(98) MALONEY, E. L.: The Need for Clinical Judgment and Diagnosis in Treatment of Lyme Disease. Journal of American Physicians and Surgeons 14(3) (2009), 82-89. http://www.jpands.org/-vol14no3/maloney.pdf

(99) MANNING, P. G.: Fulminant refractory Lyme disease. Iowa Med 79 (1989), Jun., Nr. 6, 277–280 (100) MARRACK, P.; SCOTT-BROWNE, J.; MACLEOD, M. K. L.: Terminating the immune response.

Immunol Rev 236 (2010), Jul, 5–10. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00928.x. (101) MATTMAN, L. H.: Cell Wall Deficient Forms: Stealth pathogens. 3. CRC Press, 2000 (102) MCFARLAND, L. V.: Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diar-

rhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 101 (2006), Apr, Nr. 4, 812–822. http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00465.x

(103) MEEK, J. I.; ROBERTS, C. L.; SMITH, E. V.; CARTTER, M. L.: Underreporting of Lyme disease by Con-necticut physicians, 1992. J Public Health Manag Pract 2 (1996), Nr. 4, 61–65

(104) MEIER, C.; REULEN, H. J.; HUBER, P.; MUMENTHALER, M.: Meningoradiculoneuritis mimicking ver-tebral disc herniation. A "neurosurgical" complication of Lyme-borreliosis. Acta Neurochir (Wien) 98(1-2) (1989), 42–46

24

(105) MIKKILÄ, H.; SEPPÄLÄ, I.; LEIRISALO-REPO, M.; IMMONEN, I.; KARMA, A.: The etiology of uveitis: the role of infections with special reference to Lyme borreliosis. Acta Ophthalmol Scand 75 (1997), Dec, Nr. 6, 716–719

(106) MIKKILÄ, H. O.; SEPPÄLÄ, I. J.; VILJANEN, M. K.; PELTOMAA, M. P.; KARMA, A.: The expanding clinical spectrum of ocular lyme borreliosis. Ophthalmology 107 (2000), Mar, Nr. 3, 581–587

(107) MITCHELL, P. D.; REED, K. D.; HOFKES, J. M.: Immunoserologic evidence of coinfection with Borrelia burgdorferi, Babesia microti, and human granulocytic Ehrlichia species in residents of Wisconsin and Minnesota. J Clin Microbiol 34 (1996), Mar, Nr. 3, 724–727

(108) MÜLLER, K. E.: Erkrankung der elastischen und kollagenen Fasern von Haut, Sehnen und Bän-dern bei Lyme-Borreliose. Umwelt Medizin Gesellschaft 22(2) (2009), 112-118. http://-www.schattenblick.de/infopool/medizin/fachmed/mz1um194.html

(109) MOKRY, M.; FLASCHKA, G.; KLEINERT, G.; KLEINERT, R.; FAZEKAS, F.; KOPP, W.: Chronic Lyme disease with an expansive granulomatous lesion in the cerebellopontine angle. Neurosurgery 27 (1990), Sep, Nr. 3, 446–451

(110) MOLLOY, P. J.; BERARDI, V. P.; PERSING, D. H.; SIGAL, L. H.: Detection of multiple reactive protein species by immunoblotting after recombinant outer surface protein A lyme disease vaccina-tion. Clin Infect Dis 31 (2000), Jul., Nr. 1, 42–47. http://dx.doi.org/10.1086/313920

(111) MULLEGGER, R. R.: Dermatological manifestations of Lyme borreliosis. Eur J Dermatol 14 (2004), Nr. 5, 296–309

(112) MUNKELT, K.: Epidemiologische Studie zur Symptomatik, Diagnostik und Therapie der Lyme Borreliose in Deutschland, FU Berlin, Diss., 2006

(113) MYGLAND, A.; SKARPAAS, T.; LJØSTAD, U.: Chronic polyneuropathy and Lyme disease. Eur J Neu-rol 13 (2006), Nov, Nr. 11, 1213–1215. http://dx.doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01395.x

(114) MYLONAS, I.: Borreliosis During Pregnancy: A Risk for the Unborn Child? Vector Borne Zoonotic Dis (2010), Oct. http://dx.doi.org/10.1089/vbz.2010.0102

(115) NOWAKOWSKI, J.; SCHWARTZ, I.; LIVERIS, D.; WANG, G.; AGUERO-ROSENFELD, M. E.; GIRAO, G.; MCKENNA, D.; NADELMAN, R. B.; CAVALIERE, L. F.; WORMSER, G. P.: Laboratory diagnostic tech-niques for patients with early Lyme disease associated with erythema migrans: a comparison of different techniques. Clin Infect Dis 33 (2001), Dec, Nr. 12, 2023–2027

(116) OLESON, C. V.; SIVALINGAM, J. J.; O’NEILL, B. J.; STAAS, W. E.: Transverse myelitis secondary to co-existent Lyme disease and babesiosis. J Spinal Cord Med 26 (2003), Nr. 2, 168–171

(117) OWEN, D. C.: Is Lyme disease always poly microbial?–The jigsaw hypothesis. Med Hypotheses 67 (2006), Nr. 4, 860–864. http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2006.03.046

(118) Palecek, T.; Kuchynka, P.; Hulinska, D.; Schramlova, J.; Hrbackova, H.; Vitkova, I.; Simek, S.; Horak, J.; Louch, W. E.; Linhart, A.: Presence of Borrelia burgdorferi in endomyocardial biop-sies in patients with new-onset unexplained dilated cardiomyopathy. Med Microbiol Immunol 199(2) (2010), Jan, 139-143. http://dx.doi.org/10.1007/s00430-009-0141-6

(119) PHILLIPS, S. E.; MATTMAN, L. H.; HULÍNSKÁ, D.; MOAYAD, H.: A proposal for the reliable culture of Borrelia burgdorferi from patients with chronic Lyme disease, even from those previously ag-gressively treated. Infection 26 (1998), Nr. 6, 364–367

(120) PREAC-MURSIC, V.; WANNER, G.; REINHARDT, S.; WILSKE, B.; BUSCH, U.; MARGET, W.: Formation and cultivation of Borrelia burgdorferi spheroplast-L-form variants. Infection 24 (1996), Nr. 3, 218–226

(121) PREAC-MURSIC, V.; WEBER, K.; PFISTER, H. W.; WILSKE, B.; GROSS, B.; BAUMANN, A.; PROKOP, J.: Sur-vival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis. Infection 17 (1989), Nr. 6, 355–359

(122) PREAC-MURSIC, V.; WILSKE, B.; SCHIERZ, G.; HOLMBURGER, M.; SÜSS, E.: In vitro and in vivo suscep-tibility of Borrelia burgdorferi. Eur J Clin Microbiol 6 (1987), Aug., Nr. 4, 424–426

(123) RKI: Epidemiologisches Bulletin des Robert Koch Instituts. Lyme-Borreliose: Zur Situation in den östlichen Bundesländern. 38 (2007), 21. September, Nr. 38, 351–358

(124) SANTINO, I.; COMITE, P.; GANDOLFO, G. M.: Borrellia burgdorferi, a great chameleon: know it to recognize it! Neurol Sci 31 31 (2) (2010), 193–196

(125) SATZ, N.: Klinik der Lyme-Borreliose. Verlag Hans Huber, 2009

25

(126) SAVELY, V.: Lyme disease: a diagnostic dilemma. Nurse Pract 35 (2010), Jul, Nr. 7, 44–50. http://dx.doi.org/10.1097/01.NPR.0000383661.45156.09

(127) SAVINO, F.; CORDISCO, L.; TARASCO, V.; PALUMERI, E.; CALABRESE, R.; OGGERO, R.; ROOS, S.; MATTEUZZI, D.: Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 126 (2010), Sep, Nr. 3, e526–e533. http://dx.doi.org/-10.1542/peds.2010-0433

(128) SCHARDT, F. W.: Clinical effects of fluconazole in patients with neuroborreliosis. Eur J Med Res 9 (2004), Jul, Nr. 7, 334–336

(129) SCHLEINITZ, N.; VÉLY, F.; HARLÉ, J.-R.; VIVIER, E.: Natural killer cells in human autoimmune dis-eases. Immunology 131(4) (2010), Dec., 451-458. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2567.2010.03360.x

(130) SCHOENEN, J.; SIANARD-GAINKO, J.; CARPENTIER, M.; REZNIK, M.: Myositis during Borrelia burgdorferi infection (Lyme disease). J Neurol Neurosurg Psychiatry 52 (1989), Aug, Nr. 8, 1002–1005

(131) SMISMANS, A.; GOOSSENS, V. J.; NULENS, E.; BRUGGEMAN, C. A.: Comparison of five different im-munoassays for the detection of Borrelia burgdorferi IgM and IgG antibodies. Clin Microbiol Infect 12(7) (2006), Jul, 648–655. http://dx.doi.org/10.1111/j.1469-0691.2006.01448.x

(132) SPACH, D. H.; KOEHLER, J. E.: Bartonella-associated infections. Infect Dis Clin North Am 12 (1998), Mar, Nr. 1, 137–155

(133) STANEK, G.; KLEIN, J.; BITTNER, R.; GLOGAR, D.: Isolation of Borrelia burgdorferi from the myocar-dium of a patient with longstanding cardiomyopathy. N Engl J Med 322(4) (1990), Jan, 249–252. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199001253220407

(134) STEERE, A. C.: Lyme disease. N Engl J Med 321(9) (1989), Aug., 586–596 (135) STEERE, A. C.: Seronegative Lyme disease. JAMA 270 (1993), Sept., Nr. 11, 1369 (136) STEERE, A. C.: Lyme disease. N Engl J Med 345 (2001), Jul, Nr. 2, 115–125. http://dx.doi.org/-

10.1056/NEJM200107123450207 (137) STEERE, A. C.; HUTCHINSON, G. J.; RAHN, D. W.; SIGAL, L. H.; CRAFT, J. E.; DESANNA, E. T.;

MALAWISTA, S. E.: Treatment of the early manifestations of Lyme disease. Ann Intern Med 99 (1983), Jul., Nr. 1, 22–26

(138) STEERE, A. C.; LEVIN, R. E.; MOLLOY, P. J.; KALISH, R. A.; ABRAHAM, J. H.; LIU, N. Y.; SCHMID, C. H.: Treatment of Lyme arthritis. Arthritis Rheum 37 (1994), Jun., Nr. 6, 878–888

(139) STEERE, A. C.; MALAWISTA, S. E.; SNYDMAN, D. R.; SHOPE, R. E.; ANDIMAN, W. A.; ROSS, M. R.; STEELE, F. M.: Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three connecticut communities. Arthritis Rheum 20 (1977), Nr. 1, 7–17

(140) STEERE, A. C.; DHAR, A.; HERNANDEZ, J.; FISCHER, P. A.; SIKAND, V. K.; SCHOEN, R. T.; NOWAKOWSKI, J.; MCHUGH, G.; PERSING, D. H.: Systemic symptoms without erythema migrans as the presenting picture of early Lyme disease. Am J Med 114 (2003), Jan, Nr. 1, 58–62

(141) STEK, C. J.; EIJK, J. J. J.; JACOBS, B. C.; ENTING, R. H.; SPRENGER, H. G.; ALFEN, N. van; ASSEN, S. van: Neuralgic amyotrophy associated with Bartonella henselae infection. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry published ahead of print 14 August (2010), Aug. http://dx.doi.org/10.1136/-jnnp.2009.191940

(142) STRAUBINGER, R. K.: PCR-Based quantification of Borrelia burgdorferi organisms in canine tis-sues over a 500-Day postinfection period. J Clin Microbiol 38 (2000), Jun, Nr. 6, 2191–2199

(143) STRAUBINGER, R. K.; STRAUBINGER, A. F.; SUMMERS, B. A.; JACOBSON, R. H.: Status of Borrelia burgdorferi infection after antibiotic treatment and the effects of corticosteroids: An experi-mental study. J Infect Dis 181(3) (2000), Mar, 1069–1081. http://dx.doi.org/10.1086/315340

(144) STRICKER, R. B.; GREEN, C. L.; SAVELY, V. R.; CHAMALLAS, S. N.; JOHNSON, L.: Safety of intravenous antibiotic therapy in patients referred for treatment of neurologic Lyme disease. Minerva Med 101 (2010), Feb, Nr. 1, 1–7

(145) STRICKER, R. B.; WINGER, E. E.: Decreased CD57 lymphocyte subset in patients with chronic Lyme disease. Immunol Lett 76 (2001), Febr., Nr. 1, 43–48

26

(146) STRICKER, R. B.: Counterpoint: long-term antibiotic therapy improves persistent symptoms as-sociated with lyme disease. Clin Infect Dis 45 (2007), Jul, Nr. 2, 149–157. http://dx.doi.org/-10.1086/518853.

(147) STRLE, F.; PREAC-MURSIC, V.; CIMPERMAN, J.; RUZIC, E.; MARASPIN, V.; JEREB, M.: Azithromycin ver-sus doxycycline for treatment of erythema migrans: clinical and microbiological findings. In-fection 21 (1993), Nr. 2, 83–88

(148) SWANSON, S. J.; NEITZEL, D.; REED, K. D.; BELONGIA, E. A.: Coinfections acquired from ixodes ticks. Clin Microbiol Rev 19(4) (2006), Oct, 708–727. http://dx.doi.org/10.1128/CMR.00011-06

(149) SWARDFAGER, W.; LANCTÔT, K.; ROTHENBURG, L.; WONG, A.; CAPPELL, J.; HERRMANN, N.: A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry 68 (2010), Nov, Nr. 10, 930–941. http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.06.012

(150) TELFORD, S. R.; WORMSER, G. P.: Bartonella spp. transmission by ticks not established. Emerg Infect Dis 16 (2010), Mar, Nr. 3, 379–384

(151) TEREKHOVA, D.; SARTAKOVA, M. L.; WORMSER, G. P.; SCHWARTZ, I.; CABELLO, F. C.: Erythromycin re-sistance in Borrelia burgdorferi. Antimicrob Agents Chemother 46(11) (2002), Nov, 3637–3640. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC128697/

(152) THOMAS, V.; ANGUITA, J.; BARTHOLD, S. W.; FIKRIG, E.: Coinfection with Borrelia burgdorferi and the agent of human granulocytic ehrlichiosis alters murine immune responses, pathogen burden, and severity of Lyme arthritis. Infect Immun 69(5) (2001), May, 3359–3371. http://-dx.doi.org/10.1128/IAI.69.5.3359-3371.2001

(153) TREVISAN, G.: Atypical dermatological manifestations of Lyme borreliosis. Acta Dermatovene-rologica ISSN (e-edition) 1581-2979 10(4) (2001). http://www.nf.uni-li-si/acta-apa-previss. html

(154) TYLEWSKA-WIERZBANOWSKA, S.; CHMIELEWSKI, T.: Limitation of serological testing for Lyme borreliosis: evaluation of ELISA and western blot in comparison with PCR and culture meth-ods. Wien Klin Wochenschr 114 (2002), Jul., Nr. 13-14, 601–605

(155) WEBER, K.; WILSKE, B.: Mini erythema migrans–a sign of early Lyme borreliosis. Dermatology 212(2) (2006), 113–116. http://dx.doi.org/10.1159/000090650

(156) WILSKE, B.; ZÖLLER, L.; BRADE, V.; EIFFERT, M.; GÖBEL, U. B.; STANEK, G.; PFISTER., H. W.: MiQ 2000, Lyme-Borreliose. MAUCH, H. (Hrsg.); LÜTTICKEN, R. (Hrsg.); GATERMANN, S. (Hrsg.): Qualitäts-standards in der mikrobiologisch-infektiologischen Diagnostik, Urban & Fischer Verlag, Mün-chen, Jena, 2000, 1–59

(157) WINTERKORN, J.: Lyme disease: Neurologic and opthalmic manifestations. Surv Ophthalmol (1990), 35:191–204

(158) Wormser, G. P.; Nadelman, R. B.; Dattwyler, R. J.; Dennis, D. T.; Shapiro, E. D.; Steere, A. C.; Rush, T. J.; Rahn, D. W.; Coyle, P. K.; Persing, D. H.; Fish, D.; Luft, B. J.: Practice guidelines for the treatment of Lyme disease. The Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 31 Suppl 1 (2000), Jul, 1–14. http://dx.doi.org/10.1086/314053

(159) WORMSER, G. P.; DATTWYLER, R. J.; SHAPIRO, E. D.; HALPERIN, J. J.; STEERE, A. C.; KLEMPNER, M. S.; KRAUSE, P. J.; BAKKEN, J. S.; STRLE, F.; STANEK, G.; BOCKENSTEDT, L.; FISH, D.; DUMLER, J. S.; NADELMAN, R. B.: The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Dis-eases Society of America. Clin Infect Dis 43 (2006), Nov, Nr. 9, 1089–1134. http://dx.doi.org/-10.1086/508667

(160) YANG, X.; NGUYEN, A.; QIU, D.; LUFT, B. J.: In vitro activity of tigecycline against multiple strains of Borrelia burgdorferi. J Antimicrob Chemother 63 (2009), Apr, Nr. 4, 709–712. http://-dx.doi.org/10.1093/jac/dkn551

(161) ZAIDMAN, G. W.: The ocular manifestations of Lyme disease. Int Ophthalmol Clin 33 (1993), Nr. 1, 9–22

(162) ZEIDNER, N. S.; DOLAN, M. C.; MASSUNG, R.; PIESMAN, J.; FISH, D.: Coinfection with Borrelia burgdorferi and the agent of human granulocytic ehrlichiosis suppresses IL-2 and IFN gamma production and promotes an IL-4 response in C3H/HeJ mice. Parasite Immunol 22 (2000), Nov, Nr. 11, 581–588

27

5. Autori

Aceste recomandări pentru diagnosticul şi tratamentul borreliozei au fost elaborate în anii 2007/2008 în prima variantă de către Deutsche Borreliose-Gesellschaft (DBG). În anii 2009/2010 aceste recomandări au fost revizuite de un grup de lucru. A urmat o procedură repetată, anonimă pentru găsirea consensului, în care toţi membrii ai societăţii precum şi experţi străini au putut depune propuneri de modificări, comentarii şi au putut să-şi dea vo-tul privitor la ele. Rezultatul a fost discutat în 2010 la conferinţa anuală DBG şi a fost adoptat la 24 noiembrie 2010 de către membri. La formarea consensului au participat:

PROF. DR. MED. RÜDIGER VON BAEHR

FA für Innere Medizin (medic specialist medicină internă) Institut für Medizinische Diagnostik Berlin DR. MED. WILDERICH BECKER FA für Laboratoriumsmedizin (medic specialist de laborator) Laboratoriumsmedizin Kassel DR. MED. HARALD BENNEFELD FA für Neurochirurgie (medic specialist neurochirurgie), Hannover PD DR. MED. WALTER BERGHOFF FA für Innere Medizin (medic specialist medicină internă), Rheinbach UTA EVERTH Ärztin (medic), Holzgerlingen HANS-PETER GABEL FA für Allgemeinmedizin(medic specialist medicină generală), Wolfenbüttel NADJA EL-MAHGARY FÄ für Allgemeinmedizin (medic specialist medicină generală), Halle/Westf. PROF. DR. WERNER GROßMANN FA für Neurologie und Psychiatrie (medic specialist neurologie şi psihiatrie),

München DR. MED. WOLFGANG HEESCH FA für Innere Medizin (medic specialist medicină internă), Vellmar DR. MED. DOROTHEA HILLSCHER FÄ für Innere Medizin i. R. (medic specialist medicină internă), Dresden DR. MED. PETRA HOPF-SEIDEL FÄ für Neurologie und Psychiatrie (medic specialist neurologie şi psihiatrie),

Ansbach DR. MED. BERNT-DIETER HUISMANS FA für Innere Medizin (medic specialist medicină internă), Crailsheim DR. MED. WOLFGANG KLEMANN FA für Innere Medizin (medic specialist medicină internă), Pforzheim DR. MED. MICHAEL KRAHL FA für Allgemeinmedizin (medic specialist medicină generală), Darmstadt

28

PD DR. MED. DR. RER. NAT. BERND KRONE Arzt für Laboratoriumsmedizin (medic medicină de laborator), Arzt für Mikrobiologie (medic microbiologie), Chemiker (chimist) Laboratoriumsmedizin Kassel DR. MED. JÖRG MERKEL FA für Allgemeinmedizin (medic specialist medicină generală), Alheim-Heinebach DR. MED. KURT E. MÜLLER

FA für Haut- und Geschlechtskrankheiten (medic specialist dermato-venerologie), Kemp-ten

AKAD. DIR. I. R. DR. MED. UWE NEUBERT FA für Dermatologie (medic specialist dermatologie), Gröbenzell DR. MED. CARSTEN NICOLAUS Praktischer Arzt (medic generalist), Augsburg PD DR. SC. HUM. OLIVER NOLTE Mikrobiologe (microbiolog), Labor Dr. Brunner, Konstanz DR. MED. DIETRICH ROSIN FA für Neurologie und Psychiatrie (medic specialist neurologie şi psihiatrie), Bonn DR. MED. ARMIN SCHWARZBACH FA für Laboratoriumsmedizin (medic specialist medicină de laborator)

Laborbereich Borreliose Centrum Augsburg CORD UEBERMUTH FA für Augenheilkunde (medic specialist oftalmologie), Düsseldorf DR. MED. BARBARA WEITKUS FÄ für Kinderheilkunde (medic specialist pediatrie), Berlin

Au mai participat fără să-şi dea votul, uniunea organizaţiilor de pacienţi, reprezentată prin: DIETMAR SEIFERT (Borreliose und FSME Bund Deutschland e.V.) HANNA PRIEDEMUTH (Bundesverband Zeckenerkrankungen e.V.)

Conflicte potenţiale de interese Autorii sunt medici practicieni cu cabinete proprii, lucrează pentru un laborator medical, o clinică sau sunt în pensie. În plus, nu există interese economice, care au fost relevante pen-tru elaborarea acestui ghid. Nu există conflicte de interese politice, academice (de exemplu apartenenţa la anumite „şcoli“) sau ştiinţifice.