Afectarea renal n lupusul eritematos sistemicIuliana AndreianaSpitalul Clinic de Nefrologie Dr. Carol Davila

De ce rinichiul n lupusul eritematos sistemic (L.E.S.)?

Boal sistemic, cronic

Mortalitate crescut comparativ cu populaia genereal

40-75% dintre pacieni au afectare renal

Afectarea rinichiului factor de prognostic negativ

Lupusul eritematos sistemic (L.E.S.)Boal sistemic, cronic care evolueaz cu perioade de activitate i cu perioade de remisiuneOricare organ poate fi afectat iar gradul de afectare variaz de la uor la severEtiologia este plurifactorial (factori genetici+hormonali+de mediu).Patogenia este autoimunSunt afectate predominant femeile n perioada fertilDiagnosticul este stabilit pe baza criteriilor ARA (cel puin 4/11 criterii, oricnd n evoluie)Tratamentul variaz n funcie de organul afectat, de gradul de afectare i de gradul de activitate al leziunilor

Criteriile A.R.A. 4

1Rash malarEritem malar proeminent, dureros, fr implicarea pliurilor nazo-labiale, de obicei precipitat de expunerea la soare; 2Rash discoidPlci eritematoase, acoperite de crust aderent care nglobeaz i foliculii piloi i care se vindec cu atrofie central i depigmentare3FotosensibilitateaRush cutanat dup expunerea la soare4Ulcere oraleUlcere bucale si sau orofaringiene nedureroase5ArtritaArtrita non-eroziv care implic cel puin 2 artic. periferice6SerozitaPleurita: junghi toracic sau frecatur pleural sau pleurezie sauPericardita: frecatur pericardic sau modifc ECG sau evideniere ecocardiografica7An. renale Proteinurie persistent >0.5 g/24 ore sau 3+ sauCilindrii hematici sau granuloi8An. hematologice Anemie hemolitic cu reticulocitoz sauLeucopenie< 4000/mm3 sauLimfopenie

Rinichiul n L.E.S.Apare de obicei n primii 5 ani de evoluie

Este mai frecvent i mai sever la copii, brbai, africani i hispanici

L.E.S poate afecta oricare dintre structurile rinichiului (vase intrarenale, glomeruli, interstiiu) ns cea mai frecvent este nefropatia glomerular (nefrita lupic)

Patogenia nefritei lupice (N.L.)Injuria rinichiului este datorat inflamaiei locale i proliferrii celulelor rezidente, secundare depunerii C.I. Davidson A, Berthier C, Kretzler M. In: Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes (8th Ed).

Clasificarea histologic a N.L.Clasa IClasa IICel. MezangialCel. EndotelialPodocitDepozit imun

ISN/IPS 2003Clasa IN.L. mezangial minimGlomeruli normali la M.O. dar depozitele imune mezangiale sunt evideniate la M.E.Clasa IIN.L. Mezangial proliferativProliferare mezangial la M.O., depozite mezangiale la M.E.

Clasificarea histologic a N.L. (cont)

ISN/IPS 2003Clasa IIIN.L. focalDepozite mezangiale i endocapilare (subendotelial) evideniate prin IF i ME, care afecteaz global sau segmental < 50% glomeruli.Depozitele sunt asociate sau nu cu proliferarea celulelor endoteliale i (sau) a celulelor epiteliale parietale (semilune)Leziunile pot fi active (IIIA) sau cronice (IIIC) sau active+cronice (A/C).

Clasificarea histologic a N.L. (cont)

ISN/IPS 2003Clasa IVN.L. difuzDepozite mezangiale i endocapilare evideniate prin IF i ME, care afecteaz global sau segmental 50% glomeruli.Depozitele sunt asociate sau nu cu proliferarea celulelor endoteliale i (sau) a celulelor epiteliale parietale (semilune)Leziunile pot fi active (IIIA) sau cronice (IIIC) sau active+cronice (A/C).

Clasificarea histologic a N.L. (cont)

ISN/IPS 2003Clasa VN.L. membraoasDepozite imune subepiteliale (sub podocit ) n 50% dintre glomeruli.Poate fi asociat cu oricare dintre clasele anterioare

Clasificarea histologic a N.L. (cont)

ISN/IPS 2003Clasa VIScleroz avansatScleroz n > 90% dintre glomeruli fr semne de activitate

Examenul histologic n N.L.Este indicat la toi pacienii cu suspiciune de L.E.S. (n absena contraindicaiilor) pentru confirmare i clasificareElementele histologice patognomice pentru L.E.S.:M.O.: ansele de srm capilare cu depozite imune dispuse circumferenialIF: aspectul full-house (Ig A, Ig M, Ig G, C3, C4)ME: aspect de "amprente digitale" ale depozitelor subendoteliale Este recomandat reevaluarea histologic n evoluie dac se schimb pattern-ul bolii

W.LW.LW.LFP

Prezentarea N.L.Tabloul clinic al nefritei lupice variaz de la anomalii urinare fr afectarea funciei renale pn la sindrom nefritic cu IRA:- anomalii urinareSd. nefritic cronic cu sau fr IRCSd. nefrotic pur sau impur cu sau fr IRCSd. nefritic cu IR rapid progresiv (glomerulonefrit rapid progresiv)n evoluie, tabloul clinic rmne neschimbat sau poate evolua spre forme mai severe

Evaluare paraclinicHemograma: anemie hemolitic i (sau) leucopenie(merge frecvent cu limfopenie) i (sau) trombocitopenieBiochimie: n funcie de prezentare sunt prezente consecinele sd nefrotic, consecinele insuficienei renale, hiperbilirubinemie indirect, LDH crescut.Examenele de urin: Examen sumar urin: sediment neremarcabil sau activ cu hematurie dismorf i leucociturie inferioar hematuriei, cilindri; Examenul urinii/24 ore: proteinurie glomerular subnefrotic sau nefrotic. Imunologie: Factorul antinuclear pozitiv sensibilitate mare (90%) dar specificitate mic fraciunile complementului sczute (C1q, C3, C4)Ac antiADNdc, Ac anti Sm crescui -specifici pentru LES Ac anticardiolipin, Ac anti Ro, Ac anti LaEcografia abdominal rinichii au aspect normal sau prezint hipertrofie de piramide (semn de inflamaie acut) +/- hipoecogenie (inflamatie )- ac hiperecogenitate (semn de fibroz)-cr

Diagnosticul pozitivAspect histologic sugestiv de N.L. la un pacient cu:Diagnostic de L.E.S.Tablou sugestiv de L.E.S. (femeie tnr cu febr, mialigii, artralgii, cefalee, rash n fluture, etc)ANA+ sau Ac anti ADNdc crescui

Diagnosticul diferenial1. Glomerulonefrita acutASLO crescut; C3 scazut temporar (6 sapt), C1q, C4 normale; remisiune spontan

2. Vasculita de vase mici pauciimunANCA crescuicomplement normalPBR: Absena depozitelor imune la IF i ME

Diagnosticul diferenial3. Boala GoodpastureAc anti MBG crescuicomplement normalabsena serologiei de LESPBR: IF: depozite liniare de Ig G

4. GN mezangioproliferativ cu Ig Acomplement normalabsena serologiei de LESPBR: IF pozitiv pentru Ig A , spre deosebire de lupus unde apar i Ig M, Ig G, C1q

Diagnosticul diferenial5. Glomerulonefrita membrano-proliferativFR, crioglobulineAc anti VHC sau alte infecii cronice

6. Nefropatia glomerular membranoascomplement normalabsena serologiei de LESPBR: IF pozitiv pentru Ig i C3, spre deosebire de lupus unde apar i Ig M, Ig A, C1q

Tratamentul N.L.Nu exist tratament curativScopurile tratamentului patogenic sunt inducerea remisiunii (definit ca dispariia hematuriei i normalizarea sau mbuntirea sau stabilizarea funciei renale) i prevenirea recderilor.Tratamentul patogenic presupune utilizarea antiinflamatoriilor steroidiene i a mai multor clase de medicamente imunosupresoareToate clasele de medicamente utilizate pentru tratamentul patogenic au numeroase reacii adversePeriodic trebuie reevaluat gradul de activitate i de cronicitate al leziunilor (calcularea indexurilor de activitate i de cronicitate)i tratamentul indicat n funcie de acetia

Tratamentul N.L.Patogenic:Presupune tratament de inducie a remisiunii urmat de tratament de meninere a remisiunii(de prevenire a revcaderilor)Inducie cu pulsterapie cu steroizi i Ciclofosfamid (sau miofenolat mofetil -MMF po) 3-6 luniMeninere cu ciclofosfamid sau micofenolat mofetil-MMF sau azatioprin sau ciclosporin; este indicat cel puin un an de la obinerea remisiunii (in practica mai multi ani )

Cls VI tratamentul este dictat de manifestrile extrarenale

Tratamentul N.L.Non-specific: IEC i (sau) sartan, diuretic;

Tratament de substituie: Dializ peritoneal sau hemodializTransplant renalefectuat n remisiuneprognostic similar cu cel al celor fr lupus

Evoluie i prognosticEvolueaz cu perioade de activitate i cu perioade de remisiune10-30% ajung la BCR std 5 n 15 aniFactori asociai cu prognosticul renal

Prognostic favorabilPrognostic nefavorabilCopiii, sexul masculin, rasa neagrDiagnosticul precocentrzierea diagnosticuluiCls I, II, VCls III, IVInducia remisiuniiAbsena remisiuniiC1q sczut+Ac anti ADNdc crescuiRFGe (MDRD) la prezentare>60 ml/minRFGe (MDRD) la prezentare

Nefrita lupic n sarcinL.E.S. nu este asociat cu scderea fertilitii ns tratamentul cu ciclofosfamid este asociat cu infertilitatea; L.E.S. si N.L. nu reprezint o contraindicaie pentru sarcin dar:sarcina crete activitatea L.E.S.; aprox 50% dintre femei au boal activ n timpul sarciniipn la 1/3 necesit ntreruperea sarciniipn la 1/3 nasc prematurrisc crescut de preeclampsie, DZ gestational, infecii

Lupus Societybclupus.orgKeep the wolf from the door!

Bibliografie1. Sestak AL, Frnrohr BG, Harley JB, Merrill JT, Namjou B. The genetics of systemic lupus erythematosus and implications for targeted therapy. Ann Rheum Dis. Mar 2011;70 Suppl 1:i37-43. 2. Tsokos GC, Magrath IT, Balow JE. Epstein-Barr virus induces normal B cell responses but defective suppressor T cell responses in patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol. Oct 1983;131(4):1797-801.3. Ritterhouse LL, Crowe SR, Niewold TB, et al. Vitamin D deficiency is associated with an increased autoimmune response in healthy individuals and in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. Sep 2011;70(9):1569-74.4. Weening JJ. Et al. The Classification of Glomerulonephritis in Systemic Lupus Erythematosus Revisited JASN February 1, 2004 vol. 15 no. 2 241-250 .5. Lahita RG. The role of sex hormones in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 1999;11(5):352.6. Pons-Estel GJ, Alarcn GS, Scofield L, Reinlib L, Cooper GS. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257.7. Symmons DP. Frequency of lupus in people of African origin. Lupus. 1995;4(3):176.8. MoK C. C. and Lau C.S. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Clin Pathol. 2003 July; 56(7): 481490.9. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis . Kidney International Supplements (2012) 2, 143153. 10. Petri M, Orbai AM, Alarcn GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. Aug 2012;64(8):2677-86.11. Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. Feb 2008;67(2):195-20512. Yang XW, Tan Y, Yu F, Zhao MH.. Combination of anti-C1q and anti-dsDNA antibodies is associated with higher renal disease activity and predicts renal prognosis of patients with lupus nephritis. Nephrol Dial Transpl. 2012 Sep;27(9):3552-9.13. LUMINA Study Group. Arthritis Rheum. 2007;57(4):576-584. 14. Moland Y, Borkowski T, Monselise A, et al. Maternal and fetal outcome of lupus pregnancy: a prospective study of 29 pregnancies. Lupus. 2005;14:145-151.15. L Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, et al. Outcome of planned pregnancies in systemic lupus erythematosus: a prospective study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol. 1997;36:772-777.

ANA-ac antinucleariAutoanticorpi impotriva propiilor structuri- an hematologiceComplexe imune- af renalaAc impotriva neuronului-af neurologicaMEMO: O fata de 4 ani , rosie in obraji si cu niste pete rotunde pe ea ,care a stat la soare mult a facut o criza de nervi si a inceput sa planga din toti plamnanii pt ca s-a lovit la gura si i-a curs mult sange , insa mama ei, ANA era deja imuna la astfel de manifestatii si isi dorea sa ii dea un pumn in rinichi , insa ii era frica ca isi rupe inutil mainile .*Af renala apare frecvent de la inceput sau rpd in evolutie..Daca au trecut 10-20 ani de la aparitia bolii si nu este prezenta afectarea renala probil nu va mai aparea

Complexele imune formate in circulatie ..ajung odata cu sangele la niv capilarelor glomerulare unde se filtreaza sange..Unele se filtreaza, dar unele raman cantonate in anumite structuri ale glomerulului (subendotelial , in mezangiu, sa treca de endoteliu si mbg si sa ramana blocate sub podocit=subepitelial )In fct de localizarea si nr lor produc chemoatractia din circulatie a cel inflamatorii si dezvolta un procesc inflamator si determna proliferarea de celule la nivelul la care sunt depuse ( cu exceptia in care sunt subepiteliale pt ca cel din inflamatie nu ajung acolo..nu depasesc mbg..si voi avea doar modif ale permeabilitatii MBG)*Clasa intai- depozite putine si nu au puterea de a face chemoatractie si sa faca proliferare de aceea la m.o. glomerul este normal

GN cu ig A*Depozitele endocapilare, mai exact subendoteliale pot interesa o parte din ansa capilara- segmentara sau pot interesa ansa capilara circumferentialAceste leziuni daca nu sunt tratate sau sunt refractare la tratament se transforma in timp in leziuni cronice, adica leziunile inflamatorii se transforma in lez sclerotice si asta inseamna moarta nefronului respectivAstfel intr-o biopsie renala putem avea interesare sub endoteliala fie segmentara , fie circumferentiala, putem avea fie leziuni active, fie cronice , fie de ambele tipuriDaca ansa este afectata circumferential, sunt multe depozite , exista inflamatie si proliferare poate exista si obstructia vasului si imi scoate in acut acest nefron sau poate rupe capilarul si sangele (fibrinogenul) se duce in spatiul Bowman si determina proliferarea celulelor epiteliale parietale cu formare de semilune..dar sunt afectati mai putin de diagn pozitiv ( 2 criterii in loc de 4)*Tabloul se remite la GN . Nu si al lupus..atentie la fractiile de complementANCA( ca :wegener) si goodpasture si ig A fac GN rapid progresive Lupus , crioglobulijne in VHC, :Henoch Scholin

Tratament acut, al recaderilor tratament de inductie Ciclofosfamida - ataca toate linile celulare care sunt implicate in inflamatie Corticoterapie orala in doze mici (prednison) si ciclofosfamida- la tratamentul de mentinere Post-transplant -Imunosupresie pt a nu avea reject de grefa care e la fel ca cea pt lupus Facut in perioada de remisiune pt cel putin 6 luni , altfel daca faci in perioada activa cand inflamatia e mare si sistemul imun rsp si impotriva corpului strain sunt sanse mari sa faca reject de grefa in primele sapFact de prognostic buni:-clasa mai usoara 1,2,5-fct renala buna la diagnosticare , are capacitate functionala -diagnosticare rapida si corecta-daca raspunde la tratament-daca se induce remisiuneaActivitatea imunologica creste in sarcina deci poate determina agravare sau activare de LES.Femeie insarcinata trebuie sa fie in perioada de remisiune.Lupus: aparent e ameliorata pt ca in tp sarcinii se secreta cel mai mult cortizon

Boala lupic Sarcina evolueaz cu o aparent ameliorare a nefropatiei, dar exist frecvena nalt a pierderilor fetale (previzibil prin dozarea Ac anti-cardiolipin)Apariia sarcinii n LED impune o monitorizare strict !Se recomand meninere dozelor adaptate de cortizon i imuran, n ciuda riscurilor fetale.Imediat post-partum cur scurt de corticoizi n doz mare.Este posibil transmitere transplacentar a factorului seric LE.