CURSUL IV LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC) I. GENERALIT|}I Leucemia limfatic\ cronic\ este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea clonal\ [i acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu func]ie imatur\. Ini]ial, acestea sunt prezente în m\duva osoas\ [i s^nge, pentru ca ulterior, prin progresia bolii s\ se acumuleze în ganglioni, splin\, ficat [i alte organe, determin^nd m\rirea de volum a organelor respective. Diagnosticul se bazeaz\ pe imunofenotiparea limfocitelor din s^ngele periferic, permi]^nd `n acela[i timp, eliminarea celorlalte hemopatii limfoide leucemizate cu care trebuie facut diagnosticul diferen]ial. In aproximativ 50% din cazuri, atitudinea terapeutic\ se bazeaz\, ini]ial, pe o simpl\ supraveghere activ\. II. EPIDEMIOLOGIE Este forma cea mai frecvent\ de leucemie la adult, reprezent^nd aproximativ 30% din leucemiile din ]\rile occidentale. Apare predominant la persoanele de peste 50-55 ani, fiind rar\ înainte de 40 ani (doar 10 % din cazuri). Inciden]a bolii depinde de grupul de v^rst\, cresc^nd de la 5,2 la 30,4 cazuri la 100.000 de persoane între 50 [i respectiv 80 ani. Reparti]ia pe sexe eviden]iaz\ o predominan]\ masculin\ (sex ratio variaz\ `ntre 1,4/1 [i 3,2/1). III. ETIOLOGIA Etiologia LLC r\m^ne o necunoscut\. Au fost semnala]i o serie de factori ce par a se asocia mai frecvent cu o inciden]\ crescut\ a bolii, f\r\ a fi demonstrat\ o corela]ie ferm\ : Expunerea la unele produse chimice utilizate `n agricultur\ (insecticide, ierbicide, fertilizatori). Expunerea la agen]i fizici – nu sunt argumente clare `n favoarea expunerii la radia]ii ionizante sau la c^mpul electromagnetic ca factor favorizant `n apari]ia LLC. Expunerea la agen]i chimici `n mediul industrial - benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de carbon, xilen, [.a. 1
Transcript
CURSUL IVLEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)I. GENERALIT|}I Leucemia limfatic\ cronic\ este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin
proliferarea clonal\ [i acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cu func]ie imatur\.
Ini]ial, acestea sunt prezente în m\duva osoas\ [i s^nge, pentru ca ulterior, prin progresia bolii s\ se acumuleze în ganglioni, splin\, ficat [i alte organe, determin^nd m\rirea de volum a organelor respective.
Diagnosticul se bazeaz\ pe imunofenotiparea limfocitelor din s^ngele periferic, permi]^nd `n acela[i timp, eliminarea celorlalte hemopatii limfoide leucemizate cu care trebuie facut diagnosticul diferen]ial.
In aproximativ 50% din cazuri, atitudinea terapeutic\ se bazeaz\, ini]ial, pe o simpl\ supraveghere activ\.
II. EPIDEMIOLOGIE Este forma cea mai frecvent\ de leucemie la adult, reprezent^nd aproximativ 30% din
leucemiile din ]\rile occidentale. Apare predominant la persoanele de peste 50-55 ani, fiind rar\ înainte de 40 ani (doar 10
% din cazuri). Inciden]a bolii depinde de grupul de v^rst\, cresc^nd de la 5,2 la 30,4 cazuri la 100.000 de
persoane între 50 [i respectiv 80 ani. Reparti]ia pe sexe eviden]iaz\ o predominan]\ masculin\ (sex ratio variaz\ `ntre 1,4/1 [i
3,2/1).
III. ETIOLOGIAEtiologia LLC r\m^ne o necunoscut\. Au fost semnala]i o serie de factori ce par a se asocia mai frecvent cu o inciden]\ crescut\ a bolii, f\r\ a fi demonstrat\ o corela]ie ferm\ : Expunerea la unele produse chimice utilizate `n agricultur\ (insecticide, ierbicide,
fertilizatori). Expunerea la agen]i fizici – nu sunt argumente clare `n favoarea expunerii la radia]ii
ionizante sau la c^mpul electromagnetic ca factor favorizant `n apari]ia LLC. Expunerea la agen]i chimici `n mediul industrial - benzen, sulfura de carbon, tetraclorura
de carbon, xilen, [.a. Factori de mediu. Unele studii au eviden]iat un risc crescut la fum\tori [i la cei care
utilizeaz\ anumite produse cosmetice. Asocierea cu anumite infec]ii virale `n care agen]ii patogeni sunt HTLV-I [i II (human T-
cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr
IV. PATOGENIE Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct, absen]a tipic\ de
r\spuns la stimulii exogeni, absen]a unei prolifer\ri m\surabile [i un proces de apoptoz\ deficitar.
~n 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B. Mai pu]in de 5% din cazurile de LLC au fenotip T. Celulele B leucemice au trei tr\s\turi fenotipice principale :
o expresia de antigene pan-B : CD19, CD20, CD21, CD24, asociind un antigen pan-T – CD5, f\r\ alte antigene pan-T, [i CD23 ;
o imunoglobuline membranare în cantitate redus\, cu acela[i tip de lan] u[or (kappa sau lambda) [i greu, în special M +/- D (conferind caracterul de monoclonalitate al prolifer\rii) ;
o expresia CD79b (BCR), CD20 [i CD22 cu densitate scazut\.
1
Acumularea de limfocite `n m\duv\, s^nge, [i organele limfoide secundare se datoreaz\, `n special, unui defect al apoptozei `n aceste celule dec^t unui exces proliferativ. Acest fapt explic\ evolu]ia lent\ a bolii.
Analiza citogenetic\ a pus `n eviden]\ anomalii recurente de tipul : dele]ii 17p, 13q, 11q ; trisomia 12… De[i prezen]a unora dintre aceste anomalii are valoare prognostic\ pentru caz, c\utarea lor nu face, `nc\, parte din bilan]ul standard (dificult\]i tehnice, influen]a minim\ asupra strategiei terapeutice).
V. DIAGNOSTIC POZITIV1. Manifest\ri clinice aproximativ 25% din pacien]i sunt asimptomatici în momentul diagnosticului, acesta fiind
fortuit, ocazionat de un consult pentru alt\ patologie sau un control periodic, de rutin\ ; simptomele ce pot marca debutul [i evolu]ia sunt : astenie, fatigabilitate, diminuarea
apetitului, sc\dere în greutate, febr\ (rar), transpira]ii ; adesea se remarc\ prezen]a unei poliadenopatii superficiale cu ganglioni disemina]i,
simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurero[i ; splenomegalie moderat\ (în 90% din cazuri polul inferior coboar\ la mai pu]in de 10 cm
sub rebordul costal) ; hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdalian\ (77%) ; eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale [i retroperitoneale, de obicei
nedureroase [i necompresive ; uneori sunt semnalate infiltra]ii organice limfocitare, infiltra]ii cutanate (predominant în
formele T).2. Invetiga]ii paraclinicea. Hemograma eviden]iaz\: hiperleucocitoz\ cu hiperlimfocitoz\ persistente la examene repetate. Limfocitele în
valoare absolut\ sunt peste 5.000 – 10.000/mm3, de obicei între 30.000 [i 100.000/mm3. Adesea, limfocitele leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor mature .
restul formulei este normal sau poate asocia anomalii de tipul : anemie normocrom\, normocitar\, trombocitopenie (ambele produse prin insuficien]\ medular\, sechestrare splenic\ sau datorit\ fenomenelor autoimune care complic\ evolu]ia bolii), neutropenie ;
b. Imunofenotiparea limfocitelor circulante – prin citometrie in flux elementul esen]ial pentru diagnosticul pozitiv - demonstreaz\ tipul celular [i caracterul
monoclonal al proliferatului.: pozitivitatea markerilor B : CD19, CD20, CD22 expresia CD5 (marker pan-T, prezent pe o subpopulatie mica de celule B) expresia IgM de suprafa]\ mai sc\zut\ fa]\ de limfocitele B normale caracterul de clonalitate : pozitivitatea lanturilor u[oare de tip Ig γ sau κ pozitivitatea CD23 [i negativitate CD10c. Mielograma [i biopsia medular\ - nu sunt absolut necesare pentru diagnostic. Mielograma confirm\ diagnosticul, prin eviden]ierea unei infiltra]ii medulare limfocitare
ce dep\[e[te 30% din celularitate. Infiltratul medular c^t [i periferic este realizat de limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina dens\, f\r\ nucleoli, cu citoplasm\ bazofil\, limitat\ la o band\ îngust\ în jurul nucleului. Infiltratul medular cre[te cu stadiul bolii.
Biopsia medular\ este util\ în demonstrarea tipului histologic de infiltra]ie medular\ - cu valoare prognostic\ : intersti]ial\, difuz\ (prognostic rezervat), sau nodular\ (prognostic bun).
d. Biopsia ganglionar\ Nu este necesar\ pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui limfom malign
nehodginian, subtipul limfocitic din clasificarea Working Formulation.
2
Poate fi necesar\ `n momentul `n care se suspicioneaz\ transformarea `ntr-un limfom agresiv.
e. Tulburari imunologice - sunt frecvent asociate : hipogamaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelat\ cu masa tumoral\ ; imunitatea celular\ perturbat\, cu incapacitatea de imunizare la noi antigene ; prezen]a unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri), predominant de tip IgM, f\
r\ a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale ; anemie hemolitic\ autoimun\ ; trombocitopenie autoimun\ ; prezen]a de auto-anticorpi : anti-eritrocitari, anti-trombocitari, factor reumatoid, Ac
antinucleari, Ac antitiroidieni etc... anomalii cantitative [i calitative ale celulelor B, T [i NK normale.f. Anomalii citogenetice. studiile citogenetice clasice detecteaz\ anomalii cromozomiale clonale doar `n 40-50%
din cazurile studiate. tehnicile de biologie molecular\ (FISH - fluorescence in-situ hybridisation, Southern blot,
[i PCR-polimerase chain reaction) pun `n eviden]\ anomalii clonale in 80% din cazuri. anomaliile semnalate sunt :
o trisomia 12 (10 – 20 % cazuri), o dele]ia 13q14 (peste 50% din cazuri), o dele]iile 11q22-23, o dele]ia 17p13, al\turi de care se semnaleaz\ [i 14q+ (14q32).
Anomaliile citogenetice sunt depistate rar in clona leucemic\ precoce, ele apar adesea odat\ cu progresia bolii.
g. Alte investiga]ii Electroforeza proteinelor serice
o Hipogamaglobulinemie.o Imunoglobulina monoclonala (10 % din cazuri) : IgM, uneori IgG, rar IgA.
Test Coombs direct :o c\utarea unei anemii hemolitice autoimune (complica]ie).o testul poate fi pozitiv f\r\ s\ se `nso]easc\ de anemie sau hemoliz\.
LDH [i uricemie (reflect\ `nc\rc\tura tumoral\). Bilan] imagistic (scaner, echografie abdominal\) nu se realizeaz\ sistematic.
Tabloul IParametrul diagnostic NCINCI IWCLLIWCLL
Limfocite (x106/l)
Celule atipice (%)
Durata limfocitozei
Limfocitoza medulara (%)
5; > 1 cel B (CD19, CD20, CD21, CD23) + CD5
< 55
Nespecificata
> 30
> 10 + fenotip B sau implicare medulara
< 10 + ambele de mai susNespecificat
Nespecificata
> 30
Stadializarea Rai modificata / Binet IWCLL
3. Diagnosticul pozitivGrupul de lucru interna]ional pentru studiul LLC (IWCLL) [i Grupul de lucru al National Cancer Institute (NCI) au f\cut recomand\ri în ceea ce prive[te criteriile de diagnostic, evaluarea r\spunsului terapeutic, [i indica]ii terapeutice. Criteriile recomandate de cele dou\ grupuri difer\ neesen]ial.
3
VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IALPentru marea majoritate a pacien]ilor, diagnosticul de LLC este u[or de f\cut. Problemele de diagnostic diferen]ial sunt legate mai mult de dificult\]ile de clasificare al unui num\r de boli str^ns `nrudite sau de variante ale bolii. Oricum, `n cazurile `n care limfocitoza este sub 5 – 10 mii/mm3 sau limfocitele au un aspect atipic sau pleomorf, trebuie luate `n considerare alte patologii limfoproliferative.1. Etiologii benigne diagnosticul diferen]ial este asigurat de catre examenul morfologic :a) Hiperlimfocitoze T– Infec]ii cronice : tuberculoza, sifilis.– Infec]ii virale :
– Infec]ii bacteriene : tusea convulsiv\ (rar\ la adult).b) Hiperlimfocitoza B policlonal\ persistent\– Teren : femeie t^n\r\ fum\toare.– Limfocite bi-nucleate.– Asocierea cu HLA-DR7 [i prezen]a recurent\ a izocromozomului 3q.– Evolu]ia benign\.2. Etiologii maligne : hemopatiile leucemizate. diagnosticul diferen]ial se bazeaz\ predominant pe
o Examenul morfologic al hemogramei .o Imunofenotipajul celulelor limfoide circulante.
Imunofenotipajul permite s\ se calculeze scorul Matutes care, atunci c^nd este crescut (≥ 4), este `n favoarea diagnosticului de LLC.
se poate recurge uneori la biologia molecular\.a) Hemopatii B– Leucemia prolimfocitar\ (LPL) :
* Morfologie : celule mai mari cu nucleol proeminent.* Fenotip : imunoglobuline de suprafa]\ intens exprimate, FMC7+* Prezentare clinic\ mai agresiv\ dec^t LLC* Existen]a de forme de grani]\ LLC/LPL [i evolu]ia unor cazuri de LLC c\tre o LPL
– Faza leucemica a unui LMNH :* LMNH folicular :
■ Morfologie : celule mici cu nucleul clivat (`n boab\ de cafea)■ Fenotip : FMC7+, CD23-, CD5-■ Citogenetica : t(14;18) (crs 14 = locusul genelor lan]urilor grele ale Ig ; crs 18 = bcl-2)■ Biologia molecular\ : c\utarea transcriptului IgH-bcl2
* LMNH cu celul\ de manta :■ Morfologie : celule mai mari, cu nuclei neregula]i■ Fenotip : CD5+ dar FMC7+ si CD23-■ Citogenetica : t(11;14) (crs 14 = locus IgH ; crs 18 = ciclina D1)■ Biologie molecular\ : c\utarea hiperexpresiei ciclinei D1
* LMNH cu celul\ marginal\.* LMNH splenic cu celule viloase :
■ Morfologie : limfocite cu aspect " vilos "■ Splenomegalie
– Leucemie cu tricoleucocite :* Morfologie : celule limfoide cu prelungiri citoplasmatice fine (aspectul « p\ros »).* Fenotip : CD5-, FMC7+,CD11c+, CD25+
– Boala Waldenström
4
* Morfologie : proliferare lmfoplasmocitar\* Prezen]a unei IgM monoclonale circulante importante (macroglobulinemie)
b) Hemopatiile T– Leucemie prolimfocitar\ T :
* Morfologie : apropiata de cea a LPL B.* Fenotip T (CD3+, CD4+).* Prognostic defavorabil.
– Leucemia cu celule T a adultului (ATL : Adult T-cell Leukemia) :* Legat\ de infec]ia cu HTLV-I.* Mofologie : nuclei polilobula]i, `n trefl\ sau un floare.* Prognostic foarte rezervat.
– Sindrom Sezary :* Forma leucemic\ a unui limfom T epidermotrop (Mycosis fungoides).* Morfologia : nucleu cerebriform.* Fenotip T CD3+, CD4+.
– Leucemie cu LMG (large granular lymphocytes : limfocite mari granulare) :* Morfologie : citoplasma abundent\, prezen]a de granula]ii.* Fenotip : T sau NK.* Asocierea unei poliartrite reumatoide, neutropenie, splenomegalie (sdr Felty).
Tablou III : Scorul MatutesMarker 0 puncte 1 punct
● CD5 – +● CD23 – +● CD79b/CD22 Forte Slaba● FMC7 + –● Immunoglobuline de surface Forte Slaba
Realizarea frotiurilor de s^nge periferic constituie metoda de elec]ie pentru evaluarea ini]ial\ a posibilelor cazuri de LLC. Tehnicile de imunofenotipaj constituie principala tehnic\ de diferen]iere a limfocitozelor benigne de cele maligne [i de clasificare a ultimelor. Imunofenotiparea permite s\ se calculeze scorul Matutes care, atunci cand este crescut (≥ 4 ), este in favoarea diagnosticului de LLC. La aceasta se pot ad\uga tehnicile de analiz\ citogenetic\ [i de biologie molecular\ dar cu specificitate mai redus\.
VII. STADIALIZARELLC se prezint\ sub un spectru foarte larg în ceea ce prive[te durata de supravie]uire. Astfel, sunt cazuri cu boal\ avansat\, simptomatic\, asociind insuficien]\ medular\ [i cu o durat\ de supravie]uire de sub doi ani, p^n\ la cazuri ce pot r\m^ne asimptomatice [i stabile, pe durate de peste 20 ani. Aceast\ leg\tur\ între masa tumoral\ [i durata de supravie]uire a determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii, ca baz\ pentru atitudinea terapeutic\. Au fost realizate mai multe sisteme de stadializare dar, doar dou\ au r\mas în uzul general.
Tabloul III. Clasificarea Rai (1975) :STADIUL CARACT CLINICO-BIOLOGICE GRUPA DE
RISCSUPRAVIETUIREA
0 Limfocitoz\ în s^nge [i m\duv\ Risc sc\zut Peste 120 luni
I Limfocitoz\ în s^nge [i m\duv\ + adenopatii
Limfocitoz\ în s^nge [i m\duv\ + splenomeg [i Risc
VIII. FACTORI DE PROGNOSTIC Datorit\ heterogenit\]ii evolu]iei, este esen]ial s\ existe criterii de prognostic care s\
permit\ incadrarea `n forme grave, evolutive [i forme putin grave sau f\r\ gravitate. Acest lucru ar permite nuan]area terapiei.
F\c^nd o sintez\ a diferi]ilor factori de prognostic lua]i `n discu]ie de diferite studii uni- sau multicentrice, cei mai importan]i pentru evaluarea poten]ialului evolutiv al fiec\rui caz, sunt :
o Stadiu avansat (C/Binet sau III, IV/Rai)o Procent crescut de prolimfocite sau de celule atipice `n s^ngeo Infiltra]ie medular\ difuz\ (biopsie medular\)o Timpul de dublare a limfocitelor < 12 lunio Nivel seric crescut al LDHo Fenotip anormal (FMC7+, CD23-, CD11b+ sau CD13+)o Cariotip anormalo R\spuns insuficient la tratament
C\utarea de noi factori prognostici este justificat\ de faptul c\ aproape 50% din cazuri sunt `n stadiile incipiente (A, 0-I). C\utarea de criterii predictive pentru o evolutivitate mai rapid\ a bolii ar putea determina o ini]iere mai rapid\ a tratamentului cu supravie]uire superioar\, lucru deosebit de important. Astfel, progresele f\cute `n studiul biologiei bolii au eviden]iat noi factori de prognostic :
o Analiza citogenetica : Anomalii evaluate prin tehnica FISH nu prin citogenetica clasic\
(mitoze greu de obtinut) Prognostic rezervat : dele]ii 17p, 11q, trisomii 12. Examen ce nu este realizat in mod sistematic.
o Hipermuta]iile somatice ale genelor imunoglobulinelor : 50 % din pacien]i au muta]ii : boala pu]in evolutiv\. 50 % din pacien]i f\r\ muta]ii : prognostic rezervat. nu este evaluat de rutina (tehnica dificil\ [i scump\).
6
o alti factori de prognostic rezervat : CD23 solubil seric crescut. Expresia CD38 pe limfocite Expresia Zap70.
IX. EVOLUTIE SI PROGNOSTICSupravie]uirea global\ variaz\ între 4 [i 6 ani, p^n\ la 10 ani. Au fost descrise supravie]uiri p^n\ la 35 de ani de la diagnostic.- pacien]ii afla]i în stadiul A pot avea o evolu]ie lent\, etalat\ pe mai mul]i ani, av^nd o supravie]uire similar\ popula]iei generale.- unele forme sunt agresive de la început, cu evolu]ie rapid\ [i complica]ii :a) Infec]ioase
– Reprezint\ principala cauz\ de morbiditate [i mortalitate la pacien]ii cu LLC. – Patogenia infec]iilor este multifactorial\.
o deficitul imun (umoral [i celular), o deficitul `n componente ale complementului, o neutropenia (prin infiltrare medular\ `n formele avansate [i de origine
iatrogen\), o factori terapeutici (splenectomia, citostaticele).
– Infec]iile sunt recurente `n 80% din cazuri o Infec]ii bacteriene (mai ales la cei trata]i cu agenti alkilanti ):
o Infec]ii virale (herpes, zona).o Infec]ii oportuniste (mai ales cei trata]i cu analogi purinici) :
candida, aspergiloza, pneumocistoza.
b) Insuficien]a medular\ - apare în faza ultim\ de evolu]ie sau post-terapeutic, antren^nd complica]ii infec]ioase [i hemoragice.
c) Manifest\rile autoimune – sunt frecvente, dep\[ind inciden]a prin compara]ie cu popula]ia general\. Declan[ate frecvent de analogii purinici. Manifest\rile cuprind : Anemie hemolitic\ autoimun\ (AHAI) – cu anticorpi la cald, este mai frecvent\ ca `n
popula]ia general\, inciden]a fiind variabil\ de la studiu la studiu (10–35%). LLC este cea mai frecvent\ cauz\ a AHAI. Uneori este vorba de o aglutinin\ la rece de tip IgM (anti-I sau anti-i) cu Coombs direct de tip complement singur.
Trombocitopenie autoimun\ - cu o prevalen]\ de 2%. Se diagnosticheaz\ pe baza urm\toarelor criterii : trombocitopenie izolat\, megakariocitele normale sau crescute `n m\duv\, cre[terea volumului plachetar mediu [i a distribu]iei plachetare, depistarea de anticorpi antiplachetari `n ser sau pe membrana trombocitar\. Asociarea cu AHAI este cunoscut\ sub numele de sdr Evans.
Neutropenie imun\ - apare mai frecvent `n leucemia cu limfocite mari granulare. Aplazie eritroid\ pur\ Sindrom nefrotic [i glomerulonefrit\ cu complexe imune av^nd `n componen]\
imunglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice. Angioedemul dob^ndit – se caracterizeaz\ prin instalarea tardiv\ de accese de
angioedem [i dureri abdominale datorate unui deficit dob^ndit `n inhibitorul primului component al compementului (C1-INH).
Leziuni cutanate autoimune tip penfigoid bulos – se manifest\ prin ulcera]ii dureroase la nivelul orofaringelui [i margini carminate la nivelul buzelor, asociind
7
conjunctivit\ membranoas\, leziuni cutanate pruriginoase polimorfe incluz^nd eritem confluent, zone de denudare, papule la nivelul trunchiului [i extremit\]ilor cu evolu]ie spre vezicule.
d) Sindromul Richter – denot\ dezvoltarea secundar\ a unei limfoprolifer\ri maligne agresive la un pacient cunoscut cu LLC. Spectrul de limfoprolifer\ri ce pot complica evolu]ia LLC a fost l\rgit `n ultimii ani la : leucemie prolimfocitar\ : complic\ evolu]ia la aproximativ 2% dintre pacien]i [i
reprezint\ 20% din sindroamele Richter. Survine lent, dup\ 2-3 ani, cu agravarea progresiv\ a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor, splenomegaliei, rezisten]\ la tratament
limfom agresiv, difuz cu celule mari (Sd Richter- defini]ia ini]ial\) : reprezint\ 65-70% din transform\ri. Se observ\ m\rirea de volum a ganglionilor în mod izolat sau asimetric, cu alterarea st\rii generale, prezen]a simptomelor de tip B, infiltra]ii extralimfoide, paraproteinemie, cre[terea LDH [i evolu]ie rapid\, cu o median\ de supravie]uire sub 5 luni.
boal\ Hodgkin – reprezint\ una din cele mai frecvente neoplazii secundare la pacien]ii cu CLL (15% din sdr Richter).
e) Apari]ia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, în special pulmonar...
X. TRATAMENT Diagnosticul de boal\ odat\ stabilit, nu semnific\ în mod automat demararea tratamentului. V^rsta înaintat\ a pacien]ilor, posibilitatea unei evolu]ii cronice, indolente, uneori pe
perioade suficient de lungi, c^t [i caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul conven]ional fac ca absten]ia terapeutic\ cu supravegherea pacien]ilor - «wait and watch» - s\ fie o atitudine larg acceptat\.
Tratamentul se efectueaz\ în anumite condi]ii. Principalele obiective ale tratamentului `n LLC sunt: prelungirea supravie]uirii [i
ameliorarea calit\]ii vie]ii. Luarea deciziei `n ceea ce prive[te c^nd trebuie `nceput tratamentul [i mai ales cum s\ trat\
m trebuie f\cut\ lu^nd `n considerare perspectiva de supravie]uire [i factorii de prognostic pentru fiecare caz `n parte.
~n etapa actual\, decizia este mult mai complex\ ]in^nd seama de existen]a noilor droguri mai active dar [i mai toxice dec^t tratamentele clasice.
1. Indica]ii de instituire a tratamentului : Se recomand\ demararea tratamentului ori de c^te ori unul din urm\toarele elemente
(semnificative pentru boal\ activ\), este prezent: prezen]a semnelor de insuficien]\ medular\ : anemie [i/sau trombopenie ; prezen]a simptomelor generale de tip "B" : febr\ f\r\ focar infec]ios, transpira]ii
profuze, sc\dere `n greutate peste 10% ; mas\ tumoral\ mare cu adenopatii voluminoase : splenomegalie (splina palpabil\ la
peste 6 cm sub rebordul costal) [i/sau adenopatii voluminoase (adenopatii sau blocuri adenopatice peste 10 cm `n diametru ;
mas\ tumoral\ circulant\ mare cu limfocitoz\ peste 250.000/mm3 ; limfocitoz\ progresiv\ - cre[terea num\rului de limfocite cu peste 50% `n ultimile dou\
luni sau un timp de dublare a num\rului de limfocite anticipat la mai pu]in de 6 luni; Categorii cu risc:
stadiile III, IV Rai, prezen]a unor anomalii citogenetice ; anemie sau trombopenie autoimune rezistente la corticosteroizi ; progresia brusc\ a bolii in cazurile cu evolu]ie indolent\ p^n\ `n momentul respectiv.
2. Metode terapeutice :
8
i) Agentii alchilan]i :a) Clorambucil (Leukeran) - este medicamentul citotoxic cel mai frecvent utilizat [i cel mai
bine tolerat. Se administreaz\ per os, fie în continuu, fie intermitent, în doze bilunare sau lunare. De fiecare dat\ se asociaz\ Prednison
b) Ciclofosfamida (Endoxan) – administrat\ `n continuu sau `n pulsuri, asociat\ sau nu cu Prednison, sub control hematologic, poate constitui o alternativ\ acceptabil\ ;
c) Alte variante utilizate : Vincristin\ (Oncovin) + Prednison sau în cure repetate lunar.d) Corticoizii pot fi utiliza]i uneori în monoterapie, fiind eficaci în diminuarea volumului
ganglionilor limfatici [i splinei, în ameliorarea anemiei [i/sau trombopeniei asociate.ii) Polichimioterapia Asocierea de mai multe droguri citotoxice, în diferite combina]ii a fost indicat\ în formele
mai avansate, cu un prognostic mai rezervat. Combina]ii de tip : COP (Ciclofosfamid\, Vincristina, Prednison) sau CHOP
(Ciclofosfamid\, Doxorubicin, Vincristina, Prednison). Cure lunare cu durata de 4 zile. Cre[te priocentul de remisiuni dar nu [i supravie]tuirea.iii) Analogii nucleozidici - Fludarabina (F) Este un analog nucleozidic de adenin\ [i reprezint\ la ora actual\, cel mai eficace
medicament anti-LLC. Se administreaz\ în monoterapie, `n cure lunare timp de 5 zile, pe o durat\ de minimum 6
luni. Tratamentul antreneaz\ un important risc infec]ios (`n special pneumonii [i febre de
origine neprecizat\) datorit\ mielosupresiei [i imunosupresiei. Se realizeaza profilaxia infec]iilor prin asocierea de Biseptol [i Aciclovir. Alte toxicit\]i : neurotoxicitate, gre]uri, v\rs\turi, stomatit\. Nu este indicat `n formele care asociaz\ complica]ii autoimune. Cre[te durata p^n\ la rec\dere dar nu [i supravie]uirea. Rezultate superioare se ob]in prin asocierea cu alte droguri precum Ciclofosfamida (FC),
Mitoxantron (FM sau FCM) si Rituximab (FCR – care tinde s\ devina terapia standard de prima linie)
iv) Anticorpi monoclonali Se administreaz\ `n monoterapie sau `n asociere cu chimioterapia. Asocierea cu chimioterapicile este preferat\, fiind motivat\ de mecanismul de ac]iune
diferit, poten]ialul sinergic, toxicitate diferit\ (risc cumulativ sc\zut), o mai bun\ penetrabilitate tumoral\ `n formele cu mas\ tumoral\ mare (bulky disease).
Rituximab (Mabtera - R) – este un anticorp monoclonal himeric dirijat `mpotriva CD20, un antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor pre-B [i limfocitelor B mature normale, pe celulele din limfomul folicular [i limfocitele din LLC. Produsul antreneaz\ citotoxicitate mediat\ de c\tre complement [i anticorpi, al\turi de inducerea apoptozei.
Alemtuzumab (Campath-1H) - este un anticorp himeric umanizat, ob]inut prin inginerie genetic\ din regiunea variabil\ a anticorpului anti-CD 52 (de la [oarece) [i regiunea constant\ a lan]ului greu [i u[or al IgG1 uman. v) Transplantul de celule stem :Transplantul de celule su[e reprezint\ o alternativ\ terapeutic\ la pacien]ii cu prognostic rezervat reprezentat de cei cu r\spuns terapeutic insuficient ca [i cei care revolueaz\ dup\ terapia cu analogi purinici sau combina]ii chimioterapice. 3. Strategii terapeutice :std A (0) : absten]ie terapeutic\ [i consult periodic la 3-6 luni (« watch and wait »). Tratamentul poate fi `nceput cu monoterapie `n cazul cre[terii limfocitelor peste 80.000 – 120.000/mm3. Ini]iera tratamentului se face in situa]iile enumerate mai sus (vezi subcapitolul).
std B (I, II) f\r\ factori de risc : absten]ie terapeutic\ [i consult periodic la 2-4 luni. Tratamentul se demareaz\ `n caz de progresie tumoral\ solid\ sau circulant\ (condi]iile enumerate mai sus).
9
std B (I, II) cu factori de risc : monoterapie de tip Clorambucil sau Ciclofosfamid\ +/- iradiere splenic\ la cei cu splenomegalie simptomatic\. ~n caz de e[ec se trece la polichimioterapie sau la agen]i nucleozidici.
std C (III, IV) : o Pentru pacien]ii cu stare general\ bun\ (PS 0-2) [i func]ie renal\ corect\ se
recomand\ utilizarea de cure FC/FCR/FCM. o Pentru pacien]ii cu stare general\ alterat\ (PS 3-4) [i func]ie renal\ alterat\ se
recomand\ tratament cu Fludarabin\ (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5) asociind ulterior tratament cu Eritropoietin\)
o Pentru pacien]ii care au dele]ii 17p sau muta]ii p53 se recomand\ o schema terapeutic\ cu Alemtuzumab, exist^nd frecvent rezisten]\ la F sau FC.
o Pentru cazurile care asociaz\ anemie hemolitic\ se recomand\ cure de tip CHOP-Rituximab.
o Pentru pacien]ii cu v^rste avansate, cu comorbidit\]i majore se recomand\ terapia cu Clorambucil, Ciclofosfamad\ (cu rol mai mult paliativ)
4. Terapii complementare Splenectomia - este o atitudine terapeutic\ rar utilizat\ `n LLC. Ar putea fi indicat\ `n caz
de :o hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie [i chimioterapieo anemie hemolitic\ [i/sau trombocitopenie autoimun\ rezistente la corticoterapieo splenomegalie tumoral\, simptomatic\.
Radioterapia - indica]iile sunt relativ restr^nse :o iradiere splenic\ ca alternativ\ pentru splenectomie (indica]iile sunt mai sus) cu
o iradierea ariilor limfatice voluminoase la cei rezisten]i la chimioterapie.o iradiere corporal\ total\ `n protocolul de preg\tire pentru gref\.
5. Tratament simptomatic [i al complica]iilor : Infec]ii - profilactic se administreaz\ `n mod periodic, i.v. gamaglobuline polivalente 400
mg/kg o dat\ la 3-4 s\pt\m^ni, iar curativ antibioterapie. Anemia hemolitic\ (AHAI) - tratamentul este `n paliere, `n func]ie de r\spunsul la terapia
anterioar\:o tratamentul standard este Prednisolon 1mg/kg/zi timp de 10 – 14 zile apoi
reducerea treptat\ `n urm\toarele trei lunio `n caz de stadiu avansat al LLC `n care se implic\ [i infiltrarea medular\ se va
apela la citostatice – Leukeran, Ciclofosfamid\, Azatioprin\o imunglobuline administrate intravenos – 0,4 g/kg/zi x 5 zile cu eventual\
repetare la 3 – 4 s\pt\m^nio splenectomie, iradiere splenic\, danazol, plasmaferez\.o Cyclosporina 5 – 10 mg/kg/zi cu sc\dere treptat\ la doza de `ntre]inere de 3
mg/kg/zi. Se folose[te doar c^nd precedentele au e[uat.o `n cazul `n care AHAI se datoreaz\ Fludarabinei trebuie renun]at la orice
tratament ulterior cu deriva]i purinici. Trombocitopenia autoimun\ - atitudine similar\.
o formele asimptomatice trebuie tratate doar c^nd Tr < 30.000/mm3 ;o sunt internate doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe ;o tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/zi ;o `n caz de ineficien]a precedentului se utilizeaz\ imunglobulinele cu
administrare intravenoas\ (`n dozele de mai sus) ;
10
o deriva]ii de vinca pot fi utili : Vincristina sau Vinblastina;o splenectomia poate fi mai eficace dec^t `n AHAI. ;o `n caz de hemoragii severe, cu risc vital, se poate administra Metilprednisolon
1 g/zi x 3 urmata de transfuzie de concentrat plachetar +/- acid tranexamic. Hipersplenism - splenectomie sub profilaxia infec]iei cu pneumococ (vaccin
MIELOMUL MULTIPLU (MM)I. INTRODUCERE Mielomul multiplu este o proliferare plasmocitar\ malign\ la nivelul m\duvei osoase,
`nso]it\, `n general, de secre]ia unei imunglobuline monoclonale complete sau a unui lan] u[or, kappa sau lambda.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt :o prezenţa unei cantităţi crescute [i omogene de imunoglobuline monoclonale
sau de fragmente ale acestora în ser [i /sau urină ( proteinuria Bence Jones) ;o infiltrat plasmocitar al măduvei osoase [i / sau al altor ţesuturi;o leziuni osteolitice asociate sau nu durerilor osoase sau fracturilor patologice;o prezenţa frecventă a anemiei secundare datorată invaziei medulare
plasmocitare;o `n unele cazuri, prezenţa insuficienţei renale [i a hipercalcemiei.
II. EPIDEMIOLOGIE Inciden]a bolii variaz\, `n func]ie de studii, `ntre 3,4 [i 4 cazuri noi pe an la 100.000 de
locuitori. Reprezint\ 1% din bolile neoplazice, `n totalitate, [i 10% din neoplaziile hematologice. Boala survine la toate rasele. Se pare c\ inciden]a este mai sc\zut\ la popula]ia asiatic\, iar
inciden]a la rasa neagr\ este dubl\ fa]\ de cea la rasa alb\. Mediana v^rstei la diagnostic este de aproximativ 60 ani, inciden]a la v^rste mai tinere
fiind mult mai redus\. Astfel, doar 13% dintre pacien]i au sub 50 de ani la diagnostic [i doar 2% sub 40 ani.
Inciden]a pe sexe este de 4,7/100.000 la b\rba]i [i de 3,3/100.000 la femei.
III. ETIOLOGIA Etiologia mielomului multiplu r\m^ne, ca [i pentru alte neoplazii, o necunoscut\. Se discut\ rolul mai multor factori etiologici. Expunerea la ac]iunea acestora pare a
antrena un risc sporit de apari]ie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine.o expunerea la radia]ii.o expuneri profesionale : praful de cereale, semin]e, animale, insecticide,
rafinarea nichelului, industria cauciucului, industria lemnului [i h^rtiei, benzen [i deriva]i, hidrocarburi aromate.
o factori genetici [i familiali – cazuri de agregarea familial\ a mieloamelor sau altor gamapatii monoclonale.
o stimularea antigenic\ cronic\ - inciden]\ crescut\ a mielomului printre pacien]ii cu boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoid\.
IV. PATOGENIA1. Proliferarea plasmocitar\ Mielomul multiplu reprezint\ proliferarea neoplazic\ a unei clone de celule plasmocitare.
Morfologia tipic\ a acestor celule este aceea a unui plamocit matur care, `n mod normal, reprezint\ stadiul terminal al diferen]ierii liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprim\ imunoglobuline citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intens\ a acestui marker este o caracteristic\ a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+. Numai o minoritate dintre ele exprim\ CD10(CALLA), HLA-DR [i CD20.
Mielomul multiplu reprezint\ un proces malign cu evolu]ie `n trepte, multistadial\. Ca [i `n cazul altor neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joas\ malignitate, LGC [i SMD) mielomul evolueaz\ de la un proces relativ benign spre o faza de inalt\ malignitate.
Pentru a `n]elege mecanismul fiziopatologic, este esen]ial s\ se ia `n considerare plasmocitele maligne `n interac]iune permanent\ cu micromediul medular osos. Pentru a
12
supravie]ui, plasmocitele tumorale depind de citokinele [i factorii de cre[tere pe care le g\sesc `n micromediul medular osos fie proveni]i din celule, fie elibera]i de matricea osoas\ `n timpul resorb]iei osoase (ex : IGF1).
~n patogeneza mielomului multiplu, IL-6 joac\ un rol central. Mecanismul de ac]iune autocrin sau paracrin r\m^ne `nc\ `n discu]ie dar rolul de stimulator al cre[terii celulelor mielomatoase r\m^ne cert.
IL-6 joac\ [i un rol important `n generarea leziunilor osoase. In func]ie de Ig secretat\, se disting mieloame cu :
o IgG (50 %), IgA (25 %),o Lan]uri u[oare (20 - 25 %),o IgD (2 %) [i alte rarit\]i (IgE).o Uneori, plasmocitele secret\ Ig complet\ [i un exces de lan]uri u[oare.
Mieloamele nonsecretante (Ig nesintetizate) [i nonexcretante (Ig blocate `n citoplasm\) sunt foarte rare.
2. Consecin]ele prolifer\rii plasmocitarea.Sinteza unei imunoglobuline monoclonale complete sau a unui lan] u[or monoclonal.Ig pot avea propriile lor consecinte : Cre[terea v^scozit\]ii plasmatice atunci c^nd este secretat\ `n cantitate mare. Tablou de crioglobulinemie tip I dac\ precipit\ la rece. Amiloidoz\ AL (atingere renal\, cardiac\, digestiv\) prin depozite tisulare de lan]uri u[oare Precipitarea lan]urilor u[oare `n tubii renali sub forma de cilindri, responsabili de o
tubulopatie evolu^nd spre insuficien]\ renal\. Precipitarea este favorizata de iod, AINS, dezhidratare [i acidoz\.
Ac]iune de autoanticorpi, printre care, cel mai cunoscut, este ac]iunea anti-mielin\ responsabil\ de o neuropatie senzitiv\ `n cadrul sindromului POEMS.
b. Proliferare plasmocitar\ malign\ la nivelul m\duvei osoase a caror consecin]e asupra micromediului medular sunt duble : Afectarea progresiv\ a hematopoiezei:
o inhibi]ia limfopoiezei B ce explica diminuarea imunglobulinelor fiziologice cauza unui deficit imun umoral favoriz^nd infec]iile.
o citopenii : anemie, trombo/neutropenie. Cre[terea rezorb]iei osoase :
o Activarea osteoclastelor sub efectul IL6, IL-1ß, TNF este la originea hipercalcemiei [i manifest\rilor osoase.
3. Oncogeneza : Istoria naturala a mielomului este cea a unei filia]ii din stadiul de gammapatie
monoclonal\ benign\ (MGUS) `n stadiul de mielom osos apoi `n stadiul de mielom cu localiz\ri extramedulare. Pe m\sur\ ce dependen]a de stroma medular\ [i de citokine (IL6) diminu\, `n timp ce instabilitatea cromozomial\ [i muta]iile se acumuleaz\ fac mielomul mai agresiv, mai proliferativ, angiogenic si osteolitic.
Anomaliile cromozomiale au fost puse ini]ial `n eviden]a `n citogenetica clasic\ apoi prin tehnica FISH. De exemplu, hiperdiploidia, trisomia 3 sau 5. Monosomia 13 prin pierderea unui cromozom ar fi evenimentul precoce definind un subgrup de MGUS cu prognostic rezervat care evolueaz\ c\tre mielom.
Transloca]iile cromozomiale : cu tehnica FISH, a putut fi detectat la 75% dintre pacien]i o transloca]ie `n regiunea 14q32 (regiunea de recombinare VDJ a limfocitelor B) cu o gen\ partener\ implicat\ in proliferarea celular\. De exemplu
o t(11,14) induce hiperexpresia ciclinei D1, o t(4,14) induce activarea constitutiva a receptorului 3 pentru factorul de cre[tere
FGF. Define[te MM cu prognostic negativ.
13
V. CIRCUMSTAN}E DIAGNOSTICE Manifest\ri osoase – dureri, deform\ri, fracturi pe os patologic. Descoperirea fortuit\ cu ocazia unui bilan] sistematic. Complica]ii. O alterare a st\rii generale cu astenie, fatigabilitate, sc\dere `n greutate. ~n cadrul unui bilan] cu ocazia descoperirii unei VSH foarte crescut.
VI. MANIFEST|RI CLINICEManifest\rile clinice prezente la pacien]ii cu MM sunt o reflectare a fiziopatologiei bolii [i, `n primul r^nd, o consecin]\ a prolifer\rii celulelor mielomatoase cu produc]ia de protein\ monoclonal\. A. Manifest\ri datorate prolifer\rii tumoraleProliferarea plasmocitar\ tumoral\ afecteaz\, deobicei, scheletul axial (craniu, coloan\, grilaj costal, bazin) [i extremit\]ile proximale ale oaselor lungi. ~n majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice asociind osteoporoz\ generalizat\. Leziunile osoase se pot manifesta prin deformare local\, dureri osoase sau fracturi pe os patologic. Durerea osoas\ reprezint\ cea mai frecvent\ manifestare clinic\, prezent\ la 70% dintre
pacien]i `n momentul diagnosticului. Ini]ial, poate lua aspectul unei dureri cu caracter inflamator, pret^nd la confuzie cu o afec]iune de tip reumatismal. Ulterior aspectul se modific\ : dureri profunde, persistente, cu recrudescen]\ nocturn\, necalmate prin repaos, cu localizare preferen]ial\ la nivelul coloanei, bazinului, toracelui sau sunt difuze. Apar [i se agraveaz\ progresiv devenind rezistente la antialgicele uzuale [i antreneaz\ o impoten]\ func]ional\ dureroas\. Se poate asocia uneori [i un aspect mecanic.
Radiculalgii variate : sciatice, cruralgii, dureri `n semi-centur\ Deform\rile osoase pot fi determinate de apari]ia unor tumori localizate, plasmocitoame,
adesea la nivelul calotei craniene. Fracturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazion^nd diagnosticul, sau `n evolu]ie.
Fracturile pot apare la orice nivel, mai frecvent `nt^lnite la nivelul coloanei [i grilajului costal. Fracturile vertebrale influen]eaz\ negativ prognosticul cazului. Pot surveni fracturi cu tasare antren^nd scurt\ri ale trunchiului sau deform\ri ale coloanei, sau fracturi cu protruzie, compresiune medular\ [i manifest\ri neurologice.
Hipercalcemia – survine prin eliberarea crescut\ de calciu `n s^nge. Se manifestat\ prin astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, gre]uri, v\rs\turi, anorexie [i constipa]ie, cu alterarea st\rii de con[tien]\ manifestat\ prin stare de confuzie sau stupoare. Hipercalcemia acut\ reprezint\ o urgen]\ medical\ impun^nd recunoa[tere [i tratament rapid.
Citopenii variabile, manifeste sau nu, datorate infiltr\rii medulare.B. Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei monoclonalePrezen]a imunglobulinei monoclonale `n cantitate mare poate antrena un sindrom de hiperv^scozitate. Manifest\rile clinice se datoreaz\ tulbur\rilor circulatorii antrenate de hiperv^scozitate: semne generale – astenie, fatigabilitate, anorexie ; tulbur\ri vizuale cu aspect particular la examenul fundului de ochi – vase cu aspect de
“c^rna]i”, hemoragii [i exudate ; manifest\ri neurologice cu cefalee, ame]eli, vertije, merg^nd p^n\ la somnolen]\, stare
confuzional\, stupor [i com\, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale. Pot apare manifest\ri de tip AVC cu pareze sau crize jacksoniene ;
fenomene de decompensare cardiac\ - mai ales la v^rstnici sau cei cu afec]iuni cardiace subjacente ;
hemoragii cu diferite localiz\ri – reprezint\ complica]ia hematologic\ a hiperv^scozit\]ii, agravat\ de activitatea de anticorp a componentei monoclonale asupra factorilor coagul\rii ;
14
manifest\ri dermatologice - sdr Raynaud, purpura vascular\, livedo reticularis, infarcte ale extremit\]ilor cu sau f\r\ gangren\.
Proteina monoclonal\ poate avea un comportament de tip autoanticorp fiind dirijat\ `mpotriva unor structuri proprii ca : eritrocite – boala hemaglutininelor la rece, tendin]a la formarea de rulouri/fi[icuri ; trombocite – afectarea func]iilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor; mielin\ - mai ales IgM (80% cazuri), conduc^nd la o neuropatie senzitivo-motorie
demielinizant\ ; factori ai coagul\rii (II, V,VII, VIII, fibrinogen) – cu apari]ia de fenomene hemoragice ; factorul von Willebrand ; lipoprotein\ - cu apari]ia unei hiperlipemii [i xantoame ; hormoni tiroidieni (T3, T4) cu apari]ia unei hipotiroidii ; structuri ale peretelui vascular cu manifest\ri de tip vasculitic.
Proteinele monoclonale la unii pacien]i se pot manifesta ca crioglobuline care precipit\ la rece conferind pacientului o sensibilitate crescut\ la temperaturi sc\zute. ~n aceste situa]ii pot surveni : acrocianoz\, urticaria la rece, parestezii, fenomene Raynaud. ~n situa]ii extreme se poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremit\]ilor.C. Susceptibilitate crescut\ la infec]iiAceste perturb\ri favorizeaz\ o inciden]\ crescut\ a infec]iilor, cu diverse localiz\ri, mai ales cu germeni `ncapsula]i ca Streptoccoccus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Cu evolu]ia bolii, cre[te inciden]a infec]iilor cu germeni gram negativi [i cu Staphyloccoccus aureus.D. Afectarea renal\ Afectarea renal\ reprezint\ o constant\ a mielomului multiplu. Ea poate fi prezent\ de la diagnostic sau cel pu]in, survine `n evolu]ie. ~n majoritatea cazurilor, func]ia renal\ se amelioreaz\ sub tratamentul bolii. Afectarea renal\ apare mai frecvent `n formele secretante de IgD, urm^nd cele cu IgA [i
cele cu IgG. Cauza principal\ a afect\rii renale o constituie lan]urile u[oare (proteina Bence Jones).
Acestea se elimin\ `n cantit\]i crescute la nivelul glomerulilor renali (proteinurie). Al]i factori care pot contribui la agravarea alter\rii renale sunt :
o hipercalcemia cu hipercalciurie, o hiperuricemia prin distruc]ie celular\, o amiloidoza, o deshidratare, o infec]ii, o consum medicamentos de tipul antiinflamatoriilor nesteroidiene, interferonul,
antibioticele nefrotoxice administrate.
E. Alte manifest\ri1. Manifest\ri neurologice
sindrom de compresiune medular\ datorat\ fie unei tumori plasmocitare de vecin\tate, fie prin fractur\ vertebral\. Poate debuta prin dureri radiculare agravate de tuse, str\nut [i evolueaz\ rapid spre deficite senzitive, mororii p^n\ la paraplegie [i lipsa controlului sfincterian ;
invazia mielomatoas\ a meningelui ; infiltra]ie mielomatoas\ a bazei craniului cu compresie [i paralizie de nervi cranieni ; polineuropatie senzitivo-motorie moderat\ cu areflexie, dureri, ataxie ; leucoencefalie multifocal\ ; encefalopatie hipercalcemic\.
2. Manifest\ri cutanate
15
vasculita leucocitoclazic\ manifest\ri `n cadrul sdr de hiperv^scozitate manifest\ri din cadrul crioglobulinemiilor manifest\ri `n cadrul amiloidozei [i depunerilor de lan]uri u[oare plasmocitomul cutanat manifest\rile din POEMS
3. Manifest\ri cardiovasculare decompensare cardiac\ `n cadrul sdr de hiperv^scozitate infiltrarea cu amiloid [i cardiomiopatie restrictiv\ sau dilatativ\.
VII. INVESTIGA}II PARACLINICE1. Examenul hematologic eviden]iaz\ `n 60-65% din cazuri la diagnostic, o anemie
normocrom\, normocitar\, aregenerativ\. Linia granulocitar\ [i trombocitar\ sunt afectate variabil, `n func]ie de infiltra]ia plasmocitar\ medular\, activitatea da autoanticorp a proteinei monoclonale, de tratamentele primite. Examenul frotiului de s^nge periferic eviden]iaz\ adesea prezen]a de rulouri (fi[icuri) eritrocitare, element ce sugereaz\ diagnosticul.
2. Viteza de sedimentare a eritrocitelor este mult accelerat\, dep\[ind adesea 100 mm/1h. 3. Analiza proteinelor serice eviden]iaz\ o hiperproteinemie (adesea > 100 g/l). Se
realizeaza cu ajutorul :3.a. Electroforeza proteinelor serice – se caracterizeaz\ prin prezen]a unui " pic monoclonal al gamma- sau betaglobulinelor" (band\ `ngust\ [i dens\) adaugat\ immunoglobulinelor fiziologice (aspect de « pic pe o colin\ ») sau, `n formele avansate, cu o inhibare a limfopoiezei normale, cu hipogammaglobulinemie (aspect de « pic `ntr-o vale »). Rareori, in caz de mielom cu IgA, pic-ul este in babda beta-globulinelor. Acest pic poate fi dozat [i se coreleaz\ cu masa tumoral\.3.b. Imunodifuzia – realizeaz\ dozajul ponderal al imunglobulinelor [i permite dozarea IgG, IgA [i IgM. Arata, adesea, o diminuare, chiar pr\bu[ire a celorlalte clase de imunoglobuline.3.c. Immunofixarea proteinelor sanguine permite caracterizarea imunoglobuliei monoclonale (tipul de lan] greu [i de lan] u[or). ~n mieloamele cu lan]uri u[oare se observ\ tipic absen]a pic-ului doar o hipergammaglobulinemie [i lan]uri usoare circulante.
4. Analiza urinei eviden]iaz\ `n 80% din cazuri prezen]a unei proteine monoclonale (Bence Jones). Este necesar\ realizarea unei electroforeze urinare pentru diferen]ierea `ntre o proteinurie selectiv\ (implicare tubular\) sau neselectiv\ (implicare glomerular\). Imunelectroforeza [i imunofixarea proteinelor urinare sunt utile `n eviden]ierea componentei monoclonale.
5. Analiza func]iei renale eviden]iaz\ cre[teri ale creatininei serice `n peste 50% din cazuri, la diagnostic. Clearance-ul creatininei este un test mai sensibil.
6. Ionograma arat\ cre[teri ale calcemiei la peste 30% de pacien]i, la diagnostic.7. Examenele imagistice. Rolul examenelor imagistice `n mielomul multiplu include
evaluarea la diagnostic a extinderii [i severit\]ii leziunilor osoase, identificarea [i caracterizarea complica]iilor, evaluarea periodic\, sub tratament a bolii osoase. Examenele imagistice cuprind : Examenul radiologic osos r\m^ne tehnica imagistic\ standard pentru sceening-ul la
diagnostic [i pentru supravegherea leziunilor osoase. El pune `n eviden]\ leziuni osoase la peste 75% dintre cazuri. Bilan]ul osos ar trebui s\ cuprind\ radiografii ale craniului, coloanei vertebrale, bazinului, grilajului costal [i oaselor lungi. Leziunile tipice sunt de tip. Se pot eviden]ia fracturi patologice, mai frecvent costale [i vertebrale. Leziunile condensante sunt rare. ~n 20% din cazuri radiografiile sunt normale.
16
Scintigrama osoas\ are indica]ii limitate av^nd o sensibilitate inferioar\ radiografiei standard `n mielomul multiplu.
Examenul RMN este util la pacien]ii cu radiografii normale [i `n evaluarea cazurilor cu invazie a ]esuturilor moi. Reprezint\ o tehnic\ de elec]ie pentru cazurile `n care se suspicioneaza o invazie a canalului medular sau un plasmocitom osos solitar.
Examenul CT are o sensibilitate superioar\ radiologiei standard `n detectarea leziunilor osteolitice mici si este utilizat `n precizarea unor aspecte neclare pe radiografia osoas\ standard.
8. Examinarea m\duvei osoase hematoformatoare reprezint\ investiga]ia hot\r^toare pentru diagnosticul bolii. Se realizeaz\ prin analiza punc]iei medulare (mielograma) [i a biopsiei osoase. ~n mod normal, `n m\duva osoas\ sunt prezente 5-10% plasmocite imature. Prezen]a `n aspiratul medular a peste 15-20% plasmocite imature este `n favoarea diagnosticului, mai ales c^nd sunt a[ezate `n plaje. Uneori sunt prezente forme gigante cu doi nuclei, cu anomalii de form\ nuclear\.
9. Alte analize care pot prezenta interes sunt : dozarea acidului uric - hiperuricemie accentuat\ mai ales post-terapeutic, dozarea LDH [i beta2-microglobulinei - markeri indirec]i ai volumului tumoral si
valoare prognostica, dozarea fosforului seric - hiperfosfatemie dozarea proteinei C reactive – rol prognostic examen citogenetic al celulelor tumorale – determinarea anomaliilor cromozomiale
din celulele tumorale (rol prognostic) examen FISH - determinarea anomaliilor cromozomiale din celulele tumorale (rol
prognostic)
VIII. DIAGNOSTIC {I STADIALIZAREa) Diagnosticul pozitivDurie [i Salmon au formulat o serie de criterii majore [i minore pentru a facilita diagnosticul bolii. Asocierea a unui criteriu minor cu unul major sau a trei criterii minore, din care obligator primele dou\, permit diagnosticul.
I. Criterii majore1. Plasmocitom la biopsia tisular\2. Infiltra]ie medular\ cu peste 30% plasmocite3. Prezen]a unui pic monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice:
IgG>35g/l, IgA>20g/l, prezen]a de lan]uri u[oare peste 1g/24 ore, la electroforeza proteinelor urinare
II. Criterii minore1. Infiltra]ie medular\ cu 10-30% plasmocite2. Prezen]a unui pic monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile
de mai sus3. Prezen]a de leziuni osteolitice4. Normal IgM<0,5g/l, IgA<1g/l, IgG<6g/l
b) Diagnosticul diferen]ialDiferite caracteristice clinico-biologice prezente la pacien]ii cu mielom preteaz\ la diagnosticul diferen]ial cu alte boli ; ~n primul r^nd se impune diferen]ierea de alte gamapatii monoclonale ca : gamapatia
Leziunile osoase litice sau osteoporozice pot preta la confuzie cu metastaze carcinomatoase cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar, renal, sau dezechilibre ale metabolismului calcic `n hiperparatiroidism, boli renale.
c) StadializareStadiul unui caz de mielom multiplu este dat de masa tumoral\ prezent\ `n organism la un moment dat. Determinarea stadiului bolii pentru fiecare caz `n parte este important\ prin influen]a pe care o are acesta asupra prognosticului [i deci, a indica]iei terapeutice.
Toate criteriile urm\toare trebuie s\ fie prezente :a) Hemoglobina peste 10 mg/dl sau Ht > 32%b) Calciul seric normal (sub 12 mg/dl)c) Pe radiografii - structura osoas\ normal\ sau plasmocitom
solitard) Proteina monoclonal\ la niveluri sc\zute
1. IgG < 5g/dl2. IgA < 3g/dl3. Proteina Bence Jones urinar\ < 4g/24 ore
< 0,6 (mic\)
II. To]i cei care nu se `ncadreaz\ `n categoria celor cu mas\ tumoral\ mic\ sau mare
0,6-1,2 (intermediar\)
III.
Toate criteriile urm\toare trebuie s\ fie prezente :a) Hemoglobina sub 8.5 mg/dlb) Calciul seric peste 12 mg/dlc) Leziuni osteolitice avansated) Proteina monoclonal\ la concentra]ii crescute
1. IgG > 7g/dl2. IgA > 5g/dl3. Proteina Bence Jones urinar\ > 12 g/24 ore
> 1,2 (mare)
Subclasificare : A : Func]ia renal\ normal\ (creatinina sub 2 mg/dl) B : Func]ia renal\ alterat\ (creatinina peste 2 mg/dl)
Durie [i Salmon au utilizat c^teva criteii care exprim\ indirect masa tumoral\ : valoarea hemoglobinei, calcemia, cantitatea de protein\ monoclonal\ prezent\ `n ser, cantitatea de protein\ Bence Jones eliminat\ zilnic `n urin\ [i aspectul radiologic al oaselor ]int\. ~n func]ie de aceste elemente ei grupeaz\ boala `n trei stadii (I-III) corespunz\toare unei anumite mase tumorale (Tabel V). Prezen]a sau absen]a alter\rii func]iei renale subclasific\ fiecare stadiu `n B sau A.
IX. PROGNOSTICULPrognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravie]uire a pacien]ilor, durat\ ce variaz\ de la c^teva luni p^n\ la c^]iva (zece) ani. Mediana duratei de supravie]uire este de 30-36 luni. Factorii principali care influen]eaz\ prognosticul sunt :
- varsta peste 65 ani- PS 3 sau 4- Nivelul componentei monoclonale (IgG>70 g/l, IgA>50 g/l, prot Bence Jones>12
g/24 ore)- Anemie (Hb < 10 g/dl)
18
- Hipercalcemia- Leziuni osteolitice avanste- Functie renala alterat\ (creatinina > 1,8 mg/dl- Nivel crescut al beta2-microglobulinei serice (β-2 m)- Nivel crescut al proteinei C reactive (PCR)- Nivel crescut al LDH- Infiltrare plasmocitar\ medular\ peste 33%- Morfologia plasmoblastic\ a celulelor tumorale- Anomalii citogenetice- Indexul de proliferare plasmocitar\ (IPP) peste 1%
Al]i factoria) Determinarea procentului de celule mielomatoase circulanteb) Dozarea albuminei – albumina sc\zut\ are o valoare prognostic\ negativ\.c) Anemia – are o valoare prognostic\ negativ\ (secundar\).
Grupul Interna]ional de studiu al Mielomului a formulat un Sistem Interna]ional de Stadializarre (SIS) pe baza analizei a 11.171 de pacien]i trata]i cu terapii standard [i terapii in doze mari. Acest sistem are o utilitate practic\ mai mare:
- risc sc\zut (β-2 m < 3,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravie]uire median\ de 62 luni
- risc intermediar (β-2 m < 3,5 mg/l + albumine < 3,5 g/dl sau β-2 m 3,5 – 5,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravie]uire median\ de 44 luni
- risc crescut (β-2 m > 5,5 mg/l) : supravie]uire median\ de 29 luni.
X. TRATAMENTUL Tratamentul mielomului multiplu este complex. El antreneaz\ decizii specifice fiec\rui
caz, decizii care trebuie s\ ]in\ seama de o serie de factori : proliferarea `n sine, cu volumul [i agresivitatea sa, starea general\ [i organic\ a pacientului, prezen]a complica]iilor bolii, sensibilitatea terapeutic\ a tumorii, prognosticul la caz.
Mielomul multiplu face parte din afec]iunile cu poten]ial curabil redus. Astfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durat\ de supravie]uire c^t mai mare cu o calitate a vie]ii, optim\. Astfel se vizeaz\ :
o stoparea progresiei clonei maligneo tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive osoase [i
prevenirea deform\rilor [i fracturilor patologiceo prevenirea [i tratamentul durerii, simptom central al boliio tratamentul complica]iilor
a) R\spunsul terapeutic Nivelul componentei monoclonale din s^nge [i/sau urin\ reprezint\ un indicator al masei
tumorale. M\surarea periodic\ a nivelului componentei monoclonale permite monitorizarea varia]iilor masei tumorale [i astfel reprezint\ metoda cea mai accesibil\ de apreciere a r\spunsului terapeutic la pacien]ii cu MM.
Sub tratament, componenta monoclonala scade p^n\ la un nivel la care r\m^ne stabil – faza de platou – care semnific\ starea de repaos a bolii.
Ob]inerea fazei de platou [i durata ei au o valoare prognostic\. Remisiunea complet\ este definit\ prin dispari]ia complet\ a componentei monoclonale la
examinarea serului prin imunofixare, asociat\ cu un aspect normal al m\duvei osoase.
19
Absen]a sc\derii proteinei monoclonale serice [i persisten]a proteinuriei Bence Jones sub tratament semnific\ o form\ rezistent\ la tratament [i impune trecerea la o terapie de a doua linie.
b) Mijloace terapeuticeRadioterapia – cu un rol paliativ sau adjuvant. Indica]iile de elec]ie sunt reprezentate de : leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic – uneori
ameliorarea simptomatologiei se instaleaz\ relativ rapid ; `n fracturile patologice [i alte leziuni litice - pentru consolidare ; `n leziunile tumorale compresive pe structuri de vecin\tate - cum este cazul leziunilor
vertebrale cu compresie medular\ ; plasmocitomul solitar; formele extramedulare. Chimioterapia Reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu MM, ]in^nd seama de faptul c\, cel
mai adesea, boala este sistemic\. Trebuie trata]i :
o pacien]ii asimptomatici dar afla]i `n stadiul II – pentru prevenirea complica]iilor,
o to]i pacien]ii simptomatici, care prezint\ complica]ii evolutive, o pacien]ii care au markeri de evolutivitate tumoral\ o to]i pacien]ii cu afectare renal\ (aceasta poate fi reversibil\, sub tratament, la o
mare parte dintre ei) Tratamentul conven]ional - Chimioterapia conven]ional\ utiliz^nd agen]i alkilan]i : Melfalan (Melphalan, Alkeran) - tratamentul standard al bolii a fost reprezentat de
asocierea Melfalan + Prednison, denumit\ [i cura Alexanian. Ciclofosfamida (Endoxan) - agent alkilant, ca [i precedentul. Este eficace `n tratamentul
MM. Este mai toxic asupra celulelor `n activitate. Se administreaz\ `n asociere cu Prednison.
Polichimioterapia - asocierea de droguri citostatice, `n tratamentul MM, a fost introdus\ la `nceputul anilor ’70. Cele mai utilizate asocieri au fost VBMCP (Vincristina, BCNU, Melfalan, Ciclofosfamid\, Prednison), VMCP (aceea[i f\r\ BCNU), VBAP (Vincristina, BCNU, Adriamicin\, Prednison.Cura VAD (Vincristin\, Adriamicin [i Dexmetazona). Este utila `n special la pacien]ii care au o gref\ `n perspectiv\.
2. Corticosteroizii - Corticosteroizii au fost introdu[i `n tratamentul MM de c\tre Salmon. Ei pot fi utiliza]i ca agent terapeutic unic, sau (mai frecvent) `n asociere cu agen]i citostatici. Corticoizii sunt eficien]i `n inducerea r\spunsului terapeutic, chiar [i `n cazurile refractare. Cel mai folosit este Dexmetazona.3. Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei. Talidomida - Mecanismul s\u de ac]iune care `l recomand\ [i pentru utilizarea sa `n
mielomul multiplu este reprezentat de : efecte imunomodulatorii, prevenirea leziunilor ADN induse de radicalii liberi, suprimarea angiogenezei, stimularea efectelor citotoxice mediate celular. Este utilizat\ `n monoterapie sau in asociere cu citostatice. Cele mai utilizate asocieri sunt cu Melfalan [i Prednison/Dexmetazona (MPT/MDT) sau cu Dexmetazona (TalDex). Efectele secundare antrenate de Talidomid\ sunt : sedarea, astenia, constipa]ia, rash cutanat, neuropatie periferica, accidente trombotice [i tromboembolice.
Lenalidomida (Revlimid) - reprezint\ un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat talidomida, eficace `n mielomul multiplu at^t `n studiile preclinice c^t [i cele clinice..
4. Inhibitori de proteazom – bortezomibBortezomib (Velcade), denumit anterior PS-341, reprezint\ primul inhibitor de proteazom utilizat cu rezultate favorabile `n terapia mielomului. Efectele adverse comunicate sunt :
20
manifest\ri gastro-intestinale, astenie, citopenii, neuropatie periferic\, uneori sever\ (la 30% dintre pacien]i). In prezent este utilizat `n terapia de prim\ linie mai ales la pacien]ii candida]i la auto-transplant.5. Transplantul de celule su[e hematopoieticea) Autogrefa de celule su[e hematopoietice Autogrefa utilizeaz\ celule su[e medulare sau periferice recoltate de la pacient `ntr-un
moment de remisiune. Are avantajul de a evita limitarea pus\ de g\sirea unui donator poten]ial din cazul allogrefei.
R\spunsul este superior la cei trata]i c^t mai precoce dup\ diagnostic, pu]in pretrata]i [i cu un status general mai bun (0 - 1 OMS).
Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prima intentie sau utilizat cu ocazia primei rec\deri dup\ r\spunsul ob]inut post-chimioterapia `n doze standard.
O nou\ strategie este cea a dublei grefe, fie o dubl\ autogrefa sau situa]ii `n care prima este autogref\ urmat\ de o allogrefa.
b) Allogrefa Allogrefa utilizeaz\ un grefon (m\duv\ osoas\ sau celule su[e periferice ob]inute prin
citaferez\) de la un donator, compatibil HLA. Principalii candida]i la donare fac parte din fratrie.
Date fiind v^rsta pacien]ilor [i [ansa de a avea un donator, num\rul celor tratabili `n acest mod, este redus (5-10%).
Allogrefa antreneaz\ o morbiditate [i mortalitate crescut\ datorit\ rec]iei gref\ contra gazd\ dar poate antrena o ameliorarea r\spunsului datorit\ efectului gref\ contra boal\. Rata mortalit\]ii variaz\ intre 15 [i 30% `n func]ie de centrul de transplant.
c) Strategia terapeutic\Utiliz^nd criteriile recomandate de Grupul International de Studiu al mielomului, pacien]ii cu mielom sunt grupa]i `n cei cu forma simptomatic\ [i cu forma asimptomatic\.
Pacien]ii care sunt asimtomatici [i care nu au afectare organic\ nu trebuie trata]i p^n\ `n momentul `n care boala progreseaz\, fapt sus]inut de apari]ia de noi leziuni osoase la examenele imagistice, apari]ia hipercalcemiei, anemiei sau cre[terii nivelului seric al proteinei monoclonale. Pentru a fi sigur de necesitatea ini]ierii terapiei, poate fi necesar\ o perioad\ suplimentar\ de 6-8 s\pt\m^ni de supraveghere a pic-ului monoclonal.
Pacien]ii cu boal\ simptomatic\ sunt destina]i terapiei. Pentru ace[tia exist\ suficiente argumente, bazate pe studii randomizate, `n favoarea chimioterapiei `n doze mari sus]inute de grefa de celule su[e hematopoietice fa]\ de chimioterapia `n doze standard. Terapia intensiv\ asigur\ o rat\ superioar\ a r\spunsurilor complete [i o prelungiere a supravie]uirii globale [i f\r\ boal\. Totu[i, ]in^nd cont de anumite criterii la diagnostic ca : v^rsta, statusul performant, bolile asociate, factorii de prognostic, unii din acesti pacien]i vor avea ca indica]ie terapeutic\ de prim\ linie grefa de celule stem hematopoietice, `n timp ce ceilal]i vor primi numai chimioterapie standard. Tipul de tratament care se ini]iaz\ la pacien]ii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru gref\.
d) Tratamentul complica]iilor bolii1. HipercalcemiaSurvine la aproximativ 30% dintre pacien]ii cu MM. Tratamentul este de urgen]\ datorit\ riscului de apari]ie a insuficien]ei renale [i a tulbur\rilor electrolitice. Se impun urm\toarele m\suri : Corectarea deshidrat\rii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat)
pentru a permite o diurez\ cotidian\ de minim 2.000 ml. Diureza antreneaz\ cre[terea elimin\rii sodiului [i, `n consecin]\, a calciului.
La cei cu diureza sc\zut\ sub rehidratare se vor utiliza diuretice : Furosemid 40-80 mg la dou\ ore, `n func]ie de diurez\ [i sub controlul ionogramei.
21
Administrarea de corticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza corespun\toare de preparat injectabil. R\spunsul este rapid datorit\ sc\derii absorb]iei intestinale a calciului, inhibarea activit\]ii osteoclastelor, controlului asupra celulelor tumorale.
Instituirea rapid\ a chimioterapiei la cei `nc\ netrata]i sau afla]i la distan]\ de ultima cur\. Administrarea de bifosfonate (se leag\ la hidroxiapatita din os inhib^nd dizolvarea
cristalelor, inhib\ func]ia osteoclastic\, reduc viabilitatea osteoclastic\) Etidronat 7,5 mg/kg i.v. `n 4 ore, timp de 3-7 zile, Clodronat 300 – 600 mg/zi, i.v. timp de 3-6 zile sau per os 800-3.200 mg/zi, Pamidronat (cel mai activ bifosfonat, indicat `n hipercalcemiile maligne) se
administreaz\ 30-90 mg `n perfuzie cu ser fiziologic timp de 3 ore. Toate aceste preparate pot fi administrate p.o. `n scop preventiv.
Calcitonina 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade absorb]ia intestinal\ [i cre[te eliminarea renal\ a calciului. Se administreaz\ `n asociere cu corticoizii.
2. DurereaEste simptomul dominant al tabloului clinic la ace[ti pacien]i. Apare la peste 80% din pacien]i [i se datoreaz\ adesea afect\rii osoase. Controlul durerii este un proces strict individualizat. Recomand\ri : mobilizarea pe c^t posibil a pacien]ilor utilizarea unui analgezic corespunz\tor intensit\]ii durerii utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca paracetamolul sau antiinflamatoriile
nesteroidiene. Acestea sunt contraindicate `n caz de trombocitopenie. ~n cazul `n care sunt insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub form\ oral\ sau injectabil\, Mialgin.
corticoizii sunt utili `n tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. ~n acela[i context sunt utile bifosfonatele.
antidepresoarele triciclice sunt indicate `n calmarea durerilor de etiologie neuropat\ (amitriptilin\ 50-150 mg).
analgezile trebuie administrate cu regularitate dup\ o schem\ orar\ [i nu “on demand” se vor prefera analgezicile orale se va acorda aten]ie efectelor secundare ale analgezicilor pentru a fi rezolvate `n timp util se va avea `n vedere asoierea de droguri non-analgezice (ca antidepresoarele,
carbamazepina, gabapentina) `n caz de necesitate radioterapia local\ poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale [i
morfinice. Se pot utiliza doze sc\zute, adesea 8 Gy, frac]ionate sau `n doz\ unic\, cu aceea[i eficacitate. Leziunile mielomatoase sunt la fel de radiosensibile ca orice tip de metastaze osoase.
3. Hiperuricemia Impune hidratare (minim 2.000 ml/zi `n cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea serului bicarbonat `n doze de 200-400 ml/zi) [i administrarea de Allopurinol 200-400 mg.4. Hiperv^scozitatea Impune realizarea de plasmafereze (cu schimbarea a 2-4 litri de plasm\ la dou\ s\pt\m^ni) asociat\ cu chimioterapie (efect de lung\ durat\).5. Insuficien]a renal\Afectarea func]iei renale este prezent\ la peste 30% din pacien]i la diagnostic. Afectarea renal\ este mai u[or de prevenit dec^t de tratat. Pentru preven]ie se impune :
- tratarea rapid\ a oric\rei infec]ii urinare - plasmafereza `n caz de necesitate- hidratarea corect\ (de minim 3.000 ml/zi) sub tratament [i `n afara lui cu diurez\
alcalin\- tratamentul prompt al hipercalcemiei- demararea terapiei specifice, c^t mai rapid pentru reducerea proteinei
monoclonale.
22
- evitarea drogurilor nefrotoxiceLa pacien]ii cu afectare major\ se prefer\ terapiile de tip VAD sau Dexmetazona `n
monoterapie care nu sunt influen]ate de clearance renal [i au eficacitate rapid\.6. Infec]iileInfec]iile reprezint\ o complica]ie major\ la pacien]ii cu mielom. Infec]iile sunt mai frecvente `n perioadele de activitate ale bolii, `n primele 3 luni de tratament [i `n caz de rec\dere. Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie cosiderat `n context infec]ios. Apari]ia infec]iilor impune tratamentul prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunz\toare germenului cauzal. Vor fi evitate aminoglicozidele.7. Complica]iile osoasePrevenirea leziunilor (demineralizarea) [i complica]iilor osoase impun : Mobilizarea frecvent\ - imobilizarea prelungit\ antreneaz\ demineralizare [i hipercalcemie. Evitarea traumatismelor de orice natur\ care pot determina fracturi pe os patologic. Utilizarea mijloacelor ortopedice de conten]ie (ex corsetul) `n cazul unor leziuni litice
mari ce pot favoriza complica]ii majore (ex tasare vertebral\ cu protruzie anterioar\ [i compresie medular\.
Pentru instabilitatea vertebral\ cu risc de colaps complicat de durere, posibil\ compresiune nervoas\ se impune adresarea rapid\ `n servicii de neurochirurgie sau ortopedie. Se poate recurge la laminectomie de decompresiune [i radioterapie local\. Sau se poate recurge la tehnici noi de vertebroplastie sau cifoplastie.
Vertebroplastia – implic\ injectarea percutan\, sub anestezie local\, [i ecran radiologic, de polimeta-acrilat sau un material biologic echivalent, `n corpul vertebral afectat. Acest lucru antreneaz\ calmarea durerii, solidearizarea vertebrei f\r\,`ns\, a reface `n\l]imea vertebrei. Pot fi tratate mai multe vertebre odat\.
Cifoplastia – implic\ inser]ia unui mic balon gonflabil `n corpul vertebrei afectate. Se umfl\ balonul cu refacerea volumului vertebral apoi se extrage [i se injecteaz\ ciment `n cavitatea creat\.
Durerea osoas\ poate fi calmat\ prin iradiere local\ cu o doz\ de 8 Gy. Fractura oaselor lungi impune stabilizare ortopedic\ urmat\ de o iradiere unic\ cu 8 Gy Administrarea de bifosfonate Utilizarea cronic\ de fluora]i (Ossin) `n asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva
balan]a calcic\ cu remineralizare osoas\ [i diminuarea durerilor osoase.8. Compresiunea medular\ Se poate instala treptat sau brutal ca urmare a dezvolt\rii intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral sau prin fractura sau tasarea vertebral\ cu deplasare anterioar\. Diagnosticul va fi stabilit de CT sau RMN, sau mielografe). ~n primul caz se impune interven]ia de urgen]\ cu laminectomie de necesitate [i corticoizi `n doze mari (Dexmetazona 8 mg la 6 ore). Se va asocia [i radioterapia local\, `n doze totale de 30 Gy cu rezultate bune. ~n a doua situa]ie se impune laminectomie de necesitate [i terapie de reconstruc]ie osoas\ a peretelui posterior.9. AnemiaAnemia se asociaz\ la aproximativ 65% dintre pacien]ii cu mielom. Valoarea median\ a hemoglobinei este de 10,5 g/dl. Anemia este favorizat\ de terapia bolii dar nu trebuie uitate [i alte cauze asociate ca deficitul de fier, acide folic, vitamina B12, hipotiroidism.
Anemia la pacien]ii cu mielom reprezint\ o indica]ie de elec]ie pentru tratamentul cu Eritropoietina. Utilizarea acesteia impune c^teva reguli : Eliminarea de la `nceput a unor cauze reversibile ale anemiei – deficitul de fier, vitaminic. Terapia cu EPO este indicat\ la pacien]ii sub chimioterapie, cu anemie manifest\ ~n caz de anemie sever\, prost tolerat\ se pot asocia transfuzii cu mas\ eritrocitar\ p^n\ la
