CURSUL IV LEUCEMI A LIMFA TICA CRONICA (LLC) I. GENERALITATI Leuc emia li mf ati ca croni ca este un sin drom li mf oproli ferat iv cron ic caracterizat prin prolifer area clonala si acumul area de limfocite cu aspect morfolog ic relativ matur, dar cu functie imatura. Initial, acestea sunt prezente în maduva osoasa si sange, pentru ca ulterior, prin progresia bolii , sa se acumule ze în gangli oni, splin a, ficat si alte organe, determina nd marirea de volum a organelor respective. Diagnosticul se bazeaza pe imunofenotiparea limfocitelor din sangele periferic, permitand in acelasi timp, eliminarea celorlalte hemopatii limfoide leucemizate cu care trebuie facut diagnosticul diferential. In aprox imativ 50% din cazuri , atitud ine a terapeut ica se baze aza, ini tia l, pe o simpl a supraveghere activa. II. EPIDEMIOLOGIE ste forma cea mai frecventa de leucemie la adult, reprezentand aproximativ !0% din leucemiile din tarile occidentale. "pare predomina nt la persoanele de peste 50#55 ani, fiin d rara înainte de $0 ani doar &0% din cazuri'. Incidenta bolii depinde de grupul de varsta, crescand de la 5,( la !0,$ cazuri la &00.000 de persoane între 50 si respectiv )0 an i. *epartitia pe sexe evidentiaza o predominanta masculina sex ratio variaza intre &,$+& si !,(+&'. III. ETIOLOGIA tiologia LLramane o necunoscuta. "u fost semnalati o serie de factori ce par a se asocia mai frecvent cu o incidenta crescuta a bolii, fara a fi demonstrata o corelatie ferma- xpuner ea la unel e pro dus e chim ic e uti li za te in agr ic ul tur a in sec tic ide, ie rb ic ide, fertilizatori'. xpunerea la agenti fizici nu sunt argumente clare in favoarea expunerii la radiatii ionizante sau la campul electromagnetic ca factor favorizant in aparitia LL. xpunerea la agenti chimici in mediul industrial # benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de carbon, xilen. /actori de mediu. nele studii au evidentiat un risc crescut la fumatori si la cei care utilizeaza anumite produse cosmetice. "socierea cu anumite infectii virale in care agentii patogeni sunt 12L3#I si II human 2#cell leu4emia virus', virusul bstein arrIV. PATOGENIE elulele leucemice din LLsunt caracterizate printr#un fenotip distinct, absenta tipica de raspuns la stimulii exogeni, absenta unei proliferari masurabile si un proces de apoptoza deficitar. In 65% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip . 7ai putin de 5% din cazurile de LLau fenotip 2. elulele leucemice au trei trasaturi fenotipice principale- o expresia de antigene pan#- CD19, CD20, CD21, CD24, asociind un antigen pan#2 CD5, fara alte antigene pan#2, si CD238 o imu nog lob uli ne memb rana re în cantitate redus a, cu acela si tip de lan t usor4appa sau la mb da ' si greu, în spec ia l M +/- Dconf erin d caracter ul de monoclonalitate al proliferarii'8 o expresia CD9! ("CR), CD20si CD22cu densitate scazuta. 1
I. GENERALITATI Leucemia limfatica cronica este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin
proliferarea clonala si acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur, dar cufunctie imatura. Initial, acestea sunt prezente în maduva osoasa si sange, pentru ca ulterior, prin progresia
bolii, sa se acumuleze în ganglioni, splina, ficat si alte organe, determinand marirea devolum a organelor respective.
Diagnosticul se bazeaza pe imunofenotiparea limfocitelor din sangele periferic, permitand inacelasi timp, eliminarea celorlalte hemopatii limfoide leucemizate cu care trebuie facutdiagnosticul diferential.
In aproximativ 50% din cazuri, atitudinea terapeutica se bazeaza, initial, pe o simplasupraveghere activa.
II. EPIDEMIOLOGIE ste forma cea mai frecventa de leucemie la adult, reprezentand aproximativ !0% dinleucemiile din tarile occidentale.
"pare predominant la persoanele de peste 50#55 ani, fiind rara înainte de $0 ani doar &0%din cazuri'.
Incidenta bolii depinde de grupul de varsta, crescand de la 5,( la !0,$ cazuri la &00.000 de persoane între 50 si respectiv )0 ani.
*epartitia pe sexe evidentiaza o predominanta masculina sex ratio variaza intre &,$+& si!,(+&'.
III. ETIOLOGIA
tiologia LL ramane o necunoscuta. "u fost semnalati o serie de factori ce par a se asociamai frecvent cu o incidenta crescuta a bolii, fara a fi demonstrata o corelatie ferma- xpunerea la unele produse chimice utilizate in agricultura insecticide, ierbicide,
fertilizatori'. xpunerea la agenti fizici nu sunt argumente clare in favoarea expunerii la radiatii
ionizante sau la campul electromagnetic ca factor favorizant in aparitia LL. xpunerea la agenti chimici in mediul industrial # benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de
carbon, xilen. /actori de mediu. nele studii au evidentiat un risc crescut la fumatori si la cei care
utilizeaza anumite produse cosmetice. "socierea cu anumite infectii virale in care agentii patogeni sunt 12L3#I si II human 2#cell
leu4emia virus', virusul bstein arr
IV. PATOGENIE elulele leucemice din LL sunt caracterizate printr#un fenotip distinct, absenta tipica de
raspuns la stimulii exogeni, absenta unei proliferari masurabile si un proces de apoptozadeficitar.
In 65% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip . 7ai putin de 5% din cazurile de LLau fenotip 2. elulele leucemice au trei trasaturi fenotipice principale-
o expresia de antigene pan#- CD19, CD20, CD21, CD24, asociind un antigen
pan#2 CD5, fara alte antigene pan#2, si CD238o imunoglobuline membranare în cantitate redusa, cu acelasi tip de lant usor
4appa sau lambda' si greu, în special M +/- D conferind caracterul demonoclonalitate al proliferarii'8o expresia CD9! ("CR), CD20 si CD22 cu densitate scazuta.
"cumularea de limfocite in maduva, sange si organele limfoide secundare se datoreaza, inspecial, unui defect al apoptozei in aceste celule decat unui exces proliferativ. "cest faptexplica evolutia lenta a bolii.
"naliza citogenetica a pus in evidenta anomalii recurente de tipul- deletii &9p, &!:, &&:8trisomia &(. Desi prezenta unora dintre aceste anomalii are valoare prognostica pentru caz,cautarea lor nu face inca parte din bilantul standard dificultati tehnice, influenta minima
asupra strategiei terapeutice'.
V. DIAGNOSTIC PO#ITIV1. M$%&'*$& ,&%&, aproximativ (5% din pacienti sunt asimptomatici în momentul diagnosticului, acesta fiind
fortuit, ocazionat de un consult pentru alta patologie sau un control periodic, de rutina8 simptomele ce pot marca debutul si evolutia sunt- astenie, fatigabilitate, diminuarea
apetitului, scadere în greutate, febra rar', transpiratii8 adesea se remarca prezenta unei poliadenopatii superficiale cu ganglioni diseminati,
simetrici, cu diametrul de &#( cm, elastici, mobili, nedurerosi8 splenomegalie moderata în 60% din cazuri polul inferior coboara la mai putin de &0 cm
sub rebordul costal'8 hepatomegalie 50%', hipertrofie amigdaliana 99%'8 eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale si retroperitoneale, de obicei
nedureroase si necompresive8 uneori sunt semnalate infiltratii organice limfocitare, infiltratii cutanate predominant în
formele 2'.
2. I%*&$*&& $$,&%&,a. Hemograma evidentiaza- hiperleucocitoza cu hiperlimfocitoza persistente la examene repetate. Limfocitele în valoare
absoluta sunt peste 5.000#&0.000+mm!, de obicei între !0.000#&00.000+mm!. "desea,
limfocitele leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor mature. restul formulei este normal sau poate asocia anomalii de tipul- anemie normocroma,normocitara, trombocitopenie ambele produse prin insuficienta medulara, sechestraresplenica sau datorita fenomenelor autoimune care complica evolutia bolii', neutropenie.
b. Imunofenotiparea limfocitelor circulante – prin citometrie in flux elementul esential pentru diagnosticul pozitiv # demonstreaza tipul celular si caracterul
monoclonal al proliferatului pozitivitatea mar4erilor - D&6, D(0, D(( expresia D5 mar4er pan#2, prezent pe o subpopulatie mica de celule ' expresia Ig7 de suprafata mai scazuta fata de limfocitele normale caracterul de clonalitate- pozitivitatea lanturilor usoare de tip Ig ; sau <
pozitivitatea D(! si negativitate D&0c. Mielograma si biopsia medulara # nu sunt absolut necesare pentru diagnostic. 7ielograma confirma diagnosticul, prin evidentierea unei infiltratii medulare limfocitare ce
depaseste !0% din celularitate. Infiltratul medular cat si periferic este realizat de limfocitecu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina densa, fara nucleoli, cu citoplasma
bazofila, limitata la o banda îngusta în =urul nucleului. Infiltratul medular creste cu stadiul bolii.
iopsia medulara este utila în demonstrarea tipului histologic de infiltratie medulara # cuvaloare prognostica- interstitiala, difuza prognostic rezervat' sau nodulara prognostic
bun'.d. Biopsia ganglionara >u este necesara pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui limfom malign
nehodg4inian, subtipul limfocitic din clasificarea ?or4ing /ormulation.
@oate fi necesara in momentul in care se suspicioneaza transformarea intr#un limfomagresiv.
e. Tulburari imunologice # sunt frecvent asociate- hipogamaglobulinemie !0#90% din cazuri', corelata cu masa tumorala8 imunitatea celulara perturbata, cu incapacitatea de imunizare la noi antigene8 prezenta unei imunoglobuline monoclonale &0% din cazuri', predominant de tip Ig7, fara
a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale8 anemie hemolitica autoimuna8 trombocitopenie autoimuna8 prezenta de auto#anticorpi- anti#eritrocitari, anti#trombocitari, factor reumatoid, "c
antinucleari, "c antitiroidieni 8 anomalii cantitative si calitative ale celulelor , 2 si >A normale.
f. Anomalii citogenetice. studiile citogenetice clasice detecteaza anomalii cromozomiale clonale doar in $0#50% din
o deletia 1$p1, alaturi de care se semnaleaza si &$: &$:!('
"nomaliile citogenetice sunt depistate rar in clona leucemica precoce, ele apar adeseaodata cu progresia bolii.
g. Alte in%estigatii lectroforeza proteinelor serice
o 1ipogamaglobulinemie
o Imunoglobulina monoclonala &0% din cazuri'- Ig7, uneori IgE, rar Ig"
2est oombs directo cautarea unei anemii hemolitice autoimune complicatie'
o testul poate fi pozitiv fara sa se insoteasca de anemie sau hemoliza
LD1 si uricemie reflecta incarcatura tumorala' ilant imagistic scaner, echografie abdominala' nu se realizeaza sistematic
P$$* &$%*&, NCINCI ICLLICLLLimfocite x&0F+l'
elule atipice %'
Durata limfocitozei
Limfocitoza medulara %'
58 G & cel D&6, D(0, D(&,D(!' D5
H 55
>especificata
G !0
G &0 fenotip sau implicaremedulara
H &0 ambele de mai sus >especificat
>especificata
G !0
Btadializarea *ai modificata + inet I?LL
3. D&$%*&, 6&*&Erupul de lucru international pentru studiul LL I?LL' si Erupul de lucru al >ationalancer Institute >I' au facut recomandari în ceea ce priveste criteriile de diagnostic,evaluarea raspunsului terapeutic si indicatii terapeutice. riteriile recomandate de cele douagrupuri difera neesential.
VI. DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL@entru marea ma=oritate a pacientilor, diagnosticul de LL este usor de facut. @roblemele dediagnostic diferential sunt legate mai mult de dificultatile de clasificare al unui numar de bolistrans inrudite sau de variante ale bolii. ricum, in cazurile in care limfocitoza este sub 5.000#&0.000+mm! sau limfocitele au un aspect atipic sau pleomorf, trebuie luate in considerare alte
patologii limfoproliferative.
1. E*&&& !%&% diagnosticul diferential este asigurat de catre examenul morfologic-a& Hiperlimfocitoze T
7 Infectii bacteriene- tusea convulsiva rara la adult'b& Hiperlimfocitoza B policlonala persistenta
7 2eren- femeie tanara fumatoare
7 Limfocite bi#nucleate 7 "socierea cu 1L"#D*9 si prezenta recurenta a izocromozomului !: 7 volutia benigna
2. E*&&& $&%8 $*&& ,&6$* diagnosticul diferential se bazeaza predominant pe
o xamenul morfologic al hemogramei
o Imunofenotipa=ul celulelor limfoide circulante
Imunofenotipa=ul permite sa se calculeze scorul 7atutes care, atunci cand este crescut K$', este in favoarea diagnosticului de LL
se poate recurge uneori la biologia moleculara
a& Hemopatii B 7 Leucemia prolimfocitara L@L'-
J 7orfologie- celule mai mari cu nucleol proeminentJ /enotip- imunoglobuline de suprafata intens exprimate, /79J @rezentare clinica mai agresiva decat LLJ xistenta de forme de granita LL+L@L si evolutia unor cazuri de LL catre o L@L
7 /aza leucemica a unui L7>1-J L7>1 folicular-
7orfologie- celule mici cu nucleul clivat in boaba de cafea' /enotip- /79, D(!#, D5#
itogenetica- t&$8&)' crs &$Mlocusul genelor lanturilor grele ale Ig8 crs &) M bcl#(' iologia moleculara- cautarea transcriptului Ig1#bcl(J L7>1 cu celula de manta-
7orfologie- celule mai mari, cu nuclei neregulati /enotip- D5 dar /79 si D(!# itogenetica- t&&8&$' crs &$ M locus Ig18 crs &) M ciclina D&' iologie moleculara- cautarea hiperexpresiei ciclinei D&
J L7>1 cu celula marginalaJ L7>1 splenic cu celule viloase-
7orfologie- limfocite cu aspect NvilosN Bplenomegalie
7 Leucemie cu tricoleucocite-J 7orfologie- celule limfoide cu prelungiri citoplasmatice fine aspectul OparosP'
7 oala ?aldenstrQmJ 7orfologie- proliferare lmfoplasmocitaraJ @rezenta unei Ig7 monoclonale circulante importante macroglobulinemie'
b& Hemopatiile T 7 Leucemie prolimfocitara 2-J 7orfologie- apropiata de cea a L@L J /enotip 2 D!, D$'J @rognostic defavorabil
7 Leucemia cu celule 2 a adultului "2L- "dult 2#cell Leu4emia'-J Legata de infectia cu 12L3#IJ 7ofologie- nuclei polilobulati, in trefla sau un floareJ @rognostic foarte rezervat
7 Bindrom BezarCJ /orma leucemica a unui limfom 2 epidermotrop 7Ccosis fungoides'J 7orfologia- nucleu cerebriformJ /enotip 2 D!, D$
7 Leucemie cu L7E large granular lCmphocCtes- limfocite mari granulare'J 7orfologie- citoplasma abundenta, prezenta de granulatiiJ /enotip- 2 sau >A J "socierea unei poliartrite reumatoide, neutropenie, splenomegalie sdr /eltC'
'corul MatutesM$: 0 %,* 1 %,*
R D5 R D(!
R D96b+D(( /orte Blaba
R /79
R Immunoglobuline de surface /orte Blaba
*ealizarea frotiurilor de sange periferic constituie metoda de electie pentru evaluarea initiala a posibilelor cazuri de LL. 2ehnicile de imunofenotipa= constituie principala tehnica dediferentiere a limfocitozelor benigne de cele maligne si de clasificare a ultimelor.Imunofenotiparea permite sa se calculeze scorul 7atutes care, atunci cand este crescut K $ ',este in favoarea diagnosticului de LL. La aceasta se pot adauga tehnicile de analizacitogenetica si de biologie moleculara dar cu specificitate mai redusa.
VII. STADIALI#ARELL se prezinta sub un spectru foarte larg în ceea ce priveste durata de supravietuire. "stfel,sunt cazuri cu boala avansata, simptomatica, asociind insuficienta medulara si cu o durata desupravietuire de sub doi ani, pana la cazuri ce pot ramane asimptomatice si stabile, pe duratede peste (0 ani. "ceasta legatura între masa tumorala si durata de supravietuire a determinatcrearea unor sisteme de stadializare a bolii, ca baza pentru atitudinea terapeutica. "u fostrealizate mai multe sisteme de stadializare, dar doar doua au ramas în uzul general.
(lasificarea )ai *1+$,&STADIUL CARACT CLINICO-"IOLOGICE GRUPA DE
Datorita heterogenitatii evolutiei, este esential sa existe criterii de prognostic care sa permita incadrarea in forme grave, evolutive si forme putin grave sau fara gravitate. "cestlucru ar permite nuantarea terapiei.
/acand o sinteza a diferitilor factori de prognostic luati in discutie de diferite studii uni# saumulticentrice, cei mai importanti pentru evaluarea potentialului evolutiv al fiecarui caz,sunt-
o Btadiu avansat +inet sau III, I3+*ai'
o @rocent crescut de prolimfocite sau de celule atipice in sange
o Infiltratie medulara difuza biopsie medulara'
o 2impul de dublare a limfocitelor H &( luni
o >ivel seric crescut al LD1
o /enotip anormal /79, D(!#, D&&b sau D&!'
o ariotip anormal
o *aspuns insuficient la tratament
autarea de noi factori prognostici este =ustificata de faptul ca aproape 50% din cazuri suntin stadiile incipiente ", 0#I'. autarea de criterii predictive pentru o evolutivitate mairapida a bolii ar putea determina o initiere mai rapida a tratamentului cu supravietuiresuperioara, lucru deosebit de important. "stfel, progresele facute in studiul biologiei boliiau evidentiat noi factori de prognostic-
o "naliza citogenetica-
"nomalii evaluate prin tehnica /IB1 nu prin citogenetica clasica mitoze
greu de obtinut' @rognostic rezervat- deletii &9p, &&:, trisomii &( xamen ce nu este realizat in mod sistematic
o 1ipermutatiile somatice ale genelor imunoglobulinelor-
50% din pacienti au mutatii- boala putin evolutiva 50% din pacienti fara mutatii- prognostic rezervat nu este evaluat de rutina tehnica dificila si scumpa'
o alti factori de prognostic rezervat-
D(! solubil seric crescut
xpresia D!) pe limfocite xpresia Sap90
I;. EVOLUTIE SI PROGNOSTICBupravietuirea globala variaza între $ si F ani, pana la &0 ani. "u fost descrise supravietuiri
pana la !5 de ani de la diagnostic.# pacientii aflati în stadiul " pot avea o evolutie lenta, etalata pe mai multi ani, avand osupravietuire similara populatiei generale.# unele forme sunt agresive de la început, cu evolutie rapida si complicatii-$) I%',*&$
– *eprezinta principala cauza de morbiditate si mortalitate la pacientii cu LL.
–
@atogenia infectiilor este multifactoriala.o deficitul imun umoral si celular',
o deficitul in componente ale complementului,
o neutropenia prin infiltrare medulara in formele avansate si de origine
o Infectii virale herpes, zona'.o Infectii oportuniste mai ales cei tratati cu analogi purinici'-
candida, aspergiloza, pneumocistoza.
!) I%'&,&%*$ $$ # apare în faza ultima de evolutie sau post#terapeutic, antrenandcomplicatii infectioase si hemoragice.
,) M$%&'*$& $*&% sunt frecvente, depasind incidenta prin comparatie cu populatia generala. Declansate frecvent de analogii purinici. 7anifestarile cuprind- Anemie hemolitica autoimuna *AHAI& cu anticorpi la cald, este mai frecventa ca in
populatia generala, incidenta fiind variabila de la studiu la studiu &0!5%'. LL este
cea mai frecventa cauza a "1"I. neori este vorba de o aglutinina la rece de tip Ig7anti#I sau anti#i' cu oombs direct de tip complement singur.
Trombocitopenie autoimuna # cu o prevalenta de (%. Be diagnosticheaza pe bazaurmatoarelor criterii- trombocitopenie izolata, mega4ariocitele normale sau crescute inmaduva, cresterea volumului plachetar mediu si a distributiei plachetare, depistarea deanticorpi antiplachetari in ser sau pe membrana trombocitara. "sociarea cu "1"I estecunoscuta sub numele de sdr vans.
eutropenie imuna - apare mai frecvent in leucemia cu limfocite mari granulare. Aplazie eritroida pura 'indrom nefrotic si glomerulonefrita cu complexe imune avand in componenta
imunglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice.
Angioedemul dobandit se caracterizeaza prin instalarea tardiva de accese deangioedem si dureri abdominale datorate unui deficit dobandit in inhibitorul primuluicomponent al complementului &#I>1'.
/eziuni cutanate autoimune tip penfigoid bulos se manifesta prin ulceratii dureroasela nivelul orofaringelui si margini carminate la nivelul buzelor, asociind con=unctivitamembranoasa, leziuni cutanate pruriginoase polimorfe incluzand eritem confluent, zone
de denudare, papule la nivelul trunchiului si extremitatilor cu evolutie spre vezicule.) S&% R&,* denota dezvoltarea secundara a unei limfoproliferari maligneagresive la un pacient cunoscut cu LL. Bpectrul de limfoproliferari ce pot complicaevolutia LL a fost largit in ultimii ani la- leucemie prolimfocitara- complica evolutia la aproximativ (% dintre pacienti si
reprezinta (0% din sindroamele *ichter. Burvine lent, dupa (#! ani, cu agravarea progresiva a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor, splenomegaliei, rezistenta latratament
limfom agresi%0 difuz cu celule mari Bd *ichter # definitia initiala'- reprezinta F5#90%din transformari. Be observa marirea de volum a ganglionilor în mod izolat sauasimetric, cu alterarea starii generale, prezenta simptomelor de tip , infiltratii
extralimfoide, paraproteinemie, cresterea LD1 si evolutie rapida, cu o mediana desupravietuire sub 5 luni. boala Hodgin reprezinta una din cele mai frecvente neoplazii secundare la pacientii
cu LL &5% din sdr *ichter'. leucemii acute rar sub &%'. mielom multiplu sub &%.
) "paritia de ,$%, &, secundare- melanom, carcinoame, în special pulmonar.
;. TRATAMENT Diagnosticul de boala odata stabilit, nu semnifica în mod automat demararea tratamentului. 3arsta înaintata a pacientilor, posibilitatea unei evolutii cronice, indolente, uneori pe
perioade suficient de lungi, cat si caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentulconventional fac ca abstentia terapeutica cu supravegherea pacientilor # OTait and TatchP #sa fie o atitudine larg acceptata.
2ratamentul se efectueaza în anumite conditii. @rincipalele obiective ale tratamentului in LL sunt- prelungirea supravietuirii si
ameliorarea calitatii vietii. Luarea deciziei in ceea ce priveste cand trebuie inceput tratamentul si mai ales cum sa
tratam trebuie facuta luand in considerare perspectiva de supravietuire si factorii de prognostic pentru fiecare caz in parte.
In etapa actuala, decizia este mult mai complexa tinand seama de existenta noilor drogurimai active dar si mai toxice decat tratamentele clasice.
1. I%&,$*&& &%*&*& $ *$*$%*&
Be recomanda demararea tratamentului ori de cate ori unul din urmatoarele elementesemnificative pentru boala activa', este prezent- prezenta semnelor de insuficienta medulara- anemie si+sau trombopenie8 prezenta simptomelor generale de tip NN- febra fara focar infectios, transpiratii
profuze, scadere in greutate peste &0% 8 masa tumorala mare cu adenopatii voluminoase- splenomegalie splina palpabila la peste
F cm sub rebordul costal' si+sau adenopatii voluminoase adenopatii sau blocuriadenopatice peste &0 cm in diametru8
masa tumorala circulanta mare cu limfocitoza peste (50.000+mm!8 limfocitoza progresiva # cresterea numarului de limfocite cu peste 50% in ultimele doua
luni sau un timp de dublare a numarului de limfocite anticipat la mai putin de F luni8 ategorii cu risc-
stadiile III, I3 *ai, prezenta unor anomalii citogenetice8 anemie sau trombopenie autoimune rezistente la corticosteroizi8 progresia brusca a bolii in cazurile cu evolutie indolenta pana in momentul respectiv.
2. M* *$*&,
&) A%*&& $,&$%*&
$) (lorambucil */eueran& # este medicamentul citotoxic cel mai frecvent utilizat si cel mai bine tolerat. Be administreaza per os, fie încontinuu, fie intermitent, în doze bilunare saulunare. De fiecare data se asociaza @rednison.
!) (iclofosfamida *ndoxan& administrata incontinuu sau in pulsuri, asociata sau nu cu@rednison, sub control hematologic, poate constitui o alternativa acceptabila.
,) "lte variante utilizate- 3incristina *4nco%in& @rednison sau în cure repetate lunar.) (orticoizii pot fi utilizati uneori în monoterapie, fiind eficace în diminuarea volumului
ganglionilor limfatici si splinei, în ameliorarea anemiei si+sau trombopeniei asociate.
&&) P&,&&*$&$ "socierea de mai multe droguri citotoxice, în diferite combinatii a fost indicata în formele
mai avansate, cu un prognostic mai rezervat. ombinatii de tip- COP iclofosfamida, 3incristina, @rednison' sau C<OPiclofosfamida, Doxorubicin, 3incristina, @rednison'.
ure lunare cu durata de $ zile. reste procentul de remisiuni dar nu si supravietuirea.
&&&) A%$&& %,6&&,& - F$$!&%$ (F) ste un analog nucleozidic de adenina si reprezinta la ora actuala, cel mai eficace
medicament anti#LL. Be administreaza în monoterapie, in cure lunare timp de 5 zile, pe o durata de minimum F
luni.
2ratamentul antreneaza un important risc infectios in special pneumonii si febre de origineneprecizata' datorita mielosupresiei si imunosupresiei. Be realizeaza profilaxia infectiilor prin asocierea de iseptol si "ciclovir. "lte toxicitati- neurotoxicitate, greturi, varsaturi, stomatita. >u este indicat in formele care asociaza complicatii autoimune. reste durata pana la recadere dar nu si supravietuirea. *ezultate superioare se obtin prin asocierea cu alte droguri precum iclofosfamida /',
7itoxantron /7 sau /7' si *ituximab /* care tinde sa devina terapia standard de prima linie'.
&) A%*&,& %,%$&
Be administreaza in monoterapie sau in asociere cu chimioterapia. "socierea cu chimioterapicele este preferata, fiind motivata de mecanismul de actiunediferit, potentialul sinergic, toxicitate diferita risc cumulativ scazut', o mai buna
penetrabilitate tumorala in formele cu masa tumorala mare bul4C disease'. )ituximab *Mabtera # )& este un anticorp monoclonal himeric diri=at impotriva CD20,
un antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor pre# si limfocitelor maturenormale, pe celulele din limfomul folicular si limfocitele din LL. @rodusul antreneazacitotoxicitate mediata de catre complement si anticorpi, alaturi de inducerea apoptozei.
Alemtuzumab *(ampath#1H& # este un anticorp himeric umanizat, obtinut prin ingineriegenetica din regiunea variabila a anticorpului $%*&-CD 52 de la soarece' si regiuneaconstanta a lantului greu si usor al IgE& uman.
2ransplantul de celule suse reprezinta o alternativa terapeutica la pacientii cu prognosticrezervat reprezentat de cei cu raspuns terapeutic insuficient ca si cei care reevolueaza dupaterapia cu analogi purinici sau combinatii chimioterapice.
3. S*$*&& *$*&, std A *5&- abstentie terapeutica si consult periodic la !#F luni OTatch and TaitP'.
2ratamentul poate fi inceput cu monoterapie in cazul cresterii limfocitelor peste )0.000 &(0.000+mm!. Initiera tratamentului se face in situatiile enumerate mai sus vezisubcapitolul'.
std B *I0 II& fara factori de risc- abstentie terapeutica si consult periodic la (#$ luni.2ratamentul se demareaza in caz de progresie tumorala solida sau circulanta conditiileenumerate mai sus'.
std B *I0 II& cu factori de risc- monoterapie de tip lorambucil sau iclofosfamida +#iradiere splenica la cei cu splenomegalie simptomatica. In caz de esec se trece la
polichimioterapie sau la agenti nucleozidici. std ( *III0 I3&-
o @entru pacientii cu stare generala buna @B 0#(' si functie renala corecta se
recomanda utilizarea de cure /+/*+/7.o @entru pacientii cu stare generala alterata @B !#$' si functie renala alterata se
recomanda tratament cu /ludarabina !0 mg+m(+zi zilele &,!,5' asociind ulterior tratament cu ritropoietina.
o @entru pacientii care au deletii &9p sau mutatii p5! se recomanda o schema
terapeutica cu "lemtuzumab, existand frecvent rezistenta la / sau /.o @entru cazurile care asociaza anemie hemolitica se recomanda cure de tip
1@#*ituximab.o @entru pacientii cu varste avansate, cu comorbiditati ma=ore se recomanda
terapia cu lorambucil, iclofosfamada cu rol mai mult paliativ'.
4. T$&& ,%*$ 'plenectomia - este o atitudine terapeutica rar utilizata in LL. "r putea fi indicata in caz
de-o hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie si chimioterapie
o anemie hemolitica si+sau trombocitopenie autoimuna rezistente la corticoterapie
o splenomegalie tumorala, simptomatica.
)adioterapia # indicatiile sunt relativ restranse-o iradiere splenica ca alternativa pentru splenectomie indicatiile sunt mai sus' cu
diminuarea dimensiunilor splinei si ameliorarea tabloului hematologic la F!#9)% pacienti
o iradierea ariilor limfatice voluminoase la cei rezistenti la chimioterapie
o iradiere corporala totala in protocolul de pregatire pentru grefa.
5. T$*$%* &*$*&, & $ ,&,$*&& Infectii # profilactic se administreaza in mod periodic i.v. gamaglobuline polivalente $00
mg+4g o data la !#$ saptamani, iar curativ antibioterapie. Anemia hemolitica *AHAI& # tratamentul este in paliere, in functie de raspunsul la terapia
anterioara-o tratamentul standard este @rednisolon &mg+4g+zi timp de &0 &$ zile apoi
reducerea treptata in urmatoarele trei lunio in caz de stadiu avansat al LL in care se implica si infiltrarea medulara se va
apela la citostatice Leu4eran, iclofosfamida, "zatioprinao imunglobuline administrate intravenos 0,$ g+4g+zi x 5 zile cu eventuala
I. INTRODUCERE 7ielomul multiplu este o proliferare plasmocitara maligna la nivelul maduvei osoase,
insotita in general de secretia unei imunglobuline monoclonale complete sau a unui lantusor, 4appa sau lambda.
lementele sugestive pentru diagnosticul de 77 sunt-o prezenUa unei cantitVUi crescute si omogene de imunoglobuline monoclonale sau
de fragmente ale acestora în ser si+sau urinV proteinuria ence Wones'8o infiltrat plasmocitar al mVduvei osoase si+sau al altor Uesuturi8
o leziuni osteolitice asociate sau nu durerilor osoase sau fracturilor patologice8
o prezenUa frecventV a anemiei secundare datoratV invaziei medulare plasmocitare8
o in unele cazuri, prezenUa insuficienUei renale si a hipercalcemiei.
II. EPIDEMIOLOGIE Incidenta bolii variaza, in functie de studii, intre !,$ si $ cazuri noi pe an la &00.000 de
locuitori.
*eprezinta &% din bolile neoplazice, in totalitate, si &0% din neoplaziile hematologice. oala survine la toate rasele. Be pare ca incidenta este mai scazuta la populatia asiatica, iar
incidenta la rasa neagra este dubla fata de cea la rasa alba. 7ediana varstei la diagnostic este de aproximativ F0 ani, incidenta la varste mai tinere fiind
mult mai redusa. "stfel, doar &!% dintre pacienti au sub 50 de ani la diagnostic si doar (%sub $0 ani.
Incidenta pe sexe este de $,9+&00.000 la barbati si de !,!+&00.000 la femei.
III. ETIOLOGIA tiologia mielomului multiplu ramane, ca si pentru alte neoplazii, o necunoscuta. Be discuta rolul mai multor factori etiologici. xpunerea la actiunea acestora pare a antrena
un risc sporit de aparitie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine.o expunerea la radiatii
o expuneri profesionale- praful de cereale, seminte, animale, insecticide, rafinarea
nichelului, industria cauciucului, industria lemnului si hartiei, benzen si derivati,hidrocarburi aromate
o factori genetici si familiali cazuri de agregarea familiala a mieloamelor sau
altor gamapatii monoclonaleo stimularea antigenica cronica # incidenta crescuta a mielomului printre pacientii
cu boli alergice, boli musculo#scheletice, artrita reumatoida
IV. PATOGENIA1. P&'$$ $,&*$$ 7ielomul multiplu reprezinta proliferarea neoplazica a unei clone de celule plasmocitare.
7orfologia tipica a acestor celule este aceea a unui plamocit matur care, in mod normal,reprezinta stadiul terminal al diferentierii liniei limfocitare . Bub aspect fenotipic, acestecelule exprima imunoglobuline citoplasmatice ,I+', CD3=+ exprimarea intensa a acestuimar4er este o caracteristica a celulelor plasmocitare', CD19+, PCA-1+, CD5>+, CD45RO+.
>umai o minoritate dintre ele exprima CD10 (CALLA), <LA-DR si CD20. 7ielomul multiplu reprezinta un proces malign cu evolutie in trepte, multistadiala. a si in
cazul altor neoplazii hematologice LL, L7>1 de =oasa malignitate, LE si B7D'mielomul evolueaza de la un proces relativ benign spre o faza de inalta malignitate.
@entru a intelege mecanismul fiziopatologic este esential sa se ia in considerare plasmocitele maligne in interactiune permanenta cu micromediul medular osos. @entru asupravietui, plasmocitele tumorale depind de cito4inele si factorii de crestere pe care le
gasesc in micromediul medular osos, fie proveniti din celule, fie eliberati de matricea osoasain timpul resorbtiei osoase ex- IE/&'.
In patogeneza mielomului multiplu, IL#F =oaca un rol central. 7ecanismul de actiuneautocrin sau paracrin ramane inca in discutie dar rolul de stimulator al cresterii celulelor mielomatoase ramane cert.
IL#F =oaca si un rol important in generarea leziunilor osoase.
In functie de Ig secretata, se disting mieloame cu-o IgE 50%', Ig" (5%'
o Lanturi usoare (0#(5%'
o IgD (%' si alte raritati Ig'
o neori, plasmocitele secreta Ig completa si un exces de lanturi usoare.
7ieloamele nonsecretante Ig nesintetizate' si nonexcretante Ig blocate incitoplasma' sunt foarte rare.
2. C%,&%* &'$&& $,&*$a.'inteza unei imunoglobuline monoclonale complete sau a unui lant usor monoclonal Ig pot avea propriile lor consecinte-
resterea vascozitatii plasmatice atunci cand este secretata in cantitate mare. 2ablou de crioglobulinemie tip I daca precipita la rece. "miloidoza "L atingere renala, cardiaca, digestiva' prin depozite tisulare de lanturi usoare. @recipitarea lanturilor usoare in tubii renali sub forma de cilindri, responsabili de o
tubulopatie evoluand spre insuficienta renala. @recipitarea este favorizata de iod, "I>B,dezhidratare si acidoza.
"ctiune de autoanticorpi, printre care, cel mai cunoscut, este actiunea anti#mielinaresponsabila de o neuropatie senzitiva in cadrul sindromului @7B.
b. 6roliferare plasmocitara maligna la ni%elul madu%ei osoase a caror consecinte asupramicromediului medular sunt duble- Afectarea progresi%a a hematopoiezei7
o inhibitia limfopoiezei ce explica diminuarea imunglobulinelor fiziologicecauza unui deficit imun umoral favorizand infectiile.
o citopenii- anemie, trombo+neutropenie.
(resterea rezorbtiei osoase7o "ctivarea osteoclastelor sub efectul ILF, IL#&X, 2>/ este la originea
hipercalcemiei si manifestarilor osoase.
3. O%,%6$ Istoria naturala a mielomului este cea a unei filiatii din stadiul de gammapatie monoclonala
benigna 7EB' in stadiul de mielom osos apoi in stadiul de mielom cu localizariextramedulare. @e masura ce dependenta de stroma medulara si de cito4ine ILF' diminua,
in timp ce instabilitatea cromozomiala si mutatiile se acumuleaza fac mielomul mai agresiv,mai proliferativ, angiogenic si osteolitic.
Anomaliile cromozomiale au fost puse initial in evidenta in citogenetica clasica apoi printehnica /IB1. De exemplu, hiperdiploidia, trisomia ! sau 5. 7onosomia &! prin pierdereaunui cromozom ar fi evenimentul precoce definind un subgrup de 7EB cu prognosticrezervat care evolueaza catre mielom.
Translocatiile cromozomiale8 cu tehnica /IB1, a putut fi detectat la 95% dintre pacienti otranslocatie in regiunea &$:!( regiunea de recombinare 3DW a limfocitelor ' cu o gena
partenera implicata in proliferarea celulara. De exemplu-o t&&,&$' induce hiperexpresia ciclinei D&
o t$,&$' induce activarea constitutiva a receptorului ! pentru factorul de crestere
7anifestari osoase dureri, deformari, fracturi pe os patologic. Descoperirea fortuita cu ocazia unui bilant sistematic. omplicatii. alterare a starii generale cu astenie, fatigabilitate, scadere in greutate. In cadrul unui bilant cu ocazia descoperirii unui 3B1 foarte crescut.
VI. MANIFESTARI CLINICE7anifestarile clinice prezente la pacientii cu 77 sunt o reflectare a fiziopatologiei bolii si, in primul rand, o consecinta a proliferarii celulelor mielomatoase cu productia de proteinamonoclonala.
A. M$%&'*$& $*$* &'$&& *$@roliferarea plasmocitara tumorala afecteaza, de obicei, scheletul axial craniu, coloana, grila=costal, bazin' si extremitatile proximale ale oaselor lungi. In ma=oritatea cazurilor survin leziuniosteolitice asociind osteoporoza generalizata. Leziunile osoase se pot manifesta prin deformarelocala, dureri osoase sau fracturi pe os patologic. 8urerea osoasa reprezinta cea mai frecventa manifestare clinica, prezenta la 90% dintre
pacienti in momentul diagnosticului. Initial, poate lua aspectul unei dureri cu caracter inflamator, pretand la confuzie cu o afectiune de tip reumatismal. lterior aspectul semodifica- dureri profunde, persistente, cu recrudescenta nocturna, necalmate prin repaus,cu localizare preferentiala la nivelul coloanei, bazinului, toracelui sau sunt difuze. "par si seagraveaza progresiv devenind rezistente la antialgicele uzuale si antreneaza o impotentafunctionala dureroasa. Be poate asocia uneori si un aspect mecanic.
)adiculalgii variate- sciatice, cruralgii, dureri in semi#centura. 8eformarile osoase pot fi determinate de aparitia unor tumori localizate, plasmocitoame,
adesea la nivelul calotei craniene. 9racturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazionand diagnosticul, sau in evolutie.
/racturile pot apare la orice nivel, mai frecvent intalnite la nivelul coloanei si grila=ului
costal. /racturile vertebrale influenteaza negativ prognosticul cazului. @ot surveni fracturicu tasare antrenand scurtari ale trunchiului sau deformari ale coloanei, sau fracturi cu protruzie, compresiune medulara si manifestari neurologice.
Hipercalcemia 7 survine prin eliberarea crescuta de calciu in sange. Be manifesta prinastenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greturi, varsaturi, anorexie si constipatie, cu alterareastarii de constienta manifestata prin stare de confuzie sau stupoare. 1ipercalcemia acutareprezinta o urgenta medicala impunand recunoastere si tratament rapid.
(itopenii variabile, manifeste sau nu, datorate infiltrarii medulare.
". M$%&'*$& $*$* 6%*& *&%& %,%$@rezenta imunglobulinei monoclonale in cantitate mare poate antrena un &%
&$,6&*$*. 7anifestarile clinice se datoreaza tulburarilor circulatorii antrenate dehipervascozitate- semne generale astenie, fatigabilitate, anorexie8 tulburari %izuale cu aspect particular la examenul fundului de ochi vase cu aspect de
YcarnatiZ, hemoragii si exudate8 manifestari neurologice cu cefalee, ameteli, verti=e, mergand pana la somnolenta, stare
confuzionala, stupor si coma, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale. @ot aparemanifestari de tip "3 cu pareze sau crize =ac4soniene8
fenomene de decompensare cardiaca # mai ales la varstnici sau cei cu afectiuni cardiacesub=acente8
hemoragii cu diferite localizari reprezinta complicatia hematologica a hipervascozitatii,agravata de activitatea de anticorp a componentei monoclonale asupra factorilor coagularii8
manifestari dermatologice # sdr *aCnaud, purpura vasculara, livedo reticularis, infarcte aleextremitatilor cu sau fara gangrena.
@roteina monoclonala poate avea un ,*$%* *& $*$%*&, fiind diri=ataimpotriva unor structuri proprii ca- eritrocite boala hemaglutininelor la rece, tendinta la formarea de rulouri+fisicuri8 trombocite afectarea functiilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor8 mielina # mai ales Ig7 )0% cazuri', conducand la o neuropatie senzitivo#motorie
demielinizanta8
factori ai coagularii II, 3,3II, 3III, fibrinogen' cu aparitia de fenomene hemoragice8 factorul von ?illebrand8 lipoproteina # cu aparitia unei hiperlipemii si xantoame8 hormoni tiroidieni 2!, 2$' cu aparitia unei hipotiroidii8 structuri ale peretelui %ascular cu manifestari de tip vasculitic.
@roteinele monoclonale la unii pacienti se pot manifesta ca crioglobuline care precipitala rece conferind pacientului o sensibilitate crescuta la temperaturi scazute. In aceste situatii
pot surveni- acrocianoza, urticaria la rece, parestezii, fenomene *aCnaud. In situatii extreme se poate a=unge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremitatilor.
C. S,*&!&&*$* ,,*$ $ &%',*&&
"ceste perturbari favorizeaza o incidenta crescuta a infectiilor, cu diverse localizari, mai ales cugermeni incapsulati ca Streptoccoccus pneumoniae, Haemophilus influenzae. u evolutia bolii,creste incidenta infectiilor cu germeni gram negativi si cu Staphyloccoccus aureus.
D. A',*$$ %$$ *eprezinta o constanta a mielomului multiplu. a poate fi prezenta de la diagnostic sau cel putin, survine in evolutie. In ma=oritatea cazurilor, functia renala se amelioreaza sub tratamentul bolii. "pare mai frecvent in formele secretante de IgD, urmand cele cu Ig" si cele cu IgE. auza principala a afectarii renale o constituie lanturile usoare proteina ence Wones'.
"cestea se elimina in cantitati crescute la nivelul glomerulilor renali proteinurie'.
"lti factori care pot contribui la agravarea alterarii renale sunt-o hipercalcemia cu hipercalciurie
o hiperuricemia prin distructie celulara
o amiloidoza
o deshidratare
o infectii
o consum medicamentos de tipul "I>B, interferonul, antibioticele nefrotoxice
administrate.
E. A* $%&'*$&
1. Manifestari neurologice sindrom de compresiune medulara datorata fie unei tumori plasmocitare de vecinatate,
fie prin fractura vertebrala. @oate debuta prin dureri radiculare agravate de tuse, stranutsi evolueaza rapid spre deficite senzitive, motorii, pana la paraplegie si lipsa controluluisfincterian8
invazia mielomatoasa a meningelui8 infiltratie mielomatoasa a bazei craniului cu compresie si paralizie de nervi cranieni8 polineuropatie senzitivo#motorie moderata cu areflexie, dureri, ataxie8 leucoencefalie multifocala8 encefalopatie hipercalcemica.
2. Manifestari cutanate
vasculita leucocitoclazica manifestari in cadrul sdr de hipervascozitate manifestari din cadrul crioglobulinemiilor
manifestari in cadrul amiloidozei si depunerilor de lanturi usoare plasmocitomul cutanat manifestarile din @7B
3. Manifestari cardio%asculare
decompensare cardiaca in cadrul sdr de hipervascozitate infiltrarea cu amiloid si cardiomiopatie restrictiva sau dilatativa
VII. INVESTIGATII PARACLINICE&. xamenul hematologic evidentiaza in F0#F5% din cazuri la diagnostic, o anemie
normocroma, normocitara, aregenerativa. Linia granulocitara si trombocitara sunt afectatevariabil, in functie de infiltratia plasmocitara medulara, activitatea da autoanticorp a
proteinei monoclonale, de tratamentele primite. xamenul frotiului de sange perifericevidentiaza adesea prezenta de rulouri fisicuri' eritrocitare, element ce sugereazadiagnosticul.
(. 3iteza de sedimentare a eritrocitelor este mult accelerata, depasind adesea &00 mm+&h.!. Analiza proteinelor serice evidentiaza o hiperproteinemie adeseaG&00 g+l'. Be realizeaza
cu a=utorul-
.a. lectroforeza proteinelor serice se caracterizeaza prin prezenta unui Npicmonoclonal al gamma# sau betaglobulinelorN banda ingusta si densa' adaugataimmunoglobulinelor fiziologice aspect de Opic pe o colinaP' sau, in formele avansate, cu oinhibare a limfopoiezei normale, cu hipogammaglobulinemie aspect de Opic intr#o valeP'.*areori, in caz de mielom cu Ig", pic#ul este in banda beta#globulinelor. "cest pic poate fidozat si se coreleaza cu masa tumorala..b. Imunodifuzia realizeaza doza=ul ponderal al imunglobulinelor si permite dozareaIgE, Ig" si Ig7. "rata, adesea, o diminuare, chiar prabusire a celorlalte clase deimunoglobuline..c. Imunofixarea proteinelor sanguine permite caracterizarea imunoglobulineimonoclonale tipul de lant greu si de lant usor'. In mieloamele cu lanturi usoare se observa
tipic absenta pic#ului, doar o hipergammaglobulinemie si lanturi usoare circulante.$. Analiza urinei evidentiaza in )0% din cazuri prezenta unei proteine monoclonale enceWones'. ste necesara realizarea unei electroforeze urinare pentru diferentierea intre o
proteinurie selectiva implicare tubulara' sau neselectiva implicare glomerulara'.Imunelectroforeza si imunofixarea proteinelor urinare sunt utile in evidentiereacomponentei monoclonale.
5. Analiza functiei renale evidentiaza cresteri ale creatininei serice in peste 50% din cazuri,la diagnostic. learance#ul creatininei este un test mai sensibil.
F. Ionograma arata cresteri ale calcemiei la peste !0% de pacienti, la diagnostic.9. xamenele imagistice. *olul examenelor imagistice in mielomul multiplu include
evaluarea la diagnostic a extinderii si severitatii leziunilor osoase, identificarea si
caracterizarea complicatiilor, evaluarea periodica, sub tratament a bolii osoase. xameneleimagistice cuprind -
xamenul radiologic osos ramane tehnica imagistica standard pentru screening#ul ladiagnostic si pentru supravegherea leziunilor osoase. l pune in evidenta leziuni osoasela peste 95% dintre cazuri. ilantul osos ar trebui sa cuprinda radiografii ale craniului,coloanei vertebrale, bazinului, grila=ului costal si oaselor lungi. Leziunile tipice sunt detip. Be pot evidentia fracturi patologice, mai frecvent costale si vertebrale. Leziunilecondensante sunt rare. In (0% din cazuri radiografiile sunt normale.Bcintigrama osoasa are indicatii limitate avand o sensibilitate inferioara radiografieistandard in mielomul multiplu.xamenul *7> este util la pacientii cu radiografii normale si in evaluarea cazurilor cu
invazie a tesuturilor moi. *eprezinta o tehnica de electie pentru cazurile in care sesuspicioneaza o invazie a canalului medular sau un plasmocitom osos solitar.
xamenul 2 are o sensibilitate superioara radiologiei standard in detectarea leziunilor osteolitice mici si este utilizat in precizarea unor aspecte neclare pe radiografia osoasastandard.
). xaminarea madu%ei osoase hematoformatoare reprezinta investigatia hotaratoare pentru diagnosticul bolii. Be realizeaza prin analiza punctiei medulare mielograma' si a biopsiei osoase. In mod normal, in maduva osoasa sunt prezente 5#&0% plasmocite
imature. @rezenta in aspiratul medular a peste &5#(0% plasmocite imature este in favoareadiagnosticului, mai ales cand sunt asezate in pla=e. neori sunt prezente forme gigante cudoi nuclei, cu anomalii de forma nucleara.
6. Alte analize care pot prezenta interes sunt-
• dozarea acidului uric # hiperuricemie accentuata mai ales post#terapeutic
• dozarea LD1 si beta(#microglobulinei # mar4eri indirecti ai volumului tumoral si
valoare prognostica
• dozarea fosforului seric # hiperfosfatemie
• dozarea proteinei reactive rol prognostic
• examen citogenetic al celulelor tumorale determinarea anomaliilor cromozomiale din
celulele tumorale rol prognostic'• examen /IB1 # determinarea anomaliilor cromozomiale din celulele tumorale rol
prognostic'
VIII. DIAGNOSTIC SI STADIALI#ARE$) D&$%*&, 6&*&Durie si Balmon au formulat o serie de criterii ma=ore si minore pentru a facilita diagnosticul
bolii. "socierea unui criteriu minor cu unul ma=or sau a trei criterii minore, din care obligator primele doua, permit diagnosticul.
I. (riterii ma:ore&. @lasmocitom la biopsia tisulara
(. Infiltratie medulara cu peste !0% plasmocite!. @rezenta unui pic monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice-IgEG!5g+l, Ig"G(0g+l, prezenta de lanturi usoare peste &g+($ ore, la electroforeza
proteinelor urinare II. (riterii minore
1. Infiltratie medulara cu &0#!0% plasmocite
2. @rezenta unui pic monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile demai sus
3. @rezenta de leziuni osteolitice$. >ormal Ig7H0,5g+l, Ig"H&g+l, IgEHFg+l
b) D&$%*&, &'%*&$Diferite caracteristici clinico#biologice prezente la pacientii cu mielom preteaza la diagnosticuldiferential cu alte boli. In primul rand se impune diferentierea de alte gamapatii monoclonale ca- gamapatia
Leziunile osoase litice sau osteoporozice pot preta la confuzie cu metastazecarcinomatoase cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar, renal, sau dezechilibre ale
metabolismului calcic in hiperparatiroidism, boli renale.
Btadiul unui caz de mielom multiplu este dat de masa tumorala prezenta in organism la unmoment dat. Determinarea stadiului bolii pentru fiecare caz in parte este importanta prininfluenta pe care o are acesta asupra prognosticului si deci, a indicatiei terapeutice.
'tadializarea Mielomului Multiplu
B2"DI"LIS"*" 7IL7LI 7L2I@L D*I BI B"L7>'
Btadiul riterii 7asa tumoralacelule x &0&(+m('
I.
2oate criteriile urmatoare trebuie sa fie prezente-a' 1emoglobina peste &0 mg+dl sau 1t G !(% b' alciul seric normal sub &( mg+dl'c' @e radiografii # structura osoasa normala sau plasmocitom
solitar d' @roteina monoclonala la niveluri scazute
&. IgE H 5g+dl(. Ig" H !g+dl!. @roteina ence Wones urinara H $g+($ ore
H 0,F mica'
II. 2oti cei care nu se incadreaza in categoria celor cu masatumorala mica sau mare
0,F#&,(intermediara'
III.
2oate criteriile urmatoare trebuie sa fie prezente-a' 1emoglobina sub ).5 mg+dl b' alciul seric peste &( mg+dlc' Leziuni osteolitice avansated' @roteina monoclonala la concentratii crescute
&. IgE G 9g+dl(. Ig" G 5g+dl
3. @roteina ence Wones urinara G &( g+($ ore
G &,( mare'
Bubclasificare- "- /unctia renala normala creatinina sub ( mg+dl' - /unctia renala alterata creatinina peste ( mg+dl'
Durie si Balmon au utilizat cateva criteii care exprima indirect masa tumorala- valoarea
hemoglobinei, calcemia, cantitatea de proteina monoclonala prezenta in ser, cantitatea de proteina ence Wones eliminata zilnic in urina si aspectul radiologic al oaselor tinta. In functiede aceste elemente ei grupeaza boala in trei stadii I#III' corespunzatoare unei anumite masetumorale. @rezenta sau absenta alterarii functiei renale subclasifica fiecare stadiu in sau ".
I;. PROGNOSTICUL@rognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravietuire a pacientilor, durata ce variazade la cateva luni pana la cativa zece' ani. 7ediana duratei de supravietuire este de !0#!F luni./actorii principali care influenteaza prognosticul sunt-
# varsta peste F5 ani# @B ! sau $
# nivelul componentei monoclonale IgEG90 g+l, Ig"G50 g+l, prot ence WonesG&(g+($ ore'# anemie 1b H &0 g+dl'# hipercalcemia# leziuni osteolitice avanste# functie renala alterata creatinina G &,) mg+dl'# nivel crescut al beta(#microglobulinei serice [#( m'# nivel crescut al proteinei reactive @*'# nivel crescut al LD1# infiltrare plasmocitara medulara peste !!%# morfologia plasmoblastica a celulelor tumorale# anomalii citogenetice# indexul de proliferare plasmocitara I@@' peste &%
a' Determinarea procentului de celule mielomatoase circulante b' Dozarea albuminei albumina scazuta are o valoare prognostica negativac' "nemia are o valoare prognostica negativa secundara'
Erupul International de studiu al 7ielomului a formulat un Bistem International deBtadializarre BIB' pe baza analizei a &&.&9& de pacienti tratati cu terapii standard si
terapii in doze mari. "cest sistem are o utilitate practica mai mare-
# risc scazut [#( mH!,5mg+l albumineG!,5g+dl'- supravietuire mediana de F( luni# risc intermediar [#( mH!,5mg+l albumineH!,5g+dl sau [#( m !,5#5,5mg+l
albumineG!,5g+dl'- supravietuire mediana de $$ luni# risc crescut [#( m G5,5mg+l'- supravietuire mediana de (6 luni.
;. TRATAMENTUL 2ratamentul mielomului multiplu este complex. l antreneaza decizii specifice fiecarui caz,
decizii care trebuie sa tina seama de o serie de factori- proliferarea in sine, cu volumul siagresivitatea sa, starea generala si organica a pacientului, prezenta complicatiilor bolii,sensibilitatea terapeutica a tumorii, prognosticul la caz.
7ielomul multiplu face parte din afectiunile cu potential curabil redus. "stfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durata de supravietuire cat mai mare cu ocalitate a vietii optima. "stfel se vizeaza-
o stoparea progresiei clonei maligne
o tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive osoase si
prevenirea deformarilor si fracturilor patologiceo prevenirea si tratamentul durerii, simptom central al bolii
o tratamentul complicatiilor
a) R$% *$*&,
>ivelul componentei monoclonale din sange si+sau urina reprezinta un indicator al maseitumorale. 7asurarea periodica a nivelului componentei monoclonale permite monitorizareavariatiilor masei tumorale si astfel reprezinta metoda cea mai accesibila de apreciere araspunsului terapeutic la pacientii cu 77.
Bub tratament, componenta monoclonala scade pana la un nivel la care ramane stabil fazade platou care semnifica starea de repaus a bolii.
btinerea fazei de platou si durata ei au o valoare prognostica. *emisiunea completa este definita prin disparitia completa a componentei monoclonale la
examinarea serului prin imunofixare, asociata cu un aspect normal al maduvei osoase.
"bsenta scaderii proteinei monoclonale serice si persistenta proteinuriei ence Wones subtratament semnifica o forma rezistenta la tratament si impune trecerea la o terapie de adoua linie.
!) M&?$, *$*&, )adioterapia cu un rol paliativ sau ad=uvant. Indicatiile de electie sunt reprezentate de- leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic uneori
ameliorarea simptomatologiei se instaleaza relativ rapid8 in fracturile patologice si alte leziuni litice # pentru consolidare8 in leziunile tumorale compresive pe structuri de vecinatate # cum este cazul leziunilor
*eprezinta tratamentul de electie pentru pacientii cu 77, tinand seama de faptul ca, celmai adesea, boala este sistemica.
2rebuie tratati-o pacientii asimptomatici, dar aflati in stadiul II# pentru prevenirea complicatiilor
o toti pacientii simptomatici, care prezinta complicatii evolutive
o pacientii care au mar4eri de evolutivitate tumoralao toti pacientii cu afectare renala aceasta poate fi reversibila, sub tratament, la o
mare parte dintre ei'1. Tratamentul con%entional # himioterapia conventionala utilizand agenti alchilanti- Melfalan (Melphalan, Alkeran) # tratamentul standard al bolii a fost reprezentat de
asocierea 7elfalan @rednison, denumita si cura "lexanian. Ciclofosfamida (Endoan) # agent alchilant, ca si precedentul. ste eficace in tratamentul
77. ste mai toxic asupra celulelor in activitate. Be administreaza in asociere cu@rednison.
!olichimioterapia # asocierea de droguri citostatice, in tratamentul 77, a fost introdusala inceputul anilor \90. ele mai utilizate asocieri au fost V"MCP 3incristina, >,
7elfalan, iclofosfamida, @rednison', VMCP aceeasi fara >', V"AP 3incristina,>, "driamicina, @rednison'. ura VAD 3incristina, "driamicin si Dexmetazona' esteutila in special la pacientii care au o grefa in perspectiva.
2. (orticosteroizii - orticosteroizii au fost introdusi in tratamentul 77 de catre Balmon. i pot fi utilizati ca agent terapeutic unic, sau mai frecvent' in asociere cu agenti citostatici.orticoizii sunt eficienti in inducerea raspunsului terapeutic chiar si in cazurile refractare. elmai folosit este Dexmetazona.. Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei "alidomida - 7ecanismul sau de actiune care il recomanda si pentru utilizarea sa in
mielomul multiplu este reprezentat de- efecte imunomodulatorii, prevenirea leziunilor "D>
induse de radicalii liberi, suprimarea angiogenezei, stimularea efectelor citotoxice mediatecelular. ste utilizata in monoterapie sau in asociere cu citostatice. ele mai utilizateasocieri sunt cu 7elfalan si @rednison+Dexmetazona 7@2+7D2' sau cu Dexmetazona2alDex'. fectele secundare antrenate de 2alidomida sunt- sedarea, astenia, constipatia,rash cutanat, neuropatie periferica, accidente trombotice si tromboembolice.
#enalidomida ($e%limid) # reprezinta un nou agent imunomodulator, mult mai puternicdecat talidomida, eficace in mielomul multiplu atat in studiile preclinice cat si cele clinice.
". Inhibitori de proteazom – bortezomibortezomib 3elcade', denumit anterior @B#!$&, reprezinta primul inhibitor de proteazomutilizat cu rezultate favorabile in terapia mielomului. fectele adverse comunicate sunt-manifestari gastro#intestinale, astenie, citopenii, neuropatie periferica, uneori severa la !0%
dintre pacienti'. In prezent este utilizat in terapia de prima linie mai ales la pacientii candidati laauto#transplant.,. Transplantul de celule suse hematopoietice$) Autogrefa de celule suse hematopoietice "utogrefa utilizeaza celule suse medulare sau periferice recoltate de la pacient intr#un
moment de remisiune. "re avanta=ul de a evita limitarea pusa de gasirea unui donator potential din cazul allogrefei.
*aspunsul este superior la cei tratati cat mai precoce dupa diagnostic, putin pretratati sicu un status general mai bun 0#& 7B'.
"utotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prima intentie sau utilizat cu ocazia primeirecaderi dupa raspunsul obtinut post#chimioterapie in doze standard.
noua strategie este cea a dublei grefe, fie o dubla autogrefa sau situatii in care primaeste autogrefa urmata de o allogrefa.
"llogrefa utilizeaza un grefon maduva osoasa sau celule suse periferice obtinute princitafereza' de la un donator, compatibil 1L". @rincipalii candidati la donare fac parte dinfratrie.
Date fiind varsta pacientilor si sansa de a avea un donator, numarul celor tratabili in acestmod este redus 5#&0%'.
"llogrefa antreneaza o morbiditate si mortalitate crescuta datorita rectiei grefa contra
gazda dar poate antrena o ameliorare a raspunsului datorita efectului grefa contra boala.*ata mortalitatii variaza intre &5 si !0% in functie de centrul de transplant.
,) S*$*&$ *$*&,$tilizand criteriile recomandate de Erupul International de Btudiu al mielomului, pacientii cumielom sunt grupati in cei cu forma simptomatica si cu forma asimptomatica. @acientii care sunt asimtomatici si care nu au afectare organica nu trebuie tratati pana in
momentul in care boala progreseaza, fapt sustinut de aparitia de noi leziuni osoase laexamenele imagistice, aparitia hipercalcemiei, anemiei sau cresterii nivelului seric al
proteinei monoclonale. @entru a fi sigur de necesitatea initierii terapiei, poate fi necesarao perioada suplimentara de F#) saptamani de supraveghere a pic#ului monoclonal.
@acientii cu boala simptomatica sunt destinati terapiei. @entru acestia exista suficienteargumente, bazate pe studii randomizate, in favoarea chimioterapiei in doze marisustinute de grefa de celule suse hematopoietice fata de chimioterapia in doze standard.2erapia intensiva asigura o rata superioara a raspunsurilor complete si o prelungiere asupravietuirii globale si fara boala. 2otusi, tinand cont de anumite criterii la diagnosticca varsta, statusul performant, bolile asociate, factorii de prognostic, unii din acesti
pacienti vor avea ca indicatie terapeutica de prima linie grefa de celule stemhematopoietice, in timp ce ceilalti vor primi numai chimioterapie standard. 2ipul detratament care se initiaza la pacientii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru grefa.
) T$*$%* ,&,$*&& !&&
1. HipercalcemiaBurvine la aproximativ !0% dintre pacientii cu 77. 2ratamentul este de urgenta datoritariscului de aparitie a insuficientei renale si a tulburarilor electrolitice. Be impun urmatoarelemasuri-
orectarea deshidratarii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic de preferat'
pentru a permite o diureza cotidiana de minim (.000 ml. Diureza antreneaza crestereaeliminarii sodiului si, in consecinta, a calciului.
La cei cu diureza scazuta sub rehidratare se vor utiliza diuretice- /urosemid $0#)0 mg la
doua ore, in functie de diureza si sub controlul ionogramei.
"dministrarea de corticoizi @rednison F0#60 mg+zi, p.o. sau doza corespunzatoare de
preparat in=ectabil. *aspunsul este rapid datorita scaderii absorbtiei intestinale a calciului,
inhibarea activitatii osteoclastelor, controlului asupra celulelor tumorale.
Instituirea rapida a chimioterapiei la cei inca netratati sau aflati la distanta de ultima cura.
"dministrarea de bifosfonate se leaga la hidroxiapatita din os inhiband dizolvarea
ste simptomul dominant al tabloului clinic la acesti pacienti. "pare la peste )0% din pacientisi se datoreaza adesea afectarii osoase. ontrolul durerii este un proces strict individualizat.*ecomandari-
mobilizarea pe cat posibil a pacientilor.
utilizarea unui analgezic corespunzator intensitatii durerii.
utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca paracetamolul sau "I>B. "cestea sunt
contraindicate in caz de trombocitopenie. In cazul in care sunt insuficiente se va recurge laantalgice mai potente- codeina (#$ cp+zi, 7orfina sub forma orala sau in=ectabila, 7ialgin.
corticoizii sunt utili in tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. In acelasi
context sunt utile bifosfonatele.
antidepresoarele triciclice sunt indicate in calmarea durerilor de etiologie neuropata
amitriptilina 50#&50 mg'.
analgezicele trebuie administrate cu regularitate dupa o schema orara si nu Yon demandZ.
se vor prefera analgezicile orale.
se va acorda atentie efectelor secundare ale analgezicelor pentru a fi rezolvate in timp util.
se va avea in vedere asoierea de droguri non#analgezice ca antidepresoarele,
carbamazepina, gabapentina' in caz de necesitate.
radioterapia locala poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale si morfinice.
Be pot utiliza doze scazute, adesea ) EC, fractionate sau in doza unica, cu aceeasieficacitate. Leziunile mielomatoase sunt la fel de radiosensibile ca orice tip de metastazeosoase.
. HiperuricemiaImpune hidratare minim (.000 ml+zi in cursul tratamentului' alcalinizarea urinilor utilizareaserului bicarbonat in doze de (00#$00 ml+zi' si administrarea de "llopurinol (00#$00 mg.". Hiper%ascozitateaImpune realizarea de plasmafereze cu schimbarea a (#$ litri de plasma la doua saptamani'asociata cu chimioterapie efect de lunga durata'.,. Insuficienta renala"fectarea functiei renale este prezenta la peste !0% din pacienti la diagnostic. "fectarea renalaeste mai usor de prevenit decat de tratat. @entru preventie se impune-
# tratarea rapida a oricarei infectii urinare# plasmafereza in caz de necesitate# hidratarea corecta de minim !.000 ml+zi' sub tratament si in afara lui cu diureza
alcalina# tratamentul prompt al hipercalcemiei# demararea terapiei specifice, cat mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale.# evitarea drogurilor nefrotoxiceLa pacientii cu afectare ma=ora se prefera terapiile de tip 3"D sau Dexmetazona in
monoterapie care nu sunt influentate de clearance renal si au eficacitate rapida.;. InfectiileInfectiile reprezinta o complicatie ma=ora la pacientii cu mielom. Infectiile sunt mai frecvente in
perioadele de activitate ale bolii, in primele ! luni de tratament si in caz de recadere. riceepisod febril la un pacient cu mielom trebuie cosiderat in context infectios. "paritia infectiilor impune tratamentul prompt cu asociere de antibiotice sau terapia corespunzatoare germenuluicauzal. 3or fi evitate aminoglicozidele.$. (omplicatiile osoase@revenirea leziunilor demineralizarea' si complicatiilor osoase impun-
7obilizarea frecventa#imobilizarea prelungita antreneaza demineralizare si hipercalcemie.
vitarea traumatismelor de orice natura care pot determina fracturi pe os patologic.
tilizarea mi=loacelor ortopedice de contentie ex corsetul' in cazul unor leziuni litice mari
ce pot favoriza complicatii ma=ore ex tasare vertebrala cu protruzie anterioara sicompresie medulara'.
@entru instabilitatea vertebrala cu risc de colaps complicat de durere, posibila compresiune
nervoasa, se impune adresarea rapida in servicii de neurochirurgie sau ortopedie. Be poaterecurge la laminectomie de decompresiune si radioterapie locala. Bau se poate recurge la
tehnici noi de vertebroplastie sau cifoplastie. 3ertebroplastia implica in=ectarea percutana, sub anestezie locala, si ecran
radiologic, de polimeta#acrilat sau un material biologic echivalent, in corpulvertebral afectat. "cest lucru antreneaza calmarea durerii, solidarizarea vertebreifara insa a reface inaltimea vertebrei. @ot fi tratate mai multe vertebre odata.
ifoplastia implica insertia unui mic balon gonflabil in corpul vertebrei afectate.Be umfla balonul cu refacerea volumului vertebral apoi se extrage si se in=ecteazaciment in cavitatea creata.
Durerea osoasa poate fi calmata prin iradiere locala cu o doza de ) EC.
/ractura oaselor lungi impune stabilizare ortopedica urmata de o iradiere unica cu ) EC.
"dministrarea de bifosfonate.
tilizarea cronica de fluorati ssin' in asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva
balanta calcica cu remineralizare osoasa si diminuarea durerilor osoase.-. (ompresiunea medularaBe poate instala treptat sau brutal ca urmare a dezvoltarii intrarahidiene a unui plasmocitomvertebral sau prin fractura sau tasarea vertebrala cu deplasare anterioara. Diagnosticul va fistabilit de 2 sau *7>, sau mielografe. In primul caz se impune interventia de urgenta culaminectomie de necesitate si corticoizi in doze mari Dexmetazona ) mg la F ore'. Be vaasocia si radioterapia locala, in doze totale de !0 EC cu rezultate bune. In a doua situatie seimpune laminectomie de necesitate si terapie de reconstructie osoasa a peretelui posterior.+. Anemia
"nemia se asociaza la aproximativ F5% dintre pacientii cu mielom. 3aloarea mediana ahemoglobinei este de &0,5 g+dl. "nemia este favorizata de terapia bolii dar nu trebuie uitate sialte cauze asociate ca deficitul de fier, acid folic, vitamina &(, hipotiroidism.
"nemia la pacientii cu mielom reprezinta o indicatie de electie pentru tratamentul curitropoietina. tilizarea acesteia impune cateva reguli-
• liminarea de la inceput a unor cauze reversibile ale anemiei deficitul de fier, vitaminic.
• 2erapia cu @ este indicata la pacientii sub chimioterapie, cu anemie manifesta
• In caz de anemie severa, prost tolerata se pot asocia transfuzii cu masa eritrocitara pana la
![[RD_074] Hdb - MM](https://static.documente.net/doc/80x56/5695d3f81a28ab9b029fcf54/rd074-hdb-mm.jpg)
