Antibiotice folosite n terapia infeciei

Antibiotice antibacterieneIa. Antibiotice care inhib sinteza peptidoglicanuluiAntibiotice beta-lactamicestructur chimic: conin inelul beta-lactamic;mecanism de aciune: se fixeaz pe enzime din membrana citoplasmatic, proteine de legare a penicilinelor (PLP), care inhib sinteza peptidoglicanului n faza terminal;efect antibacterian: bactericide n perioada de multiplicare exponenial;mecanism de rezisten: modificarea PLP prin mutaie sau ctigarea de gene de rezisten (ex la S.pneumoniae, respectiv S.aureus);impermeabilitatea membranei externe sau eflux (ex la P.aeruginosa);sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent ntlnit (att la bacterii gram-pozitive ct i gram-negative, aerobe sau anaerobe).

Peptidoglycan synthesisCytoplasm Cell wallundecaprenolsugaraminoacidCell Membrane

Antibiotice beta-lactamice (continuare)1. Peniciline biosintezreprezentani: benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina, procain-penicilina, benzatin-penicilina;spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi, bacterii anaerobe cu excepia B. fragilis, spirochete.semisintez a. rezistente la penicilinaza stafilococic (grup M)reprezentani: meticilin, nafcilin, oxacilin, cloxacilin;spectru antibacterian: active n special pe stafilococi productori de penicilinaz.b. aminopeniciline (grup A)reprezentani: ampicilin, amoxicilin, bacampicilin;spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosintez, n plus active fa de unii bacili gram negativi (Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis)

1. Peniciline (continuare)semisintez c. peniciline cu spectru lrgitreprezentani: carboxipeniciline: carbenicilin, ticarcilinureidopeniciline: azlocilin, mezlocilin, piperacilinspectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, n plus active fa de Kebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni, Pseudomonas.d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamazreprezentani: ampicilin+sulbactam, amoxicilin+acid clavulanic, ticarcilin+acid clavulanic, piperacilin+tazobactamspectru antibacterian: specii din genurile Staphylococcus, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella.

Antibiotice beta-lactamice (continuare) 2. Cefalosporinegeneraia 1reprezentani: cefalotin, cefapirin, cefazolin (parenterale) cefalexin, cefradin, cefadroxil (orale)spectru antibacterian: ~ aminopenicilinelor, n plus active fa de tulpinile Staphylococcus productoare de penicilinaz, Klebsiella, dar inactive pe Enterococcus, Haemophilus, anaerobi.generaia 2reprezentanicefalosporine propriu-zise: cefuroxim, cefamandol, ceforanid, cefunocid (parenterale); cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil (orale);cefamicine: cefoxitin, cefotetan, cefmetazol (parenterale).Spectru antibacterian: ~ cu CG1, n plus active fa de Haemophilus, Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni; cefamicinele sunt active fa de anaerobi i sunt mai rezistente la beta-lactamaze.

2. Cefalosporine (continuare)generaia 3reprezentani: cefotaxim, ceftizoxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon (parenterale); cefpodoxim-axetil, cefixim, ceftibuten (orale);spectru antibacterian: ~ CG2, fiind mai active pe Enterobacteriaceae; ceftazidima i cefoperazona au activitate i pe P.aeruginosa; lipsite de activitate fa de L.monocytogenes.generaia 4reprezentani: cefepim, cefpirom (parenteral)spectru antibacterian: ~ cu CG3, active n egal msur fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, inclusiv P.aeruginosa.

3. Monobactamreprezentant: aztreonamstructur chimic: antibiotic monociclic;spectru antibacterian: activ numai fa de Enterobacteriaceae i P.aeruginosa

Antibiotice beta-lactamice (continuare)4. Carbapenemereprezentani: imipenem+cilastatin, meropenem, ertapenem;Efect cid;spectru antibacterian: deosebit de larg, fa de bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe i anaerobe, fiind mai rezistente la aciunea beta-lactamazelor; ertapenem este lipsit de activitte fa de P.aeruginosa.Glicopeptidereprezentani: vancomicin, teicoplaninstructur chimic: complex solubil glicopeptidic cu gr.mol. mare;mecanism de aciune: ataare la poriunea terminal a lanului pentapeptidic (D-ala D-ala), blocnd incorporarea de noi subuniti n macromolecula de peptidoglican, cu efect bactericid n faza exponenial de cretere;spectru de activitate: bacterii aerobe i anaerobe gram-pozitive;mecanism de rezisten: nlocuirea printr-o deviaie metabolic a D-ala D-ala cu D-ala D-lac cu afinitate sczut pentru glicopeptide.

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanuluiIzoniazidastructura chimic: hidrazida acidului izonicotinic (HIN);mecanism de aciune: inhib sinteza acizilor micolici, cu efect bactericid fa de bacili extra- i intra-celularispectru de aciune: complexul M.tuberculosis mecanism de rezisten: modificare prin mutaie a enzimelor implicate n sinteza acizilor micolici.Pirazinamidastructura chimic: analog structural al nicotinamidei;mecanism de aciune: ~ izoniazidei, cu efect bactericid numai intracelular, la pH acid; inactiv fa de M.bovis;spectru de activitate i mecanism de rezisten: ~ izoniazidei.

Ib. Antibiotice care inhib sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului (continuare)

Etambutolmecanism de aciune: inhib sinteza arabinogalactanului, cu efect bacteriostatic numai fa de micobacterii extracelulare;spectru de activitate: bacilii tuberculozei i complexul M.avium-intracellulare;mecanism de rezisten: modificarea prin mutaie a enzimelor implicate n sinteza arabinogalactanului.

II. Antibiotice care altereaz funciile membranei citoplasmaticereprezentani: polimixina B, polimixina E (colistin)structur chimic: polipeptide bazice cu greutate molecular mare;mecanism de aciune: distorsioneaz structura membranei citoplasmatice, cu perturbare funciilor acesteia; efect bactericid n toate fazele de cretere;spectru antibacterian: bacili i cocobacili gram-negativi aerobi-facultativ anaerobi;dobndirea rezistenei este rar ntlnit.

III. Inhibarea sintezelor proteice a. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal

Aminoglicozidereprezentani: streptomicin, neomicin, kanamicin, tobramicin, spectinomicin, gentamicin, sisomicin, amikacin, netilmicin;structur chimic: dou sau mai multe aminozaharuri legate prin legturi glicozidice de inelul aminociclitol;mecanism de aciune: transport transmembranar dependent de oxigen; fixarea ireversibil pe subunitatea 30S determin inhibarea sintezei proteice prin citirea greit a codului genetic, cu efect bactericid;

spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi i specii Staphylococcus; gentamicina, tobramicina, amikacina i netilmicina sunt active fa de P.aeruginosa; au efect sinergic cu peniciline sau glicopeptide fa de Enterococcus; streptomicina este activ fa de Mycobacterium, Yersinia pestis, Francisella tularensis; spectinomicina poate fi folosit n infecii gonococice cu tulpini penicilino-rezistente;mecanisme de rezisten: impermeabilitatea structurilor de nveli (rezisten de nivel jos); modificarea afinitii intei ribozomle; inactivarea enzimatic (acetil-transferaze, adenil-transferze sau fosforilaze) este cel mai frecvent mecanism de rezisten.

IIIa. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 30S ribozomal (continuare)Tetraciclinereprezentani: tetraciclin, oxitetraciclin, clortetraciclin, rolitetraciclin, doxiciclin, minociclin;structur chimic: conin n formul 4 inele benzen;mecnism de aciune: efect bacteriostatic prin blocarea legrii ARNt la complexul ARNm-ribozomi;spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive i gram-negative, aerobe (excepie P.aeruginosa) i anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii;mecanisme de rezisten: impermeabilitatea nveliurilor bacteriene, eflux, modificarea intei ribozomale.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal Fenicolireprezentani: clormfenicol, tiamfenicol;structura chimic: conine n formul inelul nitrobenzen;mecanism de aciune: se fixeaz la subunitata 50S blocnd ataarea unor noi amioacizi la ARNt, efectul fiind cel mai frecvent bacteriostatic;spectru antibacterian: asemntor cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcat activitatea fa de bacterii intracelulare i anaerobi;mecanisme de rezisten: impermeabilitatea nveliurilor bacteriene, inactivare enzimatic.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)

Macrolidereprezentanicu 14 atomi C: eritromicin, roxitromicin, claritromicin, diritromicin;cu 15 atomi C: azitromicin;cu 16 atomi C: spiramicin, josamicin, rokitamicin;structur chimic: conin inelul lactonic macrociclic cu 14, 15 sau 16 atomi C la care sunt ataate zaharuri prin legturi glicozidice;mecanism de aciune: efect bacteriostatic prin mecanism ~ cu fenicolii;.

spectru antibacterian: efect variabil fa de coci i bacili gram-pozitivi aerobi i anaerobi, dar i gram negativ: Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, specii Campylobacter, Helicobacter, inclusiv micoplasme, chlamidii; claritromicina este activ n plus fa de complexul M.avium-intracellulare;mecanisme de rezisten: modificarea intei ribozomle cu scderea afinitii pentru antibiotic; eflux; mai rar prin inactivare enzimatic.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)

Ketoliden prezent cu un singur reprezentant: telitromicinastructura chimic: derivat de eritromicin;mecanism de aciune: ~ cu eritromicina dar cu acces la noi situsuri de fixare, efectul fiind bacteriostatic;spectru d activitate: asemntor cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive;mecanism de rezisten: prin modificarea afinitii intei ribozomale.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)

Lincosamidereprezentani: lincomicina, clindamicina;mecanism de aciune, efect antibacterian, mecanisme de rezisten: asemntoare cu macrolidele;spectru antibacterian: n special active pe bacterii gram-pozitive, n special fa de Staphylococcus i pe anaerobi.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)Sinergistinereprezentni: pristinamicin, virginamicin, quinupristin/dalfopristin;structur chimic: doi constituieni, un polipeptid i o lacton macrociclic;mecanism de aciune i spectru antibacterian: ~ cu macrolidele; fiecare din cei doi compui au aciune bacteriostatic dar asociaia este bactericid; includ n spectru i tulpini multirezistente de S.pneumoniae, Enterococcus faecium sau S.aureus.

IIIb. Antibiotice care interacioneaz cu subunitatea 50S ribozomal (continuare)

Oxazolidinoneclas nou n dezvoltare: linezolid;mecanism de aciune: inhib sinteza proteic prin legare la subunitatea 50S; efect bacteriostatic;spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe i anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice;mecanism de rezisten: nu se cunoate.

Inhibitori ai sintezei acizilor nucleiciQuinolonestructur chimic: au n formul inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivai care conin unul sau mai muli atomi de fluor;mecanism de aciune: interacioneaz cu dou enzime care intervin n replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-giraza) i topoizo-meraza IV;efect bactericid, dependent de concentraie;mecanisme de rezisten: diminuarea concentraiei intracitoplas-matice prin impermeabilitate sau eflux - rezisten de nivel sczut; modificarea afinitii celor dou enzime cu rezisten de nivel variabil;

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleiciQuinolone

generaia 1reprezentani: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacina;spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae.generaia 2reprezentani: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina;spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P.aeruginosa, coci i cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-pozitive (stafilococi i streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma i Chlamydia.

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Quinolone generaia 3 reprezentani: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina; spectru de activitate: ~ cu generaia 2, n plus active fa de S.pneumoniae i mai active fa de Mycoplasma i Chlamydia. generaia 4 reprezentani: trovafloxacina; spectru antibacterian: identic cu generaia 3, n plus activ pe bacterii anaerobe. Rifampicina mecanism de aciune: inhib sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependent; efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic; spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci i cocobacili gram-negativi, Chlamydia; mecanism de rezisten: modificarea afinitii ARN-polimerazei.

Acid nalidixicNorfloxacina

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Sulfamidereprezentani: numeroi compui, dintre cei mai cunoscui sulfadiazina, sulfizoxazol, sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, sulfone;structur chimic: derivai de sulfanilamid, omolog structural al acidului p-aminobenzoic;mecanism de aciune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic, interacionnd cu dihidropteruat-sintetaza;spectru antibacterian: coci i bacili gram-pozitivi, coci i bacili gram-negativi cu excepia Pseudomonas aeruginosa, Actinomyces israelii dar nu i fa de alte bacterii anaerobe, Chlamydia; dapsona (o sulfon) este activ fa de Mycobacterium leprae;mecanisme de rezisten: modificri de permeabilitate, modificarea afinitii enzimei pentru antibiotic, hiperproducie de enzim.

Cotrimoxazolasociaie sinergic ntre sulfametoxazol i trimetroprim, compus care blocheaz aceeai cale metabolic, dar ntr-un stadiu mai tardiv dect sulfamidele, interacionnd cu dihidrofolat-reductaza; efectul asociaiei este sinergic, bactericid.

IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici Metronidazolstructur chimic: derivat de nitroimidazol;mecanism de aciune: produi intermediari rezultai din aciunea nitrat-reductazei bacteriene, activai n condiii anaerobe, interacioneaz cu ADN; efect bactericid;spectru antibacterian: activ fa de bacterii anaerobe i microaerofile.Nitrofuranireprezentani: nitrofurantoin, furazolidon;structur chimic: derivai de furani;mecanism de aciune: complex, perturb sinteza acizilor nucleici i a proteinelor;spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteria-ceae, coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus, Enterococcus.

25.11

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei

1. Oportunitatea tratamentului antibacteriancriterii clinice: pneumonii lobare, infecii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau subacute, celulite necrozante, febr prelungit la cei cu valvulopatii cardiace, stri febrile la neutropenici, cu proteze cardiace, articulare, unturi, catetere venoase;criterii de laborator:leucocitoz cu polinucleoz, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, V.S.H.izolarea i identificarea agentului etiologic.

Criterii n iniierea i conducerea antibioterapiei2. Criterii n alegerea antibioticului adecvat sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic; sediul infeciei; particulariti individuale: vrst, stri fiziologice, tare organice, stri alergice, stri de imunodepresie; criterii ecologice; criteriu economic.3. Aprecierea eficienei terapiei cu antibiotice criterii clinice: scderea febrei, ameliorarea strii generale; criterii de laborator:nespecifice: scderea CRP, procalcitonin, fibrinogen;specifice: negativarea examenelor bacteriologice.

Explicaii posibile ale eecului tratamentului cu antibioticetestarea sensibiliti fa de o bacterie fr semnificaie clinic;lipsa realizrii n focarul de infecie a unor concentraii active;selectarea unor mutani rezisteni;pacient imunodepresat;metoda de testare nu furnizeaz informaii reale - condiiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo; - fenotipuri de rezisten nedepistate prin metode uzuale.

Ageni terapeutici antivirali

numr mai redus de compui cu toxicitate selectiv; n unele infecii virale manifestarea clinic apare dup o incubaie lung; n infecii latente, agenii antivirali sunt activi numai n cursul reactivrii infeciei; n cursul tratamentului antiviral, virusurile pot dezvolta rezisten secundar.

Chimioterapice antivirale n utilizareI. Blocarea decapsidriireprezentani: amantadina, rimantadina;structur chimic: amine sintetice;mecanism de aciune: impiedic decapsidarea i afecteaz etapa final de asamblare a virionului;spectru de activitate: virusul gripal A.II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral (a). Inhibitori ai ADN-polimerazeireprezentani: aciclovir, famciclovir, ganciclovirstructura chimic: analogi nucleozidici;mecansm de aciune: inhib ADN-polimeraza viral dup activare prin fosforilare de ctre enzime virale sau celulare;spectru de activitate: virusuri herpetice.

II. Inhibitori ai sintezei acidului nucleic viral(b) Inhibitori ai reverstranscriptazeireprezentani: zidovudina, didanozina, zalcitabina, stavudina, lamivudina;structura chimic: analogi nucleozidici;mecanism de aciune: blocheaz sinteza ADN proviral al HIV dup activare prin fosforilare de ctre kinaze celulare;spectru de activitate: n tratamentul infeciei HIV n asociere cu ali compui pentru prevenirea rezistenei secundare.III. Inhibitori ai proteazelor viralereprezentani:indinavir, saquinavir, ritonavir;structur chimic: peptide sintetice;mecanism de aciune: reproduc situsul de clivare al proteazei virale;spectru de aciune: realizeaz asociaii sinergice cu inhibitori ai reverstranscriptazei n tratamentul infeciei HIV.IV. Ali ageni antiviralifoscarnet (virusuri herpetice, HIV); ribavirin (unele virusuri ARN sau ADN).

Replicarea HIV

************