PATOLOGIA HEPATICA PATOLOGIA HEPATICA INDUSA DE ALCOOLINDUSA DE ALCOOL

Ficatul Ficatul → principalul sediu de metabolizarea etanolului → principalul sediu de metabolizarea etanolului =>=>efecte hepato-biliare ale abuzului de alcool:efecte hepato-biliare ale abuzului de alcool:

1.1. Steatoza hepaticaSteatoza hepatica

2.2. Hepatita alcoolicaHepatita alcoolica

3.3. Fibroza perivenularaFibroza perivenulara

4.4. Ciroza hepaticaCiroza hepatica

5.5. Stricturi biliare consecutive pancreatitelor etanoliceStricturi biliare consecutive pancreatitelor etanolice

6.6. Efect carcinogenetic cu risc in aparitia CHCEfect carcinogenetic cu risc in aparitia CHC

7.7. Agravarea evolutiei hepatitelor virale B, CAgravarea evolutiei hepatitelor virale B, C

8.8. Inductie enzimatica cu cresterea toxicitatii unor Inductie enzimatica cu cresterea toxicitatii unor medicamentemedicamente

• 70% dintre alcoolici 70% dintre alcoolici → steatoza, hepatita → steatoza, hepatita alcoolica sau cirozaalcoolica sau ciroza

EtiopatogenezaEtiopatogenezaFactori de risc:Factori de risc: - cantitatea si durata consumului de alcool:- cantitatea si durata consumului de alcool:• 160 g alcool/zi , 8 ani 160 g alcool/zi , 8 ani → ciroza→ ciroza 80 g alcool/zi, 10 ani 80 g alcool/zi, 10 ani →→ hepatita alcoolica hepatita alcoolica 150-200 g alcool/zi, 10zile → steatoza, chiar la sanatosi150-200 g alcool/zi, 10zile → steatoza, chiar la sanatosi 80g alcool/zi, 5 ani → doza periculoasa80g alcool/zi, 5 ani → doza periculoasa• continutul de alcool e important si nu tipul bauturii continutul de alcool e important si nu tipul bauturii (10 g alcool = 25 ml whisky sau 100 ml vin sau 200 ml bere)(10 g alcool = 25 ml whisky sau 100 ml vin sau 200 ml bere)• consumul zilnic e mai periculos, nu cel intermitentconsumul zilnic e mai periculos, nu cel intermitent- sexul:- sexul: ♀ ♀ au risc mai mareau risc mai mare 60 g alcool/zi → ciroza ( de 8x fata de ♂)60 g alcool/zi → ciroza ( de 8x fata de ♂) ♀ ♀ au o metabolizare gastrica mai redusa ( ↓ activitatea au o metabolizare gastrica mai redusa ( ↓ activitatea

alcooldehidrogenaza)alcooldehidrogenaza)

- factori genetici:- factori genetici:• Oxidare deficitara a alcoolului (Oxidare deficitara a alcoolului (↓ activitatii alcool-↓ activitatii alcool-

dehidrogenazei, codificata genetic; izoenzimele ADH dehidrogenazei, codificata genetic; izoenzimele ADH 2 si 3 2 si 3 → → protectoare fata de alcoolism)protectoare fata de alcoolism)

- nutritionali: - nutritionali: • Deficienta de proteine accentueaza efectele alcoolului Deficienta de proteine accentueaza efectele alcoolului

( prin depletie de aminoacizi si enzime)( prin depletie de aminoacizi si enzime)• Malnutritia protein-calorica Malnutritia protein-calorica → afectare hepatica → afectare hepatica

precoceprecoce - infectiile cu virusurile hepatitice B,C- infectiile cu virusurile hepatitice B,C → accentueaza → accentueaza

severitatea bolii hepatice alcooliceseveritatea bolii hepatice alcoolice

Alcoolul se absoarbe din tractul intestinal (stomac, duoden) si se Alcoolul se absoarbe din tractul intestinal (stomac, duoden) si se metabolizeaza in ficatmetabolizeaza in ficat

In ficat exista 3 cai de metabolizare a alcoolului:In ficat exista 3 cai de metabolizare a alcoolului:1. Calea alcooldehidrogenazei (in citosol)1. Calea alcooldehidrogenazei (in citosol) 80-85%; acetaldehida 80-85%; acetaldehida →→ acetilCoA acetilCoA → → interferente cu metab. interferente cu metab.

lipidic si glucidic lipidic si glucidic →→ hiperTG hiperTG → → steatoza hep.steatoza hep.2. Calea sistemului oxidant microsomal (MEOS) (in reticulul 2. Calea sistemului oxidant microsomal (MEOS) (in reticulul

endoplasmatic)endoplasmatic) 10-15%; prin enzima cyt P450-II-E2, indusa de alcool si 10-15%; prin enzima cyt P450-II-E2, indusa de alcool si

unele medicamente; unele medicamente; → → posibile interferente: ↓efectele posibile interferente: ↓efectele warfarinei, fenitoinei, propranololului, rifampicinei (creste warfarinei, fenitoinei, propranololului, rifampicinei (creste rata de metabolizare), rata de metabolizare), ↑ cele ale barbituricelor si ↑ cele ale barbituricelor si tranchilizantelor (inhiba metabolizarea prin competitie tranchilizantelor (inhiba metabolizarea prin competitie pentru cyt P450); ↑ SRO pentru cyt P450); ↑ SRO → → peroxidarea lipidelor peroxidarea lipidelor → → leziuni leziuni microsomalemicrosomale

3. Calea catalazei (in peroxizomi) 3. Calea catalazei (in peroxizomi) → → neglijabilaneglijabila

Toate caile duc la formarea de acetaldehida Toate caile duc la formarea de acetaldehida (metabolit cu toxicitate ↑ pt. hepatocit):(metabolit cu toxicitate ↑ pt. hepatocit):

- efecte toxice metabolice: alterarea fosforilarii - efecte toxice metabolice: alterarea fosforilarii oxidative mitocondriale, balonizarea oxidative mitocondriale, balonizarea hepatocitelorhepatocitelor

- efecte prooxidative: - efecte prooxidative: ↑ SRO, initierea ↑ SRO, initierea lipoperoxidarii, ↓ glutationlipoperoxidarii, ↓ glutation

- efecte imunotoxice: modificarea Ag. de - efecte imunotoxice: modificarea Ag. de suprafata ale membranelor celularesuprafata ale membranelor celulare

- efecte proinflamatoare si profibrotice: eliberarea - efecte proinflamatoare si profibrotice: eliberarea de citokine, stimularea sintezei de colagende citokine, stimularea sintezei de colagen

MorfopatologieMorfopatologieSteatoza hepatica (degenerescenta grasa) Steatoza hepatica (degenerescenta grasa) → hepatita ac/ cr → hepatita ac/ cr

alcoolica → ciroza alcoolicaalcoolica → ciroza alcoolica1. Steatoza hepatica1. Steatoza hepatica: : - vacuole grase in citoplasma hepatocitelor- vacuole grase in citoplasma hepatocitelor poate fi macro- (dupa consum exagerat de alcool) si poate fi macro- (dupa consum exagerat de alcool) si

microveziculara (degenerescente mitocondriale)microveziculara (degenerescente mitocondriale)- cuantificare: - cuantificare: +: lipide < 25% dintre hepatocite +: lipide < 25% dintre hepatocite ++: lipide in 25-50% dintre hepatocite++: lipide in 25-50% dintre hepatocite +++: lipide in 50-75% dintre hepatocite+++: lipide in 50-75% dintre hepatocite ++++ lipide > 75% dintre hepatocite++++ lipide > 75% dintre hepatocite2. Lipogranulom:2. Lipogranulom: ruperea hepatocitelor incarcate cu grasimi ruperea hepatocitelor incarcate cu grasimi →→ aglomeratie de aglomeratie de

macrofage si limfocite in jurul unui depozit grasosmacrofage si limfocite in jurul unui depozit grasos

33. . Hepatita alcoolica:Hepatita alcoolica: inflamatie acuta sau cronica a ficatului ce apare inflamatie acuta sau cronica a ficatului ce apare

datorita necrozelor hepatocelulare induse de alcooldatorita necrozelor hepatocelulare induse de alcool- balonizarea hepatocitelor balonizarea hepatocitelor - necroze hepatocitare (“bridging necrosis”, necroza necroze hepatocitare (“bridging necrosis”, necroza

hialina sclerogena perivenulara)hialina sclerogena perivenulara)- corpi hialini Mallory (incluziuni eozinofilice corpi hialini Mallory (incluziuni eozinofilice

neregulate)neregulate)- infiltrate cu PMNinfiltrate cu PMN- colangita (inflamatie ductala si periductala cu colangita (inflamatie ductala si periductala cu

colestaza marcata).colestaza marcata).4. Fibroza perivenulara:4. Fibroza perivenulara: fibroza in 2/3 din circumferinta venulei hepatice fibroza in 2/3 din circumferinta venulei hepatice

terminale cu o grosime terminale cu o grosime > 4µ> 4µ

55. . Ciroza alcoolica:Ciroza alcoolica: incercare de regenerare a ficatului, limitata la incercare de regenerare a ficatului, limitata la

hepatocite si fibroblaste hepatocite si fibroblaste → → noduli de noduli de regenerare = grupuri de hepatocite inconjurate regenerare = grupuri de hepatocite inconjurate de o banda de tesut fibrosde o banda de tesut fibros

- nodulii de regenerare sunt de obicei < 3mm nodulii de regenerare sunt de obicei < 3mm (micronoduli); pot conflua (micronoduli); pot conflua → macronoduli→ macronoduli

• Diferitele leziuni (steatoza,lipogranulom, Diferitele leziuni (steatoza,lipogranulom, hepatita, fibroza perivenulara, ciroza) pot hepatita, fibroza perivenulara, ciroza) pot coexistacoexista

Tablou clinicTablou clinic• AnamnezaAnamneza: cantitatea de alcool/ zi si durata : cantitatea de alcool/ zi si durata

consumuluiconsumului• Examen obiectivExamen obiectiv: :

hepatomegaliehepatomegalie

hipertrofia glandelor parotide hipertrofia glandelor parotide

teleangiectazii facialeteleangiectazii faciale

contractura Dupuytren palmaracontractura Dupuytren palmara

tulburari neurologice (polinevrita, sindr. Korsakoff, tulburari neurologice (polinevrita, sindr. Korsakoff, delirium tremens)delirium tremens)

tulburari de nutritie, chiar emacieretulburari de nutritie, chiar emaciere

DiagnosticDiagnostic- Clinic- Clinic

- Biochimic:- Biochimic:

volum mediu eritrocitar volum mediu eritrocitar ↑ (prin deficit de ac. folic si↑ (prin deficit de ac. folic si

vit.B12)vit.B12)

γγGT ↑ (prin inductie enzimatica, colestaza si leziuniGT ↑ (prin inductie enzimatica, colestaza si leziuni

hepatocitare)hepatocitare)

transferina deficitara in grupari carboxil (CDT) ↑transferina deficitara in grupari carboxil (CDT) ↑

- Morfologic- Morfologic

Diagnostic diferentialDiagnostic diferential

cu hepatopatiile cr. nonalcoolicecu hepatopatiile cr. nonalcoolice

Steatoza hepaticaSteatoza hepatica

Diagnostic:Diagnostic:

• asimptomaticiasimptomatici

sau manifestari dispeptice: anorexie, greata, sau manifestari dispeptice: anorexie, greata, varsaturi, dureri in epigastru si hipoc. drvarsaturi, dureri in epigastru si hipoc. dr

• hepatomegalie: suprafata neteda, consistenta hepatomegalie: suprafata neteda, consistenta moale sau moderat crescuta, margine ant. moale sau moderat crescuta, margine ant. rotunjita, nedureros sau usor sensibilrotunjita, nedureros sau usor sensibil

• Biologic: evt.↑ transaminazele, FA, IgABiologic: evt.↑ transaminazele, FA, IgA

• Ecografia abdom: ficat marit de volum cu Ecografia abdom: ficat marit de volum cu ecogenitate crescutaecogenitate crescuta

• Scintigrafia hepatica: ficat mare, captare Scintigrafia hepatica: ficat mare, captare redusa si mai putin omogena, fara captare redusa si mai putin omogena, fara captare extrahepaticaextrahepatica

• Laparoscopia: hepatomegalie difuza, suprafata Laparoscopia: hepatomegalie difuza, suprafata regulata, margine rotunjita, culoare galbenaregulata, margine rotunjita, culoare galbena

• PBH: confirma dg., evalueaza tipul si PBH: confirma dg., evalueaza tipul si extinderea steatozei + evt. leziunile asociateextinderea steatozei + evt. leziunile asociate

Forme cliniceForme clinice::

1. Colestatica: 1. Colestatica:

- colestaza intensa (↑Br, ↑colesterol, ↑FA)- colestaza intensa (↑Br, ↑colesterol, ↑FA)

- apare la bolnavii cu steatoza hepatica dupa consum - apare la bolnavii cu steatoza hepatica dupa consum exagerat de alcoolexagerat de alcool

2. Sindromul Zieve:2. Sindromul Zieve:

= steatoza alcoolica + hiperlipemie + anemie = steatoza alcoolica + hiperlipemie + anemie hemolitica + icter constanthemolitica + icter constant

- la oprirea alcoolului - la oprirea alcoolului → hiperlipemia dispare rapid, → hiperlipemia dispare rapid, se corecteaza anemia, remite hepatomegaliase corecteaza anemia, remite hepatomegalia

EvolutieEvolutie

favorabila ( suprimarea alcoolului, dieta echilibrata, favorabila ( suprimarea alcoolului, dieta echilibrata, aport caloric corespunzator aport caloric corespunzator → → vindecare in cateva vindecare in cateva saptamani)saptamani)

ComplicatiiComplicatii

rarerare• colestazacolestaza• ascitaascita• encefalopatie hepatica encefalopatie hepatica • moarte subita prin embolii grasoase moarte subita prin embolii grasoase

TratamentTratament• abstinentaabstinenta• deficiente nutritionale deficiente nutritionale → suplimente de proteine, → suplimente de proteine,

vitamina B, C, K, acid folicvitamina B, C, K, acid folic• anabolizante steroidice → in procesul de regenerare anabolizante steroidice → in procesul de regenerare

hepaticahepatica

Hepatita alcoolicaHepatita alcoolica

DiagnosticDiagnostic• asimptomatic asimptomatic → decompensare→ decompensare

sau ↓ apetitului, greata, varsaturi, febra, dureri in sau ↓ apetitului, greata, varsaturi, febra, dureri in hipoc. dr.hipoc. dr.

• Ex. obiectiv: icter, hepatomegalie ferma cu suprafata Ex. obiectiv: icter, hepatomegalie ferma cu suprafata regulata, sensibila, stelute vasculare, splenomegalieregulata, sensibila, stelute vasculare, splenomegalie

• BiologicBiologic

hepatocitoliza: ASAT/ALAT >2hepatocitoliza: ASAT/ALAT >2

colestaza ( ↑FA, colestaza ( ↑FA, γγGT, Br)GT, Br)

leucocitoza, VSH accelerataleucocitoza, VSH accelerata

anemie macrocitara ( carenta de acid folic)anemie macrocitara ( carenta de acid folic)

proteinograma: ↓albuminele serice, proteinograma: ↓albuminele serice, ↑ ↑ γγ-globulinele-globulinele

colesterol ↑colesterol ↑

prelungirea timpului de protrombinaprelungirea timpului de protrombina

• Scintigrafic: ficat “ stins” (fixeaza slab si neomogen, pana la Scintigrafic: ficat “ stins” (fixeaza slab si neomogen, pana la absenta imaginii)absenta imaginii)

• Laparoscopic: ficat mare, colorat in galben, suprafata Laparoscopic: ficat mare, colorat in galben, suprafata granularagranulara

• PBH: dg. de certitudine (contraindicat in tulb. de coagulare)PBH: dg. de certitudine (contraindicat in tulb. de coagulare)

Forme cliniceForme clinice

- colestatica- colestatica

- anicterica- anicterica

- sindr. Zieve- sindr. Zieve

Diagnosticul diferentialDiagnosticul diferential• Colecistopatie acutaColecistopatie acuta• Hepatite de alta etiologie ( virala, toxica, Hepatite de alta etiologie ( virala, toxica,

medicamentoasa)medicamentoasa)EvolutieEvolutie imprevizibilaimprevizibila• 50% evolueaza spre ciroza hepatica50% evolueaza spre ciroza hepatica• supravietuirea la 7 ani: 80% la cei cu supravietuirea la 7 ani: 80% la cei cu

abstinenta si 50% la cei care continua abstinenta si 50% la cei care continua consumul de alcoolconsumul de alcool

TratamentTratament• regim igieno-dietetic:regim igieno-dietetic: oprirea consumului de alcooloprirea consumului de alcool corectia malnutritiei proteice (regim hiperproteic, suplimentecorectia malnutritiei proteice (regim hiperproteic, suplimente de aminoacizi)de aminoacizi) aport de vitamine (B, C, K), acid folic, suplimente deaport de vitamine (B, C, K), acid folic, suplimente de K si ZnK si Zn• identificarea si tratam. factorilor precipitanti aiidentificarea si tratam. factorilor precipitanti ai decompensarii (infectii, hemoragii)decompensarii (infectii, hemoragii)• tratamentul sevrajului (clordiazepoxid)tratamentul sevrajului (clordiazepoxid)• tratam complicatiilor (ascitei, encefalopatiei)tratam complicatiilor (ascitei, encefalopatiei)• corticosteroizi in formele severe cu encefalopatie, dar fara corticosteroizi in formele severe cu encefalopatie, dar fara

HDS, insuficienta renala sau infectii sistemice:HDS, insuficienta renala sau infectii sistemice: metilprednisolon 30mg/zi, o luna, apoi scadere treptatametilprednisolon 30mg/zi, o luna, apoi scadere treptata

Ciroza hepatica Ciroza hepatica apare prin progresia fibrozei perivenulare sau datorita hepatitei apare prin progresia fibrozei perivenulare sau datorita hepatitei

alcoolicealcoolice• Diagnostic: + HDS Diagnostic: + HDS → → prin ruptura varicelor esofagiene, prin ruptura varicelor esofagiene,

ulcere, gastrite, sindr. Mallory-Weissulcere, gastrite, sindr. Mallory-Weiss• Evolutie: este ireversibilaEvolutie: este ireversibila• Tratament:Tratament: - suplimentare cu derivate de soia, extracte de lecitina previne - suplimentare cu derivate de soia, extracte de lecitina previne

fibroza septalafibroza septala - sedativele se admin. cu prudenta ( metabolizare deficitara)- sedativele se admin. cu prudenta ( metabolizare deficitara) - shunturi porto-sistemice- shunturi porto-sistemice - indicatie de transplant hepatic: abstinenta cel putin 6 luni, - indicatie de transplant hepatic: abstinenta cel putin 6 luni,

ciroza clasa Child C, conditie socio-economica stabila cu loc ciroza clasa Child C, conditie socio-economica stabila cu loc de munca sigur, lipsa afectarii altor organede munca sigur, lipsa afectarii altor organe

CIROZELE CIROZELE HEPATICEHEPATICE

• kirhos (gr.) = portocaliu-rosietic kirhos (gr.) = portocaliu-rosietic ((ficatul pe sectiune)ficatul pe sectiune)• → → ffibroza cicatriciala extinsa cu ibroza cicatriciala extinsa cu

bulversarea profunda a bulversarea profunda a parenchimului hepatic, delimitat in parenchimului hepatic, delimitat in noduli de regenerarenoduli de regenerare

• → → consecinta a modificarilor consecinta a modificarilor inflamatorii si degenerative inflamatorii si degenerative hepatice; → stadiul final al acestorahepatice; → stadiul final al acestora

• fibroza + regenerare sub forma de fibroza + regenerare sub forma de noduli → 2 procese concomitente si noduli → 2 procese concomitente si definitorii pentru cirozadefinitorii pentru ciroza

• Fibroza singura: insuficienta Fibroza singura: insuficienta cardiaca, fibroze congenitale, cardiaca, fibroze congenitale, granulomatoze hepatice granulomatoze hepatice → nu → nu constituie ciroza hep., in ciuda constituie ciroza hep., in ciuda numeluinumelui

• Noduli fara fibroza: transformarea Noduli fara fibroza: transformarea nodulara partiala a ficatului nodulara partiala a ficatului → nu → nu constituie ciroza hep.constituie ciroza hep.

EpidemiologieEpidemiologie

a crescut frecventa lora crescut frecventa lor

prin hepatite cr. virale (C,B,D) si prin hepatite cr. virale (C,B,D) si consum de alcool (la marii bautori de consum de alcool (la marii bautori de 7x mai frecventa; in tarile cu consum 7x mai frecventa; in tarile cu consum mare de alcool mortalitate prin mare de alcool mortalitate prin ciroza mult mai mare; scaderea ciroza mult mai mare; scaderea mortalitatii in SUA in timpul mortalitatii in SUA in timpul prohibitiei)prohibitiei)

EtiopatogenezaEtiopatogenezaFactori etiologici:Factori etiologici:• virusuri hepatitice (C,B,D)virusuri hepatitice (C,B,D)• alcoolulalcoolul• factori metabolici: hemocromatoza, boala Wilson, factori metabolici: hemocromatoza, boala Wilson,

galactozemie, tirosinoza congenitala, deficit de galactozemie, tirosinoza congenitala, deficit de αα1- antitripsina1- antitripsina

• medicamente: Metotrexat, Amiodarona, medicamente: Metotrexat, Amiodarona, RifampicinaRifampicina

• colestaza de durata → ciroza biliara secundaracolestaza de durata → ciroza biliara secundara• HAHA• obstructii vasculare: boala veno-ocluziva, sindr. obstructii vasculare: boala veno-ocluziva, sindr.

Budd-ChiariBudd-Chiari• steatohepatita nonalcoolicasteatohepatita nonalcoolica• ciroza criptogeneticaciroza criptogenetica

• Indiferent de etiologie: Indiferent de etiologie: →→ hepato-citoliza hepato-citoliza → fibroza → fibroza (cicatrizare) + regenerare(cicatrizare) + regenerare

• Necroza in timp si nu foarte masiva → prin Necroza in timp si nu foarte masiva → prin agresiune directa (virusuri, alcool, medicamente agresiune directa (virusuri, alcool, medicamente etc.) sau postinflamator (HCV, HA) sau exacerbarea etc.) sau postinflamator (HCV, HA) sau exacerbarea apoptozei (hep. alcool.)apoptozei (hep. alcool.)

• Fibroza consta in inlocuirea matricei extracelulare Fibroza consta in inlocuirea matricei extracelulare degradate cu matrice fibroasa prin colapsul celular degradate cu matrice fibroasa prin colapsul celular datorita necrozei si suprapunerea si confluenta datorita necrozei si suprapunerea si confluenta fibrelor de colagen, produse in exces; rolul esential fibrelor de colagen, produse in exces; rolul esential il au celulele stelate (Ito), care se activeaza sub il au celulele stelate (Ito), care se activeaza sub influenta diferitilor factori rezultati din citoliza influenta diferitilor factori rezultati din citoliza (factorul de transformare a cresterii TGF, citokine (factorul de transformare a cresterii TGF, citokine etc.) si se transforma in miofibroblasti; acestia etc.) si se transforma in miofibroblasti; acestia secreta colagen, mai ales de tip I si III; fibroza este secreta colagen, mai ales de tip I si III; fibroza este accentuata de IL-4, IL-13, SRO, retinoizi; fibroza accentuata de IL-4, IL-13, SRO, retinoizi; fibroza urmeaza exact traiectul necrozei (focala, urmeaza exact traiectul necrozei (focala, semicirculara, apoi inelare porto-centrolobulare, semicirculara, apoi inelare porto-centrolobulare, porto-portale sau centro-centrale) si este porto-portale sau centro-centrale) si este progresiva (10 luni in colestaza, 20 ani in HVC), progresiva (10 luni in colestaza, 20 ani in HVC), mai ales la ♂ (estrogenii → efect antifibrotic); mai ales la ♂ (estrogenii → efect antifibrotic); totusi, poate fi reversibila, ciroza constituita insa nutotusi, poate fi reversibila, ciroza constituita insa nu

• Regenerarea celulara Regenerarea celulara → raspuns la → raspuns la moartea celulara, dar nu poate moartea celulara, dar nu poate reechilibra distrugerile, chiar daca reechilibra distrugerile, chiar daca este excedentara (sub forma de este excedentara (sub forma de noduli); moderata de citokine noduli); moderata de citokine hepatice (TNFhepatice (TNFαα, IL-1, IL-6), factorul , IL-1, IL-6), factorul epidermal de crestere, factorul de epidermal de crestere, factorul de crestere hepatocitar HGF, s.a.crestere hepatocitar HGF, s.a.

• Fibroza si regenerarea au consecinte multiple asupra ficatului:Fibroza si regenerarea au consecinte multiple asupra ficatului:1.1. Hipertensiunea portala (HTP)Hipertensiunea portala (HTP)- Formarea septelor fibroase stranguleaza circulatia portala - Formarea septelor fibroase stranguleaza circulatia portala → HTP→ HTP Formarea nodulilor de regenerare au si ele efect compresiv → HTPFormarea nodulilor de regenerare au si ele efect compresiv → HTP Sinusoidele prin fibroza isi pierd fenestrele si se “arterializeaza” → Sinusoidele prin fibroza isi pierd fenestrele si se “arterializeaza” →

HTPHTP Apar shunturi intre sistemul port si circulatia arteriala hepatica → Apar shunturi intre sistemul port si circulatia arteriala hepatica →

HTP +↓ functia hepaticaHTP +↓ functia hepatica- La presiune in v. porta > 10 mm Hg, cu gradient porto-cav > 5 mm - La presiune in v. porta > 10 mm Hg, cu gradient porto-cav > 5 mm

Hg apar colaterale porto-sistemice: varice esofagiene, gastrice Hg apar colaterale porto-sistemice: varice esofagiene, gastrice si rectale,circulatie colaterala,ligament falciform (v. si rectale,circulatie colaterala,ligament falciform (v. paraombilicale), hipertensiune pulmonaraparaombilicale), hipertensiune pulmonara

Splenomegalia, evt. cu hipersplenismSplenomegalia, evt. cu hipersplenism AscitaAscita SHRSHR Encefalopatia hepaticaEncefalopatia hepatica2.2. Insuficienta hepatica (IH)Insuficienta hepatica (IH)- Reducerea parenchimului prin necroza si fibroza- Reducerea parenchimului prin necroza si fibroza Pierderea microvililor de la polul sinusoidal al hepatocitelorPierderea microvililor de la polul sinusoidal al hepatocitelor Regenerarea anarhica, cu schimbarea raporturilor spatiale Regenerarea anarhica, cu schimbarea raporturilor spatiale

eficiente hepatocit-spatiu sinusoidal, resp. a canaliculilor biliarieficiente hepatocit-spatiu sinusoidal, resp. a canaliculilor biliari- Reducerea functiei hepatice pe toate liniile de activitate - Reducerea functiei hepatice pe toate liniile de activitate

MorfopatologieMorfopatologie

ciroza se defineste prin:ciroza se defineste prin:• noduli de regenerarenoduli de regenerare• fibroza extinsafibroza extinsa• dezorganizarea arhitecturii normale dezorganizarea arhitecturii normale

a parenchimului hepatica parenchimului hepatic• distrugerea si redistribuirea distrugerea si redistribuirea

circulatieicirculatiei• evt. prezenta inflamatiei si necrozei evt. prezenta inflamatiei si necrozei

celularecelulare

• MacroscopicMacroscopic::

- ficat cu suprafata neregulata, cu granulatii - ficat cu suprafata neregulata, cu granulatii fine sau noduli voluminosifine sau noduli voluminosi

- micronodulare – noduli < 3mm- micronodulare – noduli < 3mm

macronodulare > 3mmmacronodulare > 3mm

mixtemixte

- atrofic : ficat micsorat de volum (pana la 1/3)- atrofic : ficat micsorat de volum (pana la 1/3)

hipertrofic: G = 1500-4000ghipertrofic: G = 1500-4000g

- culoare: galben-aurie, brun-verzuie, roscata - culoare: galben-aurie, brun-verzuie, roscata (depinde de incarcarea cu Fe, grasimi, Br)(depinde de incarcarea cu Fe, grasimi, Br)

Aspectul macroscopic este caracteristic Aspectul macroscopic este caracteristic → dg. → dg. de certitudinede certitudine

• MicroscopicMicroscopic:: - cicatricele fibroase distorsioneaza - cicatricele fibroase distorsioneaza

arhitectura lobulara normalaarhitectura lobulara normala - benzile fibroase leaga intre ele spatiile - benzile fibroase leaga intre ele spatiile

porte sau le unesc cu vena centralaporte sau le unesc cu vena centrala - caile biliare interlobulare nu sunt - caile biliare interlobulare nu sunt

afectateafectate - hepatocitele regenerate cu material - hepatocitele regenerate cu material

eozinofil sau bazofil, evt. cu corpi Mallory eozinofil sau bazofil, evt. cu corpi Mallory si mitocondrii gigantesi mitocondrii gigante

- evt. necroza celulara sau incarcare grasa - evt. necroza celulara sau incarcare grasa

Tablou clinicTablou clinicapare datorita: apare datorita: ↓ cantitative si functionale ↓ cantitative si functionale

a parenchimului hepatic → insuf. a parenchimului hepatic → insuf. hepatica (deficite de sinteza, lipsa hepatica (deficite de sinteza, lipsa detoxifierii hep.)detoxifierii hep.)

HTPHTPIn plus, manifestari in functie de etiologie:In plus, manifestari in functie de etiologie: - alcoolism → sindr. dispeptic, - alcoolism → sindr. dispeptic,

parestezii, parestezii, polinevrite, diareepolinevrite, diaree - hepatite virale → manifest. articulare,- hepatite virale → manifest. articulare, criopatiicriopatii

• anorexie, astenie, fatigabilitate, anorexie, astenie, fatigabilitate, ↓G↓G• in cirozele avansate ↓G poate fi in cirozele avansate ↓G poate fi

mascata de ascita si edememascata de ascita si edeme• hepatalgii de efort, febra, prurithepatalgii de efort, febra, prurit febra → citoliza intensa (reprezinta febra → citoliza intensa (reprezinta

semn de activitate), dar si in lipsa semn de activitate), dar si in lipsa detoxifierii enterotoxinelor pirogenedetoxifierii enterotoxinelor pirogene

• epistaxis, gingivoragii→ tulb. de epistaxis, gingivoragii→ tulb. de coagularecoagulare

• HTP: disconfort, balonari HTP: disconfort, balonari postprandiale, sindrom gazospostprandiale, sindrom gazos

• sindr. dispeptic, greata, diareesindr. dispeptic, greata, diaree

Examen obiectivExamen obiectiv: : • icter, urini colurice, prurit cu urme de icter, urini colurice, prurit cu urme de

gratajgrataj• stelute vasculare pe toracestelute vasculare pe torace• rubeoza palmara, coloratia bruna a rubeoza palmara, coloratia bruna a

tegumentelor membrelor inferioara, tegumentelor membrelor inferioara, leuconichieleuconichie

• parotide hipertrofiate, testicule atrofice, parotide hipertrofiate, testicule atrofice, pilozitate ginoida la barbatipilozitate ginoida la barbati

• atrofie musculara atrofie musculara → aspect de paianjen→ aspect de paianjen• ♀ → ♀ → tulb de ciclu, amenoreetulb de ciclu, amenoree• ginecomastie ( si de la spironolactona)ginecomastie ( si de la spironolactona)

• circulatie colaterala, porto-cava, circulatie colaterala, porto-cava, evidentiata pe flancuri sau in “ cap evidentiata pe flancuri sau in “ cap de meduza”, periombilicalde meduza”, periombilical

• ascita ascita → matitate deplasabila in → matitate deplasabila in flancuri si hipogastru, evt. edeme flancuri si hipogastru, evt. edeme gambieregambiere

• ficatul: hipertrofic, ferm, margine ficatul: hipertrofic, ferm, margine ascutita sau nepalpabil, retras sub ascutita sau nepalpabil, retras sub rebordrebord

• splenomegaliasplenomegalia

• Sunt afectate si alte organe:Sunt afectate si alte organe: - pancreatita acuta recurentiala, pancreatita - pancreatita acuta recurentiala, pancreatita

cronicacronica - esofagita de reflux (prin ascita)- esofagita de reflux (prin ascita) - gastrita; gastropatie hipertensiv-periportala: - gastrita; gastropatie hipertensiv-periportala:

congestie, aspect marmorat sau stomac “ in congestie, aspect marmorat sau stomac “ in pepene verde”; ulcer gastric sau duodenalpepene verde”; ulcer gastric sau duodenal

- litiaza biliara (secretie scazuta de saruri biliare)litiaza biliara (secretie scazuta de saruri biliare)- steatoree ( secretie scazuta de acizi biliari)steatoree ( secretie scazuta de acizi biliari)- tulb. de coagularetulb. de coagulare- neuropatie perifericaneuropatie periferica- hipertensiune pulmonara, colectii pleuralehipertensiune pulmonara, colectii pleurale- colectii pericardice, cardiomiopatie alcoolicacolectii pericardice, cardiomiopatie alcoolica- hipogonadism cu infertilitate, impotenta; hipogonadism cu infertilitate, impotenta;

hiperaldosteronism sec. (hipoK)hiperaldosteronism sec. (hipoK)

DiagnosticDiagnostic - clinic- clinic - biologic- biologic• hipoalbuminemie; inversarea raportului albumine/ hipoalbuminemie; inversarea raportului albumine/

globulineglobuline• ↑ ↑ timp de protrombinatimp de protrombina• ↓ ↓ colinesterazei sericecolinesterazei serice• in urina: urobilinogen, Br la pacientii ictericiin urina: urobilinogen, Br la pacientii icterici• markerii virali, testele imunologice → pt. etiologiemarkerii virali, testele imunologice → pt. etiologie• ↑ ↑ transaminazele in fazele de activitatetransaminazele in fazele de activitate• ↑ ↑ FA in formele colestatice, ciroza biliara primitivaFA in formele colestatice, ciroza biliara primitiva• ↑ ↑ γγglobulineleglobulinele• procolagen, fibronectina → proces fibrotic in procolagen, fibronectina → proces fibrotic in

desfasuraredesfasurare• γγGT↑ in formele colestatice si la alcooliciGT↑ in formele colestatice si la alcoolici• anemie, trombocitopenie, leucopenieanemie, trombocitopenie, leucopenie

- morfologicmorfologic

laparoscopielaparoscopie

PBHPBH- imagisticimagistic

ecografieecografie

→ → reflectivitate inomogena; dimensiunile v. reflectivitate inomogena; dimensiunile v. porte, evt. tromboze de v. porta; circulatie porte, evt. tromboze de v. porta; circulatie colaterala colaterala

scintigrafie hepatica scintigrafie hepatica

CTCT

- endoscopic → varice esofagiene si gastrice- endoscopic → varice esofagiene si gastrice

Diagnostic diferentialDiagnostic diferential::• Hepatite cronice Hepatite cronice

splenomegalie, rubeoza palmara, splenomegalie, rubeoza palmara, ficat ferm cu margine ascutitaficat ferm cu margine ascutita

PBH stabileste dg.PBH stabileste dg.• Alte afectiuni cu HTPAlte afectiuni cu HTP ce nu sunt ce nu sunt

ciroze: sindr. vasculare, cardiace, ciroze: sindr. vasculare, cardiace, HTP prehepaticaHTP prehepatica

EvolutieEvolutie• Pot fi asimptomatice Pot fi asimptomatice → se descopera intamplator→ se descopera intamplator• Ciroza compensata → cu semne clinice minore Ciroza compensata → cu semne clinice minore

(astenie, ↓ apetitul, dispepsie gazoasa, eritem (astenie, ↓ apetitul, dispepsie gazoasa, eritem palmar)palmar)

• Ciroza decompensata → icter, ascita, edeme, Ciroza decompensata → icter, ascita, edeme, stelute vasculare, alterarea probelor biologicestelute vasculare, alterarea probelor biologice

- Decompensare vasculara ( ascita, edeme)- Decompensare vasculara ( ascita, edeme) - Decompensare parenchimatoasa ( icter, alterarea - Decompensare parenchimatoasa ( icter, alterarea

probelor functionale)probelor functionale)• Ciroza inactiva: probe biochimice normale, fara Ciroza inactiva: probe biochimice normale, fara

elemente necrotico-inflamatoare elemente necrotico-inflamatoare • Ciroza acutizata Ciroza acutizata → prin c→ prin consumul de alcool, o onsumul de alcool, o

noua infectie virala noua infectie virala → acutizari, adevarate → acutizari, adevarate hepatite acute ce se suprapun pe ciroza → apare hepatite acute ce se suprapun pe ciroza → apare febra, icter, astenie, pierderea apetitului, ↑ febra, icter, astenie, pierderea apetitului, ↑ transaminazele, encefalopatie hepaticatransaminazele, encefalopatie hepatica

Stadializarea cirozelor hepaticeStadializarea cirozelor hepatice

Clasa A = 5-6; B = 7-9; C = 10-15 puncte

ComplicatiiComplicatii1. 1. Peritonita bacteriana spontana (PBS)Peritonita bacteriana spontana (PBS) → → infectia lichidului de ascita fara o cauza evidenta (paracenteza, infectia lichidului de ascita fara o cauza evidenta (paracenteza,

interv. chirurg.)interv. chirurg.)- etiopatogeneza:etiopatogeneza: de obicei cu E. Coli (sau Klebsiella, streptococ, stafilococ, enterococ) de obicei cu E. Coli (sau Klebsiella, streptococ, stafilococ, enterococ)

prin permeatie intestinala (HTP) sau pe cale hematogena (inf. prin permeatie intestinala (HTP) sau pe cale hematogena (inf. urinare, pulmonare, cutanate, dupa scleroterapie)urinare, pulmonare, cutanate, dupa scleroterapie)

insuf. hep. (↓ functiei SRE, ↓ functiei bactericide a peritoneului,↓ insuf. hep. (↓ functiei SRE, ↓ functiei bactericide a peritoneului,↓ complementului) si HDS favorizeaza PBScomplementului) si HDS favorizeaza PBS

- tablou clinic:tablou clinic: febra sau subfebrilitati, dureri abdom., ascita refractara la tratam., febra sau subfebrilitati, dureri abdom., ascita refractara la tratam.,

evt. greata, varsaturi, diareeevt. greata, varsaturi, diaree- diagnostic:diagnostic: > 250 leuc./mm3, de obicei PMN; culturi + din ascita> 250 leuc./mm3, de obicei PMN; culturi + din ascita- diagnostic diferential:diagnostic diferential: peritonite sec. (abdomen ac.)peritonite sec. (abdomen ac.)- evolutie:evolutie: netratata → mortalitate > 50%; Br > 8 mg% → mortalitate > 90%netratata → mortalitate > 50%; Br > 8 mg% → mortalitate > 90%- complicatii:- complicatii: SHRSHR encefalopatie hep.encefalopatie hep.

2. SHR2. SHR3. HDS3. HDS4. Encefalopatia hepatica (porto-sistemica)4. Encefalopatia hepatica (porto-sistemica) → → sindr. neuropsihic, care consta in dereglarea sindr. neuropsihic, care consta in dereglarea

activitatii cerebrale prin anumite neurotoxine activitatii cerebrale prin anumite neurotoxine nedetoxifiate de ficat; → principala manifestare a nedetoxifiate de ficat; → principala manifestare a insuficientei hepaticeinsuficientei hepatice

- etiopatogeneza:etiopatogeneza: factori precipitanti: cresterea aportului de amoniac factori precipitanti: cresterea aportului de amoniac

(regim hiperproteic, constipatie, alcaloza, (regim hiperproteic, constipatie, alcaloza, deshidratari, HDS, uremie, infectii), deteriorarea deshidratari, HDS, uremie, infectii), deteriorarea functiei hepatice (hepatite ac toxice sau virale, functiei hepatice (hepatite ac toxice sau virale, hipoxie), influente cerebrale directe (sedative, hipoxie), influente cerebrale directe (sedative, benzodiazepine, hipnotice, anestezice)benzodiazepine, hipnotice, anestezice)

→ → pasajul liber al unor neurotoxine (amoniac, pasajul liber al unor neurotoxine (amoniac, aminoacizi aromatici, mercaptani, fenoli, Mn) din aminoacizi aromatici, mercaptani, fenoli, Mn) din intestin prin ficatul deficitar sau shuntat in s.n.c.; → intestin prin ficatul deficitar sau shuntat in s.n.c.; → scade excitabilitatea (amoniacul scade glutamatul scade excitabilitatea (amoniacul scade glutamatul de la nivel sinaptic; scad si catecolaminele si de la nivel sinaptic; scad si catecolaminele si aspartatul) si creste neuroinhibitia (↑ sist. GABA, aspartatul) si creste neuroinhibitia (↑ sist. GABA, benzodiazepine; aparitia falsilor neurotransmitatori benzodiazepine; aparitia falsilor neurotransmitatori din aminoacizi aromatici)din aminoacizi aromatici)

- tablou clinic:tablou clinic: de multe ori nu se manifesta (forma subclinica)de multe ori nu se manifesta (forma subclinica) poate fi episodic sau permanentpoate fi episodic sau permanent tulb. de memorie, tulb. in exercitarea unor deprinderi – ex. tulb. de memorie, tulb. in exercitarea unor deprinderi – ex.

sofat, apatie, lentoare, somnolenta, tulb. de comportament, sofat, apatie, lentoare, somnolenta, tulb. de comportament, tulb. de scris, tulb. de vorbiretulb. de scris, tulb. de vorbire

fetor hepatic, flapping tremor, clonus, rigiditate musculara, fetor hepatic, flapping tremor, clonus, rigiditate musculara, semnul Babinski +semnul Babinski +

- diagnostic:diagnostic: ↑↑amoniacului sanguin, teste psihometrice, teste amoniacului sanguin, teste psihometrice, teste

electrofiziologice, ex. l.c.r., EEG, CT, RMN (excluderea unor electrofiziologice, ex. l.c.r., EEG, CT, RMN (excluderea unor cauze neurologice ca meningo-encefalite, hemoragii cerebr.)cauze neurologice ca meningo-encefalite, hemoragii cerebr.)

- stadializare:- stadializare: EH minimala (subclinica, frusta): dificultati in activitati de EH minimala (subclinica, frusta): dificultati in activitati de

finete, teste electrofiziologice +finete, teste electrofiziologice + EH grad I: EH grad I: ↓ capac. de concentrare, euforie sau depresie, ↓ capac. de concentrare, euforie sau depresie,

modificari ale scrisuluimodificari ale scrisului EH grad II: apatie, dezorientare temporo-spatiala, tulb. de EH grad II: apatie, dezorientare temporo-spatiala, tulb. de

comportament, flapping tremorcomportament, flapping tremor EH grad III: somnolenta, vorbire incoerenta, hiporeflexie, EH grad III: somnolenta, vorbire incoerenta, hiporeflexie,

clonus, nistagmusclonus, nistagmus EH grad IV: coma, pacient flasc, pupile diltatate, semnul EH grad IV: coma, pacient flasc, pupile diltatate, semnul

Babinski +Babinski +

5. Cancerul hepatic5. Cancerul hepatic

→ → prin regenerare repetata, resp. prin prin regenerare repetata, resp. prin integrarea genomica a virusurilor hepatitice integrarea genomica a virusurilor hepatitice si inducerea de mutatiisi inducerea de mutatii

- tablou clinic:tablou clinic:

alterarea starii generale, pierdere ponderala, alterarea starii generale, pierdere ponderala, icter colestatic, ascita rebela la tratamenticter colestatic, ascita rebela la tratament

- diagnostic:diagnostic:

imagistic (ecografie, CT, laparoscopie)imagistic (ecografie, CT, laparoscopie)

morfologic (PBH tintita, celule maligne in morfologic (PBH tintita, celule maligne in ascita) ascita)

markeri tumorali (AFP)markeri tumorali (AFP)

PrognosticPrognosticdiferit, in functie de etiologie, rezerva diferit, in functie de etiologie, rezerva

ficatului, complicatiificatului, complicatiitrecerea de la stadiul compensat la cel trecerea de la stadiul compensat la cel

decompensat decompensat → 10%/an, de obicei → 10%/an, de obicei dupa o complicatiedupa o complicatie

la o HDS prin ruptura variceala la 1 an la o HDS prin ruptura variceala la 1 an supravietuirea este de 75% in clasa supravietuirea este de 75% in clasa Child A si doar de 30% in clasa Child Child A si doar de 30% in clasa Child CC

in ciroza alcoolica fara abandonarea in ciroza alcoolica fara abandonarea alcoolului → mortalitate cu 20% > alcoolului → mortalitate cu 20% > decat la abstinentidecat la abstinenti

TratamentTratament

ObiectiveObiective: : • indepartarea agentului etiologicindepartarea agentului etiologic• oprirea evolutieioprirea evolutiei• mentinerea starii de compensare si mentinerea starii de compensare si

inactivitateinactivitate• prevenirea decompensariiprevenirea decompensarii• prevenirea complicatiilorprevenirea complicatiilor• tratamentul lortratamentul lor

igieno-dietetic:igieno-dietetic:• repaus → pt. cirozele decompensate, spitalizare repaus → pt. cirozele decompensate, spitalizare

→ complicatii→ complicatii• repaus postalimentar in clinostatism → dupa repaus postalimentar in clinostatism → dupa

masa principalamasa principala• pensionarepensionare• evitarea meselor abundenteevitarea meselor abundente• prevenirea constipatieiprevenirea constipatiei• consumul de alcool → interzis consumul de alcool → interzis • restrictii pt. proteine (in EH), lichide si sare restrictii pt. proteine (in EH), lichide si sare

(ascita)(ascita) consumul de proteine →1g/kgc/zi ( daca nu exista consumul de proteine →1g/kgc/zi ( daca nu exista

EH)EH) 20-40g/zi in formele usoare si medii de EH si se 20-40g/zi in formele usoare si medii de EH si se

exclud la cei cu EH avansataexclud la cei cu EH avansata lichidele lichidele → 1500ml/zi; 2-4g sare/zi→ 1500ml/zi; 2-4g sare/zi

etiologic:etiologic: → → alcoolul, virusurile hepatice, alti factori etiologici ( Cu, Fe)alcoolul, virusurile hepatice, alti factori etiologici ( Cu, Fe)

patogeneticpatogenetic::• tratament antifibrotic → toate cirozele → exista 4 linii de actiune tratament antifibrotic → toate cirozele → exista 4 linii de actiune

antifibrogena: 1) tratament imunomodulator; 2) inhibitori ai antifibrogena: 1) tratament imunomodulator; 2) inhibitori ai celulelor stelate; 3) tratam. antioxidant; 4) modularea sintezei si celulelor stelate; 3) tratam. antioxidant; 4) modularea sintezei si degradarii colagenuluidegradarii colagenului

compusi imunomodulatori: corticosteroizi, IFN-compusi imunomodulatori: corticosteroizi, IFN-αα, colchicina, , colchicina, interleukineinterleukine

- corticosteroizii → incetinesc fibroza- corticosteroizii → incetinesc fibroza - colchicina → agent antiinflamator, colagenolitic; incetineste - colchicina → agent antiinflamator, colagenolitic; incetineste

fibrozafibroza 1mg/zi, 5 zile/saptamana1mg/zi, 5 zile/saptamana - IFN- IFNαα → antifibrotic → antifibroticantioxidanti: Silimarina, vitamina Eantioxidanti: Silimarina, vitamina Eacid ursodezoxicolic → blocheaza apoptoza, ↓ toxicitatea acizilor acid ursodezoxicolic → blocheaza apoptoza, ↓ toxicitatea acizilor

biliaribiliarisuplimentari vitaminice → cand exista deficite: K, Bsuplimentari vitaminice → cand exista deficite: K, B6, 6, BB1212

in cirozele autoimune → Prednison 40-60mg/zi; eficient si in cirozele in cirozele autoimune → Prednison 40-60mg/zi; eficient si in cirozele alcoolice in perioadele de activitate si in hepatitele alcoolice alcoolice in perioadele de activitate si in hepatitele alcoolice acute supraadaugateacute supraadaugate

in ciroze biliare primitive → acid ursodezoxicolic 2x 150mg/zi; in ciroze biliare primitive → acid ursodezoxicolic 2x 150mg/zi; eficient si in ciroze alcoolice si virale, forme colestaticeeficient si in ciroze alcoolice si virale, forme colestatice

• tratamentul ascitei tratamentul ascitei → ↓ formarii, eliminarea sau → ↓ formarii, eliminarea sau indepartarea lichidului abdominalindepartarea lichidului abdominal

- restrictia de Na: 1-2 g/zi- restrictia de Na: 1-2 g/zi- lichide : 500-1000 ml/zi- lichide : 500-1000 ml/zi- diuretice de ansa ( furosemid) si cele care - diuretice de ansa ( furosemid) si cele care

prezerva K (spironolactona → ginecomastia)prezerva K (spironolactona → ginecomastia) la cei cu edeme si ascita: ↓G 1000 g/zila cei cu edeme si ascita: ↓G 1000 g/zi la cei fara edeme cu ascita : ↓G 500 g/zila cei fara edeme cu ascita : ↓G 500 g/zi se incepe cu Spironolactona 150mg/zi si se se incepe cu Spironolactona 150mg/zi si se

adauga furosemid la nevoieadauga furosemid la nevoie- in ascita refractara → evacuarea lichidului ( < 8 in ascita refractara → evacuarea lichidului ( < 8

l)+ infuzii de albumina sau solutii l)+ infuzii de albumina sau solutii macromoleculare (dextran)macromoleculare (dextran)

- shunt peritoneo-venos, transjugular intrahepatic shunt peritoneo-venos, transjugular intrahepatic porto-sistemic (TIPS)porto-sistemic (TIPS)

transplantul hepatic – metoda ideala de tratam.transplantul hepatic – metoda ideala de tratam.

tratamentul complicatiilor:tratamentul complicatiilor:

PBSPBS• Amoxicilina + gentamicina Amoxicilina + gentamicina → risc de → risc de

nefrotoxicitate nefrotoxicitate • Cefotaxim 1-2 g la 8 ore, 7-10 zileCefotaxim 1-2 g la 8 ore, 7-10 zile• Albumina 1,5 g/kg/zi in zilele 1, 3 ale Albumina 1,5 g/kg/zi in zilele 1, 3 ale

tratamentului antibiotictratamentului antibiotic

SHRSHR

HDSHDS

Cancer hepaticCancer hepatic

EHEH

Tratamentul encefalopatiei hepaticeTratamentul encefalopatiei hepatice

BOALA WILSONBOALA WILSON(degenerescenta (degenerescenta

hepato-lenticulara)hepato-lenticulara)

→ → boala metabolica caracterizata prin boala metabolica caracterizata prin depunere de Cu in ficat, sistem depunere de Cu in ficat, sistem nervos, ochi, rinichinervos, ochi, rinichi

• se manifesta clinic prin ciroza se manifesta clinic prin ciroza hepatica, semne neurologice, inel hepatica, semne neurologice, inel Kayser-FleischerKayser-Fleischer

EpidemiologieEpidemiologie

la homozigoti: prevalenta de1 la la homozigoti: prevalenta de1 la 30.00030.000

la heterozigoti: prevalenta de 5 la la heterozigoti: prevalenta de 5 la 1.000.0001.000.000

• mai frecventa in Sardinia, in cateva mai frecventa in Sardinia, in cateva insule japoneze, la arabi, chinezi, insule japoneze, la arabi, chinezi, indieniindieni

EtiopatogenezaEtiopatogeneza• se transmite genetic, autosomal recesivse transmite genetic, autosomal recesiv• aportul zilnic de Cu aportul zilnic de Cu →→ 4 mg, se absorb 2 4 mg, se absorb 2

mg/zi; excretia biliara mg/zi; excretia biliara →→1,2 mg/zi1,2 mg/zi in BW se elimina prin bila doar 0,2-0,4 mg, in BW se elimina prin bila doar 0,2-0,4 mg,

restul se depunerestul se depune• eliminarea biliara scazuta este consecinta eliminarea biliara scazuta este consecinta

unor tulb. functionale lizozomale ale unor tulb. functionale lizozomale ale hepatocitului, determinate genetichepatocitului, determinate genetic

• totodata se descrie o totodata se descrie o ↓ a sintezei de ↓ a sintezei de ceruloplasmina (enzima transportatoare a ceruloplasmina (enzima transportatoare a Cu), care este secundara depunerii Cu si Cu), care este secundara depunerii Cu si tulb. metab. consecutive, dar care o tulb. metab. consecutive, dar care o agraveaza prin diminuarea transportului agraveaza prin diminuarea transportului sericseric

• primul organ in care se depune excesul de primul organ in care se depune excesul de Cu este ficatulCu este ficatul

MorfopatologieMorfopatologie• In copilarie In copilarie → → hepatomegalie si steatoza; apoi hepatomegalie si steatoza; apoi → →

benzi fibroase, cu infiltratie moderata cu benzi fibroase, cu infiltratie moderata cu mononucleare (“bridging fibrosis”), apoi ficatul mononucleare (“bridging fibrosis”), apoi ficatul devine atrofic, cu suprafata neregulata devine atrofic, cu suprafata neregulata → → ciroza ciroza hepatica macronodularahepatica macronodulara

• Cu e distribuit uniform in celule, in lizozomi siCu e distribuit uniform in celule, in lizozomi si

se evidentiaza prin coloratie cu acid rubeanicse evidentiaza prin coloratie cu acid rubeanic

• In s.n.c. apar atrofii, degenerescenta chistica in In s.n.c. apar atrofii, degenerescenta chistica in nucleii caudat si putamen, dilatarea nucleii caudat si putamen, dilatarea ventriculilor; leziuni de tip Alzheimerventriculilor; leziuni de tip Alzheimer

Tablou clinicTablou clinic

la copii > 6 anila copii > 6 ani

Manifestari hepaticeManifestari hepatice::

hepatomegalie, splenomegalie, icter, stelute hepatomegalie, splenomegalie, icter, stelute vasculare, ascita, HDS prin ruptura de varice vasculare, ascita, HDS prin ruptura de varice esof.esof.

hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica → → modalitate de debut: datorita hepatocitolizei modalitate de debut: datorita hepatocitolizei → eliminarea Cu → efect hemolitic → icter → eliminarea Cu → efect hemolitic → icter progresiv, ascita, insuficienta hepatica, progresiv, ascita, insuficienta hepatica, insuficienta renalainsuficienta renala

hepatita cronica – apare la 10-30 anihepatita cronica – apare la 10-30 ani

ciroza hepatica - evolueaza mult timp compensataciroza hepatica - evolueaza mult timp compensata

Manifestari neurologiceManifestari neurologice: :

manifestarile sindr. extrapiramidal: manifestarile sindr. extrapiramidal: tremor, disartrie, rigiditate, tulburari tremor, disartrie, rigiditate, tulburari de coordonare, tulburari psihice de coordonare, tulburari psihice (anxietate, depresie, scaderea (anxietate, depresie, scaderea memoriei, simptome maniaco-memoriei, simptome maniaco-depresive)depresive)

Manifestari oculareManifestari oculare: :

inel Kayser- Fleischer inel Kayser- Fleischer → patognomonic→ patognomonic: : datorita depunerii de Cu la periferia datorita depunerii de Cu la periferia corneei; cenusiu- brun sau verzuicorneei; cenusiu- brun sau verzui

DiagnosticDiagnostic- clinicclinic- biologicbiologic ceruloplasmina serica este ceruloplasmina serica este ↓ (dar si in SN, ↓ (dar si in SN,

enteropatie cu pierdere de proteine, SM); in enteropatie cu pierdere de proteine, SM); in hepatita ac. fulminanta poate fi normalahepatita ac. fulminanta poate fi normala

Cu din urina > 100 µg/24 ore (pe seama Cu liber; Cu din urina > 100 µg/24 ore (pe seama Cu liber; crescut si in alte hepatite si ciroze, mai ales crescut si in alte hepatite si ciroze, mai ales colestatice)( VN < 40 µg/24 ore)colestatice)( VN < 40 µg/24 ore)

Cu seric total este ↓ ( ↓fractiunea principala Cu seric total este ↓ ( ↓fractiunea principala legata de ceruloplasmina) dar Cu liber ↑legata de ceruloplasmina) dar Cu liber ↑

Cu hepatic = 205-300 µg/g de tesut hepatic Cu hepatic = 205-300 µg/g de tesut hepatic (poate creste si in alte afectiuni hepatice cu (poate creste si in alte afectiuni hepatice cu colestaza)(VN = 15-35 µg/g de tesut)colestaza)(VN = 15-35 µg/g de tesut)

incorporarea Cu radioactiv in ceruloplasmina incorporarea Cu radioactiv in ceruloplasmina ↓↓ testele hepatice de citoliza si colestaza pot fi testele hepatice de citoliza si colestaza pot fi

modificatemodificate- histologichistologic depozite de Cu in ficatdepozite de Cu in ficat

Diagnostic diferentialDiagnostic diferential• Ciroza biliara primitiva Ciroza biliara primitiva → ceruloplasmina → ceruloplasmina

serica normala si AMA+ serica normala si AMA+ • Inelul Kayser-Fleischer unilateralInelul Kayser-Fleischer unilateral → la → la

bolnavii cu fragmente de Cu intraocular; bolnavii cu fragmente de Cu intraocular; dupa consum mare de carotendupa consum mare de caroten

• Sindr. MenkesSindr. Menkes → cu encefalopatie severa, → cu encefalopatie severa, anomalii arteriale, anomalii ale parului, anomalii arteriale, anomalii ale parului, malformatii osoasemalformatii osoase

• Sindr. de malabsorbtie Sindr. de malabsorbtie →→ poate evolua cu poate evolua cu ↓ ↓ ceruloplasminei, dar se normalizeaza dupa ceruloplasminei, dar se normalizeaza dupa indepartarea cauzelorindepartarea cauzelor

• Sindroame neurologice →Sindroame neurologice → Cu seric, hepatic, Cu seric, hepatic, ceruloplasmina sunt normaleceruloplasmina sunt normale

Forme cliniceForme clinice• Forma hepatica (b. Kehrer)Forma hepatica (b. Kehrer)• Forma hepato-neurologica (BW)Forma hepato-neurologica (BW)• Forma neurologica (b. Westphall-Forma neurologica (b. Westphall-

Strumpell)Strumpell)• Hepatita acuta fulminanta cu anemie Hepatita acuta fulminanta cu anemie

hemoliticahemolitica

EvolutieEvolutie• netratata netratata → rapida→ rapida• in hepatita acuta fulminanta → deces in hepatita acuta fulminanta → deces

in cateva zilein cateva zile• sub tratament → se amelioreaza sub tratament → se amelioreaza

suferintele hepatice si manifestarile suferintele hepatice si manifestarile neurologiceneurologice

ComplicatiiComplicatii• HDS prin ruptura de varice HDS prin ruptura de varice

esofagieneesofagiene• Insuficienta hepatica fulminantaInsuficienta hepatica fulminanta• EHEH

TratamentTratament- igieno-dietetic:igieno-dietetic: regim alimentar regim alimentar →→ excluderea alimentelor bogate in Cu: excluderea alimentelor bogate in Cu:

scoici, ficat, nuci, ciuperci, cacao, legumescoici, ficat, nuci, ciuperci, cacao, legume- patogenetic:patogenetic: D-penicilamina 1-2 g/zi ani de zile D-penicilamina 1-2 g/zi ani de zile → leaga Cu si ↑ sinteza de → leaga Cu si ↑ sinteza de

metalotioneina (care fixeaza Cu in lizozomul hepatocitar) → metalotioneina (care fixeaza Cu in lizozomul hepatocitar) → se reduce Cu liber (toxic) din sange si se elimina urinarse reduce Cu liber (toxic) din sange si se elimina urinar

reactii adverse ( 20%): tr ↓, granulocite ↓, rush cutanat, reactii adverse ( 20%): tr ↓, granulocite ↓, rush cutanat, febra, adenopatie, SN, miastenie → se intrerupe temporar febra, adenopatie, SN, miastenie → se intrerupe temporar tratam., apoi se reia cu Prednison 20-30mg/zi, 2-3 sapt.tratam., apoi se reia cu Prednison 20-30mg/zi, 2-3 sapt.

se asociaza Vitamina B6 (D-penicilinamina are efect anti-se asociaza Vitamina B6 (D-penicilinamina are efect anti-piridoxinic)piridoxinic)

bolnavii sunt monitorizati prin ex. clinic si de laborator si se bolnavii sunt monitorizati prin ex. clinic si de laborator si se adapteaza dozaadapteaza doza

Trientin → alternativa daca D-penicilinamina nu este tolerata; Trientin → alternativa daca D-penicilinamina nu este tolerata; 1-2 g/zi po.1-2 g/zi po.

Zn Zn →↓ absorbtia intestinala a Cu si ↑ sinteza de →↓ absorbtia intestinala a Cu si ↑ sinteza de metalotioneina in peretele intestinal; 3x50mg Zn metalotioneina in peretele intestinal; 3x50mg Zn elementar/zi; amelioreaza manifestarile neurologice si elementar/zi; amelioreaza manifestarile neurologice si hepaticehepatice

reactii adverse: anemie sideroblastica, alterarea raspunsului reactii adverse: anemie sideroblastica, alterarea raspunsului imun, cefalee, dureri abdominale, inapetentaimun, cefalee, dureri abdominale, inapetenta

Transplant hepaticTransplant hepatic• Hepatita ac. fulminanta asociata cu Hepatita ac. fulminanta asociata cu

hemoliza (la debut sau dupa hemoliza (la debut sau dupa intreruperea tratam. cu intreruperea tratam. cu

D-penicilamina)D-penicilamina)• Ciroza hepatica decompensata care Ciroza hepatica decompensata care

nu raspunde la tratam. cu chelatori nu raspunde la tratam. cu chelatori si la cel al cirozeisi la cel al cirozei

ProfilaxieProfilaxie

PrimaraPrimara → greu de realizat, boala e → greu de realizat, boala e ereditaraereditara

• Sfatul genetic poate reduce nr. Sfatul genetic poate reduce nr. cazurilor de boalacazurilor de boala

SecundaraSecundara → homozigotii → homozigotii asimptomatici si heterozigotiiasimptomatici si heterozigotii

• Tratam cu chelatori previne Tratam cu chelatori previne dezvoltarea manifestarilor hepatice dezvoltarea manifestarilor hepatice si neurologicesi neurologice