1
Genetica
cancerului
Boala canceroasă
Boală genetică a celulelor somatice;
Determinată de modificări specifice ale materialului genetic (mutaţii): ereditare;
somatice;
induse de viruşi.
1/5 din populaţia globului moare din cauza CR
Este extrem de heterogenă şi polimorfă
2
Evoluţia conceptului despre cancerogeneză
Etapa I – până la 1970 – cancerul era caracterizat:
un ansamblu de boli diferite cu o evoluţie de lungă durată.
tumorile benigne se pot transforma în tumori maligne.
este o boală fatală
3
Etapa II – 1970-1980: există o singură boală canceroasă prin
modificarea aparatului genetic al celulei;
sub acţiunea cancerigenilor celulele obţin proprietatea de a se divide nelimitat;
capacitatea de a invada ţesuturile vecine;
S-a formulat teoria evoluţiei clonale a cancerului de la o singură celulă modficată.
4
5
Dovezile originii genetice a CR:
factori teratogeni = factori mutageni
Cancer ereditar (6% - AD)
cancer familial (fără transmitere mendeliană)
descoperirea modificărilor cromozomiale specifice în unele tipuri de cancer (ex: cromozomul Ph)
6
2
Forme ereditare de cancer
17q12-21 BRCA1 Cancer de sân
Activator al GTP-azei 17q11 NF1 Neurofibromatoză
Corectarea erorilor replicării
2p FCC Cancerul colonic
Factor de transcripţie 11q13 WT1 Tumora Wilms
Factor de transcripţie 13q14 Rb Retinoblastom
Funcţia proteinei normale
Cromozom Gena Tipul cancerului
7
8
Etapa III – după 1980:
identificarea genelor care se implică în provocarea şi dezvoltarea unor forme de cancer;
elucidarea mecanismelor de control al ciclului celular şi stopare a evoluţiei procesului cancerigen.
9 10
Factorii reglatori ai ciclului celular
Factori
externi
Receptori de
semnale
Mediatori intracelulari
ai semnalelor
Genele cancerigene
Factorii de
transcripţie
Stimulatori Inhibitori
Protooncogene GST
11
Etapele tranziţiei spre celulă tumorală
Imortalizarea – procesul de diviziuni celulare continui, necontrolate. Celulele nu-şi schimbă fenotipul şi proprietăţile. Astfel de celule formează tumorile benigne;
Transformarea – este procesul de modificare a celulelor după diviziune. Celulele devin independente de factorii de creştere, îşi schimbă forma, devenind sferice;
Formarea metastazelor – celulele devin mobile şi invadează alte ţesuturi cu formarea coloniilor în locuri noi în organism. Astfel de celule formează tumorile maligne sau cancerul.
12
3
13
Caracteristica comparativă a celulelor normale şi tumorale
prezentă absentă absentă metastazare
anormală normală normală apoptoză
anormală normală normală diferenţiere
anormală anormală normală proliferare
Celula malignă Celula unei tumori benigne
Celula normală
14
Genele ce sunt implicate în transformarea canceroasă a celulelor:
Genele controlului ciclului celular
protooncogene;
gene supresoare de tumori;
gene ce asigură stabilitatea genomului – genele codificatoare de factori de reparaţie;
genele apoptozei;
gene „de mediu” ce asigură sinteza enzimelor de detoxifiere a factorilor cancerigeni şi precancerigeni – numite gene modulatoare ale oncogenelor.
15
p53 Semnal
mitogen
Repararea
ADN
Apoptoza
Progresia în ciclul celular
Bcl-2
C-myc
16
GST Pro-onc
Pro-onc
Pro-onc
GST
17
ex: detoxificarea benzpirenei – unul din
componenţii fumului de ţigară:
18
4
Caracteristica genelor tumorale
Au fost descrise 291 “gene ale cancerului - 1% din genomul uman
70% - mutaţii somatice, 20% - mutaţii germinale, 10% - ambele tipuri
Cea mai frecventă mutaţie în cancer este translocaţia crs care produce gene-himere
Majoritatea genelor tumorale au fost descrise pentru leucemii, limfoame şi sarcoame, deşi ele reprezintă doar 10% din cancere.
Cele mai frecvent afectate domenii în genă:
Protein-kinazic
Interacţiune cu ADN
Controlul transcripţiei 19
Protooncogene Factori de creştere şi receptori pentru factori de creştere
PDGF - factor de creştere (tumori cerebrale, cancer de sân) erb-B, erb-B2, RET- receptori pentru factorul de creştere
epidermal (tumori cerebrale, cancer de sân) Proteine implicate în căile de semnalizare
Ki-ras activat de receptorii factorilor de creştere (cancer de plămân, colon, pancreas, ovarian), N-ras (leucemii)
Factori de transcripţie ce activează genele de proliferare c-myc activează genele de stimulare a creşterii (leucemii,
cancer de sân, stomac, plămân) N-myc (tumori cerebrale) L-myc (cancer de plămân)
Alte tipuri de molecule Bcl-2 proteina normală blochează apoptoza (limfoame) Bcl-1 codifică pentru ciclina D1, (cancer de sân, gât, cap) MDM2 codifică pentru un antagonist al p53 (sarcoame)
20
Gene supresoare de tumori Proteine citoplasmatice
APC (cancer de colon şi stomac) DPC4 căile de inhibiţie a proliferării celulare (cancer de
pancreas)
NF-1 inhibă proteinele stimulatoare a proliferării (Ras) (leucemii, tumori cerebrale), NF-2 (tumori cerebrale)
Proteine nucleare MTS1 codifică pentru p16 ce stopează ciclul celular (diverse
cancere) RB codifică pRB, stopează ciclul celular (retinoblastomul,
cancer de sân, plămân, vezică urinară) p53 codifică p53, stopează ciclul celular în G1 şi indice
apoptoza (diverse cancere) WT1 (tumora Wilms) BRCA1, BRCA2 repararea ADN (cancer de sân, ovarian)
Localizare necunoscută VHL (cancer de rinichi)
21
Oncogene Propooncogenele activate patologic c-onc:
mutaţii dominante;
amplificare genică;
duplicaţie genică;
activarea promotorului (prin ins virală, mutaţii punctiforme)
GST inactivate efect cancerigen
– mutaţii recesive
deleţie genică;
mutaţie amorfă.
22
23 24
5
Tipuri de mutaţii în cancerele umane
Somatice Generative Mixte
25
Tipul mutaţiilor în cancerele umane
Germinale
Dominante
Recesive
Somatice
26
Asocierea mutaţiilor cu tipul de tumoare
Germinale
Multiple
Leucemii
Epiteliale
Mesenchimale
Altele
Somatice
27
Genetica cancerului colo-rectal
Familial
Sporadic Familial
Factori de mediu Factori genetici
Penetranţă înaltă Penetranţă joasă
•APC •TGF •BLM
Recesive
•MYH Dominante
•APC •MMR •POLD •LKB1
Neidentificate
28
Gene implicate în dezvoltarea cancerului de colon
29
Distribuţia mutaţiilor rezultate din reparaţia mismatch în sindromul
Lynch
0%
20%
40%
60%
80%
100%
MSH2 MLH1 MSH6
Nonsens Frame-shift Missens
ins/del Altele
30
6
Translocaţia t(9;22)(q34;q11) Cromozomul Philadelphia
31 32
33
Transformarea virală
• ADN viral conţine gene capabile să inhibe GST
• Retrovirusurile conţin oncogene
34
• După infecţie celulele permisive sunt lizate
• După infecţie celulele non-permisive integrează virusul în genomul propriu
• Doar o parte dintre celulele transformate devin tumorale
• Majoritatea celulelor infestate cu retrovirusuri devin tumorale
35
• După integrare virusul poate inhiba o GST prin: – Inactivarea promotorului
– Inactivarea polipeptidului
• Promotorii virali pot activa gene tacite
• După integrare poate rezulta un polipeptid cancerigen hibrid
36