27.03.2011
1
GENELE UMANE
STRUCTURA
LOCALIZAREA
FUNCŢIA
Conceptul contemporan despre genă:
Definiţie:
- segment polinucleotidic al moleculei de
ADN ce codifică sinteza unei molecule
specifice – polipeptid sau ARN;
- segment cromosomial ce controlează
expresia fenotipică a unui caracter
(morfologic, biochimic sau fiziologic).
GENA reprezintă o combinaţie de secvenţe nucleotidice reglatoare şi codificatoare;
secvenţe reglatoare proximale:
promotorul;
enhanceri, silenceri.
secvenţe reglatoare
distale:
terminatorul + situsul de
poliadenilare;
enhanceri, silenceri.
secvenţe codificatoare:
exoni;
introni.
Localizarea genelor:
- în lungul moleculei de ADN cu o poziţie fixă (locus);
- separate prin secvenţe necodificatoare – spaceri.
Graniţe:
- genele nu au graniţe morfologice;
- genele au numai graniţe funcţionale, ce se stabilesc în procesul transcripţiei.
27.03.2011
2
Dimensiunile genelor:
în medie 3000p.n.
ex.: gena β globinei – 1, 5 kb
gena insulinei 1, 7 kb
gena catalazei 34 kb
gena distrofinei 2,5 mb
Număr de gene:
circa 30000 perechi gene, 2% din genom, 50%
funcţie cunoscută
Cromozom 1 2 3 4 5 6 7 8
Nr. gene 3186 2093 1638 1300 1448 1843 1722 1162
Lungimea, Mb 247 243 200 191 181 171 159 146
Cromozom 9 10 11 12 13 14 15 16
Nr. gene 1394 1259 2000 1505 511 1420 1143 1270
Lungimea, Mb 140 135 134 132 114 106 100 89
Cromozom 17 18 19 20 21 22 X Y
Nr. gene 1650 480 1861 824 386 812 1528 344
Lungimea, Mb 79 76 64 62 47 50 155 58
Clasificarea genelor umane după
dimensiuni
Tip Exemple Lungimea
genei, kb
Lungimea
ARNm, kb
Numărul
de introni
Gene mici
α-globina 0,8 0,5 2
β-globina 1,5 0,6 2
Insulina 1,7 0,4 2
Gene medii
Factorul IX de
coagulare a sângelui 34,0 2,8 7
Catalase 34,0 1,6 12
Gene mari Phenilalanindehidrogina
se 90 2,4 12
Gene
gigante
Factorul VIII de
coagulare a sângelui 186,0 9 26
Thireoglobine ~300,0 8,7 36
Gene
supergigante Distrofina ~2000,0 16,0 60
Repartizarea genelor umane după lungime
Lungimea, kb % din numărul total
< 10 23,3
10-25 35,6
25-50 20,2
51-100 13,0
101-500 6,7
> 500 1,2
Particularităţile genelor structurale
umane - au o organizare complexă:
* prezintă mai mult de un promotor sau
situsuri de iniţiere al transcripţiei;
* prezintă mai mulţi codoni de iniţiere şi
codoni STOP;
* prezintă secvenţe complexe de reglare a
transcripţiei;
* asigură diferite variante de splicing
alternativ;
Particularităţile genelor structurale umane
- se caracterizează prin prezenţa unor mecanisme de
reglare combinată a activităţii genelor (complexă şi
precisă în spaţiu şi în timp):
* în dependenţă de tipul celulei;
* în dependenţă de perioada ontogenetică a celulei
şi a organismului;
* în dependenţă de factorii de mediu interni sau
externi.
27.03.2011
3
Tipuri Lungimea
ARNm, kb
Localizarea
promotorului Expresie
Dimensiuni
complete
Musculară 14 Capătul 5'
netranscris
Inimă,
muşchi scheletici
Cerebrală 14 Intronul 1 Scoarţa
Hipocamp
Cerebrală 14 Intronul 1 Celulele Purkinje
Forme
scurte
1-Dp71 4,5-4,8 Intronul 63 Oriunde, în afară de
muşchi
2-Dp116 5,5 Intronul 56 Nervii periferici
3-Dp40 2,2 Oriunde, în afară de
muşchi
Dp140 7,5 Intronul 44 Neuroni embrionali
Dp260 Retină
Particularităţile organizării şi expresiei
genei distrofinei
Funcţiile genei:
• deţine, transmite şi controlează realizarea informaţiei genetică despre:
• sinteza unui sau mai multor polipeptide;
• formarea unui sau mai multor caractere fenotipice:
III nivel - organismic → caracter morfologic, fiziologic, biochimic
II nivel – celular, tisular → formarea unei proteine funcţionale ce asigură:
I nivel – molecular → sinteza unui polipeptid
Nivelele expresiei fenotipice a genei: Gena Rh: variante alelice D (Rh+) şi d (Rh-)
Locus – 1p34.3-36.1
Funcţie - Determină sistemul de grup sanguin Rh
Important în compatibilitatea donor – recipient la
transfuzii de sînge şi compatibilitatea mamă-făt
Nivele de expresie a genei Rh+:
I – molecular – sinteza
acilproteinei Rh
II – celular – prezenţa Ag D
(Rh) pe suprafaţa eritrocitelor
III – organism – grup sanguin Rh+
(pozitiv)
Nivele de expresie a genei Rh-:
I – molecular – nu se
sintetizează acilproteina Rh
II – celular – lipsa Ag D (Rh)
pe suprafaţa eritrocitelor
III – organism – grup sanguin
Rh-negativ
Gena PAH : variante alelice >200
Locus – 12q.24.1
Funcţie – codifică o enzimă fenilalanin-hidroxilaza responsabilă de transformarea
Phe → Tyr
Importantă pentru că mutaţia amorfă determină fenilcetonuria – boală autosomal recesivă, cu retard somatic şi mintal
Nivele de expresie a genei PAH:
I – molecular – sinteza fenilalanin-
hidroxilazei
II – celular – metabolizarea Phe
în Tyr → sinteza melaninei, sinteza neurotransmiţători
lor
III – organism – pigmentare
N, funcţie normală a SNC
27.03.2011
4
Gena FBN1: variante alelice >400
Locus - 15q21.1
Funcţie – codifică sinteza fibrilinei 1
Importantă pentru că mutaţiile izomorfe ale genei determină producerea s.Marfan
Nivele de expresie a genei FBN1:
I – molecular – sinteza fibrilinei
1
II – celular – formarea matricei
extracelulare
III – organism – rezistenţa ţesutului
conjunctiv
Consecinţele mutaţiilor genei FBN1
Efect molecular – fibrilina 1 defectă
Efect celular + tisular – anomalii ale
matricei extracelulare
Efect la nivelul organismului –
pleiotrop, scăderea rezistenţei ţesutului
conjunctiv cu afectare
multisistemică.
Sistemul osteoarticular
Sistemul cardiovascular
Sistemul ocular
Arahnodactilia
Anevrism aortic
Valvele aortei funcţionează
normal
SM: dilatarea rădăcinei aortei,
regurgitarea sângelui în insuficienţă
aortică şi mitrală
Dilatarea rădăcinei
aortei
Proprietăţile genei:
Replicaţie şi reparaţie
Specificitate
Acţiune dozată
Stabilitate
Interacțiune cu factorii de mediu
Pleiotropie
Variabilitate
Proprietăţile genei:
1. Genele se replică
Mihai Eminescu – „ereditatea este perenaţiune” (vivace, durabilă,
persistentă)
Cărţile sacre indiene „Vede”(care datează 4000 ani), arată că frumuseţea
şi curajul oamenilor sunt trăsături care se moştenesc de-a lungul
generaţiilor;
În „Talmud” – cartea sfântă a evreilor, se consemnează că dacă o mamă
şi-a circumcis primul băiat şi în urma hemoragiei nestăvilite acesta a murit
şi acelaşi lucru s-a întâmplat şi cu al doilea băiat, acea mamă nu trebuie
să mai aplice circumciziunea la ceilalţi băieţi ai săi – ce demonstrează că
evreii, încă acum 4000 de ani au înţeles natura ereditară a hemofiliei, în
care apar hemoragii puternice la cele mai mici traumatisme.
27.03.2011
5
2. Gena este specifică:
- codifică o moleculă polipeptidică;
- determină un caracter;
3. Gena are o acţiune dozată asupra fenotipului -
posibilitatea sintezei unei anumite cantităţi de produs genic
(ARNm şi molecule polipeptidice);
4. Gena este stabilă de-a lungul mai multor generaţii:
- dar există - gene nestabile
genele pentru Ig.;
genele pentru receptorii olfactivi,
genele pentru diverşi xenobiotici.
5. Gena este în relaţie cu factorii de mediu
(interni – genetici şi negenetici, şi externi):
- factorii de mediu pot modula (mări sau micşora
expresia genei);
- factorii de mediu pot modifica expresia genei
(expresie patologică, non-expresie)
!!! determină expresivitatea variabilă a unui caracter în la
diferite persoane în diverse condiţii de mediu.
6. Gena poate avea acţiune pleiotropă
Pleiotropia primară (ex. s. Marfan) - determinată de acţiunea
multiplă a produsului genei – proteinei;
Pleiotropia secundară (ex. anemia cu HbS) – determinată de
consecinţele secundare ale acţiunii proteinei.
7. Variabilitate
G. poate exista în m. m. forme moleculare – polialelism:
- prin mutaţii modificarea secvenţei nucleotidice
apar variante noi ale genei – alele
Ex. gr sanguin AB0 – este controlat de o pereche de loci
de pe crs 9 cu mai multe variante alelice – A1, A2, B şi O
- alelele multiple controlează diferite stări sau forme
alternative ale unui caracter;
- caracterul controlat de o serie de alele multiple -
caracter polimorf;
- 25% din genele umane au variante alelice multiple.
1. În dependenţă de produsul genic:
• gene de cl.I pentru ARNr
• gene de cl. II pentru ARNm şi proteine
• gene de cl.III pentru ARNt, ARNr, ARNsn
Clasificarea genelor umane Clasificarea genelor umane
2. În dependenţă de locul activităţii:
• gene active în toate celulele
• gene active în anumite celule, ţesuturi
3. În dependenţă de perioada ontogenetică
• gene active pe tot parcursul vieţii
• gene active numai prenatal
• gene active numai la pubertate
• gene active numai la adult
27.03.2011
6
4. În dependenţă de interacţiunea cu factorii de mediu
• gene stabile
• gene plastice
Clasificarea genelor umane
Necesită condiţii pentru a se exprima (gene Hb S);
Gene tăcute – gena p/u colinesterază – la anestezie cu miorelaxanţi (ditilină)
– stop respirator;
Gene cu expresivitate variabilă de la persoană la persoană;
* există gene cu penetranţă incompletă.
5. În dependenţă de gradul de expresie:
• gene normomorfe
• gene izomorfe
• gene hipomorfe
• gene hipermorfe
• gene amorfe
• neomorfă
Clasificarea genelor umane
6. În dependenţă de numărul de copii în genom;
• gene unice
• gene repetate în tandem sau dispersate
Clasificarea genelor umane 7. În dependenţă de funcţia produşilor genici:
• - enzime - 31,2%;
• - modulatori ai proteinelor sintetizate - 13, 6 %
• - receptori;
• - factori de transcripţie;
• - proteinele matricei intracelulare şi matricei extracelulare;
• - transportori membranari şi proteine – canal;
• - molecule de semnalizare celulară;
• - hormoni;
• - Ig.
50%
Clasificarea genelor umane
Localizarea genelor:
• genele sunt localizate pe cromozom;
• fiecare genă are o poziţie fixă – locus:
• în loci identici ai cromozomilor omologi – gene alele;
• în loci diferiţi – gene nealele;
• genele unui cromozom formează grupuri de înlănţuire;
• genele de pe un crs, ce sunt localizare foarte aproape una de alta formează haplotipuri, care deseori au elemente reglatoare comune – efectul poziţiei;
Localizarea genelor:
repartizarea genelor pe cromozomi este neomogenă:
sunt crs bogaţi în gene şi cromozomi
săraci în gene;
sunt fragmente de crs cu o densitate mare de gene şi cu densitate redusă;
unele gene formează familii repetitive (în
tandem sau pe diverşi cromozomi)
sau nerepetitive;
27.03.2011
7
- genele localizate pe autosomi,
determină caractere
autosomale, se transmit de la
părinţi indiferent de sex;
- genele localizate pe gonosomi, determină
caractere sex-lincate ce se transmit dependent de
sex:
gene şi caractere X-
lincate;
gene şi caractere Y-
lincate (holandrice).
Caracteristica genelor alele
şi nealele
Genele alele:
- localizate în loci identici pe cromozomi omologi;
- controlează acelaşi caracter sau forme alternative ale aceluiaşi caracter;
- se pot prezenta în mai multe forme moleculare diferite – polialelizm;
în genotip, la o persoană, sunt prezente numai 2 alele – o pereche sau 1 alelă - genele localizate pe X şi pe Y la bărbaţi;
Genele alele:
în cazul heterozigoţiei (gene alele diferite) se manifestă alela cu o activitate mai mare:
• sunt alele cu activitate moderată – normomorfe;
• sunt alele cu activitate mărită – hipermorfe;
• sunt alele cu activitate mică – hipomorfe;
• sunt alele neactive – amorfe;
• sunt alele cu funcţie nouă – neomorfe.
efectul fenotipic al genei depinde de genotip, de interacţiunile alelice, interacţiunile nealelice şi factorii de mediu;
Genele alele:
• în meioză se separă în gameţi diferiţi – segregă,
• la fecundare se combină întâmplător formând diferite genotipuri, determinând segregarea caracterelor – legile eredităţii mendeliene;
• alelele unui individ – una este de origine maternă şi alta de origine paternă;
• dacă alelele sunt identice – homozigot;
• dacă alelele sunt diferite – heterozigot.
% - AA sau aa – homozigot
%- Aa – hetrozigot
%- XAY sau XaY – hemizigot
Gene nealele:
• localizate în loci diferiţi ai cromozomilor;
• controlează caractere diferite;
• se transmit:
• în bloc – înlănţuit dacă se află pe acelaşi cromozom (grup de înlănţuire sau haplotip);
• independent – dacă se află pe cromozomi diferiţi;
• se manifestă fenotipic:
• independent una faţă de alta;
• se poate manifesta efectul poziţiei;
• pot fi interacţiuni nealelice;
• pot coopera în formarea unui caracter complex.
27.03.2011
8
Harta genetică – repartizarea genelor de-a lungul unui
cromozom, indicând distanţa relativă dintre ele după %
de recombinare (crossing-over); 1% c-o = 1cM