Biochimie 4 - Principii de Reglare a Cailor Metabolice CATB (an III)

BIOCHIMIE II

BIOCHIMIA METABOLISMULUI

REGLAREA CĂILOR METABOLICE – PRINCIPII GENERALE

Ș.L. Dr. Biochim. Bogdan Nicolae Manolescu

Facultatea de Chimie Aplicată și Știința Materialelor

Departamentul de Chimie Organică ”C. Nenițescu”Laborator 013, Corp F, Campus Polizu

Apecte introductive:

• cale metabolică = secvență de reacții catalizate de enzime ce pornește de la metabolitul X și ajunge la

metabolitul Y

• metabolit = orice intermediar al unei căi metabolice

• metabolomică = studiul tuturor căilor metabolice dintr-o celulă

Principii de reglare a căilor metabolicePrincipii de reglare a căilor metabolice


SE POATE ÎNVĂȚA METABOLISMUL?!



Tipuri de căi metabolice:

• căi metabolice lineare:• cele mai simple• exemple: glicoliza, șuntul pentozofosfaților

• căi metabolice ciclice:• permit regenerarea acceptorului din calea metabolică• exemple: ciclul Krebs, ciclul ureogenetic, ciclul glioxilatului

• căi metabolice cu aspect de spirală:• o secvență de N reacții este repetată de mai multe ori• exemple: spirala Lynen (β oxidarea acizilor grași)

• căi metabolice ramificate:• unul dintre intermediari este punct de divergență• exemple: biosinteza nucleotidelor purinice



Cale metabolică lineară Cale metabolică ciclică(ciclul Krebs)

Cale metabolică cu aspect de spirală(spirala Lynen)

STRUCTURA CĂILOR METABOLICE ESTE DICTATĂ DE FUNCȚIILE LOR!!


Biosinteza purinelor:• calea metabolică se ramifică lanivelul IMP (inozin-5’-monofosfat)• sinteza ATP depinde de GTP• sinteza GTP depinde de ATP• această dependență încrucișatăpermite menținerea unui echilibruîntre nucleotidele cu adenină și celecu guanină

Caracteristici ale căilor metabolice:

• căile metabolice sunt ireversibile:• orice cale metabolică are o reacție cu ΔG < 0 (exergonică)• reacția cu ΔG < 0 este plasată de regulă la începutul căii metabolice• reacția cu ΔG < 0 imprimă caracter ireversibil întregii căi metabolice


A B C D E FE1 E2 E3 E4 E5

cale metabolicã ipoteticã

E2 catalizează o reacție cu ΔG « 0


• căile metabolice degradative (catabolice) și biosintetice (anabolice) paralele trebuie să aibă cel puțin o reacție diferită• ΔGBZ < 0 și ΔGZB > 0• reglare independentă a căilor metabolice cu reacții comune



• metaboliții trebuie să fie activați prin:• nucleotidilare• fosforilare• transformare în tioesteri cu ajutorul coenzimei A (CoASH)



Activarea D-glucozei la UDPActivarea D-glucozei la UDP~~GlcGlc


• căile metabolice sunt reglate:• reacții aproape de echilibru:

• ΔG ≈ 0• permit echilibrarea rapidă a reactanților• sunt catalizate de enzime ce nu sunt supuse unor mecanisme de reglaj

• reacții departe de echilibru:• ΔG < 0• nu permit echilibrarea reactanților• sunt catalizate de enzime ce sunt supuse unor mecanisme de reglaj


Mecanisme de reglare a căilor metabolice:

• importanța reglării căilor metabolice:• generarea unui răspuns adaptativ la modificări ale mediului extern

(temperatură) sau/și intern (glicemie)• menținerea homeostaziei organismului

• clasificarea mecanismelor de reglare:• mecanisme ce operează pe termen scurt:

• generează rapid răspunsul adaptativ (secunde/minute)• permit o adaptare rapidă• efectele generate durează puțin

• mecanisme ce operează pe termen lung:• generează lent răspunsul adaptativ (ore/zile)• permit o adaptare lentă• efectele generate sunt persistente în timp


Mecanisme de reglare a căilor metabolice:

• mecanisme ce operează pe termen scurt:• controlul calitativ al enzimelor reglatorii

• controlul accesibilității substratelor

• controlul cu ajutorul ”substrate cycles”

• mecanisme ce operează pe termen lung:• controlul cantitativ al enzimelor reglatorii


Controlul calitativ al enzimelor reglatorii:

• caracteristici generale:• nu este afectată cantitatea de enzimă• este modulată doar activitatea enzimelor reglatorii• exemple:

• modificări allosterice ale enzimelor• modificări covalente reversibile ale enzimelor

• modificări allosterice ale enzimelor:• au loc sub acțiunea efectorilor allosterici:

• produsul final al căii metabolice• intermediari ai căii metabolice• alți metaboliți cu masă moleculară mică

• efectorii allosterici modifică parametrii cinetici ai enzimei reglatorii


Efectorii allosterici:

• clasificare:• efectori allosterici pozitivi – stimulează activitatea enzimei reglatorii• efectori allosterici negativi – inhibă activitatea enzimei reglatorii

• modele de reglare prin intermediul efectorilor allosterici:• feed-back inhibiția:

• mecanism frecvent• un metabolit (produsul final) inhibă enzima reglatorie a unei căi metabolice• este prevenită acumularea în exces a produsului final atunci când nu mai este necesar

• feed-forward stimularea:• mecanism foarte rar în sistemele biologice• permite ”anunțarea” altor enzime că va urma o creștere a fluxului în calea metabolică• creșterea activității enzimelor respective permite menținerea constantă a

concentrației intermediarilor metabolici



feed-back inhibiție

feed-forward stimulare


• modificări covalente reversibile ale enzimelor:• cea mai frecventă este FOSFORILARAEA/DEFOSFORILAREA• procesul necesită un cuplu de enzime:

• KINAZĂ – transferă gruparea Pa de pe ATP• FOSFATAZĂ – hidrolizează legătura fosfat esterică

• enzimele reglate prin acest mecanism există în două forme:• FOSFO• DEFOSFO



• compartimentarea celulară:• specifică celulelor eukariote• căile metabolice antagonice sunt localizate în compartimente distincte:

• catabolismul acizilor grași – mitocondrie• biosinteza acizilor grași – citosol



• controlul fluxului de metaboliți între compartimentele celulare:• intrarea D-glucozei în celulele țesuturilor glucoindependete este controlată de

insulină

• intrarea acizilor grași din citosol în mitocondrie este blocată de prezența malonil~CoA


Intrarea glucozei în țesuturi:

• țesuturile se clasifică în două categorii în funcție de dependența de glucoză:• țesuturi glucoindependente (insulinodependente):

• mușchiul scheletic, miocardul, țesutul adipos, diafragma

• țesuturi glucodependente (insulinoindependente):• țesutul nervos, eritrocitul

• țesuturile glucoindependente exprimă în membrana celulelor transportorul pentru glucoză GLUT4

• POSTPRANDIAL, insulina determină creșterea numărului de molecule GLUT4 în membrana celulară și permite intrarea glucozei în țesuturi



Intrarea glucozei în celulele țesuturilorIntrarea glucozei în celulele țesuturilor

glucoindependente este mediată deglucoindependente este mediată de

transportorul GLUT4.transportorul GLUT4.

Transportorul GLUT4 este translocatTransportorul GLUT4 este translocat

din citoplasmă (vezicule de stocare) din citoplasmă (vezicule de stocare)

către membrana celulară sub acțiuneacătre membrana celulară sub acțiunea

insulinei.insulinei.


MalonilMalonil~~CoA inhibă intrarea moleculelor de acil grasCoA inhibă intrarea moleculelor de acil gras~~CoA în mitocondrie, ceea ce faciliteazăCoA în mitocondrie, ceea ce faciliteazăsinteza acizilor grași în citoplasmă !sinteza acizilor grași în citoplasmă !

Controlul cantitativ al enzimelor reglatorii:

• cantitatea enzimelor reglatorii depinde de:• rata de sinteză (rata de transcriere a genei specifice)• rata de degradare a proteinei• rata de degradare a ARN-ului mesager corespunzător

• cantitatea de enzimă este controlată de statusul hormonal:• faza postprandială:

• concentrație crescută de INSULINĂ• crește sinteza de glucokinază, 6-fosfofructo-1-kinază, piruvat kinază• este stimulată glicoliza

• faza interprandială:• concentrație crescută de GLUCAGON• crește sinteza de fosfoenolpiruvat carboxikinază, fructozo-1,6-bisfosfatază• este stimulată gluconeogeneza

• expresia unei gene poate fi controlată de mai mulți hormoni


Date post:	18-Feb-2016
Category:	Documents
Upload:	alex-andru
View:	273 times
Download:	5 times

Biochimie 4 - Principii de Reglare a Cailor Metabolice CATB (an III)

Documents