1

MINISTERUL EDUCAIEI, CERCETRII, TINERETULUI

I SPORTULUI

UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICIN I FARMACIE

TEZ DE DOCTORAT

Studiul comparativ al eficienei beta-

blocantelor i antagonitilor canalelor de

calciu n cardiopatia ischemic

Conductor tiinific:

Prof. Univ. Dr. Popa Amorin Remus

Doctorand:

Bei Diana Alina

ORADEA

2012

2

CUPRINSUL TEZEI DE DOCTORAT

INTRODUCERE

LISTA DE ABREVIERI

PARTEA I. FUNDAMENTAREA TEORETIC A STUDIULUI

CAPITOLUL I. CARDIOPATIA ISCHEMIC I.1. Definiie i clasificare I.2. Date epidemiologice

I.3. Etiologia cardiopatiei ischemice I.4. Factorii de risc

I.4.1. Factori de risc clasici I.4.2. Factorii de risc recent descrii I.4.3. Scoruri de risc

I.5. Fiziopatologia aterosclerozei i a bolii coronariene I.5.1. Ischemia

I.5.2. Consecinele ischemiei miocardice

CAPITOLUL II. ANGINA PECTORAL STABIL II.1. Definiie i etiologie II.2. Date epidemiologice, istoric i prognostic II.3. Anatomie patologic i fiziopatologie II.4. Tabloul clinic II.5. Investigaii II.5.1. Teste de laborator

II.5.2. Investigaii cardiace noninvazive II.5.3. Investigaii cardiace invazive II.6. Stratificarea riscului II.6.1. Stratificarea riscului prin evaluare clinic II.6.2. Stratificarea riscului prin testul de efort

II.6.3.Stratificarea riscului prin utilizarea funciei ventriculare II.6.4. Stratificarea riscului prin arteriografie coronarian II.7. Configuraia terapeutic n angina pectoral stabil

3

CAPITOLUL III. BETA-BLOCANTELE I ANTAGONITII CANALELOR DE CALCIU CA ANTIANGINOASE

III.1. Beta-blocantele III.1.1. Consideraii generale III.1.2. Clasificarea beta-blocantelor III.1.3. Aspecte privind farmacocinetica beta-blocantelor III.1.4. Aspecte privind farmacodinamia beta-blocantelor

III.1.5. Farmacotoxicologia beta-blocantelor III.1.6. Farmacoepidemiologia beta-blocantelor III.2. Antagonitii canalelor de calciu III.2.1. Consideraii generale III.2.2. Clasificarea antagonitilor canalelor de calciu III.2.3. Aspecte privind farmacocinetica antagonitilor de calciu III.2.4. Aspecte privind farmacodinamia blocantelor canalelor de calciu III.2.5. Farmacotoxicologia blocantelor canalelor de calciu III.2.6. Farmacoepidemiologia blocantelor canalelor de calciu

III.2.7. Farmacoterapia blocantelor canalelor de calciu in cardiopatia ischemic III.3. Avantaje privind utilizarea beta-blocantelor i antagonitilor de calciu n farmacoterapia anginei pectorale stabile

PARTEA A II-A. CONTRIBUIA PERSONAL

CAPITOLUL IV. IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVE

CAPITOLUL V. MATERIAL I METOD V.1. Evaluarea subiecilor i organizarea loturilor de studiu V.2. Metode i tehnici de evaluare utilizate V.2.1. Anamneza n evaluarea pacienilor V.2.2. Examenul clinic general V.2.3. Investigaiile paraclinice cardiace V.2.3.1. Examenul electrocardiografic (ECG) V.2.3.2. Testul de efort ECG

V.2.3.3. Examenul ecocardiografic

V.2.3.4. Grila Score- aprecierea riscului cardiovascular V.2.4. Determinri biochimice V.2.4.1.Evaluarea profilului glucidic V.2.4.2. Evaluarea profilului lipidic V.2.4.3. Evaluarea parametrilor stresului oxidativ V.2.4.3.1. Determinarea malondialdehidei prin metoda colorimetric V.2.4.3.2. Determinarea ceruloplasminei prin metoda colorimetric (Metoda Ravin) V.2.3.6. Chestionarul SAQ (Seattle Angina Questionnaire) ca instrument specific pentru evaluarea calitii vieii

4

V.2.3.7. Metode de prelucrare statistic

CAPITOLUL VI. REZULTATE I DISCUII VI.1. Evaluarea comparativ a eficienei beta-blocantelor i antagonitilor canalelor de calciu n angina pectoral stabil la loturile luate n studiu VI.1.1. Analiza particularitilor loturilor de studiu VI.1.1.1. Structura loturilor

Distribuia n funcie de sex

Distribuia n funcie de sex comparativ ntre loturi

Distribuia n funcie mediu de provenien

Distribuia n funcie mediu de proveniencomparativ ntre loturi

Distribuia n funcie de vrst

Distribuia n funcie de vrst comparativ ntre loturi

Distribuia n funcie de antecedentele heredo-colaterale

Distribuia n funcie de antecedentele heredo-colaterale comparativ ntre loturi

Distribuia n funcie de antecedentele personale patologice

Distribuia n funcie de antecedentele personale patologice comparativ ntre loturi

VI.1.2. Expresia modificrilor unor parametrii i factori de risc VI.1.2.1. Evoluia condiiilor de via

Evaluarea condiiilor de via comparativ ntre loturi VI.1.2. 2 Evoluia indicilor antropometrici

Evoluia statusului ponderal

Evoluia statusului ponderal comparativ ntre loturi

Evoluia obezitatii abdominale

Evoluia obezitii abdominale comparativ ntre loturi VI.1.2.3. Clasa anginei pectorale

Evoluia anginei pectorale pe clase conform clasificrii canadiene

Evoluia anginei pectorale conform clasificrii canadiene comparativ ntre loturi

Evoluia anginei pectorale pe clase - lotul 1 de studiu

Evoluia anginei pectorale pe clase - lotul 2 de studiu

Evoluia anginei pectorale pe clase - lotul 3 de studiu VI.2.4. Evaluarea tensiunii arteriale

Evoluia valorilor medii ale TA sistolice

Evoluia valorilor medii ale TA diastolice

Evoluia valorilor medii TA sistolice VI.1.3 Influena terapiei cu beta-blocante i antagoniti de calciu asupra parametrilor electrocardiografici i ecocardiografici la pacieni cu angin pectoral stabil VI.1.3.1. Evoluia rezultatelor examenului ECG de repaus

5

Evoluia traseului ECG de repaus

Evoluia alurii ventriculare VI.1.3.2 Evoluia rezultatelor testului de efort

Durata testului

Intervalul de timp pn la apariia durerii

Durata durerii

Durata pn la apariia subdenivelarea ST

Nivelul subdenivelrii ST VI. 1.3.3 Evoluia rezultatelor examenului ecocardiografic

Diametrul telediatolic/telesistolic al VS

Fracia de ejecie

Fracia de scurtare

Funcia diastolic VI. 1. 4. Aprecierea comparativ a tolerabilitii i siguranei beta-blocantelor i antagonitilor de calciu la pacienii din loturile de studiu

Prevalena efectelor adverse

Prevalena efectelor adverse comparativ ntre loturi VI.1.5. Evaluarea influenei tratamentului cu beta-blocante i antagoniti ai canalelor de calciu asupra nivelului riscului total cardiovascular

Evoluia riscului cardiovascular -Score

Evoluia riscului cardiovascular comparativ ntre loturi VI.1.6. Influena terapiei cu beta-blocante i antagoniti ai canalelor de calciu asupra unor parametrii metabolici VI.1.6.1. Evoluia profilului glicemic

Evoluia glicemiei la nondiabetici - glicemia a jeun

Prevalena hiperglicemiei la nondiabetici

Evoluia controlului metabolic la diabetici - glicemia a jeun

Evoluia glicemiei a jeun comparativ ntre loturi

Evoluia controlului metabolic la diabetici - glicemia postprandiala la 2 h

Evoluia glicemiei postprandiale comparativ ntre loturi

Evoluia controlului metabolic la diabetici HbA1c

Evoluia HbA1c comparativ ntre loturi VI.1.6.2. Evoluia profilului lipidic

Evoluia profilului lipidic lot beta-blocante

Evoluia profilului lipidic lot antagoniti de Ca

Evoluia profilului lipidic lot betablocante- antagoniti de Ca

Evoluia valorilor colesterolului total

Evoluia valorilor HDL-colesterolulul

Evoluia valorilor medii ale LDL-colesterolului

Evoluia valorilor trigliceridelor

6

VI.2. Impactul tratamentului cu beta-blocante i antagoniti de calciu asupra parametrilor stresului oxidativ n corelaie cu profilul lipidic VI.2.1 Evoluia nivelului seric al MDA VI.2.2. Evoluia nivelului seric al ceruloplasminei

Corelaia nivelului seric al MDA cu CP

Corelaii ale nivelului seric al MDA cu parametrii profilului lipidic

Corelaii ale ceruloplasminei cu parametrii profilului lipidic VI. 3. Evaluarea calitii vieii ca rspuns la tratamentul cu beta-blocante i antagoniti de calciu la pacienii cu angin pectoral stabil VI. 3.1. Evoluia scorului SAQ

Evoluia scorului SAQ pe domenii

Evoluia scorului SAQ pe domenii lot 1

Evoluia scorului SAQ pe domenii lot 2

Evoluia scorului SAQ pe domenii lot 3

Mrimea efectului - scorul SAQ

Mrimea efectului - scorul SAQ comparativ ntre loturi

Evoluia calitii vieii

Evoluia nefavorabil a calitii vieii

Evoluia nefavorabil a calitii vieii comparativ ntre loturi

CAPITOLUL VII. CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

7

INTRODUCERE

Angina pectoral stabil reprezint manifestarea cardinal a cardiopatiei ischemice. Aceast form de boal este adesea manifestarea de debut i totodat cea mai frecvent ntlnit form a cardiopatiei ischemice. Angina pectoral stabil este considerat de ctre muli autori, un fenomen subiectiv exprimat printr-o corelaie foarte slab ntre simptome i ischemie, fiind imperios necesar o abordare diagnostic i terapeutic eficient .

Importana fundamental n definirea unei farmacoterapii raionale const n cunoaterea problemelor generale privind efectele medicamentelor, locul i mecanismul lor de aciune. Opiunile terapeutice farmacologice de baz pentru pacienii cu angin pectoral stabil includ trei clase de antianginoase cu mecanisme de aciune diferite: nitraii, beta-blocantele i antagonitii canalelor de calciu.

n aceast direcie se nscrie i lucrarea de fa, prin care mi-am propus evaluarea comparativ a eficienei beta-blocantelor i antagonitilor de calciu i a asocierii acestora asupra simptomatologiei, ischemiei, prognosticului i calitii vieii pacienilor cu angin pectoral stabil.

PARTEA I

FUNDAMENTAREA TEORETIC A STUDIULUI

CAP.I. CARDIOPATIA ISCHEMIC Cardiopatia ischemica (CI) reuneste un grup de afeciuni, care au n

comun ischemia miocardic, consecina dezechilibrului dintre fluxul sangvin coronarian i necesitile miocardice, dezechilibru produs prin modificrile survenite n circulatia coronar (1). Termenul de cardiopatie ischemic este sinonim cu cel de boal cardiac ischemic sau cu cel de boal coronar.

Cardiopatia ischemic are un impact fundamental asupra morbiditii i mortalitii n rile industrializate n asociere cu costuri mari impuse sistemelor de sntate public (2). Din aceast cauz boala este larg studiat sub raport epidemiologic.

Incidena cardiopatiei ischemice n Romnia este de 25,6/1000. Factorii de risc clasici sunt: vrsta, sexul, ereditatea, obezitatea,

sedentarismul, fumatul, alcoolul, hipertensiunea arterial, dislipidemia, diabetul zaharat, factorii psihosociali cuprind stresul personal, profesional, stresul

financiar, condiiile psihoemoionale, depresia, lipsa suportului social, Factorii de risc recent descrii: homocisteina, factorii proinflamatori i

factorii trombogenici.

Teoria oxidativ a aterosclerozei confirm implicarea stresului oxidativ n aterogenez. Radicalii liberii implicati in acest proces sunt: anionul superoxid, hidroxianionul, radicalul hidroperoxil (HO2) i peroxid (ROO),

8

molecule instabile din punct de vedere chimic, nalt reactive, denumite generic specii reactive ale oxigenului (ROS). Efecte negative ale speciilor reactive ale

oxigenului (SRO) apar n cazul producerii excesive de SRO sau cnd sistemele de aparare antioxidante sunt depite, instalndu-se stresul oxidativ (3).

CAP.II. ANGINA PECTORAL STABIL Angina pectoral stabil, o afeciune des ntlnit i generatoare de

invaliditi, este expresia unei ischemii miocardice i reprezint forma cea mai frecvent de cardiopatie ischemic (1,4). Este defint ca un sindrom clinic caracterizat prin durere toracic anterioar, cel mai frecvent retrosternal, cu iradiere la nivelul mandibulei, umerilor sau braelor, mai rar n epigastru, cu caracter de apsare sau constricie, pe care pacientul o descrie pe o suprafa mare, aparut care tipic la efort, stres emoional sau postprandial, fiind ameliorat de repaus sau de administrarea de nitroglicerin (5).

n studiul Cardio-Zone, un studiu naional de evaluare a prevalenei factorilor de risc cardiovasculari, n populaia de pacieni ai medicilor de familie din Romnia, divizat n opt regiuni, se observ c prevalena anginei pectorale este mai mare la diabetici (33,2%) dect la nondiabetici (11,5%) i nu exist diferene semnificative ntre cele 8 euroregiuni incluse n studiu (Bucureti, Muntenia, Oltenia, Banat, Criana, Transilvania, Moldova i Dobrogea (5,6).

CAP.III. BETA-BLOCANTELE I ANTAGONITII CANALELOR DE CALCIU CA ANTIANGINOASE

Beta-blocantele au devenit rapid un tratament de baz n cardiopatia ischemic, dar si n alte afeciuni cardiovasculare precum hipertensiunea arterial, cardiomiopatia dilatativ, tulburrile de ritm, mai recent i n insuficiena cardiac(7, 8).

Numeroase studii au demonstrat c beta-blocantele n doze bine tolerate, reduc frecvena episoadelor anginoase i cresc pragul anginos, fie administrate n monoterapie, ct i n asociere cu alte medicamente antianginoase(8, 9).

Blocantele canalelor de calciu sau antagonitii de calciu cum se mai numesc, sunt att din punct de vedere chimic ct i farmacologic, un grup heterogen de compui, introdui n terapeutic n anii `60, ce au n comun proprietatea de a inhiba selectiv la nivel celular influxul ionilor de calciu,

proces rspunztor de contracia muscular de la nivelul aparatului cardiovascular (10, 11,12).

Importana terapeutic a blocantelor canalelor de calciu este cu att mai mare cu ct incidena bolilor cardiovasculare a crescut alarmant n ultimii ani, devenind prima cauza de deces i dizabilitate la nivel mondial (10, 11, 12).

9

Alegerea ntre dou antianginoase de baz: un beta-blocant i un blocant de calciu la iniierea unui tratament la pacienii cu angin pectoral stabil este controversat, deoarece ambele clase de ageni sunt eficiente, avnd aciune antianginoas prin ameliorarea simptomatologiei i reducerea ischemiei, dar prin mecanisme diferite(9,13).

Efectele antianginoase i antiischemice ale beta-blocantelor sunt corelate cu gradul blocadei cardiace beta-1 adrenoceptoare, cu concentraia plasmatic a medicamentului iar gradul beta-blocadei poate fi obinut prin test de efort. Beta-blocantele sunt ageni antianginoi care i-au demonstrat efectele de creterea a toleranei la efort, de diminuare a simptomatologiei i de reducere a consumului de nitrai cu aciune scurt (4, 10, 14,15).

Blocantele canalelor de calciu dein de asemenea, un rol important ca medicaie antianginoas (4,16). Exist o heterogenitate a grupurilor de BCC care produc coronarodilataie prin blocarea influxului ionilor de calciu prin canalele de tip L.

Efectele antianginoase ale BCC sunt legate de reducerea travaliului

cardiac datorit vasodilataiei sistemice precum i coronariene la care se adaug vasospasmul, BCC fiind indicate n special la pacienii cu angin vasospastic(4).

PARTEA A II-A

CONTRIBUIA PERSONAL

CAP.IV. IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVE

n cercetarea de fa atenia noastr s-a ndreptat asupra a dou clase de antianginoase clasice: beta-blocante i antagoniti de calciu. ntruct cele dou categorii de ageni antianginoi au mecanisme diferite de aciune, a fost sugerat faptul c asocierea celor dou clase ar permite utilizarea unor doze mai mici, ar crete eficiena si ar reduce incidena efectelor adverse. Din acest motiv, am considerat util un studiu comparativ al terapiei asociate dintre beta-

blocante i antagoniti de calciu fa de administrarea acestora n monoterapie. Avnd n vedere profilul farmacodinamic al acestora, un studiu comparativ ntre beta blocante i anatgonitii canalelor de calciu administrai n monoterapie i terapie asociat, se poate realiza ntr-o form stabil de cardiopatiei ischemic nct am ales angina pectoral stabil.

Studiul i-a propus urmtoarele obiective:

aprecierea eficacitaii beta-blocantelor i antagonitilor de calciu n reducerea, ameliorarea sau suprimarea severitii simptomelor, frecvenei acestora i a semnelor obiective ale ischemiei;

analiza comparativ a modificrilor statusului clinic i al unor parametrii cardiaci sub tratament cu beta-blocante i antagoniti de calciu;

10

evaluarea tolerabilitii beta-blocantelor i antagonitilor canalelor de calciu pe termen mediu;

evaluarea beneficiului maxim al terapiei cu beta-blocante si antagoniti de calciu n imbuntirea prognosticului pacientului;

impactul tratamentului cu beta-blocante i antagoniti ai canalelor de calciu asupra parametrilor metabolici;

precierea influenei tratamentului cu beta-blocante i antagoniti ai canalelor de calciu asupra nivelului riscului total cardiovascular;

evidenierea implicaiilor farmacoterapiei n comportamentul unor parametrii de stres oxidativ corelat cu factori de risc tradiionali;

evaluarea calitii vieii ca rspuns la tratament. Studiul ntreprins a urmrit beneficiul maxim n cazul administrrii de

betablocante i anatagoniti de calciu n terapia combinat fa de administratrarea n monoterapie a fiecruia dintre cele dou clase, element care a dominat concepia ntregii lucrri.

CAP.V. MATERIAL I METOD

Pentru compararea eficienei beta-blocantelor i antagonitilor canalelor de calciu n angina pe pectoral stabil, am realizat un studiu clinic comparativ, deschis, randomizat nonintervenional pe grupuri paralele de subieci cu angin pectoral stabil. Perioada de nrolare s-a desfurat pe parcursul a 3 ani (2009 2012), iar durata efectiv a studiului a fost de un an (12 luni). Studiul s-a desfaurat n cadrul Spitalului Clinic Judeean Oradea.

n prelucrarea statistic au intrat 161 de pacieni repartzai n trei loturi de studiu, dup cum urmeaz:

Lot 1 67 pacieni tratai cu beta-blocante cardioselective (Metoprolol 50-100 mg/zi, Atenolol 50-100mg/zi, Bisoprolol 5-10mg/zi)

Lot 2 - 50 pacieni tratai cu antagoniti de Ca dihidropiridine cu aciune retard (Amlodipin 5-10 mg/zi, Lercanidipin 10 mg/zi, Nifedipin retard 20mg, 40 mg/zi)

Lot 3 44 pacieni tratai att cu beta-blocante ct i cu antagoniti de Ca. Acestora li s-a efectuat la debutul studiului i la 3, 6, 9 i 12 luni anamneza,

examenul clinic general i investigaii paraclinice: metode cardiace specifice, teste de laborator i cu ajutorul unor chestionare standardizate(SAQ) s-a evaluat calitatea vieii.

Metode i tehnici de evaluare utilizate:

Anamneza n evaluarea pacienilor evoluia durerii-Clasificarea Canadian a anginei pectorale stabile

11

Examenul clinic general - evaluarea parametrilor cardiovasculari: msurarea tensiunii arteriale sistolice si diastolice i a frecvenei cardiace; indici antropometrici: greutatea (G), nlimea (), circumferina abdominal (CA),

Investigaiile paraclinice cardiace: Examenul electrocardiografic (ECG); Testul de efort ECG ; Examenul ecocardiografic.

Grila Score- aprecierea riscului cardiovascular

Evaluarea profilului glucidic: glicemia a jeun, HbA1c

Evaluarea profilului lipidic: colesterolul total, trigliceridele, HDL-Colesterolul i LDL-colesterolul

Evaluarea parametrilor stresului oxidativ:determinarea malondialdehidei prin metoda colorimetric i a ceruloplasminei prin metoda Ravin.

- Chestionarul SAQ (Seattle Angina Questionnaire) ca instrument specific pentru evaluarea calitii vieii

Metode de prelucrare statistic

CAP.VI. REZULTATE I DISCUII VI.1. Evaluarea comparativ a eficienei beta-blocantelor i antagonitilor canalelor de calciu n angina pectoral stabil la loturile luate n studiu

Structura loturilor. n ceea ce privete distribuia n funcie de sex, n studiul nostru au predominat barbaii (53,4% versus 46,6%), fr a exista diferene semnificative ntre cele 3 loturi.

Majoritatea pacienilor au provenit din mediul urban (54,7% versus 45,3%, raportul urban/rural fiind de 1,2:1.

Peste 75% dintre pacieni au avut vrste cuprinse ntre 51-70 ani (ntre 51-60 ani - 35,4% i ntre 61-70 ani 31,1%). Acest procent se regsete n toate cele 3 loturi.

Cea mai frecvent afeciune a fost HTA (84,4%), urmat de dislipidemie (73,3%). Diabetul zaharat a avut o prevalen ridicat de 32,3%.

La pacienii cu HTA cea mai ridicat prevalen a avut-o HTA gr.II (53,4%). n toate cele 3 loturi predomin HTA (85,0%, 84,0%, respectiv 84,1%), n special HTA gr.II (52,2%, 54,0%, respectiv 54,5%).

Evoluia condiiilor de via. Sub rezerva c doar n baza declaraiilor pacienilor s-au evaluat condiiile de via, am obinut urmtoarele rezultate: iniial, peste 50% dintre pacieni erau fumtori, 20,5% consumau zilnic alcool i aproape 70% consumau cafea n exces (69,6%). Sedentarismul a fost declarat de 62,7%, iar supunerea la stres la 84,5%.

Dup 12 luni, 13 pacieni au renunat la fumat (16,0% din total fumtori), 4 pacieni au renunat la consumul zilnic de alcool (12,1%) i 12 pacieni au redus consumul de cafea (10,7%). Introducerea activitii fizice n

12

viaa cotidian (plimbri, exerciii fizice etc.) a fost declarat de 7 pacieni (6,9%), iar evitarea stresului de 5 pacieni (3,7%).

Att la evaluarea iniial, ct i la cea final, nu au existat diferene semnificative ntre cel 3 loturi din punct de vedere al condiiilor de via (p=0,625, respectiv p=0,451).

Evoluia indicilor antropometrici. n urma cercetrilor noastre s-a evideniat faptul c la iniierea studiului aproximativ 60% dintre pacieni au fost obezi (58,4%), lucru valabil n toate cele trei loturi (58,2% n lotul 1, 58,0% n lotul 2 i 59,1% n lotul 3) Dup 12 luni, statusul ponderal s-a mbuntit la 34 pacieni (21,1%), 11,8% trecnd din obezi la supraponderali i 1,9% din obezi la normoponderali, iar 7,5% au trecut din supraponderali la

normoponderali.

La lotul cu beta-blocante, obezitatea abdominal s-a redus de la 65,7% la 56,7% (p=0,069), la cel cu antagoniti de Ca de la 68,0% la 56,0% (p=0,016), iar la lotul cu beta-blocante i antagoniti de Ca, de la 65,9% la 52,3% (p=0,006). Cea mai mare reducere s-a nregistrat la lotul 3 (13,6%), urmat de lotul 2 (12,0%) i lotul 1 (9,0%).

Clasa anginei pectorale. Peste 80% dintre pacieni au fost ncadrai att iniial, ct i dup 12 luni, n clasele II i III conform clasificrii canadiene (83,2%, respectiv 80,7%).

Indiferent de tipul terapiei, clasele II i III au fost predominante, att iniial, ct i la evaluarea final (82,1%, 86,0%, respectiv 81,8% la evaluarea iniial, i 77,6%, 84,0%, respectiv 81,2% la cea final). La toate cele 3 loturi, nu exist diferene semnificative ntre evaluarea iniial i cea final din punct de vedere al clasei anginei pectorale (p=0,275, p=0,293, p=0,219).

Evaluarea tensiunii arteriale. Valorile medii ale tensiunii arteriale

sistolice au sczut de la 159 mmHg la 151,7 mmHg, efectul nregistrat fiind mic din punct de vedere statistic (ES=-0,43), semnificativ din punct de vedere

clinic. Cea mai ridicat valoare medie a TA sistolice s-a nregistrat la lotul cu antagoniti de Ca (161,4 mmHg), nesemnificativ mai mare dect la celelalte 2 loturi (p>0,05). Efectul celor 3 terapii asupra TA sistolice a fost bun la toate

cele 3 loturi, cuprins ntre -0,40 i -0,44. Efectul terapiilor asupra TA diastolice a fost semnificativ la toate cele

3 loturi. Cel mai puternic efect s-a nregistrat la lotul cu beta-blocante i antagoniti de Ca (ES=-0,69), urmat de lotul cu beta-locante (ES=-0,67) i cel cu antagoniti de Ca (ES=-0,55).

13

Evoluia rezultatelor examenului ECG de repaus. Modificri ECG s-au nregistrat iniial la 46,6%, iar dup 12 luni la 41,0%, rezultnd o ameliorare a traseului ECG la 5,6% dintre pacieni. Cea mai frecvent modificare ECG a fost subdenivelarea orizontal a segmentului ST, ntlnit la 21,7% dintre pacieni.

Att la evaluarea iniial, ct i la cea final nu exist diferene semnificative ntre cele 3 loturi n ceea ce privete prevalena modificrilor ECG (p>0,05).

n ceea ce privete ameliorarea traseului ECG, am constatat c procentul cel mai mare s-a nregistrat la pacienii cu beta-blocante i antagoniti de Ca (9,1%), de peste 2 ori mai mare dect la lotul cu beta-blocante (4,5%), respectiv lotul cu antagoniti de Ca (4,0%).

Procentul pacienilor la care subdenivelarea ST> 1mm a disprut a fost de peste 2 ori mai mare la lotul cu beta-blocante i antagoniti de Ca (6,8% versus 3,0%) i de peste 3 ori mai mare dect la lotul cu antagoniti de Ca (6,8% versus 2,0%).

Procentul pacienilor la care unda T negativ nu a mai fost nregistrat dup 12 luni de tratament, a fost de peste 1,5, respectiv 1,2 ori mai mare la lotul cu betablocante i antagoniti de Ca fa de celelalte dou loturi (2,3% versus 1,5%, respectiv 2,0%)

Evoluia alurii ventriculare. Alura ventricular a avut iniial o medie de 77,7 bti/min, efectul tratamentelor fiind moderat (ES=-0,66), ajungnd la 69,3 bti/minut. S-a evideniat superioritatea controlului cronotrop prin reducerea alurii ventriculare la lotul tratat cu beta-blocante(ES =-0,82), fa de lotul aflat pe monoterapie cu antagoniti de calciu( ES= -0,34).

Evoluia rezultatelor testului de efort. n cercetarea de fa cel mai puternic efect s-a nregistrat la lotul tratat cu beta-blocante i antagoniti de Ca la care durata testului a crescut de la 432 sec la 465 sec (p=0,408), rezultnd un efect moderat (ES=0,60).

n urma terapiilor aplicate, cel mai mare efect a fost asupra intervalului pn la apariia durerii (ES=0,54), urmat de durata testului (ES=0,46) i nivelul subdenivelrii segmentului ST (ES=-0,41).

Administrarea de beta-blocante a avut un efect moderat asupra duratei

testului (ES=0,58), intervalului pn la apariia durerii (ES=0,57) i aproape moderat asupra nivelului subdenivelrii ST (ES=-0,44).

Administrarea de antagoniti de Ca a avut un efect moderat doar asupra intervalului pn la apariia durerii (ES=0,53), iar administrarea de beta-blocante i antagoniti de Ca a avut un efect moderat asupra duratei testului (ES=0,60), intervalului pn la apariia durerii (ES=0,60), nivelul subdenivelrii ST (ES=-0,52), i aproape moderat asupra duratei durerii (ES=-0,47).

La lotul cu beta-locante la 2,9% dintre pacieni s-a nregistrat scderea valorii DTDVS sub 60 mm, procent nesemnificativ mai mare dect la lotul cu

14

antagoniti de Ca (2,0%) (p=0,069), dar semnificativ mai mic dect la lotul cu beta-blocante i antagoniti de Ca (4,0%) (p=0,024).

La lotul cu beta-blocante la 2,9% dintre pacieni s-a nregistrat scderea valorii DTSVS sub 50% cu 9,1% n cazul terapiei asociate fa de 7,5 % pentru monoterapia cu beta-blocante i 8% n cazul terapiei cu antagoniti de calciu, ns diferenele dintre cele 3 loturi nefiind semnificative. Nu exist diferene semnificative ntre cele 3 loturi din punct de vedere al fraciei de scurtare, att la nceputul studiului, ct i la finalul acestuia (p>0,05).

Disfuncia diastolic a fost determinat la 44,7% la evaluarea iniial i la 38,5% la cea final (p=0,202).

La finalul studiului, dintre pacienii cu disfuncie diastolic de tip pseudonormal 4 pacieni au trecut n disfuncie diastolic de tip relaxare alterat (2,5%), iar disfuncia diastolic a disprut la 10 pacieni cu relaxare alterat (6,2%). La lotul cu beta-blocante, disfuncia diastolic a fost determinat la 47,8% la evaluarea iniial i la 41,8% la cea final (p=0,223). La finalul studiului, dintre pacienii cu disfucie diastolic de tip pseudonormal, un pacient a trecut n disfuncie diastolic de tip relaxare alterat (1,5%), iar disfuncia diastolic a disprut la 4 pacieni cu relaxare alterat (6,0%).

La lotul cu antagoniti de Ca, disfuncia diastolic a fost determinat la 42,0% la evaluarea iniial i la 38,0% la cea final (p=0,404).

La finalul studiului, dintre pacienii cu disfuncie diastolic de tip pseudonormal, un pacient a trecut n disfuncie diastolic de tip relaxare alterat (2,0%), iar disfuncia diastolic a disprut la 2 pacieni cu relaxare alterat (4,0%).

La lotul cu beta-blocante i antagoniti de Ca, disfuncia diastolic a fost determinat la 43,2% la evaluarea iniial i la 34,1% la cea final (p=0,054).

La finalul studiului, dintre pacienii cu disfuncie diastolic de tip pseudonormal, 2 pacieni au trecut n disfuncie diastolic de tip relaxare alterat (4,5%), iar disfuncia diastolic a disprut la 4 pacieni cu relaxare alterat (9,1%).

Prevalena efectelor adverse a fost de 16,1% n lotul global, cel mai ridicat procent ntlnindu-se la lotul cu antagoniti de Ca (20,0%), nesemnificativ mai mare dect la lotul cu beta-blocante (14,9%) (p=0,152) sau la lotul cu beta-blocante i anatagoniti de Ca (13,6%) (p=0,062).

15

Din punct de vedere a tipurilor de efecte adverse exist diferene semnificative ntre loturilecu beta-blocante, respectiv beta-blocante+antagoniti de Ca i cel cu antagoniti de Ca (p

16

Evoluia nivelului seric al ceruloplasminei. La evaluarea iniial valorile medii ale ceruloplasminei au fost nesemnificativ mai mici dect limita inferioar de normalitate (0,19 mg% versus 0,20 mg%, p=0,617). La evaluarea final valoarea medie a ceruloplasminei a ajuns n limite de normalitate la toate loturile luate n studiu.

Corelnd rezultatele obinute se observ c pe msur ce scade stresul oxidativ, reprezentat de nivelul seric al MDA, crete capacitatea antioxidant, reprezentat de nivelul seric al CP .

Dei se observ o influen benefic a terapiei antianginoase asupra statusului antioxidant, intensitatea stresului oxidativ este puin diminuat, modificrile valorilor medii fiind peste cele normale.

n cazul ceruloplasminei prin datele obinute s-a pus astfel foarte clar n eviden funcionarea sistemului antioxidant plasmatic n timpul tratamentului antianginos.

Cele mai bune rezultate s-au nregistrat la lotul 3 de studiu, unde att stresul oxidativ ct i capacitatea antioxidant sufer modificri semnificative pe parcursul studiului.

Probabil c tratamentul combinat cu beta-blocante- cardioselective i antagoniti de Ca- dihidropiridine influeneaz pozitiv refacerea dezechilibrului dintre sistemele oxidante i antioxidante.

Avnd n vedere rezultatele obinute considerm c asocierea unor preparate antioxidante n paralel cu tratamentul antianginos, nc din stadiile iniiale, ar putea avea un efect aditiv pentru mbuntirea statusului antioxidant ct i asupra evoluiei bolii i a factorilor de risc.

MDA se coreleaz direct cu colesterolul, LDL-colesterolul i trigliceride (r=0,48, r=0,49, respectiv r=0,48) i invers cu HDL-colesterolul (r=-0,42).

S-au determinat corelaii inverse ntre ceruloplasmin i colesterol (r=-0,43), LDL-colesterol (r=-0,42), respectiv trigliceride (r=-0,37) i direct cu HDL-colesterol (r=0,40)

Cercetrile realizate au evideniat existena unor corelaii ntre intensitatea stresului oxidativ i parametrii metabolismului lipidic.

Modificrile profilului lipidic corelate cu parametrii stresului oxidativ ar putea fi influenate nu numai de terapia antianginoas, ct i de terapia hipolipemiant a pacienilor.

Evaluarea calitii vieii. Administrarea asocierii beta-blocantelor cu antagonitii de Ca are un efect pozitiv asupra calitii vieii de 1,5-1,6 ori mai mare dect administrarea numai a beta-blocantelor sau numai a antagonitilor de Ca.

Am considerat ca evoluie favorabil a calitii vieii cazurile al cror scor SAQ a crescut la evalurea final fa de cea iniial, i ca evoluie nefavorabil cazurile al cror scor SAQ a sczut la evaluarea final fa de cea iniial.

17

n urma terapiilor aplicate, doar la 7,5% dintre pacieni s-a constatat scderea scorului SAQ. Cele mai multe cazuri de scdere a scorului s-au nregistrat n domeniile percepia bolii (9,9%), satisfacia tratamentului (9,3%) i limitarea fizic (7,5%). La domeniile stabilitatea anginei i frecvena crizelor scderea scorului s-a nregistrat doar la 2,5%, respectiv 1,9% dintre pacieni.

La lotul cu beta-blocante scorul SAQ a sczut la 6,0%, procent de 2 ori mai mic dect la lotul antagoniti de Ca (12,0%) (p=0,046) i de 1,3 ori mai mare dect la lotul cu beta-blocante + antagoniti de Ca (4,5%) (p=0,106).

La toate cele 3 loturi, cele mai multe cazuri de scdere a scorului s-au nregistrat la domeniile percepia bolii (10,4%, 10,0%, respectiv 9,1%), i satisfacia tratamentului (9,0%, 10,0%, respectiv 9,1%).

La domeniul limitarea fizic, cele mai multe cazuri de evoluie nefavorabil s-au nregistrat n lotul cu antagoniti de Ca (12,0%), urmat de lotul cu beta-blocante (6,0%) i lotul cu betablocante+antagoniti de Ca (4,5%).

La domeniul stabilitatea anginei, s-au nregistrat cte un caz de efect nefavorabil la loturile cu beta-blocante i betablocante+antagoniti de Ca i 2 cazuri la lotul cu antagoniti de Ca, iar la domeniul frecvena crizelor, s-au nregistrat cte un caz n cadrul fiecrui lot.

CAP.VII. CONCLUZII

In cercetarea ntreprins am evaluat eficacitatea beta-blocantelor i antagonistilor canalelor de calciu, administrai att n monoterapie ct i n terapie asociat, la pacieni cu angin pectoral stabil, care nu au fost luai n considerare pentru revascularizare miocardic intervenional sau chirurgical . Astfel am formulat urmtoarele concluzii: 1. n ceea ce privete evoluia anginei pe clasele canadiene de gravitate, n

urma tratamentului s-a remarcat o evoluie favorabil la 13,6% dintre pacienii tratai cu beta-blocante i antagoniti de Ca, la 10,4% la cei cu beta-blocante i la 10,0% la cei cu antagoniti de Ca. Evoluia nefavorabil s-a nregistrat la 8,0% la pacienii cu antagoniti de Ca, la 6,8% la pacienii tratai cu beta-blocante i antagoniti ai canalelor de Ca i la 6,0% la cei tratai doar cu beta-blocante.

2. Dei hipertensiunea arterial se ntlnete ca factor de risc i comorbiditate la majoritatea pacienilor inclui n studiu, gradul de control al valorilor tensionale a fost ridicat. Efectul monoterapiei cu

beta-blocante la pacienii cu HTA luai n studiu (ES= -0,67) a fost superior efectului monoterapiei cu antagoniti de calciu (ES= -0,55), n ciuda faptului c beta-blocantele n literatura de specialitate nu sunt recunoscute ca i hipotensoare, ele nefiind recomandate ca tratament de prim intenie al HTA. n ceea ce privete beneficiul maxim asupra reducerii tensiunii arteriale s-a realizat la lotul cu terapie combinat

18

(ES= -0,69), prin aciune aditiv sau sinergic, oferind o rat mai bun de rspuns, cu obinerea nivelelor int ale TAs i TAd la cea mai mare parte dintre pacieni.

3. Din punct de vedere al tolerabilitii, studiul de fa a dovedit c asocierea beta-blocantelor cu blocantele calcice este foarte bine tolerat, reaciile adverse fiind mai reduse ca frecven, tranzitorii, de gravitate uoar, n comparaie cele ale loturilor de pacieni aflai pe monoterapie cu beta-blocante i antagoniti ai canalelor de calciu.

4. Referitor la ameliorarea traseului ECG dup 12 luni de tratament, am remarcat c procentul cel mai ridicat s-a nregistrat la pacienii tratai cu beta-blocante i antagoniti de Ca (9,1%), de peste 2 ori mai mare dect la lotul tratat cu beta-blocante (4,5%), respectiv lotul cu antagoniti de Ca (4,0%).

5. Ca urmare a farmacoterapiilor aplicate, s-a evideniat o evoluie favorabil a parametrilor testului de efort, cel mai mare efect a fost constatat asupra intervalului pn la apariia durerii (ES= 0,54), urmat de durata total a testului (ES=0,46) i valoarea subdenivelrii segmentului ST (ES=-0,41).

6. Monoterapia cu beta-blocante a avut un efect moderat asupra duratei testului (ES=0,58), intervalului pn la apariia durerii (ES=0,57) i aproape moderat asupra valorii subdenivelrii ST (ES= -0,44). Administrarea de antagoniti de Ca a avut un efect moderat doar asupra intervalului pn la apariia durerii (ES=0,53) iar administrarea de beta-blocante i antagoniti de Ca n asociere a avut un efect moderat asupra duratei testului (ES=0,60), intervalului pn la apariia durerii (ES=0,60), nivelul subdenivelrii ST (ES=-0,52), i aproape moderat asupra duratei durerii (ES=-0,47).

7. Am constat o mbuntire a funciei sistolice a VS la pacienii cu angin pectoral din toate cele trei loturile, rezultatele fiind mai evidente la lotul cu tratatament asociat ( beta-blocante i antagoniti de calciu), la care procentul pacienilor cu valoarea fraciei de ejecie >50% a crescut cu 9,1% fa de 7,5% la lotul cu beta-blocante, i 8,0% la lotul cu antagoniti de Ca. Evoluia favorabil a parametrilor funciei sistolice demonstreaz efectul pozitiv al medicaiei asociate care intervine n remodelarea ventriculului stng, determinnd scderea dimensiunilor ventriculare, deci o mbuntire n geometria VS.

8. Pacienii cu angin pectoral stabil tratai cu beta-blocante i antagoniti de calciu, fie n monoterapie, fie n terapie asociat beneficiaz de ameliorarea funciei diastolice dup 12 luni de tratament, ameliorarea disfunciei diastolice fiind mai pronunat n cazul terapiei asociate.

19

9. Referitor la evaluarea funciei diastolice a VS i a funciei sistolice a VS, funcia diastolic s-a dovedit a fi un parametru mai fidel de ameliorare a ischemiei miocardice.

10. n urma estimrii riscului cardio-vascular cu ajutorul grilei Score, am constat diferene semnificative ntre evaluarea iniial i cea final la loturile de studiu. Iniial scorul a indicat un risc cardiovascular crescut , valoarea medie fiind de 5,53 iar dup 12 luni de tratament scorul s-a modificat indicnd un risc cardiovascular moderat cu o valoare medie de 4,59, fr diferene semnificative ntre cele trei loturi.

11. Att iniial, ct i la evaluarea final, majoritatea pacienilor au prezentat un control metabolic satisfctor, exprimat prin HbA1c. Dup 12 luni, s-a constat mbuntirea controlului metabolic pe termen lung (scderea HbA1c), procentul cel mai ridicat nregistrndu-se la lotul tratat cu beta blocante i antagoniti de calciu, urmat de lotul tratat cu beta-blocante. Spre deosebire de datele din literatur, n studiul de fa, beta-blocantele au permis un control mai bun a diabetului zaharat, alturi de diminuarea riscului agravrii anginei pectorale, posibil prin reducerea stresului catecolaminic.

12. Analiznd evoluia parametrilor metabolismului lipidic am constatat c indiferent de tipul terapiei aplicate, efectul tratamentului asupra valorilor

colesterolului total a fost mediu (ES= -0,60) iar asupra HDL-

colesterolului a fost mic (ES= 0,37). Efectul terapiei asupra LDL-

colesterolului (ES= -0,64, ES= -0,52, respectiv ES= -0,55) i asupra valorilor trigliceridelor ES= -0,64, ES= -0,52, respectiv ES= -0,55) a

fost mediu, fr diferene semnificative ntre cele trei loturi de studiu. 13. Cercetararea efectuat a evideniat prezena stresului oxidativ msurat

prin nivelul seric al malondialdehidei att la iniierea studiului ct i la final, constatndu-se o tendin de diminuare la majoritatea pacienilor, mai pregnant la lotul aflat sub terapie asociat.

14. Statusul antioxidant msurat prin nivelul seric al ceruloplasminei a suferit modificri semnificative pe parcursul studiului, la final ajungnd aproximativ la valori normale,ceea ce sugereaz c tratamentul a influenat refacerea dezechilibrului dintre sistemele oxidante i antioxidante, n special terapia asociat (beta-blocante i antagoniti de calciu).

15. Studiul relev existena unor corelaii ntre parametrii metabolismului lipidic i parametrii stresului oxidativ. S-a constat c pe msura diminurii intensitii stresului oxidativ exist o mbuntire a profilului lipidic, la majoritatea pacienilor din cele trei loturi, ndeosebi la lotul tratat cu asocierea celor dou medicaii. Beneficiul acestei terapii asupra modificrilor profilului lipidic corelate cu parametrii stresului

20

oxidativ, posibil sa fie influenat i de medicaia hipolipemiant concomitent.

16. S-a evideniat faptul c beta-blocantele i antagonitii canalelor de calciu sau combinaia acestora au mai puine efecte hemodinamice, traduse prin ameliorarea parametrilor funciei sistolice i diastolice i mult mai mai multe efecte n planul percepiei anginei pectorale, traduse prin modificrile valorilor scorului SAQ.

17. n urma evalurii calitii vieii pacienilor din studiu pe baza chestionarului Seattle Angina Questionnaire se remarc o mbuntire prin creterea scorului SAQ pe toate domeniilor evaluate, la toate loturile din studiu.

18. Cea mai mare cretere a scorului SAQ s-a nregistrat pe domeniul stabilitatea anginei (de la 2,99 la 3,82, cretere de 27,8%), urmat de domeniile frecvena crizelor anginoase i satisfacia tratamentului (de la 5,62 la 7,09, cretere de 26,2%).

19. Administrarea terapiei asociate dintre beta-blocante i antagoniti de Ca a avut un efect pozitiv asupra calitii vieii de 1,5-1,6 ori mai mare dect administrarea numai a beta-blocantelor sau numai a antagonitilor de Ca, n studiul de fa.

20. Scopul terapiei cu beta-blocante i antagoniti de calciu a fost de a mbunti durata i calitatea vieii pacientului cu angin pectoral stabil prin reducerea severitii, frecvenei simptomatologiei i a ischemiei, obiectiv atins i la loturile studiate.

21. Rezultatele acestui studiu constituie o dovad favorabil pentru utilizarea terapiei asociate dintre beta-blocante i antagoniti de calciu fa de monoterapia cu fiecare din cele dou clase, date care se ncadreaz n rezultatele unor studii de specialitate. Un studiu aprofundat pe o perioad mai lung de timp, ar fi de o real utilitate deoarece ar permite determinarea diferenelor pe termen lung, privind rata de supravieuire sau de IM, dintre beta-blocante i antagoniti de calciu.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Gherasim L. i colab. Angina pectoral. Bolile cardiovasculare i metabolice. Medicin Intern. Ediia a-2-a revizuit, Ed. Medical, 2004, partea I: 767-822.

2. Cplneanu R., Boala cardiac ischemic, 2010, Bucureti, Editura Media Med Publicis, ISBN 978-606-92489-0-4.

21

3. Dejica D., Stresul oxidativ n bolile cardiovasculare, Ed. Casa Crii de tiin Cluj-Napoca, 2007.

4. Dorobanu M., Grupul de Lucru de Cardiopatie ischemic: Ghid de management al anginei pectorale stabile: text integral tradus n Revista Romn de Cardiologie, 2007; 2 (XXII): 98-155.

5. Ginghin C. Mic tratat de cardiologie, Ed. Academiei Romne, 2010.

6. Apetrei E, Kulcsar I, Matei C, Ginghin C. Studiul Urziceni Studiul populaional prospective de screening al factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare: Revista Romn de Cardiologie, 2008:4: 305-316.

7. Zdrenghea D., Olinic N., Cardiopatia ischemic, Editura Clusium, 1998.

8. Beers H. M., Berkow R. (ed.) The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Merck Rese. Lab.,17th ed. 1999; 18th ed. 2000.

9. Braunwald E. Heart Disease: Tratat de Boli Cardiovasculare, traducerea ediiei a 5-a, Edit. MAST, Vol. 2, 2000.

10. Goodman and Gilman's, The pharmacological Basis of Therapeutics,11th ed., (Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L.

Parker); Mc Graw -Hill, New York, Saint Louis, San Francisco, 2006, p. 175- 187, 530-546.

11. Dolphin C.A., A short history of voltage-gated calcium channels, British Journal of Pharmacology (2006) 147, S56S62.

12. Barrett C.F., Tsien R.W., A Brief History of Calcium Channels Discovery, In: Voltage-Gated Calcium Channels, ed. Zamponi, G.W pp.

121. Kluwer Academic/Plenum. 13. Heidenreich P.A., McDonald K.M.,Hastie T., et al. Meta-analysis of

trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for

stable angina. JAMA, 1999,281:1927-1936, PUBMED.

14. Savonitto S, Ardissino D. Selection of Drug Therapy in Stable Angina Pectoris, Cardiovascular drugs and therapy, volume 12, number

2(1998), 197-210, Kluwer Academic Publishers Boston.

15. Thadani U. Treatment of stable angina. Curr Opin Cardiol 1999;14:349-358.

16. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients

with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT

study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292:2217-2225.

17. Chiorescu R., Blaga S., Vida Simiti L., Cristea A., Suciu ., Murean A., Decea N., Comportamentul unor parametrii de stres oxidativ, la

bolnavii cu angin pectoral, n funcie de factorii de risc tradiionali asociai, Clujul medical, 2008 vol. LXXXI, nr.1:66-70.