1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13350/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 13351/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Viacoram 3,5 mg/2,5 mg comprimate [Viacoram 7 mg/5 mg comprimate] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine perindopril 2,378 mg echivalent cu perindopril arginină 3,5 mg şi besilat de amlodipină 3,4675 mg echivalent cu amlodipină 2,5 mg. [Un comprimat conţine perindopril 4,756 mg echivalent cu perindopril arginină 7 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.] Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 31,62 mg. [Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 63,23 mg.] Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de 5 mm. [Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de 6 mm, gravate cu pe una dintre fețe.] 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Viacoram este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Administrare orală. Viacoram 3,5 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de primă linie la pacienţi cu hipertensiune arterială. Doza de inițiere recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg, administrată o dată pe zi. După cel puțin patru săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 7 mg/5 mg o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu Viacoram 3,5 mg/2,5 mg. Grupe speciale de pacienți Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
Transcript
1
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13350/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 13351/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Viacoram 3,5 mg/2,5 mg comprimate [Viacoram 7 mg/5 mg comprimate] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine perindopril 2,378 mg echivalent cu perindopril arginină 3,5 mg şi besilat de amlodipină 3,4675 mg echivalent cu amlodipină 2,5 mg. [Un comprimat conţine perindopril 4,756 mg echivalent cu perindopril arginină 7 mg şi besilat de amlodipină 6,935 mg echivalent cu amlodipină 5 mg.] Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 31,62 mg. [Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 63,23 mg.] Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de 5 mm. [Comprimate de culoare albă, rotunde, cu diametrul de 6 mm, gravate cu pe una dintre fețe.] 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Viacoram este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Administrare orală. Viacoram 3,5 mg/2,5 mg este indicat ca terapie de primă linie la pacienţi cu hipertensiune arterială. Doza de inițiere recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg, administrată o dată pe zi. După cel puțin patru săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 7 mg/5 mg o dată pe zi la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu Viacoram 3,5 mg/2,5 mg. Grupe speciale de pacienți Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
2
Viacoram este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza iniţială recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile. La pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza de Viacoram 3,5 mg/2,5 mg poate fi luată o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la pacienții a căror tensiune arterială este insuficient controlată. Supravegherea medicală de rutină include monitorizarea creatininei și a potasiului (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2) Viacoram trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică severă. Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2) Eficacitatea şi siguranţa Viacoram au fost stabilite la pacienţii vârstnici. Se recomandă precauţie la inițierea tratamentului cu Viacoram, în funcţie de gradul de afectare renală. După inițierea tratamentului trebuie monitorizată funcția renală înainte de creșterea dozei, în special la pacienții cu vârsta de 75 ani sau mai mare. Supravegherea medicală de rutină include monitorizarea creatininei și a potasiului. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Viacoram la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Comprimatul de Viacoram trebuie luat ca doză unică, de preferat dimineața, înainte de masă. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţele active, la inhibitori ai ECA, la derivați dihidropiridinici sau la
oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, - Insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.4), - Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA, - Angioedem ereditar sau idiopatic, - Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct 4.4 şi 4.6), - Hipotensiune arterială severă, - Şoc, inclusiv şoc cardiogen, - Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare), - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut, - Asociere cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG <
60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1), - Tratamente extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi
pct. 4.5), - Stenoză bilaterală semnificativă de artere renale sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcțional (vezi pct. 4.4), - Administrare concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan (vezi pct 4.4. și 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenționări speciale
Hipersensibilitate/Angioedem Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Viacoram trebuie întrerupt imediat, iar monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor.
3
În cazurile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii. Pacientul trebuie să rămână sub supraveghere medicală atentă, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor. Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării Viacoram (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat anterior angioedem facial, iar concentrațiile plasmatice ale esterazei C-1 erau în limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie computerizată abdominală, ecografie sau intervenție chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației în doză fixă sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) și inhibitori ai ECA poate crește de asemenea riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este necesară evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril. Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Reacții anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) Rar, pacienții tratați cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) cu dextran sulfat, au prezentat reacții anafilactoide care au pus viața în pericol. Aceste reacții au fost evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost întrerupt temporar, dar au reapărut după realuarea inadecvată a administrării. Pacienții care efectuează ședințe de hemodializă La pacienții care efectuează ședințe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare, tratați concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacții anafilactoide. La acești pacienți trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive. Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare
4
rar. Viacoram trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o asociere a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o afectare a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă Viacoram este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum ar fi dureri în gât, febră). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu un blocant al receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi modificări ale funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu un blocant al receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă blocarea dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie realizată numai sub supravegherea specialistului și trebuie supravegheate frecvent funcția renală, electroliții și tensiunea arterială. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor de angiotesină II (BRA) nu trebuie asociați la pacienții cu nefropatie diabetică. Aldosteronism primar Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde în general la tratamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Sarcina Tratamentul cu Viacoram nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu Viacoram nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Viacoram trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Insuficienţă renală Viacoram este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza de inițiere recomandată pentru Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile (vezi pct. 4.2). Supravegherea medicală de rutină la acești pacienți include monitorizarea creatininei și a potasiului (vezi pct. 4.2 și 5.2). La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă. Amlodipina poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală în doze normale. Schimbările concentrației plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de afectare renală. Amlodipina nu este dializabilă. Transplant renal Deoarece nu există experiență privind administrarea Viacoram la pacienții cu transplant renal recent, tratamentul cu Viacoram nu este recomandat.
5
Hipertensiune renovasculară Există risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală la pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional trataţi cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributor. Pierderea funcției renale este posibil să apară doar cu modificări minime ale creatininei serice chiar la unii pacienţi cu stenoză de arteră renală unilaterală. Insuficienţă hepatică Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu Viacoram şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă Viacoram şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8). Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu funcție renală afectată. Vârstnici Inițierea și creșterea dozei la vârstnici trebuie să se facă cu precauție, în funcţie de gradul de afectare renală. Înainte de creșterea dozelor, trebuie monitorizată funcția renală. Astfel, supravegherea medicală de rutină include monitorizarea potasiului și a creatininei (vezi pct. 4.2 și 5.2). Precauții pentru utilizare Criza hipertensivă Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite. Pacienți cu insuficiență cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu atenție. Viacoram trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece amlodipina poate crește riscul evenimentelor cardiovasculare ulterioare și mortalitatea. Hipotensiune arterială Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Viacoram. Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate de obicei fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie administrați cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Rasa Inhibitorii ECA determină cu o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la cei din celelalte rase.
6
Inhibitorii ECA pot fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră. Tuse Tusea a fost raportată la utilizarea Viacoram. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei. Intervenţie chirurgicală/Anestezie La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, perindopril poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul cu Viacoram trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei sunt insuficienţa renală, degradarea funcţiei renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), de suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau utilizarea altor medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, alți inhibitori ai ECA, antagoniști de angiotensină II, acid acetilsalicilic 3 g/zi, inhibitori COX-2 și antiinflamatoare nesteroidiene neselective, medicamente imunosupresoare precum ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a Viacoram şi a medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu Viacoram (vezi pct. 4.5). Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Viacoram cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu (vezi pct. 4.5). Excipienţi Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Datele din studiile clinice au demonstrat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin asocierea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu un blocant al receptorilor de angiotesină II (BRA) sau cu aliskiren se asociază cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse cum sunt hipertensiunea arterială, hiperkaliemia și reducerea funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acționează la nivelul sistemulului renină-angiotensină-aldosteron (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Medicamente care produc hiperkaliemie:
7
Anumite medicamente sau clase terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, antiinflamatoare nesteroidiene neselective, heparină, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și combinații în doză fixă care conțin sulfametoxazol (co-trimoxazol). Utilizarea concomitentă a Viacoram şi a acestor medicamente crește riscul de apariție a hiperkaliemiei (vezi pct. 4.4). Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3): Aliskiren La pacienţii cu diabet zaharat sau cu afectarea funcției renale, crește riscul de hiperkaliemie, de agravare a funcţiei renale şi de creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporeale Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane poliacrilonitril), și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL), din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un asemenea tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau altei clase de medicamente antihipertensive. Inhibitori ai NEP Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei (NEP) și ECA poate crește riscul de apariție a angioedemului. Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Administrarea concomitentă a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) și perindopril poate crește de asemenea riscul de apariție a angioedemului ( vezi pct. 4.4). Administrare concomitentă nerecomandată (vezi pct. 4.4): Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse, cum este angioedemul. Medicamente care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid), săruri de potasiu: Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a kaliemiei). IECA nu trebuie utilizați concomitent cu substanțe care cresc kaliemia, decât în hipokaliemie. Administrarea concomitentă a Viacoram cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată (vezi pct 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă. Litiu Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul administrarii concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a Viacoram şi litiu nu este recomandată, dar dacă acest lucru se dovedeşte a fi necesar, trebuie efectuată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Dantrolen (perfuzie) La animale, s-au observat fibrilaţie ventriculară letală și colaps cardiovascular asociate cu hiperkalemie, după administrarea de verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza riscului de hiperkalemie, este recomandat ca administrarea concomitentă a Viacoram, care conține amlodipină, un blocant al canalelor de calciu, să fie evitată la pacienții susceptibili de hipertermie malignă și în tratamentul hipertermiei maligne. Administrare concomitentă care necesită prudenţă deosebită:
8
Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament concomitent şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar. Diuretice care nu economisesc potasiu Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu Viacoram. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu un diuretic a produs depleţie de volum/sare, diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Viacoram, iar tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior. Funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu Viacoram. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă) Eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei asocieri. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic 3 g/zi Când IECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a Viacoram şi AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Asocierea trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea. Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Inductorii CYP3A4 Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate determina variații ale concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în timpul și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum). Inhibitorii CYP3A4 Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicină sau claritromicină, verapamil sau diltiazem) poate determina creșteri semnificative ale expunerii la amlodipină. Manifestările clinice ale
9
acestor variații farmacocinetice pot fi mai pronunțate la vârstnici. Pot fi necesare monitorizarea clinică și ajustarea dozelor de Viacoram. Există un risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în asociere cu amlodipină. Se recomandă atenta monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este administrată în asociere cu claritromicină. Administrare concomitentă care necesită oarecare prudenţă: Medicamente antihipertensive (cum sunt medicamentele beta-blocante) şi vasodilatatoare Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale Viacoram. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult valorile tensionale și prin urmare trebuie recomandată cu prudență. Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice Utilizarea concomitentă a unor anumite anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu Viacoram poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensionale. Simpatomimetice Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al Viacoram. Corticosteroizi, tetracosactidă Scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă din cauza corticosteroizilor). Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin) Creşterea efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotesiune arterială ortostatică. Amifostină Poate crește efectul antihipertensiv al amlodipinei. Aur Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială tranzitorie, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) tratați concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Grepfrut Administrarea concomitentă de Viacoram împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată deoarece, la anumiți pacienți, poate fi crescută biodisponibilitatea amlodipinei, rezultând o creștere a efectelor de reducere a tensiunii arteriale. Tacrolimus Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat concomitent cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Inhibitorii mTOR Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR. Ciclosporină
10
Nu s-au realizat studii privind interacțiunile între ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrației ciclosporinei la finalul intervalului de doze (în medie 0%-40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar scăderea dozei de ciclosporină trebuie efectuată la nevoie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestei asocieri medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării: Viacoram nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Viacoram este contraindicat în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină. Viacoram nu este recomandat pe perioada alăptării. În consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului cu Viacoram, luându-se în considerare cât de importantă este această terapie pentru mamă. Sarcina:
Determinate de perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Determinate de amlodipină: Nu a fost stabilită siguranța utilizării amlodipinei în timpul sarcinii umane. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată doar atunci când nu există o alternativă mai sigură și hipertensiunea arterială însăși reprezintă un risc crescut atât pentru mamă, cât și pentru făt. Alăptarea:
Determinate de perindopril: Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. Determinate de amlodipină: Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 - 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia întreruperii alăptării sau a întreruperii tratamentului cu
11
amlodipină luându-se în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitate:
Determinate de perindopril: Nu a existat efect asupra performanțelor reproductive sau fertilității. Determinate de amlodipină: La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potențial al amlodipinei asupra fertilității sunt insuficiente. Într-un studiu la șobolani au fost descoperite reacții adverse asupra fertilității masculilor (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Viacoram asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Perindoprilul și amlodipina pot avea influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienții suferă de amețeli, cefalee, fatigabilitate, epuizare sau greață, poate fi afectată capacitatea de reacție. Se recomandă precauție în special la începutul tratamentului cu Viacoram. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă: Profilul de siguranţă al Viacoram a fost evaluat într-un studiu controlat, cu durata de 6 luni, la 1771 pacienți, dintre care la 887 a fost administrat Viacoram, un studiu controlat, cu durata de 6 săptămâni, la 837 pacienți, dintre care la 279 a fost administrat Viacoram, și un studiu controlat placebo, cu durata de 8 săptămâni, la 1581 pacienți, dintre care la 249 a fost administrat Viacoram. În aceste studii clinice nu au fost observate reacții adverse semnificative la administrarea combinației în comparație cu efectele cunoscute ale componentelor administrate separat. Următoarele reacţii adverse au fost cel mai frecvent raportate în timpul studiilor clinice: amețeală, tuse și edem. Reacțiile adverse raportate anterior în timpul studiilor clinice și/sau în timpul utilizării după punerea pe piață pentru fiecare dintre componentele individuale ale Viacoram (perindopril și amlodipină) sunt enumerate în tabelul de mai jos deoarece pot apărea la utilizarea combinației în doză-fixă. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel: Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul utilizării Viacoram, perindopril sau amlodipină administrate separat şi clasificate după clasificarea MedDRA și după frecvenţă astfel: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
12
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram (Perindopril/
Amlodipină)
Amlodipină Perindopril
Infecții și inflamații
Rinită - Mai puţin frecvente
Foarte rare
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie - - Mai puțin frecvente*
Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) - - Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit congenital de G-6-PDH (vezi pct. 4.4)
- - Foarte rare
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate - Foarte rare Mai puțin frecvente
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Hiperkalemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente
- Mai puțin frecvente*
Hiperglicemie Mai puțin frecvente
Foarte rare -
Hiponatremie - - Mai puțin frecvente*
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) - - Mai puțin frecvente*
Tulburări psihice
Tulburări de dispoziţie (inclusiv anxietate) - Mai puțin frecvente
Mai puțin frecvente
Insomnie - Mai puțin frecvente
-
Depresie - Mai puțin frecvente
-
Tulburări de somn - - Mai puțin frecvente
Confuzie - Rare Foarte rare
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente Frecvente
Cefalee (în special la începutul tratamentului) - Frecvente Frecvente
Somnolenţă (în special la începutul tratamentului)
- Frecvente Mai puțin frecvente*
Disgeuzie - Mai puțin frecvente
Frecvente
Parestezie - Mai puțin frecvente
Frecvente
13
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram (Perindopril/
Amlodipină)
Amlodipină Perindopril
Sincope - Mai puțin frecvente
Mai puțin frecvente*
Hipoestezie - Mai puțin frecvente
-
Tremor - Mai puțin frecvente
-
Hipertonie - Foarte rare -
Neuropatie periferică - Foarte rare -
Accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări de micţiune, nicturie, polachiurie - Mai puțin frecvente
-
Insuficienţă renală - - Mai puțin frecvente
Insuficienţă renală acută - - Foarte rare
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncție erectilă - Mai puțin frecvente
Mai puțin frecvente
Ginecomastie - Mai puțin frecvente
-
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Edem periferic Frecvente Frecvente- Mai puțin frecvente*
Edem - Foarte frecvente
-
Fatigabilitate Mai puțin frecvente
Frecvente -
Astenie - Frecvente Frecvente
Dureri toracice - Mai puțin frecvente
Mai puțin frecvente*
Stare generală de rău - Mai puțin frecvente
Mai puțin frecvente*
Durere - Mai puțin frecvente
-
Pirexie - - Mai puțin frecvente*
16
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe
Reacţii adverse Frecvenţă
Viacoram (Perindopril/
Amlodipină)
Amlodipină Perindopril
Investigaţii diagnostice
Creștere în greutate, scădere în greutate - Mai puțin frecvente
-
Creşterea uremiei - - Mai puțin frecvente*
Creşterea creatininemiei - - Mai puțin frecvente*
Creşterea valorilor serice ale bilirubinei - - Rare
Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
- Foarte rare Rare
Scăderea hemoglobinei și a hematocritului - - Foarte rare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Căderi - - Mai puțin frecvente*
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Pentru alți inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerată o complicație foarte rară dar posibilă, asociată cu terapia cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Informaţii suplimentare despre asocierea perindopril și amlodipină: Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu durata de peste 8 săptămâni a demonstrat că edemul periferic, o reacție adversă recunoscută a amlodipinei, a fost observat cu o incidență mai scăzută la pacienții care au primit asocierea perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg decât la acei pacienți care au primit doar amlodipină 5 mg (1,6% și, respectiv, 4,9%). Raportarea reacţiilor adverse suspectate: Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Viacoram. În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
17
Simptome: datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă și posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată până la șoc cu rezultat letal. Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizarea cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcției cardiace și respiratorii, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului și supravegherea volumului circulant și a excreției urinare. Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui medicinal la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă. Pentru perindopril sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul IECA pot fi hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă intravenoasă de ser fiziologic. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, nivelul electroliţilor plasmatici şi concentraţia de creatinină trebuie monitorizate continuu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente active pe sistemul renină angiotensină, inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04. Mecanism de acţiune: Viacoram reprezintă asocierea a două componente antihipertensive cu mecanism complementar pentru controlul tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: amlodipina aparține clasei antagoniștilor canalelor de calciu și perindopril aparține clasei de medicamente inhibitori al enzimei de conversie a angiotensinei. Asocierea acestor substanțe are un efect antihipertensiv aditiv. Efecte farmacodinamice: Perindopril: Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de Conversie a Angiotensinei). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină II cu efecte vasoconstrictoare, determinând şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, într-o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de
18
scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse). Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA. Amlodipină: Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni: - Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen. - Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică). Siguranță și eficacitate clinică: Perindopril/Amlodipină: Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, grup paralel factorial, realizat la 1581 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată, asocierea perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg a redus semnificativ clinic și statistic tensiunea arterială sistolică si diastolică medie (TAS/TAD) cu 22,0/13,6 mmHg comparativ cu placebo (14,2/9,3 mmHg), perindopril 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) și amlodipină 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p<0,001 pentru toate comparațiile). Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, cu durata de 6 luni, 1774 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată au primit fie perindopril 3,5 mg și amlodipină 2,5 mg, cu creșterea dozelor la 7 mg și 5 mg, 14 mg și 10 mg, apoi la 14 mg și 10 mg în asociere cu indapamidă 1,5 mg, fie o asociere valsartan-amlodipină (valsartan 80 mg cu creșterea dozei la 160 mg, apoi valsartan/amlodipină 160 mg/5 mg și valsartan/amlodipină160 mg/10 mg). După trei luni, strategia cu Viacoram a demonstrat o reducere medie semnificativă clinic și statistic a TAS/TAD (25,9/16,9 mmHg) comparativ cu strategia valsartan-amlodipină (23,6/15,5 mmHg) (p<0,001 pentru toate comparațiile). Tensiunea arterială a fost controlată la 56,4% dintre pacienții tratați cu strategia Viacoram comparativ cu 49,0% cu strategia valsartan-amlodipină (p=0,002), și rata de răspuns a fost 87,4% comparativ cu 81,6% (p<0,001). Superioritatea strategiei cu Viacoram față de strategia cu valsartan-amlodipină în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale și ratele de răspuns a fost observată din prima lună și menținută la fiecare vizită, timp de 6 luni. Aceste rezultate au fost confirmate printr-o monitorizare automată timp de 24 de ore a tensiunii arteriale (ABPM) realizată la un subgrup de 1029 pacienți. La 3 luni și la 6 luni, reducerea valorilor medii ale TAS și TAD timp de 24 de ore a fost mai pronunțată cu Viacoram (15,5/9,4 mmHg și, respectiv, 17/10,4 mmHg) comparativ cu strategia valsartan-amlodipină (12,7/8,0 mmHg și, respectiv, 14,7/9,2 mmHg) (p≤0,001). În studiul de evaluare, deschis, cu durata de 8 luni, realizat la 1554 pacienți, profilul de siguranță al Viacoram a fost similar cu profilurile de siguranță ale perindoprilului și amlodipinei, luate separat. Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ, 3270 pacienți cu hipertensiune ușoară până la severă au primit fie perindopril/amlodipină 3,5 mg/2,5 mg, cu creșterea dozei până la 7 mg/5 mg, 14 mg/5 mg și 14 mg/10 mg, fie o asociere irbesartan-hidroclorotiazidă (irbesartan 150 mg, apoi
19
irbesartan/hidrochlorotiazidă 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg și 300 mg/25 mg). Proporția pacienților cu tensiunea arterială controlată a înregistrat o creștere semnificativă statistic pentru fiecare dintre dozele de perindopril/amlodipină de-a lungul fiecărei perioade de evaluare (p<0,001 pentru 3 luni, și p≤0,003 pentru 6 luni). După 6 luni de tratament, reducerea medie a valorilor tensiunii arteriale a fost similară pentru grupul care a primit perindopril/amlodipină (22,0/10,1 mmHg) și pentru grupul care a primit irbesartan-hidroclorotiazidă (22,5/9,6 mmHg), atât pentru TAS (p=0,116), cât și pentru TAD (p=0,050). Cele mai frecvente reacții adverse în studiile clinice au fost amețeală, tuse și edeme (vezi pct. 4.8). Reacțiile adverse raportate în studiile clinice au fost în acord cu cele anticipate din profilurile de siguranță ale componentelor perindopril și amlodipină, luate separat. Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectual la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkalemie, afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, și pentru alți inhibitori ai ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Viacoram nu sunt semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din comprimatele cu formulare individuală. Perindopril: Absorbție: După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are
20
alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, astfel perindoprilul arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică. Distribuție: Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Eliminare: Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile. Amlodipină: Absorbție, distribuție, legarea de proteinele plasmatice: După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingestia de alimente. Metabolizare, eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată. Grupe speciale de pacienți: Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani): Nu există date farmacocinetice disponibile pentru copii și adolescenți. Vârstnici: Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. La pacienții vârstnici, clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Inițierea și mărirea dozelor trebuie să se realizeze cu precauție la pacienții vârstnici, în funcţie de gradul de afectare renală. Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici. Funcția renală trebuie monitorizată înainte de a crește doza. Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a creatininei şi potasiului (vezi pct. 4.2 și 4.4). Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearence-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min), doza inițială recomandată de Viacoram este 3,5 mg/2,5 mg o dată la două zile (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. Amlodipina nu este dializabilă. Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienții cu insuficiență cardiacă sau renală. Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea creatininei şi potasiului (vezi pct. 4.2 și 4.4). Insuficiență hepatică
21
Se recomandă precauție la pacienții cu afectare hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4). Sunt disponibile date clinice limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență hepatică. Clearance-ul de amlodipină este scăzut la pacienții cu insuficiență hepatică, având ca rezultat creşteri ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare și creşteri ale ASC de aproximativ 40-60%. Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Perindopril/Amlodipină: Un studiu non-clinic de siguranță a demonstrat că utilizarea asocierii perindopril și amlodipină a fost bine tolerată la șobolani. Rezultatele provenind dintr-un studiu de toxicitate orală cu durata de 13 săptămâni, la șobolani, au fost similare cu acelea provenind din studii cu perindopril și amlodipină administrate separat. Nu au existat semne noi de toxicitate sau creșterea severității semnelor de toxicitate care să fie asociate cu fiecare componentă separat. Perindopril: În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă. În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci. Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe. Amlodipină: Toxicitate privind funcția de reproducere: Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la șobolani și șoareci au arătat întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. Influență asupra fertilității: La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă de 10 mg/m2
recomandată la om) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale concentrației spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate: La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropiată de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi cu doza maximă tolerată la şobolani.
22
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial. * Raportat la pacienți cu greutate de 50 kg 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină (E 460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Stearat de magneziu (E 470B). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. Flacon cu 10 comprimate: Viacoram trebuie utilizat în termen de 10 zile de la prima deschidere a flaconului. Flacon cu 28 sau 30 comprimate: Viacoram trebuie utilizat în termen de 30 de zile de la prima deschidere a flaconului. Flacon cu 50 comprimate: Viacoram trebuie utilizat în termen de 50 de zile de la prima deschidere a flaconului. Flacon cu 100 comprimate: Viacoram trebuie utilizat în termen de 90 de zile de la prima deschidere a flaconului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 10, 28, 30, 50 sau 100 comprimate ambalate în flacon de polipropilenă prevăzut cu reductor de flux din polietilenă de joasă densitate şi capac din polietilenă de joasă densitate ce conține desicant. Cutie cu 1 flacon a 10 comprimate. Cutie cu 1 flacon a 28 comprimate Cutie cu 3 flacoane a câte 28 comprimate. Cutie cu 1 flacon a 30 comprimate. Cutie cu 2 flacoane a câte 30 comprimate. Cutie cu 3 flacoane a câte 30 comprimate. Cutie cu 2 flacoane a câte 50 comprimate. Cutie cu 1 flacon a 100 comprimate. Cutie cu 5 flacoane a câte 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale.
23
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13350/2020/01-09 13351/2020/01-09 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: August 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2020
