ANTIBIOTICE

Partea II

A realizat: Spatari Maria

CUPRINS

Introducere

1. Aminoglicozidele2. Tetraciclinele3. Antibiotice cu spectru larg : cloramfenicolul si tiamfenicolul4. Antibiotice glicopeptidice5. Macrolide, azalide, sinergistine6. Antibiotice polipeptidice7. Antibiotice lipopeptidice8. Antibiotice lincosamidice9. Sulfamidele si trimetoprimul10. Chinolonele antibacteriene11. Oxazolidonele

Incheiere

INTRODUCERE

Era antibioterapiei a fost deschisa in 1936 prin introducerea in terapie a sulfonilamidei. Epoca de aur a antibioticoterapiei a inceput in 1941 odata cu producerea penicilinei in cantitati suficiente pentru utilizarea clinica a acesteia.Introducerea acestor medicamente in terapie a permis vindecarea a milioane de infectii potential fatale.

Exista mai multe modalitati de clasificare a antibioticelor, cea mai comoda fiind in functie de structura chimica:

Antibiotice bectalactamine Antibiotice aminoglicozide Antibiotice macrolide Antibiotice lincomocine Antibiotice glicopeptidice Antibiotice cu spectru larg : tetracicline, amfenicoli Grupul rifampicinei Antibiotice polipeptidice

Chimioterapice antimicrobiene :

A) Chinolone si fluorochinolone;B) Sulfamide antibacterieneC) Diaminopirimidine : trimetoprimD) Derivati de nitrofuranE) Derivati de chinolona F) Derivati de imidazolG) Derivati de formaldehidaH) Alte structuri : acid mandelic , dapsona, mesalazinaI) Alte antimicrobiene : linezolid, spectinomicina, fosfomicina , acid fusidic.

Aminoglicozidele

Sunt antibiotice naturale obtinute din diverse specii de Streptomyces sau

produsi de semisinteza cu structura aminociclitol-aminoglicozidica si care prezinta

asemanari structurale cu unele polizaharide din capsula si peretele bacterian.

Se clasifica :

Dupa structura chimica

derivati de 3- aminohexoza legati glicozidic de un aminociclitol central (

2- dezoxistreptamina ) :

- fam. Gentamicinei : gentamicina, sisomicina , netilmicina;

- fam. Kanamicinei : kanamicina,tobramicina, amikacina.

derivati compusi din 2 aminozaharuri legate de un aminociclitol terminal (

streptidina)

- fam. streptomicinei ;

Derivati formati din 3-aminozaharuri legate de un aminociclitol central ( 2-

dezoxistreptamina):

- fam. Neomicinei : neomicina, paromomicina, spectinomicina,

ribostamicina, lividomicina.

Dupa generatii

Generatia I aparuta in anii ‘40- 50 : streptomicina, kanamicina,

neomicina, spectinomicina, paromomicina:

- multi germeni au devenit rezistenti ;

- toxicitatea sistemica este crescuta ;

- utilizarea terapeutica este limitata in prezent ( streptomicina este folosita mai ales in tratamentul tuberculozei, spectinomicina este utilizata in tratamentul gonoreei , neomicina este folosita exclusiv local).

Generatia II aparuta in anii ‘60 : gentamicina , tobramicina, sisomicina:

- spectrul antibacterian cuprinde germeni gram- negativ si sunt utilizate in infectiile sistemice cu acesti germeni.

Generatia III aparuta in anii ‘ 70: amikacina, dibekacina, netilmicina:

- au spectrul antibacterian larg ;

- rezistenta bacteriana se instaleaza mai lent;

- toxicitatea sistemica este mai redusa.

Mecanismul de actiune

Sunt antibiotice bactericide absolute datorita faptului ca inhiba ireversibil

sinteza proteica bacteriana.

Dupa difuziunea prin canalele membranei externe , sunt transportate activ

printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat in conditii

de scadere a pH-ului intracelular sau de anaerobioza si crescut de catre

antibioticele care inhiba formarea peretelui celular , asa cum sunt penicilinele ,

cefalosporinele si vancomicina. Astfel se explica relatiile de sinergism dintre

aceste antibiotice si aminoglicozid, precum si ineficacitatea acestora din urma pe

bacteriile anaerobe. Odata ajunse intracelular , aminoglicozidele se fixeaza

ireversibil pe subunitatea ribozomala 30 S, inhibind sinteza proteica prin

impiedicarea initierii formarii peptidelor , citirea gresita a codului genetic si

desfacerea polizomilor in monozomi nefunctionali.

Spectrul de actiuneBacili gram- negativi aerobi :

- E. coli

- Klebsiella

- Enterobacter

- Salmonella

- Shigella

- Pseudomonas

- Seratia

- Proteus gentamicina

- Yersinia

- H. influenzae

- Coci gram- pozitivi : stafilococi, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma tuberculosis.

Rezistenta bacteriana

Rezistenta bacteriana se datoreaza unor enzime elaborate de catre germeni

care inactiveaza aminoglicozidele prin fosforilare, acetilare sau adenilare.

Rezistenta este incrucisata inte AGZ din aceleasi familii dar nu este incrucisata

intre familiii.

Actiunea antibacteriana AGZ este redusa in prezenta puroiului , parte din

moleculele de antibiotic fiind inactivate prin legare de acizii nucleici eliberati prin

liza celulara. Conditiile locale de anaerobioza impiedica actiunea antibiotica, prin

inhibarea mecanismului transportor responsabil de patrunderea moleculelor active

intracelular.

Eficacitatea este micsorata in mediu acid, datorita inhibarii mecanismului

trasnportor AGZsunt putin active in urina acida . Concentratii mari de cationi

bivalenti : Ca, Mg interfera mecanismul transportor , fenomen care poate fi

operant in infectiile osoase. Sputa bolnavilor cu fibroza chistica poate inhiba

activitatea bacteriana.

Farmococinetica

AGZ nu se absorb din tubul digestiv, datorita moleculei polare si la ph-ul

intestinal predomina forma ionica neabsorbabila, dar nici nu sunt distruse.

Absorbtia completa se realizeaza la administrarea i.m. realizind concentratia

plasmatica maxima dupa circa o ora. Administrarea i.v. , in perfuzii repetate cu

durata scurta realizeaza concentratii plasmatice mari cu efect de scurta durata ( 30-

60 min) . Acest mod de administrare este preferat in infectii sistemice grave,

deoarece permite obtinerea de concentratii plasmatice

mari pentru scurt timp si cu risc toxic mic.

Legarea de proteinele plasmatice se face in procent mic. T1/2 este scurt, aprox.

2-3 ore.

Difuziunea in tesuturi este buna, mai putin in LCR . Difuzeaza in lichidele

biologice : pleural, pericardic , ascitic, sinovial, in secretiile bronsice. Cea mai

mare concentratie este atinsa in corticala rinichiului 85%. Trec prin placenta ,

realizind concentratii de 25% din concentratia plasmatica a mamei.

Eliminarea renala 70% in forma activa prin filtrare glomerulara , in

insuficienta renala t1/2 Este mai mare.

Posologie

Datorita faptului ca se elimina greu din organism AGZ se administreaza din

12 in 12 ore. Dozele depind de gravitatea infectiei si de sensibilitatea microbului

cauzator, dar si de fam. AGZ. pt fam. Streptomicinei si kanamicinei dozele medii

sunt de 1 g la 12 ore. Pt fam. Gentamicinei 40-80 mg la 12 ore, iar pt neomicina 2-

4 g pe zi

Farmacotoxicologie

AGZ provoaca :

- Ototoxicitate ( lezarea nervului acustico- vestibular):

kanamicina si amikacina afecteaza ramura acustica

streptomicina si gentamicina afecteaza ramura vestibulara

tobramicina afecteaza ambele ramuri , netilmicina este mai putin otoxica.

- Nefrotoxicitatea : diminueaza filtrarea glomerulara si afecteaza celulele

tubulare proximale.

- Bloc neuromuscular manifestata prin stare de oboseala a musculaturii scheletice si deprimarea respiratiei.

- Reactii alergice : eozinofilia, eruptiile cutanate si febra.

Indicatii

Infectii grave cu bacili gram- negativ aerobi sensibili, inclusiv meningitele provocate de acesti germeni :

asociate cu carbenicilina sau alte peniciline active fata de Pseudomonas, in infectii grave cu acest germen;

asociate cu o cefalosporina sau cu o penicilina activa fata de Pseudomonas, la bolnavii febrili, leucopenici, cu rezistenta scazuta ;

asociate cu benzilpenicilina , ampicilina sau vancomicina , in infectiile

cu enterococ ;

asociate cu oxacilina sau alta penicilina antistafilococica, in infectiile grave cu stafilococi penicilazo-pozitiv ;

asociate cu o cefalosporina, in infectiile grave cu Klebsiella ; asociate cu antibiotice active fata de Bacteroides fragilis- cloramfenicol,

clindamicina,cefoxitina , ticarcilina, doxiciclina, metronidazol pentru profilaxia si tratamentul infectiilor abdominale si pelvine;

asociate cu o cefalosporina pentru tratamentul infectiilor pneumococice nosocomiale.

TETRACICLINELE

Sunt antibiotice produse de diferiti Streptomyces si au un structura un nucleu

policiclic naftacencarboxamidic.

Clasificare

Dupa origine :

- substante naturale ( produse de specii de Strepyomyces ) : tetraciclina

- substante de sinteza:

a) administrate oral : =semiretard ( durata 12 ore) : metacilina,

minociclina

=retard ( durata 24 ore ) : doxicilcina

b) administrate injectabil : rolitetraciclina

Dupa generatii

- generatia I : tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina - generatia II : doxiciclina , minociclina

Farmacocinetica

Profilul farmacocinetic este diferit in functie de generatia din care fac parte.

Tetraciclinele din generatia a II sunt mai lipofile, ceea ce le confera un avantaj in

ceea ce priveste distributia in tesuturi si eliminarea .Tetraciclinele se absorb bine

din stomac si duoden, t1/2 este de 10-11 ore pentru tetraciclina si 12-22 ore pentru

doxiciclina

Legarea de proteinele plasmatice este medie la tetraciclina aprox. 65% si mare

la doxiciclina peste 80%Difuziunea in tesuturi este buna pt tetraciclinele din

generatia II ( doxicilcina, minociclina) realizind concentratii mari in plamini ,

sputa, saliva, bila, organe genitale feminine si prostata.

In LCR numai minociclina realizeaza concentratii active. Trec bariera

placentara si in laptele matern.Se acumuleaza in oase si dinti.

Eliminarea dupa administrare orala se face prin scaun si urina.

Farmacodinamie

Mecanismul de actiune este bacteriostatic, prin legarrea specifica de subunitatile

ribozomale 30 S , cu impiedicarea sintezei proteice bacteriene.

Spectrul antimicrobian este larg si cuprinde :

coci gram pozitiv: streptococi , stafilococi , pneumococi

Coci gram negativ : gonococ, meningococ

Bacili gram pozitiv : B. anthracis, Listeria

Bacili gram negativ: Brucella, Vibrio cholerae, Yersinia , Francisella

tularensis, Legionella, unele tulpini de E.coli, Klebsiella, Enterobacter, H.

influenzae, Proteus

Spirochete : Treponema palidum, Leptospira.

Rezistenta

Se instaleaza lent si este mediata plasmidic. Apare prin incapacitatea

sistemului transportor activ de a transporta tetraciclinele in interiorul celulei

microbiene sau prin scaderea permeabilitatii membranare.

Tulpinile devenite rezistente : Pseudomonas , Proteus, bacili coliformi,

pneumococi , gonococi, Bacteroides, streptococ piogen.

Farmacotoxicologie

- Iritatie gastrointestinala

- Candidoza intestinala

- Dismicrobism intestinal cu posibilitatea dezvoltarii pseudomonas, proteus,

stafilococi , candida. Se pot produce : enterocolite severe, candidoza

vaginala sau orala, prurit anal

- Hepatotoxicitate’

- Innegrirea dintilor la copii prin depunerea tetraciclinelor in oase

- Acidoza tubulara renala mai ales daca se asociaza cu diuretice

- Ameteli , vertij, varsaturi

- Cresterea presiunii intracraniene la copii mici

- Fotosensibilizare si pigmentarea unghiilor

- Durere la injectarea i.m. si flebita la injectarea i.v

Cloramfenicolul si tiamfenicol

Cloramfenicolul este un atibiotic bacteriostatic cu spectru larg care a fost extras

initial dn culturile de Streptomyces venezuelae.

Tiamfenicolul este analog al cloramfenicolului la care gruparea NO2 este inlocuita

prin SO2 CH3.

Spectrul antimicrobian include :

H. influenzae, Neisseriile ( gonococ, meningococ) , Brucella, Bordetella pertussis,

E. coli, Klebsiella , Proteus mirabilis si cei indol pozitiv, Salmonella, Shigella ,

Bacteroides fragilis, Clostridii , Mycoplasma , Chlamydia, Ricketsii.

Farmacodinamie

Cloramfenicolul si tiamfenicolul actioneaza bacteriostatic prin inhibarea

sintezei proteice bacteriene, fixindu-se pe unitatea 50 S si oprind formarea

lanturilor peptidice. Patrund celula bacteriana prin difuziunea facilitata. Fixarea

medicamentelor se face pe un site invecinat cu cel de care se leaga macrolidele si

lincosamidele cu care intra in competitie. Totodata pot sa inhibe sinteza proteica

mitocondriala si la eucariote. Inhiba peptidiltransferazele ribozomilor

mitocondriali , nu si a celor citoplasmatici. Celulele eritropoietice ale mamiferelor

sunt in mod particular sensibile.

Rezistenta bacteriana este mediata plasmidic, este transferaila si are caracter

multiplu.

Farmacocinetica

Cloramfenicolul se administreaza p.o sau i.v. Absorbtia intestinala este foarte

buna , concentratia plasmatica max se obtine dupa 2-3 ore. Pe cale parenterala se

administreaza cloramfenicolul sodium succinat care este un pro medicament activ

si este eliminat rapid de rinichi. La noi nascuti si bolnavii cu insuficienta renala

creste concentratia plasmatica a cloramfenicolului .

Patrunde bine in tesuturi, trece usor in LCR si in creier, in sinovii si trece

bariera hematoculara si prin placenta. Se elimina prin metabolizare hepatica, o

mica parte renal nemodificat.

Tiamfenicolulrealizeaza concentratii superioare in bila si urina. Nu este

metabolizat

Posologie

Per os : cloramfenicolul palmitat 50mg/kg/zi fractionat la 6-8 ore. Doza nu

trebuie s adepaseaasca la adult 2,5 g , iar durata tratamentului trebuie sa fie mai

mica de 14 zile.

I.V : se administreaza cloramfenicol sodiu succinat. Se mai poate administra

topic in oftalmologie , ORL, dermatologie.

Indicatii

- Meningite cu H. influenzae, meningococi

- Abcese cerebrale cu anaerobi

- Septicimii de origine abdominala

- Febra tifoida

- Riketsiozela pacientii alergicic la tetracicline, gravide

- Bruceloza la pacientii cu containdicatii la tetracicline

Reactii adverse

- Toxicitatea medulara : a) deprimarea hematopoiezei cu pancitopenie

b) anemie, leucopenie, trombocitopenie reversibile la

oprirea tratamentului

- Tulburari digestive : greata , varsaturi, diaree

- Toxicitate la noi nascuti : sindromul cenusiu se manifesta prin flaciditate,

varsaturi incoercibile, hipotermie, coloratia gri a tegumentelor , distensie

abdominala, scaune verzui, soc toxic, colaps

- Dismicrobism intestinal cu aparitia candidozelor

Antibiotice glicopeptidice

Aceasta grupa include vancomicina si teicoplanina.

Vancomicina este un antibiotic produs de Streptoccocus orientalis, din punct de

vedere chimic fiind o glicopeptida complexa cu masa moleculara mare.

Teicoplanina este un antibiotic produs de o actinomiceta Actinoplanes

teichomycetus cu structura glicopeptidica .

Spectrul antibacterian este ingust cuprinzind exclusiv bacterii gram

pozitive aerobe si anaerobe :

- stafilococul auriu si stafilococul epidirmidis inclusiv tulpinile rezistente la

meticilina

- Streptococul piogen ( b-hemolitic de grup A), pneumococul , streptococii

viridans, enterococii ( in acest caz se asociaza cu AGZ)

- Corynebacterii

- Listeria

- Actinomyces

- Clostridium

- B. anthrax

Farmacodinamie

Mecanismul de actiune este asemanatoare antibioticelor beta lactamice

inhibind sinteza peretelui celular bacterian prin legarea la capatul terminal D-

alanina- D-alanina al precursorilor peretelui celular. Actioneaza bactericid asupr a

germenilor in multiplicare. Activitatea este optima la ph 6,5 – 8.

Farmacocinetica

Vancomicina se administreaza numai i.v., fiind slab absorbabila dupa

administrare orala , teicoplanina poate fi administrata si i.m. Patrund bine in

tesuturi , cu exceptia LCR ( in meningite este necesara administrarea intratecala).

Se elimina renal prin filtrare glomerulara . T1/2 al vancomicinei este de 5-6 ore, pe

cind teicoplamina are t1/2 este mult mai lung 45-70 h ceea ce permite

administrarea unica zilnica. Medicamentele nu pot fi eliminate din organism prin

hemoliza.

Indicatii terapeutice:

- infectii stafilococice grave cu stafilococi meticilino- rezistenti ( septicemii,

endocardite, pneumonii, osteomielite, abcese )

- infectii pneumococice cu pneumococi rezistenti la peniciline si cefalosporine

- endocardite streptococice sau enterococice

- infectii grave cu gram pozitivi la bolnavii alergici la peniciline

- enterocolita pseudomemebranoasa cu Clostridium difficile.

Reactii adverse

Vancomicina se suporta bine la administrarea corecta;

- la injectare prea rapida poate duce la reactie anafilactica tranzitorie cunoscuta

ca ,,sindromul omului rosu’’ , poate fi prevenita prin administrarea vancomicinei

in perfuzie lenta.

- flebita la locul de inserite al actului

- potential ototoxic si nefrotoxic in caz de leziuni preexistente. Pot fi reduse

prin mentinerea concentratiilor plasmatice < 60 µg/ml

Teicoplanina determina doar rash cutanat si cresterea trecatoare a enzimelor

hepatice.

Posologie

Vancomicina

la adulti 30 mg/kg/zi divizata in 2 sau 4 prize

copii : 40 mg/kg/ zi in 4 doze

nou nascuti in prima saptamina : 15mg/kg apoi 10 mg/kg la 12 ore

nou nascuti 8-30 zile : 15mg/ kg apoi 10 mg/kg la 8 ore.

Teicoplanina

adulti :400mg/zi sau in infectii severe 400mg de 2 ori pe zi

copii : 10 mg/ kg/zi

nou nascuti si sugari : 16 mg/kg/zi apoi 8 mg / kg/ zi

In insuficienta renala dozele se reduc.

Macrolide, azalide, sinergistine

Macrolidele au in structura un inel lactonic legat prin legaturi glicozidice de

structuri zaharidice si aminozaharidice.

Azalidele sunt o subgrupa a macrolidelor care se diferentiaza de acestea prin

prezenta unui grup de aminometil la inelul lactonic( insertia se face in pozitia 8 sau

9 pentru azalidele cu 15 atomi de carbon la inelul lactonic si in pozitia 10, pentru

cele cu 14 atomi de carbon ).

Sinergistinele au o structura chimica compleza formata din 2 molecule , dintre

care una este o lactona monociclica( asemanatoare macrolidelor adevarate), iar

cealalta este un depsipeptid.

Clasificare

Dupa origine :

- substante naturale : eritromicina, oleandomicicna, josamicina, spiramicina.

- substante de semisinteza : roxitromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina.

: Dupa ordinea introducerii in terapie

Generatia I : eritromicina, oleandomicina, josamicina, spiramicina.

Generatia II : roxitromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina si subgrupul sinergistinelor.

Spectrul antibacterian cuprinde :

- Coci gram pozitiv, inclusiv stafilococii penicilinazosecretori- Bacili gram pozitiv- Coci gram negativ- Mycoplasme- Chlamydii- Ricketsii- Treponeme- Actinomicete

Mecanismul de actiune

Mecanismul de actiune consta in iinhibarea sintezei proteice ribozomale, prin fixare pe subunitatile ribozomale 50 S, blocind reactiile de transpeptidare sau translocatie. La concentratii terapeutice obisnuite, efectul este bacteriostatic, iar la concentratii mari este bactericid.

Rezistenta bacteriana

Rezistenta bacteriana este mediata cromozomial si plasmidic si se instaleaza prin urmatoarele mecanisme :

- scaderea permeabilitatii peretelui bacterian pentru antibiotic- alterarea subunitatilor ribozomale 50 S- inactivarea prin hidroliza enzimatica, catalizata de o esteraza mediata

plasmidic.

Macrolidele din generatia II au unele avantaje fata de cele din prima generatie, fata de eritromicina care este prototipul acestei grupe:

- au spectru antimicrobian superior eritromicinei, exceptie facind roxitromicina si diritromicina, care au spectru similar acesteia;

- difuziunea tisulara este mai buna- timpul de injumatatire este mai lung: 5 ore la claritromicina, 10 ore la

roxitromicina, 44 de ore la diritromicina, 40-60 ore la azitromicina, comarativ cu eritromicina , la care t1/2 este aproximativ 2 ore.

Subgrupul sinergestinelor ( streptograminele)

Sunt produse de o serie de produse din specia Streptomyces. Include doua grupe care actioneaza sinergic pentru inhibitia cresterii bacteriene:

Streptograminele A Streptograminele B

Pristinamicina este produsa de Streptomyces pristinaespiralis. Este un amestec de doua componente care actioneaza antibacterian sinergic: pristinamicina I ( macrolida) si pristinamicina II ( depsipeptida).

Spectrul de actiune

- S.aureus rezistenti la eritromicina, meticilino-sensibili si meticilino-rezistenti

- Pneumococ- Enterecoccus faecium- B. anthrax- Corynobacterium diphteriae- Bordetella pertussis- Neisserii- Anaerobi- Legionella- Mycoplasma

- Chlamydia

Indicatii:

Infectii cu germeni sensibili , in special stafilococi aureus meticilino-rezistenti. Se foloseste in infectii ORL, infectii pulmonare, genitale , cutanate si osteo articulare.

Reactii adverse :

- Diaree( colita hemoragica)- Reactii alergice, rar soc anafilactic- Pustuloza exantematica acuta febrila- Eruptii buloase

Farmacocinetica

Este administrata oral , difuzeaza bine in tesuturi fara sa treaca in LCR. Se concentreaza in bila si se elimina urinar . T1/2 este de 6 ore.

Posologie

Adulti :2-3 g/zi in 2 prize la mese. In infectii severe pina la 4 g/zi Copii : 50 mg/kg/zi.

Quinupristina / Dafopristina

Este o combinatie de doua antibiotice folosita pentru tratamentul infectiilor stafilococice. Quinupristina si dafopristina sunt ambele streptogramine , derivati semisintetici ai pristinamicinei : quinupristina este o streptogramina B iar dalfopristina este o streptogramina A. Se combina in proportie quinupristina/ dalfopristina 30-70

Sunt derivati solubili ai pristinamicinei, care se pot administra parenteral, lipsa formularii pentru administrarea parenterala fiind limitativa pentru folosirea pristinamicinei in infectiile stafilococice severe.

Spectrul antibacterian:

Coci gram pozitivi : pneumococ, streptococi α si β hemolitici,

Enterococcum faecium, stafilococii coagulazo-pozitivi si negativi.

Coci gram negativi: Moraxella catharalis, Neisseria

Alti germeni : Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydia pneumoniae.

Enterobacteriile sunt rezistente.

Mecanism de actiune Inhiba sinteza proteica prin legare de subunitatea ribozomala 50 S.

Quinupristina se leaga de acelasi situs ca si macrolidele avind acelasi efect

inhibarea elongarii polipeptidelor si a sintezei proteice. Dalfopristina se leaga in

vecinatate si modifica conformational subunitatea 50 S crescind legarea

quinupristinei si inhibind etapa initiala a sintezei proteice prin interferare cu

formarea lanturilor polipeptidice.

Rezistenta bacteriana

Este mediata plasmidic si este asociata cu fenotipul rezistentei pentru streptograminele A. Fenotipul erm care sintetizeaza metilazele transforma combinatia din bactericida in bacteriostatica, ineficace in unele situatii.

Farmacocinetica Quinupristina/ Dalfopristina se administreaza numai i.v. in perfuzie lenta, se dizolva in dextroza 5% fiind incopatibila cu serul fiziologic. T1/2 este de 1-3 ore, efectul persista 9-10 ore. Se metabolizeaza hepatic si 80 % se elimina biliar, restul prin urina. Nu este necesara reducerea dozei in insuficienta renala, doar in insuficienta hepatica. Combinatia inhiba sistemul oxidazelor mixte microzomale.

Indicatii

- Infectii ale pielii si tesuturilor moi cu stafilococi meticilino- rezistenti sau streptococi

- Infectii cu E.faecium rezistent la vancomicina- Pneumonii nosocomiale cu S. aureus meticilino- rezistent

Reactii adverse

- Flebita- Artralgii , mialgii

- Greata, varsaturi , diaree- Cefalee- Prurit , rash- HTA daca se administreaza in acelasi timp alti inhibitori ai sistemului

CYP3A4 ( azelastina, macrolidele, felbamatul , ketoconazolul, moxifloxacina, fluoxetina, risperidona etc.)

Antibioticele polipeptidice

Antibioticele polipeptidice sunt substante produse de diferiti bacili : Bacillus polymyxa, Bacillus subtilis si sunt active pe bacilii gram negativ. Reprezentantii acestei grupe sunt : polimixina B sulfat, polimixina E ( colistina), bacitracina si gramicidina.

Spectrul antibacterian cuprinde majoritatea bacililor gram negativ : E.coli, Salmonella , Shigella, Klebsiela, Enterobacter, Bordetella , Proteus si Seratia sunt mai putin sensibile. Mecanism de actiune Are actiune bactericida actionind detergent asupra lipidelor din membrana germenilor. Rezistenta bacteriana este rara . Polimixina B administrata oral se absoarbe foarte putin avind numai efecte locale. Aplicata pe piele si mucoase practic nu se absoarbe . Datorita toxicitatii mari, nu se administreaza parenteral ci numai topic in unguente sau crème, colire sau solutii otice. Dozarea se face U.I.

Indicatii

- Aplicatii locale pentru tratamentul otitei externe;- Infectii oculare,- Infectiile pielii cu germeni sensibili. In acest scop se asociaza in unguente cu

bacitracina si neomicina. In administrare orala se indica la purtatorii de E. coli enteropatogen sau in dizenterie.

Reactii adverse

Poate provoca reactii adverse de tip toxic ceea ce ii limiteaza mult utilizarea pe cale sistemica. Este nefrotoxic, neurotoxic, poate provoca paralizia musculaturii striate si stop respirator. Produce de asmenea si iritatie locala. Polimixina E actioneaza similar cu polimixina B, avind aceleasi indicatii si in general , aceleasi reactii adverse de tip toxic . Este ceva mai bine suportata decit polimixina B. Se administreaza oral , topic sau i.m. si i.v in infectii urinare cu germeni sensibili .

Bacitracina

Este un antibiotic produs de Bacillus subtilis constind intr-un amestec de

polipeptide, componenta majora fiind bacitracina A.

Spectrul antibacterian cuprinde :

Germeni gram pozitiv : stafilococi, streptococi, B. difteric, clostridii.

Germeni gram negativi: gonococi , meningococi, H. influenzae.

Mecanism de actiune

Impiedica formarea peretelui acterian. Bacitracina nu se foloseste pe cale

sistemica din cauza nefrotoxicitatii mari. Se aplica numai local sub forma de

unguente oftalmice, unguente de uz dermatologic. Se poate asocia cu neomicina si

polimixina B.

Antibiotice lipopeptidice

Daptomicina

Este un antibiotic ciclic lipopeptidic folosit pentru eradicarea germenilor rezistenti la vancomicina.

Spectru de actiune

Antibiotic bactericid pe germeni gram pozitiv aerobi si anerobi : streptococi , stafilococi ( inclusiv cei rezistenti la vancomicina), enterococii rezistenti la vancomicina, clostridii, Actynomicete, Corynobacterii.

Mecanism de actiune

Daptomicina se leaga de membrana celulara producind distrugerea acesteia; efectul bactericid este dependent de doza. Datorita macanismului unic de actiune nu apare rezistenta incrucisata cu alte clase de antibiotice.

Farmacocinetica

Daptomicina se administreaza numai i.v. Se elimina pe cale renala, in mica masura prin fecale. Nu are interactiuni medicamentoase semnificative. Dozele trebuie reduse in insuficienta renala.

Indicatii

- Infectii ale pielii si tesuturilor moi cauzate de stafilococi meticilino-rezistenti

- Infectii cu enterococi

Nu se administreaza in pneumonia pneumococica.

Reactii adverse

- Neuropatie periferica- Miopatie- Cresterea creatininei serice.

Antibioticele lincosamidice

Lincosamidele sunt reprezentate de lincomicina si clindamicina. Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces lincolnesis, iar clindamicina este un derivat al acesteia.

Spectrul de actiune

Actioneaza pe bacterii gram pozitive : streptococi , pneumococi, stafilococi si anaerobi: Bacteroides fragilis, Fusobacterii, Cl. Perfrigens; pe germeni intracelulari : Chlamydia; paraziti: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii.

Mecanism de actiune

Au activitate bacteriostatica prin inhibarea sintezei proteice bacteriene dupa legarea pe subunitatea ribozomala 50 S pe un situs comun cu eritromicina.

Rezistenta se dezvolta lent si este mediata cromozomial.

Farmacocinetica

Clindamicina se poate administra oral sau parenteral. Se distribuie larg in tesuturi si secretii, inclusiv la nivelul oaselor. Nu realizeaza concentratii mari in LCR nici cind meningele este inflamat , insa sunt suficiente pentru tratamentul toxoplasmozei cerebrale. Se acumuleaza in abcese si in macrofage. Este metabolizata hepatic intensiv, dozele trebuind reduse in insuficienta hepatica. Se elimina prin scaun si urina.

Indicatii

- Infectii grave cu anaerobi ( pulmonare, abdominale, pelvine);- Septicemii cu Bacteroides fragilis- Abcese pulmonare- Encefalita cu Toxoplasma la bolnavii cu SIDA asociata cu pirimetamina si

acid folinic- Acnee vulgara- Vaginita bacteriana

Nu este indicata ca prima alegere in tratamentul infectiilor cu streptococi si stafilococi, chiar daca are actiune bactericida pe acestia, datorita incidentei crescute a diareei si posibilitatii aparitiei colitei pseudomembranoase.

Reactii adverse:

- Tulburari gastrointestinale, diaree- Reactii alergice- Enterocolita pseudomembranoasa cu Clostridium difficile.

Sulfamidele si trimetoprimul

Sulfamidele au fost primele chimioterapice introduse in terapia bolilor infectioase.

Spectrul antibacterian este larg si include germeni gram pozitiv si gram negativ, Chlamidii, Micoplasma, Actinomicete, Nocardia, unele protozoare, Pneumocystis carinii, plasmodii.

Mecanism de actiune

La concentratii obisnuite sulfamidele actioneaza bacteriostatic prin interferarea procesului de sinteza a acidului folic.

Molecula sulfamidelor prezinta asemanari structurale cu acidul p-amino-benzoic pe care il antagonizeaza competitiv. Deficitul de acid folic impiedica formarea nucleozizilor purinic si pirimidinici.

Rezistenta bacteriana se poate produce prin mai multe mecanisme :

- Prezenta unei dipteroat sintetaze determinate plasmidic, cu sensibilitate joasa la sulfamide

- Modificarea enzimatica determinata cromozomial - Sinteza sporita de acid p-amino-benzoic- Impermeabilitatea invelisului bacterian pentru sulfamide.

Farmacocinetica

Sulfamidele se absorb bine din tubul digestiv , se leaga variabil de albumine , difuzeaza larg in tesuturi , trec prin bariera placentara, unele trec in LCR. Metabolizarea se face prin N-acetilare. Produsii acetilati sunt inactivi fata de bacterii dar isi pastreaza toxicitatea si sunt greu solubili favorizind cristalizarea in urina . Eliminarea se face urinar, alcalinizarea urinii favorizind acest proces.

Clasificare

In functie de eliminarea lor , sulfamidele pot fi impartite in mai multe grupe:

Compusi cu actiune scurta : sulfametizolul, sulfafurazolul, sulfizomidina

Compusi cu durata de actiune intermediara : sulfafenazolul, sulfametoxazolul, sulfadiazina

Compusi cu durata de actiune lunga sau foarte lunga: sulfametoxidiazina, sulfalenul

Compusi care nu se resorb si aua ctiune locala la nivelul intestinal : sulfasalazina.

Administrarea sulfamidelor se face mai ales oral.Calea parenterala este rar folosita datorita actiunii iritante. Injectarea intrarahidiana este contraindicata , la fel si aplicarea locala datorita riscului mare de sensibilizare. Unele sulfamide actioneaza numai la nivelul tractului gastrointestinal, neabsorbindu-se de la acest nivel.

Reactii adverse Incidenta reactiilor adverse este in jur de 5%.

La nivel de aparat renal pot precipita in tubii renali producind cristalurie, de aceea pe perioada tratamentului se recomanda utilizarea a cit mai multe lichide. Sulfamidele pot produce si tulburari hematologice : anemie hemolitica acuta, agranulocitoza , anemie aplastica La nivel gastro intestinal sulfamidele pot produce fenomene de intoleranta digestiva. Reactii de hipersensibilitate pot sa apara la sulfamide cu o frecventa variabila: eruptii cutanate, febra, edem angioneurotic, vasculite, sindromul Stevens- Johnson si sindromul Lyell La nivel de piele produc fotosensibilizare. La noi nascuti, mai ales la cei prematuri, favorizeaza aparitia icterului nuclear prin competitia pentru locurile de legare pe albuminele plasmatice dintre sulfamide si bilirubina.

Indicatii

- Infectii urinare acute: sulfizoxazolul- Trahomul, infectiile pulmonare sau genitalecu chlamidia: sulfizoxazolul,

sulfadiazina- Nocardioza: : sulfizoxazolul, sulfadiazina- Toxoplasmoza : combinatia sulfadiazina- pirimetamina- Profilaxia recurentelor infectiilor streptococice si a reumatismului articular

acut la bolnavii alergici la peniciline- Colita ulceroasa , boala Crohn : sulfasalazina- Enterocolite, dizenterie bacilara: ftalilsulfatiazolul- Arsuri in aplicatie topica: sulfadiazina argentica- Infectii oculare –topic sulfacetamida

Contraindicatii

- Insuficienta hepatica- Insuficienta renala- Alergie specifica- Gravide- Nou-nascuti

Trimetoprimul si asociatia sulfametoxazol-trimetoprim Trimetoprimul este un derivat diaminopiperidinic inrudit cu pirimetamina. Are spectru antibacterian asemanator sulfamidelor- actiune bacteriostatic.

Mecanism de actiune Inhiba dihidrofolat-reductazei bacteriene cu impiedicarea transformarii acidului dihidrofolic in acid tetrahidrofolic activ.

Spectrul antibacterian Actioneaza asupra majoritatii bacililor gram negativ. Enterococii si Ps. Aeruginosa sunt rezistenti. Tratamentul prelungit cu trimetoprim poate favoriza aparitia rezistentei bacteriene, printr-un mecanism asemanator celui care apare la sulfamide. Asocierea trimetoprimului cu sulfametoxazolul mareste spectrul de actiune fiind eficace impotriva urmatorilor germeni:

- Enterobacterii- Actinomicete- Nocardia- Proteus mirabilis- Salmonella - Shigella- V.cholerae- H. influenzae- Gonococ- Yersinia pestis- Toxoplasmosa gondii- Pneumocystis carinii

Indicatii :

- Infectii urinare necomplicate, cromice si recurente- Dizenterie bacilara- Pneumonia cu Pneumocystis carinii- Exacerbarile acute ale bronsitei cronice- Prostatite- Salmoneloze- Otita medie- Nocardioza- Boala Whipple- Bruceloza

Posologie

Administrarea co-trimoxazolul se face de obicei pe cale orala cie 2 compr. Se poate administra si parenteral i.m sau i.v.

Copii: 5-8g/kg/zi in doua doze

Reactii adverse:

- Iritatie gastrica- Eruptii cutanate- Hepatita - Nefrita interstitiala- Leucopenie- Tulburari psihice

Contraindicatii

- Alergie specifica- Sarcina, alaptare

Interactiuni medicamentoase

Co-trimoxazolul creste riscul toxic al sulfamidelor antidiabetice si prelungeste T1/2 al fenitoinei, favorizind aparitia anemiei megaloblastice.

Chinolonele antibacteriene

Chinolonele se clasifica dupa generatii :

- De prima generatie: acidul nalidixic, acidul pipemidic, acidul oxolinic, cinoxacina.

- De generatie noua ( fluorochinolonele) : cirpofloxacina, ofloxacian, pefloxacina, fleroxacina, sperfloxacina, levofloxacina, gemifloxacina.

Chinolonele sunt derivati de 4 chinona cu proprietati antibacteriene.

Cele de prima generatie sunt utilizate pentru tratamentul infectiilor urinare pentru ca realizeaza concentratii mari in urina.Spectrul de actiune cuprinde enterobacterii : E.coli, Klebsiella, Enterobacter.Rezistenta bacteriana apare rapid sub tratament.Sunt contraindicate in sarcina si la copii.

Chinolonele de generatie noua au spectru mai larg incluzind germeni gram pozitiv si negativ :

Enterobacterii

Ps. Aeruginosa H. influenzae Neisseria meningitidis si gonorrhoae Legionella Moraxella catharalis Brucella

Dintre germenii gram pozitiv sunt sensibili:

Stafilococii aureus si epidirmis inclusiv cei rezistenti la meticilina Streptococi Mycoplasma Chlamidia Mycobacteriile

Mecanism de actiune

Au actiune bactericida care se datoreaza inhibarii AND-girazei bacteriene si a topoizomerazei IV cu impiedicarea relaxarii AND-ului supraspiralat, proces necesar pentru transcriptia si replicarea normala. In cazul multor gemeni gram pozitiv , topoizomeraza IV este prima tinta a florochinolonelor . Pentru germenii gram negativ tinta primara a chinolonelor este AND giraza.

Farmacocinetica

Florochinolonele se absorb bine dupa administrarea orala si au o buna permeabilitate tisulara , realizind concentratii mari in rinichi, prostata, ficat, bila , plamini, neutrofile. Patrund bine in LCR. Se elimina urinar si biliar. T1/2 variaza de la 3-5 h la ciprofloxacina la 20 h la sparfloxacina.

Efecte adverse

- Tulburari digestive- Cefalee si ameteli- Rar delir si convulsii- Reactii de fotosensibilizare- Afecteaza cartilajele de crestere la animale si din acest motiv sunt

contraindicate la copii.

Indicatii :

- Infectii de tract urinar

- Boli cu transmitere sexuala : gonoree, uretrita si cercevita cu C.trachomatis, H.ducreyi

- Prostatite- Infectii gastrointestinale : diareea calatorilor, shigelloze, holera, febra tifoida- Infectii respiratorii- Infectii osteo-articulare- Alte infectii: tularemie, antrax- Infectii cu Mycobacterium tuberculosis rezistent

Contraindicatii

- Copii- Gravide, alaptare- Prudenta la epileptici

Oxazolidele

Compusi heterociclici ce au in structura o grupare amminica si au efect antibacterian. Din aceasta grupa fac parte : linezolidul,posizolid, torezolid, radezolid, cycloserine. Spectru de actiune include patogenii gram pozitiv, inclusiv pe cei meticilino-rezistenti, stafilococul auriu. Mecanismul de actiune consta in inhibarea sintezei proteice, prin interferarea formarii N-formilmrtionil- ARNt in ribozom.Din aceasta grupa primul antibiotic care s-a introdus in terapie este cycloserina in anul 1956 pentru tratarea tuberculozei. Linezolidul este recent introdus in terapie si a re actiune asupra germenilor gram pozitiv actionind bacteriostatic pe enterococi si stafilococi si bactericid pe streptococi. Se absoarbe in proportie 100% dupa administrare orala, ceea ce-I dovedeste superioritatea fata de antibioticele antistafilococice.Se indica in tratamentul infectiilor cu Enteroccocum faecium, pneumnonii nosocomiale cu S.aureus si cele cu pneumococi penicilino-sensibili, infectii complicate ale pielii si tesuturilor moi cu stafilococi sau streptococi.

Incheiere

In ultimul secol omenirea a reusit sa descopere si sa elaboreze o gama larga de chimioterapice antibacteriene, fapt care a dus la salvarea multor vieti si la evitarea epidemiilor in masa. Utilizarea tot mai pe larg a acestora si de multe ori nerationala a facut insa ca si bacteriile sa evolueze si sa capete rezistenta .

Framacistii sunt primii care ar trebui sa se angajeze in lupta pentru preintimpinarea situatiei cind banala amigdalita sa nu poata fi tratata nici cu cele mai noi antibiotice.