ANEXA I LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, … · comprimate 150 filmate : administrare oral ... forme...

ANEXA I

LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMELE FARMACEUTICE, CONCENTRAŢIILE, CĂILE DE ADMINISTRARE ALE MEDICAMENTELOR, DEŢINĂTORII

AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE

1

Statul Membru UE/SEE

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă, numele firmei, adresă

Denumire inventată Concentraţia Forma farmaceutică

Calea de administrare

Bulgaria Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19/21, H- 1103 Budapest, Hungary

Mydocalm 150 mg comprimate filmate

administrare oralǎ

Cipru M K STAVRINOS LTD, P.O.BOX 21074, 1501 LEFKOSIA, CYPRUS

MYDOFLEX TABLET 150MG

150MG comprimate administrare oralǎ

Republica Cehǎ

Gedeon Richter Plc., Budapešť Gyömröi út 19-21 H-1103 Budapest Hungary

MYDOCALM 150 MG 150 mg comprimate filmate

administrare oralǎ

Germania Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Germany

Tolperisonhydrochlorid AL 150 mg Filmtabletten

150 mg comprimate filmate

administrare oralǎ

Germania Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Germany

Tolperisonhydrochlorid AL 50 mg Filmtabletten


administrare oralǎ

Germania HEXAL AGIndustriestr. 25D- 83607 Holzkirchen Germany

Tolperison HEXAL 50 mg 50 mg comprimate filmate

administrare oralǎ

Germania Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D-64295 Darmstadt Germany

Tolperison-HCL dura 150 mg Filmtabletten


administrare oralǎ

2





Germania Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D-64295 Darmstadt Germany

Tolperison-HCL dura 50 mg Filmtabletten


administrare oralǎ

Germania Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 ESPOO Finland

Viveo 150 mg comprimate filmate

administrare oralǎ

Germania PP Nature Balance Lizenz GmbH Habichthorst 34-36 D-22459 Hamburg Germany


administrare oralǎ

Germania SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria

Tolpomusc 150 mg Filmtabletten


administrare oralǎ

Germania SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria

Tolposan 150 mg Filmtabletten


administrare oralǎ

Germania Stadapharm GmbH Stadastr. 2.18 D-61118 Bad-Vilbel Germany

Tolperison-HCL STADA 150 mg Filmtabletten


administrare oralǎ

Germania Stadapharm GmbH Stadastr. 2.18 D-61118 Bad-Vilbel Germany

Tolperison-HCL STADA 50 mg Filmtabletten


administrare oralǎ

3





Ungaria Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary

MIDERIZONE 50 mg filmtabletta


administrare oralǎ


MIDERIZONE 150 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Flexirizon 50 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Flexirizon 150 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Meditolp 50 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Meditolp 150 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Merisone 50 mg filmtabletta


administrare oralǎ

4






Merisone 150 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Myopax 50 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Myopax 150 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Myoperizone 50 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Myoperizone 150 mg filmtabletta


administrare oralǎ


Myoson 50 mg filmtabletta 50mg comprimate filmate

administrare oralǎ


Myoson 150 mg filmtabletta 150 mg comprimate filmate

administrare oralǎ

5






Tolperisone Meditop 150 mg filmtabletta


administrare oralǎ

Ungaria Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103, Budapest Hungary

MYDETON 50 mg filmtabletta


administrare oralǎ


MYDETON 150 mg filmtabletta


administrare oralǎ


MYDETON injekció 100 mg + 2,5 mg / ml

soluţie injectabilǎ Administrare intravenoasă, administrare intramusculară

Letonia Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 – 21, 1103 Budapest, Hungary

Mydocalm 50 mg apvalkotās tabletes


administrare oralǎ


Mydocalm 150 mg apvalkotās tabletes


administrare oralǎ


Mydocalm 100 mg/ml + 2,5 mg/ml šķīdums injekcijām

100 mg/ml + 2,5 mg/ml

soluţie injectabilǎ administrare intramuscularǎ, administrare intravenoasǎ

6





Lituania Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H- 1103 Hungary

MYDOCALM 150mg comprimate filmate

administrare oralǎ


MYDOCALM 50mg comprimate filmate

administrare oralǎ


MYDOCALM 100mg/2,5 mg/ml

soluţie injectabilǎ administrare intramuscularǎ/ intravenoasǎ

Polonia Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi 19-21 1103 Hungary


administrare oralǎ


Mydocalm (100 mg + 2,5 mg)/ml

soluţie injectabilǎ administrare intramuscularǎ/ intravenoasǎ


Mydocalm forte 150 mg comprimate filmate

administrare oralǎ

Polonia ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów, Przemysłowa 2 35-959 Poland

Tolperis VP 50 mg comprimate filmate

administrare oralǎ

7

8





România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr. 99-105,Târgu Mureş, România

MYDOCALM 100mg/ml soluţie injectabilǎ administrare intramuscularǎ/ intravenoasǎ


MYDOCALM 50 mg 50 mg comprimate filmate

administrare oralǎ



administrare oralǎ

România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România

TOLPERISON 50 mg 50 mg drajeuri administrare oralǎ

Republica Slovacǎ

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. H-1103 Budapest Hungary


administrare oralǎ

Republica Slovacǎ

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. H-1103 Budapest Hungary

MYDOCALM 100mg/1ml soluţie injectabilǎ administrare intramuscularǎ/ intravenoasǎ

Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motive pentru

modificarea condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă (forme farmaceutice cu administrare orală)

şi

pentru revocarea autorizaţiilor de introducere pe piaţă (forme farmaceutice cu administrare parenterală)

9

10

Concluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru produsele care conţin tolperison şi denumirile asociate (vezi Anexa I)

Tolperison este un miorelaxant cu acţiune la nivel central, sintetizat pentru prima dată în 1956 şi utilizat în practica clinică din anii 1960. Mecanismul de acţiune exact nu este pe deplin cunoscut. Tolperison are o afinitate crescută pentru ţesutul nervos, atingând concentraţiile cele mai mari în trunchiul cerebral, măduva spinării şi ţesutul nervos periferic. Structura chimică a tolperisonului este similară cu cea a lidocainei şi, în mod asemănător lidocainei, tolperisonul are efecte de stabilizare a membranei. Tolperisonul reduce influxul de sodiu prin membrana nervoasă izolată, într-un mod dependent de doză, amplitudinea şi frecvenţa potenţialelor de acţiune fiind astfel reduse. În plus, au fost demonstrate efecte inhibitorii asupra canalelor de Ca2+ voltaj-dependente ceea ce sugerează că tolperisonul, pe lângă efectul de stabilizare a membranei, ar putea reduce, de asemenea, eliberarea transmiţătorilor. Tolperison îşi exercită acţiunea la trei niveluri:

Nivel periferic – stabilizează membrana neuronală şi, în consecinţă, suprimă amplitudinea şi frecvenţa potenţialelor de acţiune. Are capacitatea de a inhiba starea patologică a impulsului periferic indusă de durere care ar putea da naştere la diferite reflexe motrice sau vegetative ce ar conduce la un tonus muscular crescut.

Nivel spinal central – tolperisonul reduce activitatea reflexă mono- şi polisinaptică crescută, într-un mod dependent de doză, până la valoarea fiziologică. Acest efect a fost clar demonstrat la mai multe modele animale.

Nivel reticular central – un dezechilibru între controlul supraspinal facilitator şi cel inhibitor poate conduce, de asemenea, la o activitate reflexă sporită şi la un tonus muscular crescut. Tolperisonul reduce stimularea reticulo-spinală la nivelul trunchiului cerebral şi s-a dovedit a fi eficient în atenuarea experimentală a rigidităţii gama de origine reticulată.

Produsele care conţin tolperison sunt aprobate în prezent în următoarele ţări din Uniunea Europeană: Bulgaria, Cipru, Republica Cehă, Germania, Ungaria, Letonia, Lituania, Polonia, România şi Republica Slovacă.

În cel puţin unul dintre statele membre au fost aprobate următoarele indicaţii (formularea specifică a indicaţiei poate varia de la un produs la altul):

Tratamentul hipertoniei musculaturii scheletice acute sau cronice patologic crescute, apărută pe fondul tulburărilor neurologice organice.

Tratamentul hipertonicităţii şi al spasmelor musculare asociate cu afecţiuni locomotorii (de exemplu, spondiloză, spondilartroză, sindroame cervicale si lombare, artroza articulaţiilor mari)

Recuperarea după intervenţii chirurgicale ortopedice şi traumatologice

Tratamentul bolilor vasculare obliterante, precum şi al sindroamelor datorate unei inervaţii vasculare deficitare (de exemplu, acrocianoză, disbazie angioneurotică intermitentă)

Boala Little (diplegie spastică infantilă) şi alte encefalopatii însoţite de distonie

La 15 iulie 2011, Germania a declanşat o procedură de sesizare în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE. Germania a considerat că numeroasele rapoarte privind reacţiile de hipersensibilitate primite în faza de postautorizare dovedesc o problemă de siguranţă care nu este echilibrată de dovezile limitate privind eficacitatea. În consecinţă, s-a solicitat CHMP să emită un aviz cu privire la faptul dacă autorizaţiile de introducere pe piaţă pentru medicamentele care conţin tolperison şi denumirile asociate ar trebui menţinute, modificate, suspendate sau retrase.

11

Eficacitate clinică

Tratamentul hipertoniei musculaturii scheletice patologic crescute, apărută pe fondul tulburărilor neurologice organice

Această indicaţie este sprijinită în principal de studiul Stamenova (2005), care prezintă o calitate acceptabilă. În acest studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, eficacitatea tolperisonului a fost demonstrată în tratamentul simptomatic al pacienţilor cu spasticitate survenită în urma unui accident vascular cerebral.

Scala Ashworth utilizată în acest studiu este un instrument validat, general acceptat pentru evaluarea clinică a gradului de spasticitate. Ameliorarea medie a scorului Ashworth constatată în studiul Stamenova a fost de 32% în populaţia generală ITT (intenţie de tratament) şi de 42% în subgrupul de pacienţi cărora li s-au administrat 300-450 mg/zi. Van Denburg et al. (2008) au constatat o modificare a scalei Ashworth de 33% care s-a corelat cu modificarea de un punct a scorului evaluării medicale globale la pacienţii cu spasticitate post-accident vascular cerebral, ceea ce indică relevanţă clinică. Îmbunătăţirea pe scala Ashworth a fost însoţită de o diferenţă, semnificativă din punct de vedere statistic, în evaluarea globală a eficacităţii de către investigator în favoarea tolperisonului. Alţi parametri secundari funcţionali [şi anume Indexul Barthel modificat (care evaluează activităţile zilnice), capacitatea de a realiza activităţi de rutină şi rezistenţa la mersul pe jos] au fost în mod constant în favoarea tolperisonului faţă de placebo. Distanţa medie maximă parcursă pe jos în două minute la vizita finală a fost de aproximativ 70 de metri, în cazul grupului căruia i s-a administrat tolperison şi de 40 de metri, în cazul grupului căruia i s-a administrat placebo.

În studiul Stamenova, pacienţilor li s-a putut stabili treptat o doză de până la 900 mg pe zi, astfel, numai un subgrup (35%) de pacienţi cărora li s-a administrat tolperison a fost tratat cu doza din intervalul aprobat în prezent în RCP (150-450 mg). Totuşi, rezultatele privind eficacitatea la subgrupul tratat cu o doză zilnică de tolperison de până la 450 mg/zi au fost în concordanţă cu rezultatele obţinute la întreaga populaţie ITT. În concluzie, studiul Stamenova poate fi considerat drept un studiu pozitiv, ale cărui rezultate dovedesc un efect relevant din punct de vedere clinic al tolperisonului în tratamentul pacienţilor cu spasticitate post-accident vascular cerebral.

În schimb, studiul Avigen AV650-018 (2007), oprit prematur, nu a reuşit să demonstreze niciun efect la populaţia cu scleroză multiplă. Rezultatele analizei intermediare au indicat faptul că acesta nu a reuşit să obţină o semnificaţie din punct de vedere statistic în cazul niciunuia dintre obiectivele finale de eficacitate evaluate.

Studiul Feher (1985) a utilizat scala Rivermead, care a demonstrat o înaltă validitate şi fiabilitate în evaluarea funcţiei motorii la pacienţii cu accident vascular cerebral. Deşi rezultatele sunt dificil de interpretat, din cauza lipsei grupului de control placebo pentru verificarea integrităţii testului, acest studiu dublu-orb, randomizat, controlat activ furnizează dovada eficacităţii tolperisonului din punct de vedere al îmbunătăţirii mobilităţii la pacienţii cu spasticitate provocată de tulburări neurologice.

În studiul Melka (1997), reducerea tonusului muscular (astfel cum a fost măsurat pe scala Ashworth) a fost însoţită de o îmbunătăţire constantă a parametrilor funcţionali, dovedind relevanţă clinică. Totuşi, acest studiu a inclus numai pacienţi cu spasticitate cauzată de neurolatirism. Neurolatirismul afectează predominant adulţii tineri, bărbaţi, pe timp de foamete şi, în general, nu apare în ţările europene; drept urmare, generalizarea rezultatelor studiului la indicaţia existentă este discutabilă. Se poate considera că studiul Melka furnizează dovezi numai în ce priveşte eficacitatea tratamentului spasticităţii provocate de boli neurologice.

12

Privite împreună, seturile de date existente dovedesc un efect modest al tolperisonului în tratamentul spasticităţii provocate de afecţiuni neurologice. Este important de reţinut faptul că dovada eficacităţii se bazează, în principal, pe rezultatele studiului Stamenova, care a inclus numai pacienţi cu spasticitate post-accident vascular cerebral.

Tratamentul hipertonicităţii musculare şi al spasmelor musculare asociate cu afecţiuni locomotorii

În unicul studiu cu privire la această indicaţie, care a prezentat superioritatea tolperisonului faţă de placebo (Pratzel 1995) în rezultatul principal, aceasta s-a obţinut prin utilizarea unui nou parametru în formula de calcul, care nu fusese prestabilit, ci, de fapt, a fost introdus în cadrul analizei post-hoc a eficacităţii. Validarea noilor parametri trebuie realizată în prealabil dacă urmează ca dovada eficacităţii să fie obţinută printr-un studiu. Suplimentar, îmbunătăţirea PPT (pragul de durere la presiune) nu a fost însoţită de o îmbunătăţire corespunzătoare în mobilitatea pacienţilor. În consecinţă, nu este plauzibil modul în care reducerea unui PPT declanşat ar fi putut fi tradusă într-un efect relevant din punct de vedere clinic la pacienţii cu spasm muscular reflex dureros.

Studiul Struck, din 2002, nu a reuşit să demonstreze o îmbunătăţire semnificativă a obiectivului final primar, iar cei doi parametri secundari pentru care s-a putut observa o îmbunătăţire importantă din punct de vedere statistic sunt subiectivi şi nu sunt consideraţi semnificativi din punct de vedere clinic, dat fiind că aceştia nu au fost însoţiţi de ameliorări corespunzătoare ale parametrilor clinici relevanţi, cum ar fi intensitatea durerii, durerea la mişcare şi motilitatea. Nici studiul Struck, din 2004, nu a reuşit să demonstreze o îmbunătăţire semnificativă a obiectivului final primar. În plus, toţi pacienţii au început prin a li se administra doze apropiate de doza aprobată. În sfârşit, nici studiul Hodinka, din 2001, nu a reuşit să demonstreze o diferenţă relevantă în obiectivul final primar, iar singura diferenţă tranzitorie semnificativă a fost observată pe scala de dizabilitate Roland-Morris, în ziua a şaptea, dispărând complet în ziua a paisprezecea.

Prin urmare, se poate concluziona că dintre cele patru studii principale referitoare la această indicaţie, care au fost disponibile după acordarea iniţială a autorizaţiei de introducere pe piaţă, unul prezenta deficienţe importante, iar celelalte trei nu au reuşit să demonstreze un efect asupra rezultatelor privind eficacitatea.

Recuperarea după intervenţii chirurgicale ortopedice şi traumatologice

Datele disponibile cu privire la această indicaţie provin din două studii observaţionale (1986 şi 1989), cu un total de 166 pacienţi, în cursul cărora au fost administrate câte 450 mg tolperison zilnic timp de câteva săptămâni. În ambele studii tolperisonul a fost administrat unei populaţii foarte eterogene ca parte a unui program de recuperare, astfel încât nu este posibilă izolarea efectului tolperisonului de efectul altor intervenţii şi, în consecinţă, aceste date nu dovedesc eficacitatea în cazul acestei indicaţii specifice.

Tratamentul bolilor vasculare obliterante, precum şi al sindroamelor datorate unei inervaţii vasculare deficitare

Există informaţii foarte reduse cu privire la eficacitatea tolperisonului în această indicaţie. Nu există niciun studiu conform cu BPC, există un studiu controlat activ şi câteva studii observaţionale. Studiul controlat activ a fost de tip deschis, a utilizat pentoxifilina drept comparator activ şi a implicat 70 de pacienţi.

Boala Little şi alte encefalopatii însoţite de distonie

Există informaţii foarte reduse cu privire la eficacitatea tolperisonului în această indicaţie. Singurele studii existente sunt de natură observaţională, au fost realizate pe o populaţie eterogenă şi conţin informaţii extrem de limitate.

13

Forma farmaceutică cu administrare parenterală

Există câteva studii în care a fost utilizată o formă farmaceutică cu administrare parenterală. Acestea sunt în majoritate studii observaţionale, iar documentaţia disponibilă este extrem de limitată. Singurele studii dublu-orb, controlate cu placebo identificate în care a fost utilizat tolperisonul cu administrare parenterală şi care au standarde metodologice acceptabile au fost realizate pentru indicaţii în care eficacitatea nu a fost demonstrată, nu au fost niciodată aprobate pentru produs sau au inclus doar un număr foarte mic de pacienţi pentru indicaţia care prezintă interes. Nu au fost prezentate date în sprijinul recomandărilor de dozaj.

Siguranţă clinică

Deşi nu a fost raportat niciun caz de hipersensibilitate care să ducă la deces, s-a considerat că aproximativ 10% din totalul cazurilor raportate cu tolperison au pus în pericol viaţa. Reacţiile de hipersensibilitate reprezintă mai mult de jumătate din raportările spontane din bazele de date ale iniţiatorilor, urmate de evenimente adverse (EA) aparţinând tulburărilor gastrointestinale, tulburărilor generale şi la nivelul locului de administrare şi a tulburărilor sistemului nervos din Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Analiza raportărilor spontane sugerează faptul că reacţiile de hipersensibilitate sunt mult mai frecvente la femei, la pacienţii cu boală alergică anterioară sau curentă sau la cei care utilizează concomitent AINS sau alte analgezice. S-a evaluat ca fiind posibilă o relaţie cauzală cu tratamentul cu tolperison în cel puţin 90% din totalul reacţiilor de hipersensibilitate.

Există o discrepanţă între modelele raportărilor spontane şi cele ale raportărilor aferente studiilor. În timp ce în studiile prezentate s-a constatat doar un număr mic de raportări ale reacţiilor de hipersensibilitate, acestea reprezintă mai mult de jumătate din totalul raportărilor spontane. Hipersensibilitatea poate reprezenta un eveniment important şi au fost raportate cazuri de reacţii anafilactice/şoc anafilactic. Informaţiile referitoare la produs aprobate în prezent nu par să reflecte în mod adecvat riscul sau să îl comunice pacienţilor pentru a permite identificarea timpurie a semnelor de hipersensibilitate. S-a reţinut, de asemenea, că ratele de raportare din Germania par a fi semnificativ mai mari decât cele calculate prin intermediul bazei de date a deţinătorului autorizaţiei de introducere pe piaţă.

Mecanismul hipersensibilităţii la tolperison nu este cunoscut. Ipotezele includ faptul că metaboliţii tolperisonului, ca formaţiuni haptenice, activează sistemul imunitar al pacientului prin modificarea covalentă a proteinelor sau datorită similarităţii structurale cu lidocaina utilizată ca anestezic local.

Din cauza lipsei datelor corespunzătoare, nu poate fi trasă nicio concluzie fermă cu privire la influenţa asupra funcţiei renale sau hepatice, deşi datele existente nu ridică motive de îngrijorare.

S-a reţinut faptul că informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului referitoare la interacţiuni, efecte asupra capacităţii de conduce vehicule şi de a folosi utilaje şi efectul alimentaţiei asupra parametrilor farmacocinetici nu reflectă ultimele informaţii disponibile. S-a reţinut, de asemenea, că nu toate produsele menţionau, în informaţiile referitoare la produs, evenimentele adverse confuzie şi hiperhidroză şi că aceste informaţii trebuie armonizate.

Este bine cunoscut faptul că profilul de siguranţă al unui produs poate varia în funcţie de forma farmaceutică. Totuşi, întrucât hipersensibilitatea este mai curând o caracteristică a substanţei active decât a formei farmaceutice, îngrijorările identificate în formele farmaceutice cu administrare orală sunt relevante şi pentru formele farmaceutice cu administrare parenterală. S-a solicitat societăţii care deţine aceste autorizaţii de introducere pe piaţă să prezinte orice date existente în sprijinul siguranţei şi recomandările de dozaj pentru aceste medicamente, dar nu a fost prezentată nicio informaţie relevantă pentru evaluare, deoarece deţinătorul autorizaţiei de introducere pe piaţă a concluzionat că datele sunt insuficiente pentru a stabili dacă beneficiile depăşesc riscurile şi a propus ca autorizaţiile de introducere pe piaţă pentru formele farmaceutice cu administrare parenterală să fie revocate.

Concluzie generală

14

CHMP a analizat toate datele disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea tolperisonului.

Deşi nu a fost raportat niciun caz de hipersensibilitate care să ducă la deces, s-a considerat că aproximativ 10% din totalul cazurilor raportate au pus în pericol viaţa. Reacţiile de hipersensibilitate reprezintă mai mult de jumătate din raportările spontane din bazele de date ale iniţiatorilor, urmate de evenimente adverse (EA) aparţinând tulburărilor gastro-intestinale, tulburărilor generale şi la nivelul locului de administrare şi a tulburărilor sistemului nervos din Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Analiza raportărilor spontane sugerează faptul că reacţiile de hipersensibilitate sunt mult mai frecvente la femei, la pacienţii cu boală alergică anterioară sau curentă sau la cei care utilizează concomitent AINS sau alte analgezice. S-a evaluat ca fiind posibilă o relaţie cauzală cu tratamentul cu tolperison în cel puţin 90% din totalul reacţiilor de hipersensibilitate.

Există o discrepanţă între modelele raportărilor spontane şi raportările aferente studiilor. În timp ce în studiile prezentate s-a constatat doar un număr mic de raportări ale reacţiilor de hipersensibilitate, acestea reprezintă mai mult de jumătate din totalul raportărilor spontane. Hipersensibilitatea poate reprezenta un eveniment important şi au fost raportate cazuri de reacţii anafilactice/şoc anafilactic. Informaţiile referitoare la produs aprobate în prezent nu par să reflecte în mod adecvat riscul sau să îl comunice pacienţilor pentru a permite identificarea timpurie a semnelor de hipersensibilitate. S-a reţinut, de asemenea, că ratele de raportare din Germania par a fi semnificativ mai mari decât cele calculate prin intermediul bazei de date a deţinătorului autorizaţiei de introducere pe piaţă.

Din cauza lipsei datelor corespunzătoare, nu poate fi trasă nicio concluzie fermă cu privire la influenţa asupra funcţiei renale sau hepatice, chiar dacă datele existente nu ridică motive de îngrijorare.

Mecanismul hipersensibilităţii la tolperison nu este cunoscut. Ipotezele includ similaritatea structurală cu lidocaina utilizată ca anestezic local, astfel că riscul de reacţii încrucişate trebuie să fie descris complet în informaţiile referitoare la produs. Informaţiile referitoare la produs trebuie, de asemenea, actualizate astfel încât toate produsele să conţină informaţii complete şi actualizate referitoare la interacţiuni, efectele asupra capacităţii de conduce vehicule şi de a folosi utilaje, efectul alimentaţiei asupra biodisponibilităţii, influenţa asupra funcţiei renale sau a celei hepatice şi reacţiile adverse.

Din punct de vedere al eficacităţii, seturile de date existente demonstrează un efect modest al tolperisonului în tratamentul spasticităţii provocate de tulburările neurologice, dar este important să se reţină faptul că dovada se bazează, în principal, pe rezultatele studiului Stamenova - care a inclus numai pacienţi cu spasticitate post-accident vascular cerebral.

Există, de asemenea, studii relevante în indicaţia locomotorie, majoritatea acestora nereuşind să demonstreze eficacitatea produsului. Singurul studiu în această indicaţie cu un rezultat pozitiv prezintă deficienţe metodologice semnificative care nu permit tragerea niciunei concluzii referitoare la eficacitatea produsului.

Pentru indicaţiile rămase (recuperarea după intervenţii chirurgicale ortopedice şi traumatologice, tratamentul bolilor vasculare obliterante, precum şi al sindroamelor datorate unei inervaţii vasculare deficitare, precum şi boala Little şi alte encefalopatii însoţite de distonie) există dovezi extrem de reduse privind eficacitatea, bazate în principal pe studii mici, cu concepţie inadecvată şi care includ o populaţie eterogenă. În consecinţă, s-a considerat că eficacitatea în aceste indicaţii nu a fost demonstrată. În acest sens, CHMP a luat notă de faptul că deţinătorul autorizaţiei de introducere pe piaţă a produselor pentru care aceste indicaţii sunt aprobate a concluzionat că dovezile privind eficacitatea sunt insuficiente pentru a echilibra riscurile asociate produsului şi a propus ca indicaţiile să fie şterse.

Pe baza tuturor datelor puse la dispoziţie referitoare la siguranţa şi eficacitatea tolperisonului, CHMP a considerat că riscul de hipersensibilitate este mult mai semnificativ decât se determinase anterior şi, drept consecinţă, beneficiile clinice demonstrate depăşesc riscurile numai pentru indicaţia limitată tratament simptomatic al spasticităţii post-accident vascular cerebral la adulţi.

15

Este bine cunoscut faptul că profilul de siguranţă al unui produs poate varia în funcţie de forma farmaceutică. Totuşi, întrucât hipersensibilitatea este mai curând o caracteristică a substanţei active decât a formei farmaceutice, îngrijorările identificate în formele farmaceutice cu administrare orală sunt relevante şi pentru formele farmaceutice cu administrare parenterală. S-a solicitat societăţii care deţine aceste autorizaţii de introducere pe piaţă să prezinte orice date existente în sprijinul siguranţei şi recomandările de dozaj pentru acestor medicamente, dar nu a fost prezentată nicio informaţie relevantă pentru evaluare, deoarece deţinătorul autorizaţiei de introducere pe piaţă a concluzionat că datele sunt insuficiente pentru a stabili dacă beneficiile depăşesc riscurile şi a propus ca autorizaţiile de introducere pe piaţă pentru formele farmaceutice cu administrare parenterală să fie revocate.

CHMP a aprobat o comunicare, şi anume „o comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii (DHCP)”, pentru a transmite rezultatul acestei analize.

Raportul beneficiu-risc

Comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc al formelor farmaceutice cu administrare orală care conţin tolperison este pozitiv în condiţii normale de utilizare numai în tratamentul simptomatic al spasticităţii post-accident vascular cerebral la adulţi, ţinând cont de modificările convenite pentru informaţiile referitoare la produs.

Comitetul a concluzionat, de asemenea, că raportul beneficiu-risc al formelor farmaceutice cu administrare parenterală care conţin tolperison nu este pozitiv şi recomandă revocarea autorizaţiilor de introducere pe piaţă corespunzătoare.

Procedura de reexaminare

După adoptarea avizului şi recomandărilor CHMP în cursul reuniunii CHMP din iunie 2012, au fost primite cereri de reexaminare din partea Gedeon Richter PLC şi PP Nature Balance Lizenz GmbH întrucât aceste societăţi au considerat că există date adecvate care susţin eficacitatea tolperisonului în indicaţia „tratamentul hipertonicităţii musculare şi al spasmelor musculare asociate cu afecţiuni locomotorii”. De asemenea, deţinătorii autorizaţiilor de introducere pe piaţă nu au fost de acord cu evaluarea CHMP privind profilul de siguranţă al tolperisonului. Gedeon Richter PLC a propus limitarea indicaţiei „tratament de scurtă durată al spasmelor musculare la pacienţii adulţi cu dureri lombare moderate nespecifice acute” la o durată maximă a tratamentului de 7 zile.

Prin urmare, CHMP a efectuat o nouă evaluare a datelor disponibile privind eficacitatea pentru indicaţia respectivă. CHMP a reevaluat, în special, 4 analize comasate (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a şi Varga-2011b) ale studiilor clinice randomizate (Pratzel 1995, Struck 2002 şi Struck 2004) şi a solicitat Grupului de lucru pentru biostatistică (Biostatistics Working Party - BSWP) să îşi prezinte avizul cu privire la datele analizelor comasate. Reţinând evaluarea BSWP, CHMP a concluzionat că există motive de îngrijorare serioase cu privire la caracterul adecvat al metodologiei statistice utilizate pentru analizele comasate, în special din cauză că acestea s-au bazat pe modele cu efecte fixe deşi exista o eterogenitate evidentă, dar mai ales din cauză că motivele principale de refuz al dovezilor sunt asociate cu lipsa de conformitate cu criteriile cheie detaliate în documentul CHMP aspecte de importanţă majoră (CPMP/EWP/2330/99). Drept rezultat, CHMP a considerat că despre niciuna din analizele comasate nu se poate considera că susţine demonstrarea eficacităţii tolperisonului în indicaţia „tratamentul hipertonicităţii musculare şi al spasmelor musculare asociate cu afecţiuni locomotorii” şi nici în indicaţia limitată propusă.

CHMP a consultat, de asemenea, grupul ştiinţific consultativ pentru neurologie (Neurology Scientific Advisory Group) (SAG). SAG a declarat că nu consideră că rezultatele celor 4 analize comasate susţin eficacitatea tolperisonului. Pe ansamblu, SAG a considerat că analizele nu au fost efectuate în mod corespunzător şi că datele furnizate nu au permis o evaluare a modului în care s-a ţinut cont de diferitele populaţii şi caracteristici de tratament pentru analize. De asemenea, SAG a considerat că nu se poate trage nicio concluzie cu privire la eficacitatea tolperisonului şi că nu a fost posibilă

16

identificarea niciunui subgrup specific de pacienţi care ar putea să aibă beneficii din tratamentul cu tolperison comparativ cu alte tratamente.

De asemenea, CHMP a examinat o metaanaliză efectuată recent, prezentată în cursul explicaţiei verbale din octombrie 2012, însă a ridicat motive de îngrijorare cu privire la analiză şi la calitatea studiilor individuale incluse şi, prin urmare, a concluzionat că această metaanaliză nu a furnizat niciun element suplimentar de susţinere a eficacităţii tolperisonului. În plus, CHMP a luat notă de propunerea deţinătorului autorizaţiei de introducere pe piaţă de efectuare a unui studiu clinic în vederea colectării unor dovezi suplimentare cu privire la eficacitatea tolperisonului în indicaţia limitată propusă de durere lombară moderată, ca angajament ulterior sesizării, precum şi de proiectul de studiu sinoptic asociat. Totuşi, comitetul a considerat că studiul propus nu este adecvat pentru a furniza dovezi convingătoare cu privire la potenţiala eficacitate a tolperisonului în indicaţia propusă, în special din cauza duratei scurte propuse pentru tratament.

Referitor la siguranţa tolperisonului, CHMP a analizat datele disponibile referitoare la siguranţă şi şi-a menţinut concluziile anterioare, respectiv că există un risc de reacţii de hipersensibilitate asociate cu tolperisonul, cu date care arată că s-a considerat că 10% din cazurile de hipersensibilitate raportate au pus viaţa în pericol. S-a estimat că o relaţie cauzală cu tolperisonul a fost cel puţin posibilă în 90% din totalul reacţiilor de hipersensibilitate.

Pe baza tuturor datelor disponibile privind siguranţa şi eficacitatea tolperisonului şi având în vedere avizele BSWP şi SAG, CHMP a confirmat concluzia iniţială privind faptul că riscul de hipersensibilitate este mai semnificativ decât fusese determinat anterior la momentul autorizaţiei iniţiale de introducere pe piaţă şi, drept consecinţă, beneficiile tolperisonului sunt depăşite de riscurile aferente indicaţiei „tratamentul hipertonicităţii musculare şi al spasmelor musculare asociate cu afecţiuni locomotorii”, precum şi ale celor din indicaţia limitată propusă „tratament de scurtă durată al spasmelor musculare la pacienţii adulţi cu dureri lombare moderate nespecifice acute”.

Prin urmare, comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru formele farmaceutice cu administrare orală care conţin tolperison este pozitiv, în condiţii de utilizare normală, numai în tratamentul simptomatic al spasticităţii post-accident vascular cerebral la adulţi, sub rezerva modificărilor informaţiilor referitoare la produs convenite.

17

Motive pentru modificarea/revocarea condiţiilor autorizaţiei de introducere pe piaţă

Întrucât

Comitetul a considerat că riscul de reacţii de hipersensibilitate este mult mai semnificativ decât se stabilise anterior.

Comitetul consideră că dovada pentru eficacitatea semnificativă din punct de vedere clinic a tolperisonului în indicaţiile aprobate în prezent este extrem de limitată şi, prin urmare, potenţialul beneficiu pentru pacienţi în aceste indicaţii este depăşit de riscul identificat.

Comitetul consideră, de asemenea, că există dovezi de eficacitate semnificativă din punct de vedere clinic ale tolperisonului în tratamentul simptomatic al spasticităţii post-accident vascular cerebral la adulţi.

Comitetul consideră, în consecinţă, că în condiţii normale de utilizare raportul beneficiu-risc al formelor farmaceutice cu administrare orală care conţin tolperison:

o este pozitiv pentru tratamentul simptomatic al spasticităţii post-accident vascular cerebral la adulţi.

o nu este pozitiv pentru tratamentul hipertonicităţii musculare şi al spasmelor musculare asociate cu afecţiuni locomotorii.

o nu este pozitiv pentru recuperarea după intervenţii chirurgicale ortopedice şi traumatologice.

o nu este pozitiv pentru tratamentul bolilor vasculare obliterante şi nici al sindroamelor datorate unei inervaţii vasculare deficitare.

o nu este pozitiv pentru boala Little şi alte encefalopatii însoţite de distonie.

Comitetul a concluzionat, de asemenea, că în absenţa unor date relevante care să sprijine eficacitatea în recomandările de dozaj aprobate, beneficiul potenţial al formelor farmaceutice cu administrare parenterală care conţin tolperison este depăşit de riscul de hipersensibilitate identificat.

În consecinţă, comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc al formelor farmaceutice cu administrare orală care conţin tolperison este pozitiv în condiţii normale de utilizare numai în tratamentul simptomatic al spasticităţii post-accident vascular cerebral la adulţi, ţinând cont de modificările convenite pentru informaţiile referitoare la produs.

Comitetul a concluzionat, de asemenea, că raportul beneficiu-risc al formelor farmaceutice cu administrare parenterală care conţin tolperison nu este pozitiv şi recomandă revocarea autorizaţiilor de introducere pe piaţă corespunzătoare.

Prin urmare, în conformitate cu articolul 32 alineatul 4 litera (d) din Directiva 2001/83/CE, CHMP a recomandat:

modificarea condiţiilor autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru formele farmaceutice cu administrare orală ale medicamentelor menţionate în Anexa I pentru care secţiunile relevante ale rezumatului caracteristicilor produsului şi prospectului sunt stabilite în Anexa III la aviz.

revocarea autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru formele farmaceutice cu administrare

parenterală pentru medicamentele menţionate în Anexa I. Condiţiile care afectează autorizaţiile de introducere pe piaţă sunt stabilite în Anexa IV.

18

Poziţiile divergente sunt anexate la prezentul aviz.

19

ANEXA III

CAPITOLE IMPORTANTE ALE REZUMATULUI CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

ŞI ALE PROSPECTULUI

20

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI (MEDICAMENTE CU ADMINISTRARE ORALĂ CARE CONŢIN TOLPERISON) 4.1 Indicaţii terapeutice [indicaţiile aprobate în prezent trebuie şterse şi înlocuite cu următoarele] - Tratamentul simptomatic al spasticităţii după accident vascular cerebral la adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare [textul de mai jos trebuie inserat] Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tolperisonului la copii şi adolescenţi. Pacienţi cu insuficienţă renală Experienţa privind pacienţii cu insuficienţă renală este limitată şi a fost observată o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse la acest grup de pacienţi. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru fiecare pacient în parte, cu supravegherea atentă a stării pacientului şi a funcţiei renale. Nu se recomandă utilizarea tolperisonului la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Experienţa privind pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată şi a fost observată o frecvenţă mai mare a evenimentelor adverse la acest grup de pacienţi. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă stabilirea treptată a dozei pentru fiecare pacient în parte, cu supravegherea atentă a stării pacientului şi a funcţiei hepatice. Nu se recomandă utilizarea tolperisonului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Mod de administrare Medicamentul trebuie luat după mese, cu un pahar cu apă. Aportul insuficient de alimente poate reduce biodisponibilitatea tolperisonului. 4.3 Contraindicaţii [textul de mai jos trebuie inserat] Hipersensibilitate la substanţa activă tolperison sau la echivalentul chimic eperison sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare [textul de mai jos trebuie inserat] Reacţii de hipersensibilitate Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul experienţei după punerea pe piaţă a tolperisonului au fost reacţiile de hipersensibilitate. Reacţiile de hipersensibilitate au variat de la reacţii cutanate uşoare la reacţii sistemice severe, inclusiv şoc anafilactic. Simptomele pot include: eritem, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, prurit, angioedem, tahicardie, hipotensiune arterială sau dispnee. Femeile, pacienţii cu hipersensibilitate la alte medicamente sau cu antecedente de alergie pot prezenta un risc mai mare.

21

În cazul unei hipersensibilităţi cunoscute la lidocaină, este justificată prudenţa crescută pe parcursul administrării tolperisonului, din cauza posibilelor reacţii adverse încrucişate. Pacienţii trebuie instruiţi să fie atenţi la orice simptome care indică hipersensibilitatea şi să întrerupă administrarea tolperisonului şi să ceară imediat sfatul medicului dacă apar astfel de simptome. Tolperisonul nu trebuie re-administrat după un episod de hipersensibilitate la tolperison. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune [textul de mai jos trebuie inserat] Studii de interacţiune medicamentoasă privind proprietăţile farmacocinetice, efectuate cu dextrometorfan, substratul CYP2D6, indică faptul că administrarea concomitentă de tolperison poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt metabolizate predominant de CYP2D6, cum sunt: tioridazina, tolterodina, venlafaxina, atomoxetina, desipramina, dextrometorfanul, metoprololul, nebivololul, perfenazina. Experimentele in vitro efectuate cu microzomi hepatici umani şi hepatocite umane nu au sugerat inhibare sau inducere semnificativă a altor izoenzime CYP (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4). Din cauza diversităţii căilor metabolice ale tolperisonului, nu este de aşteptat creşterea expunerii la tolperison după administrarea concomitentă de substraturi CYP2D6 şi/sau alte medicamente. Biodisponibilitatea tolperisonului este redusă atunci când este administrat în afara meselor şi, de aceea, se recomandă administrarea consecventă legată de mese (vezi şi pct. 4.2 şi 5.2). Deşi tolperisonul este un compus cu acţiune centrală, potenţialul său de sedare este mic. În cazul administrării concomitente cu alte relaxante musculare cu acţiune centrală, trebuie luată în considerare reducerea dozei de tolperison. Tolperisonul potenţează efectele acidului niflumic; de aceea, trebuie luată în considerare reducerea dozei de acid niflumic sau alte AINS în cazul administrării concomitente. [textul de mai jos trebuie şters, conform relevanţei] Tolperisonul nu influenţează efectele alcoolului etilic asupra SNC. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje [textul de mai jos trebuie inserat] Pacienţii care prezintă ameţeli, somnolenţă, tulburare a atenţiei, epilepsie, vedere înceţoşată sau slăbiciune musculară în timpul tratamentului cu tolperison trebuie să consulte cu medicul. 4.8 Reacţii adverse [textul de mai jos trebuie inserat] Profilul de siguranţă al comprimatelor care conţin tolperison este susţinut de date privind peste 12000 pacienţi. Conform acestor date, clasificările pe aparate, sisteme şi organe cel mai frecvent implicate sunt afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat, tulburări generale, tulburări ale sistemului nervos şi tulburări gastro-intestinale. În datele după punerea pe piaţă, reacţiile adverse de hipersensibilitate asociate cu administrarea

22

tolperisonului reprezintă aproximativ 50-60% din cazurile raportate. Majoritatea cazurilor reprezintă afecţiuni uşoare şi autolimitate. Reacţii de hipersensibilitate care pun viaţa în pericol sunt raportate foarte rar. confuzie (foarte rar), hiperhidroză (rar) [textul de mai jos trebuie şters, conform relevanţei] Nu a fost înregistrat niciun caz de hipersensibilitate cu rezultat letal după tratamentul cu tolperison. Deşi toperisonul este un compus cu acţiune centrală, nu induce sedarea. Ca urmare, preparatul poate fi combinat cu sedative, hipnotice şi tranchilizante. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice [textul de mai jos trebuie inserat] Alimentaţia cu conţinut ridicat de grăsimi creşte biodisponibilitatea tolperisonului administrat pe cale orală cu aproximativ 100% şi creşte concentraţia plasmatică maximă cu aproximativ 45% comparativ cu postul alimentar, întârziind timpul până la atingerea acesteia cu aproximativ 30 minute. PROSPECT (MEDICAMENTE CU ADMINISTRARE ORALEĂ CARE CONŢIN TOLPERISON) [textul de mai jos trebuie inserat în capitolele relevante] 1. Ce este {denumirea comercială} şi pentru ce se utilizează Tolperisonul este un medicament care acţionează asupra sistemului nervos central. Este pentru tratamentul tonusului musculaturii scheletice crescut patologic după un accident vascular cerebral la adulţi. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi {denumirea comercială} Nu utilizaţi {denumirea comercială} Dacă sunteţi alergic la substanţa activă (clorhidrat de tolperison), la medicamente care conţin eperison sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6). Atenţionări şi precauţii Reacţii de hipersensibilitate: Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent pe parcursul experienţei după punerea pe piaţă a medicamentelor care conţin tolperison (substanţa activă a {denumirea comercială}) au fost reacţii de hipersensibilitate. Reacţiile de hipersensibilitate au variat de la reacţii uşoare la nivelul pielii la reacţii sistemice severe (de exemplu şoc alergic). Se pare că femeile, pacienţii mai în vârstă sau cei trataţi concomitent cu alte medicamente (în principal cu AINS) prezintă un risc mai mare de a prezenta reacţii de hipersensibilitate. De asemenea, pacienţii cu antecedente de alergie la medicamente, boli sau afecţiuni alergice (cum sunt atopia, febra fânului, astmul bronşic, dermatita atopică cu nivele mari ale IgE în ser, urticaria) sau cei care suferă în acelaşi timp de infecţii virale sunt supuşi unui risc mai mare de a prezenta reacţie alergică la acest medicament.

23

Primele semne ale hipersensibilităţii sunt: înroşirea feţei, erupţie trecătoare pe piele, mâncărime severă la nivelul pielii (cu noduli), respiraţie şuierătoare, respiraţie dificilă, cu sau fără umflarea feţei, buzelor, limbii şi/sau gâtului, dificultate la înghiţire, bătăi rapide ale inimii, tensiune arterială mică, scăderea rapidă a tensiunii arteriale. Dacă simţiţi aceste simptome, opriţi imediat administrarea acestui medicament şi adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau camerei de gardă a celui mai apropiat spital. Dacă aţi avut vreodată o reacţie alergică la tolperison, nu trebuie să utilizaţi acest medicament. Dacă prezentaţi o alergie cunoscută la lidocaină, riscul de a prezenta alergie la tolperison este mai mare. În acest caz, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de începerea tratamentului. Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tolperisonului la copii şi adolescenţi. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Dacă prezentaţi ameţeli, somnolenţă, tulburări de atenţie, epilepsie, vedere înceţoşată sau slăbiciune musculară în timp ce utilizaţi {denumirea comercială}, adresaţi-vă medicului dumneavoastră. 3. Cum să utilizaţi Tolperison comprimate filmate Medicamentul trebuie administrat după mese, cu un pahar cu apă. Utilizarea la copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tolperisonului la copii şi adolescenţi. Pacienţi cu insuficienţă renală Controlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcţiei rinichilor şi a bolii dumneavoastră pe parcursul tratamentului cu {denumirea comercială} deoarece a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse la acest grup de pacienţi. Dacă aveţi probleme renale severe, nu trebuie să luaţi acest medicament. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Controlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcţiei ficatului şi a bolii dumneavoastră pe parcursul tratamentului cu Tolperison deoarece a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse la acest grup de pacienţi. Dacă aveţi probleme severe ale ficatului, nu trebuie să luaţi acest medicament. 4. Reacţii adverse posibile Reacţii adverse rare …transpiraţii abundente … Reacţii adverse foarte rare …confuzie, reacţie alergică severă (şoc alergic)

24

ANEXA IV

Condiţiile autorizaţiei de introducere pe piaţă

25

Autorităţile naţionale competente se asigură că următoarele condiţii sunt îndeplinite de către deţinătorii autorizaţiei de introducere pe piaţă:

Transmiterea, în decurs de 25 de zile de la emiterea Deciziei Comisiei, a comunicării directe către profesioniştii din domeniul sănătăţii adoptate, astfel cum s-a precizat în planul de comunicare

Date post:	06-Jul-2018
Category:	Documents
Upload:	vuonglien
View:	234 times
Download:	0 times

ANEXA I LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, … · comprimate 150 filmate : administrare oral ... forme...

Documents