Anemiile

Examenul clinic al pacientului cu afectiuni hematologice

• Ochi: conjunctive-paloare,icter

• FO- hemoragii, hiperviscozitate cu tumefierea venelor,edem papilar,hemoragii

• Cav.bucala:stomatita angualra, hipertrofie gingivala,depapilare linguala,atrofie de mucoase,hipertrofie amigdaliana

Adenopatii Teleangiectazii,koilonichie,paloare,circulatie

periferica, purpura, gangrene,

Hepatomegalie, splenomegalie

Deformare articulara, restringerea miscarilor,

Tulburari neurologice complexe ( mers,simt vibrator,dementa,AVC..)

Hematopoeza- celula stem multipotenta se diferentiaza in linii celulare dupa evenimente

moleculare intrinseci

- factori de crestere necesari pentru mentinerea depozitului de celule precursoare eritroide

• erytron = organ dinamic constituit din depozitul proliferant al celulelor precursoare eritroide si masa de celule circulante

Eritrocitul -anucleat,8μm,forma discoida,pliabil in microcirculatie,integritatea membranei mentinuta prin generare de ATP- transportator de O2 la tesuturi

Inlocuite 0,8-1% /zi ,durata de viata 120 zile

eritropoetina

• Produsa de celule epitelial-like peritubulare din rinichi si in hepatocite

Stimuli: scaderea presiunii O2 la nivelul celulelor producatoare

- Se leaga de receptorii specifici de pe suprafata celulelor medulare eritroid precursoare- induce proliferare/maturatie

Anemie = scaderea hemoglobinei sub nivelul normal corectat pentru virsta /sex

- Afectiune comuna

Trasaturile clinice reflecta diminuarea aportului de O2 tisular si manifestarile depind de rapiditatea instalarii ,evolutie, prezenta unor afectiuni comorbide ( cardiovasculare ,neoplazii, infectii..)

Simptome si semne:Generale: depind de debutul anemiei ( lent, rapid)anemie acuta ( hemoragii sau hemoliza): - Pierdere in canitate mica ( compensata prin mecanisme vasoconstrictorii

si prin eliberare ↑ a O2 prin modificarea disociatiei O2 de Hb mediate prin pH scazut sau CO2↑

- Pierderi mari (peste 30%): hipovolemia domina tabloul clinic ( instabilitate vasculara- perfuzie scazuta la nivelul organelor

Simptome nespecifice: astenie,dispnee, edeme, cefalee,febra ,anorexie, hipotensiune posturala ,tahicardie sincope, agravarea unor afectiuni preexistente, paloare,petesii, sufluri.., claudicatie, ulceratii..dureri

Simptomatologie de organ: neurologice, cardiovasculare, digestive(+ litiaza biliara,s Budd-Chiari, insuficienta renala

Simptome legate de afectiuni coexistente: inflamatii cronice,neoplazii,

Teste :uzuale (hemograma cu indici eritrocitari,frotiu periferic,reticulocite, feritina,aspirat medular,electroforezadeHb,alte teste..

Diagnostic pozitiv:Evaluare severitate Etiologia

Cauze:

1.Producere medulara deficitara Lipsa de fier,vitamina B12,acid folic- Hipoplazie /aplazie medulara- Invazie medulara cu celule maligne

2.Cauze periferice:- Singerare- Hemoliza- Hipersplenism

Anemia feripriva – pierderi/cererea depaseste absorbita

Fe alimentar- 7mg/1000kcal-Fe(hem)-10%+ Fe non-hem90%- mediu acid ( abs.jejun 3,5g/zi continutul acid al stomacului mentine Fe in solutie)+ feritina circulanta-transfer tisular 1ml eritrocite=1mg Fe enzime,mioglobina,Hb.,depozite in SRE

Necesar 30-35mg/zi pt.sinteza HbFe seric -50-150μg/dl Fe in exces se leaga de apoferitina –

feritina (masura a depozitelor de Fe )Transferina -proteina de transport -2 situsuri de legare a

Fe-previne toxicitatea Fe liber si il face mai solubil300mg/100 ml –este masurata in plsma prin cuantificarea

situsurilor de legare a Fe disponibile -capacitatea totala de legare a Fe

Lactoferina-in granulele PMN

Cauze

Pierderi:Singerari

gastrointestinale( ulcer,gastrite,neoplaziii, diverticuli, polipoza, angiodisplazie,medicatie,metroragii, sarcina,hemoptizii, hematurie..

Malabsorbtie:hipoclorhidrie,chirurgie gastrica, deficite aliemntare ,boala celiaca

Cereri:

Cresterea

Sarcina

alaptare

InvestigatiiConfirmarea deficitului deFe:- Feritina plasmatica ( masura

depozitelor deFe)- scazuta ( poate fi crescuta in afectiuni hepatice,raspuns inflamator de faza acuta

- Transferina scazuta ( boli hepatice,sindrom nefrotic, malnutritie..crescuta in sarcina,contraceptive orale)

- Saturatia transferinei sub 16% este concordanta cu deficitul de Fe ( celulele proliferative exprima receptori pentru transferina- up-reglare in deficit de Fe

• Sideroblasti ↓• Nivel eritrocitar de

protoporfirina ↑( intermediar in sinteza hem-ului

Investigarea cauzei:• Istoric• Date antropometrice• Endoscopie digestiva, anticorpi

antigliadina,ginecolgic,renalAnemia sideroblastica -

tulburare in producerea hemului-care implica incorporarea Fe in inelul protoporfirnic ( Fe este crescut in depozitele medulare - mitocondrii

tratament

Necesarul de FeGreutate x 2,3 x ( 15-Hb pacient g/dl +500 mg-

depozit)• Suplimentare cu sulfat feros 200mg la 8 ore

( 120 Fe elementar/zi ,continuat 2-3 luni pentru a reface depozitele

• gluconat feros 300mg/zi –• Fe parenteral- Fe polimaltozat1,5mg/kgcCriza reticulocitara- la 7zile• Transfuzii- rezervate pentru pacienti cu

instabilitate hemodinamica

Anemia megaloblastica -anemii determinate de sinteza deficitara de ADN

• Homocisteina-acid folic-B12-metionina• Folatul functioneaza ca transportor de unitati de C la

substrate variate ,legate de sinteza de AND,ARN• B12-cofactor pentru metionin sintaza si metil-malonilCoA

deficit: nivel crescut de homocisteina si sinteza deficitara de AND- oprire in maturarea nucleara dar cu dezvoltare normala a citoplasmei- asincronie nucleo/citoplasmatica

• Celulele proliferative au dezvoltarea oprita: mucoasa bucala,intestinala,uterina,

• Maduva hematogena :megaloblasti – eritropoeza ineficienta -hemoliza intra medulara -blirubina crescuta-LDH crescut, depozite medulare de Fe crescute

Absorbtie de B12 – dieta 5-30μg/zi

Stomac- mediu acid-VB12+proteina R( transportor)- la pH de 8 ( dupa golirea gastrica si cresterea secretiei pancreatice- B12 trece pe B12-binding protein(FI)- receptori din ileonul terminal-trasnsport activ de catre enterocite in plasma- B12+trasncobalamina II - tesut

Deficit:- Vegetarieni- Factori gastrici:hipoclorhidrie, gastrectomie- A.pernicioasa: boala autoimuna- deletie de celule

parietale-deficit de FI- autoanticorpi+ alte boli autoimune- Factori intestinali: insuficienta

pancreatica,disbacteriemii,boala Crohn

Absorbtia de acid folic- esential pentru sinteza de novo a purinelor

Dieta 50μg/zi- distrus prin fierbereFolat alimentar- poliglutamat- convertit la

monoglutamat in jejun -transportat activ in plasma legat de proteinele plasmatice- albumina- circiut enterohepatic

Deficit:- Dieta- Malabsorbtie( boala celiaca)- Cerere: sarcina,hemoliza,proliferare celulara- Medicatie:

anticonvulsivante,contraceptive,methotrexat

Simptome si semne

Stare de rau ,dispnee parestezii

scadere ponderala,atrofie de mucoase,tulburari ale pigmentarii

cutanate, impotenta, halucinatii,tulburari de

personalitate ,vizuale ,depresie

Limba depapilata ,cheiloza angulara ,diaree, ICC, febra, tulburari senzitiva,

Deficit de mielinizaremodificari la nivelul

cordoanelor posterioare medulare: diminuat simtul vibrator,tulburari sfincterene, ataxie,

ROT+/-, B+,dementa ,dezorientare, spasticitate, atrofie optica

Diagnostic

- Debut lent-bine compensat hemodinamic- Hb scazuta,numar de eritrocite scazut- VEM >120- Frotiu periferic : macrocitoza,poichilcitoza,neutrofie hipersegmentate- Pancitopenie- Fe seric crescut- Feritina serica crescuta- LDH plasmatic crescut- Bilirubina crescuta- B12- asczuta- sub 200pg/ml (N- 300-900pg/ml- Maduva; celularitate crescuta,modificari megaloblastice

eritrocitare,metamielocite gigante,megacariocite displazice,depozite de Fe crescute

- Test Schilling: B12 inj-in urina +- B12+FI- urina –- Nivel seric al folatului scazut

Tratament:B12 1000γ/sapt x 8, apoi lunar;acid folic

5mg/zi

Anemia bolilor cronice ( infectii,renale,

stari hipometabolice, endocrine)• Patogeneza implicat tulburari in metabolismul Fe si ale

eritropoezei• Eritropoetina scazuta- efecte citokinice• Hepcidina( reglator al Fe din depozite) crescuta in

infectii- suprima depozitarea Fe• Feritina crescuta• Hemoliza accelerata

Anemii hemolitice

• Durata de viata eritrocitara-120 zile

• Maduva hematogena compenseaza pina la 8 ori productia normala

• Anemie: rata distrugerii depaseste compensarea medulara

caractere

• Bilirubina crescuta- predominent neconjugata• LDH seric crescut• Reticulocitoza• Haptoglobina ( proteina care leaga globina din

Hb – complexele sunt epurate de macrofage)normal/scazuta

• Hemosiderina urinara crescuta• Folat seric crescut• Frotiu periferic: sferocite,celule nucleate,

reticulocite,neutrofilie cu forme imature-iritatie medulara

Hemoliza intravasculara• Distructie eritrocitara rapida- hemoglobina libera in plasma-

este toxica pentru cellule- legarea de haptoglobina ( reactie de aparare a organismului) –este o α-globulina produsa hepatic- care face un complex cu Hb –pentru eliminare renala sau degradare hepatica

HIV- haptoglobina scazuta • Hb libera este oxidata – methemoglobina + albumina =

methemalbumina ( detectata de testul Schumann)- degradata si hemul liber se leaga de hemopexina ( protein binding)

• cind toate mecanismele de protectie sunt epuizate apare hemoglobina libera in urina –urina neagra

• celulele tubulare degradeaza Hb si depoziteaza Fe ca hemosiderina- hemosiderin urie- indicator de hemoliza intravasculara

Hemoliza extravasculara• distrugerea celulara apare in tesutul macrofagic din ficat,splina• haptoglobina este normala, in urina nu apare

bilirubina,hemosiderina,Hb

Cauze: 1.anemii hemolitice congenitale :defecte membranare,defecte enzimatice,hemoglobinopatii

• a. defecte membranare ( sferocitoza,eliptocitoza) eritrocitul –citoschelet legat de stratul bilipidic de complexe proteice - asigura elesticitate si deformabilitate – poate sa diminue diam.de 4 ori (8/2μm) ;defectele rezulta in cresterea MCHC, forme celulare anormale, distrugere extravasculara

• Sferocitoza: • Afectiune autosomal dominanta, incidenta subestimata, deficit de spectrina, ankirina • - forme minore: reticulocitoza, sferocitoza ( hemoliza cronica compensate)• - forme severe: …+ alt defect eritrocitar, afectiune intercurenta• evolutia clinica:• - hemoliza compensata cronic• - crize hemolitice• - crize megaloblastice ( deficit de folat asociat cu sarcina)• - crize aplastice: in asociere cu infectie cu parvovirus• litiaza biliara - ?• intirzierea cresterii• Dg.: test de fragilitate osmotica ( liza in solutie salina hipotonica), sferocite,..

• Tratament: acid folic 5 mg/sapt.life-long,splenectomie ( colecistita simptomatica, crize hemolitice recurente..)- cind copilul este peste 5 ani- pericol de sepsis

b. defecte enzimatice ( glucozo-6-fosfatdehidrogenaza,piruvat kinaza,pirimidin-5-nucleotidaza)- eritrocitul se protejeaza de stressul oxidativ ( sunt hexozo-monofosfat- NADPH si glutation) si isi produce

energia via ATP ( glicoliza anaeroba)• eritrocitul se protejeaza de stressul oxidativ ( sunt hexozo-monofosfat-

NADPH si glutation) si isi produce energia via ATP ( glicoliza anaeroba)• - defecte in calea hexozomonofosfat – hemoliza acuta periodica indusa de

stress oxidativ• - defecte in glicoliza- hemoliza cronicaG-6PD- deficitara - ( rol imp.in hexozo-monof.)-• Afectiune genetica,legata de cr.X, ( deci manifesta la barbati), 400 de forme

de subtipuri enzimatice; relative frecventa, heterozigotii sunt protejati deinfectia cu malaria

Clinic: - hemoliza acuta indusa medicamentos : aspirina, fenacetina, clorochin, primachin, chinina,ciprofloxacin,chinidina,.. hemoliza cronica compensata

• - infectii, boli acute• - icter neonatalDg. - hemoliza acuta intravasculara , eritrocite mici cu membrane cu

neregularitati,policromazie,corpi Heinz ( hemoglobina denaturata), test pt.G6PD

Tratament: transfuzii, oprirea medicatiei anterioare, acid folic,.

Hemoglobina

• Tetramer de globina ( lanturi polipeptidice),fiecare lant inconjura o singura fractiune de hem care consta dintr-un inel protoporfirinic IX complexat cu un atom de Fe2+ feros intr-o configuratie optima pentru a lega O2 (4 molecule) O fractiune de hem poate lega o singura molecula de O2

• La tensiune de O2 joasa –Hb este total deoxigenata ; legarea O2 incepe cind creste presiunea O2

α-141aa cromozom 16ß-146aa cromozom 11

- HbA( majora la adult) α2ß2- HbF α2γ2- HbA2 α2δ2 minora la adult

Hemoglobinopatii- afectiuni care afecteaza structura,functia sau productia de Hb

Hemoglobinopatii –1. hemoglobina anormala- alteratie in secventa aa lanturilor polipeptidice

Siclemia – hemoglobina S acidul glutamic este substituit cu valina in pozitia 6 din lantul ß- autosomal recesiva

• HbS –SS- homozigotii• Heterozigotii : HbA+HbS- asimptomatica• Incidenta crescuta, rezistenta la malaria ( falciparum)- cind Hb S este

deoxigenata molecula de Hb polimerizeaza in forme pseudocristaline – tactoizi, la inceput reversibil cu oxigenarea apoi definitive

Siclizarea :• - hipoxie• - acidoza• - infectii• - dezhidratarecrize aplastice- Hb foarte scazuta- IC acuta

Dg. : anemie medie/severa, eritrocite cu forma specifica, electroforeza de hemoglobina Tratament: acid folic,antibiotice, rehidratare, oxygen, exsanguino-transfuzie ( exchange transfusion), agenti care induc formarea HbF ( impiedica

siclizarea )- hidroxiureea

Eritrocitele siclizate occluzeaza microcirculatia Clinic: • crize vasooclusive : dureri osoase, modificari osoase secundare

ischemiei cornice : dactilita,necroza de cap femoral, ..+ tahicardie, febra, transpiratii

• sickle chest syndrome- dupa o criza vasooclusiva infarctizarea maduvei determina emboli grasosi in plamin – hipoxie- siclizare extinsa- insuficienta ventilatorie-exitus

• crize de sechestrare: trombose capilare spre fluxul venos – edeme rapide, pierderea functiei- splenomegalii gigante- amnemii severe- colaps circulator- exitus; infarctizari in diferite teritorii ( AVC, singerari subarahnoidiene, infarcte renale, necroza papilara,IRC,splenice cu excluderea splinei- risc de infectii..,ulceratii distale , hemosideroza – cardiaca,articulara..)

• crize aplastice- Hb foarte scazuta- I

2. secventa aa este normala dar productia unor lanturi de aa este afectata( talasemiile)

• - talasemiile α ( nu se fac lanturi α si este un exces de lanturi ß)-comuna in Asia de sud-est – 4 gene

• deletia 1 –fara effect clinic• deletia 2- forme moderate – anemie

hipocroma ( leaga slab hemul) – se evita administrarea Fe, acid folic

• deletie 3- boala HbH- 4 lanturi ß – instabila ,precipita formind incluzii care determina hemoliza - anemie moderat severa

• deletie 4- hidrops fetalis –nu este compatibila cu viata

• Dg: PCR antenatal

• Tratament• - transplant de maduva,hidroxiuree• - acid folic• - chelatori deFe• - splenectomie

- talasemiile ß – nu se produc suficiente lanturi ß

frecventa,zona MM- heterozigotii-talasemia minor ..- anemie minora- eritrocite microcitare hipocrome - cellule in tinta

, punctati bazofile, rezistenta crescuta la liza osmotica,HbA2 crescuta, parinti cu talasemie

- homozigotii- talasemia major anemie severa hipocroma, displazie

eritrocitara, eritroblastoza, reducere importanta a HbA,nivel crescut de HbF

- ambii parinti cu talasemie

Anemii hemolitice dobindite• - anemii autoimmune – hemoliza anticorpi mediate –autoanticorpi de tip

IgG,M,A• - ab+eritrocit+ aviditate mare pt.C= hemoliza intravasculara• - ab.+eritrocit + aviditate mica pt.C- hemoliza extravascualra, distructie macrofagica• a.autoanticorpi care actioneaza la cald (37o) 80% din cazuri , virsta medie,F>B• cauze: idiopatica, limfoame,mielom ,tumori solide ( plamin, ovar,colon, rinichi, timom)• colagenoze: LES,AR• medicamente: penicilina, metal-dopa,chinina• altele: colita ulcerative, HIV

• Laborator:evidente de hemoliza• sferocite• test Cooms direct ( eritrocite de la pacient puse in mediu cu ab.anticomplex

Ig/C – ab prezenti pe eritrocit = hemoliza)

Traament:• oprirea medicatiei, corticoizi ,transfuzii ( sub cortizon) ,splenectomie• imunosupresie

Boala aglutininelor la rece hemoliza indusa de autoanticorpi (IgM) care se leaga de eritrocite la temparaturi de 4 o C determinind agultinarea

- poate apare hemoliza intravasculara cind fixeaza complementul • Pacienti in virsta,+/- limfoame B• Grad redus de hemoliza intravasculara cu degete

albastre,dureroase – acrocianoza- aglutinarea eritrocitelor in vasele mici in zonele expuse la frig

cauze:- • idiopatica• limfoame• infectii (Mycoplasma pn., mononucleozainfectionsa,sifilis

congenital,

Anemia hemolitica non-imuna

• 1.traume mecanice: valve cardiace,hemoglobinuria de mars

injurie termica,

anemie hemolitica microangiopatica (PTT,CID,GNC,carcinomatoza-CAPS?

2.Infectii

3.medicamente: sulfasalazina,dapson,nitriti..

Hemoglobinuria paroxistica nocturna• - defect intracoruscular dobindit la nivelul de

celula stem;mutatie intr-o singura celula stem hematopoetica a unei gene de pe cr.X necesara biosintezei anchorei de glicozilfosfatidil inozitol

Activarea C – in mediu acid,infectiiClinic: a.hemolitica, granulocitopenie,

trombocitopenie, tromboze venoase( activarea C stimuleaza agregabilitatea trombocitara)- in sistemul port,mezenteric,,hematopoeza deficitara

hemoglobinuria este intermitenta, hemosiderinuria este relativ permanenta

- Episoade aplastice

Anemie aplastica- pancitopenie cu hipocelularitate medulara

• Cauze:secundare: radiatii,medicatie

citostatica,virusuri( HIV,Hepatitic,parvovirusB19,vEB)boliautoimune: fasciita

eoziofilica,timom,hipogamaglobulinemie,reactie grefa/gazda,PHN

SarcinaIdiopaticaStare preleucemicaSpurr cell anemia (acantocitoza) la cirotici- eritrocite cu

multipli spiculi,neregulate- suprafata membranara are 50-70% colesterol- care scade fluiditatea si deformabilitatea celulara

Hipersplenism- sechestrare splenica determina citopenie (pancitopenie cu hipercelularitate

medulara )

• Splina este particular de eficienta in preluarea ,retinerea si distrugerea eritrocitelor cu defecte minore