ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENEANTIBACTERIENE

AMINOGLICOZIDE

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

POLIMIXINE

CHIMIOTERAPICE ANTITUBERCULOASE

AMINOGLICOZIDE

Structură chimică

• 2 sau mai multe unităţi de aminohexoze legate glicozidic de o structură de tip aminociclitol central, terminal (2-dezoxistreptamină)

• compuşi bazici; • caracter hidrofil;• moleculă voluminoasă;• traversare dificilă a membranelor biologice

Caracteristici comune

Caracteristici farmacocinetice • absorbţie digestivă

absentă (<2%); • nu traversează BHE;• traversează placenta (concentraţii de cca. ½ din concentraţia maternă);• legare redusă de proteine;• distribuţie de tip extracelular;• eliminare predominant renală

Mecanism de acţiune

• inhibarea sintezei proteice (legare de subunitatea ribozomală 30 S); mecanisme complementare; • efect bactericid doză-dependent, manifestat şi în faza de repaus;• efect postantibiotic.

AMINOGLICOZIDE

Spectru de activitate

• acţiune marcată pe bacili Gram-negativ (Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Proteus sp.); active pe Serrratia , P. aeruginosa (cu excepţia streptomicinei şi kanamicinei, cu acţiune slabă);• acţiune slabă sau moderată pe germeni Gram-pozitiv (Staphylococcus aureus, enterococ) – sinergism cu -lactaminele; • acţiune pe Mycobacterium tuberculosis (streptomicina, kanamicina)

Caracteristici comune

Reacţii adverse specifice

• OTOTOXICITATE (toxicitate cohleară şi vestibulară) conc.mari in perilimfa din urechea interna, leziuni vestibulare, echilibru,vertij. Leziuni cohleare- tinitus.-→surditate• NEUROTOXICITATE atingerea perechii a VIII a nervilor cranieni – tulburări de echilibru, ataxie• NEFROTOXICITATE –acumulare in parenchimul renal (frecvenţă mare – 8-26% - insuficienţă renală funcţională reversibilă; se evită asocierea cu alte medicamente nefrotoxice!);• BLOC NEUROMUSCULAR (efect pseudocurarizant);• alte efecte: parestezii, colită pseudomembranoasă (foarte rar), reacţii alergice (rar).

Mecanismul instalării rezistenţei bacteriene

• inactivarea enzimatică a antibioticului (diverse enzime – fosforilarea, adenilarea sau acetilarea grupelor –NH2 sau –OH) - transfer de plasmide sau conjugare;

CLASIFICAREA AMINOGLICOZIDELOR

Gen. ISTREPTOMICINA

• indicaţii:• endocardită bacteriană - cu enterococ, streptococ viridans (în asociere cu -lactamine); • tularemie , bruceloză, pestă (de elecţie);• tuberculoză (în diverse scheme terapeutice)

KANAMICINA

• toxicitate mare tinde să fie utilizată mai mult local;• indicaţii:

• tuberculoză (în diverse scheme terapeutice);• infectii grave cu stafilococ(abces pulm. Endocardita,•Interventii pe colon, inf. oculare

Strevital - flac. inj. 1g, 5 g; Kanamici

na - flac. inj. 1g;

NEOMICINA

• utilizată numai topic sau p.o.!;• topic se asociază cu bacitracina sau polimixina E;• oral - pentru pregătirea intervenţiilor chirurgicale pe tubul digestiv,• reacţii adverse: alergii (topic), malaborbţie, diare, steatoree, suprainfecţie (oral)

CLASIFICAREA AMINOGLICOZIDELORGen.

IIGENTAMICINA

• administrare parenterală, locală (oftalmic, topic);• indicaţii:

• infecţii cu P. aeruginosa, Klebsiella, Serratia (în asociere cu -lactamine)•inf.urinare,osteomielită, infecţii la arşi, pneumonie, otită peritonită, menigită (intratecal); • alte infecţii (când alte antibiotice mai puţin toxice nu sunt active) – E. coli, Salmonella, Shigella, stafilococ

TOBRAMICINA

• proprietăţi şi indicaţii similare cu ale gentamicinei; efecte mai marcate asupra P. aeruginosaGentami

cin - sol. inj. 40

mg/ml, 2 ml

Brulamicin, Nebcin- fiole

inj. 40 mg/ml;

AMIKACINA• derivat semisintetic al kanamicinei - cel mai larg spectru;• rezistenţă la cele mai multe enzime inactivatoare ale aminoglicozidelor;• se utilizează în infecţii rezistente la gentamicină sau tobramicină (infecţii nosocomiale)

Gen. III

Pierami - sol. inj. 50

mg/ml, 125 mg/ml

NETILMICINA

• proprietăţi similare amikacinei;• toxicitate mai redusăNetromy

cin -fiole inj. 25;

100 mg/ml;

ALŢI COMPU

ŞISPECTINOMICINA

• folosită exclusiv în tratamentul gonoreei;• Kirin – flac. inj. 2 g;

POLIMIXINE

Structură chimică

• structură polipeptidică• compuşi hidrofili; • moleculă relativ mare;• nu sunt activi pe cale orală (decât în infecţii cu localizare digestivă)

Caracteristici comune

Mecanism de acţiune

•-acţionează ca detergenţi cationici: datorită caracterului lor amfipatic penetrează în celula bacteriană şi se inseră printre fosfolipidele membranare producând tulburări de permeabilitate care conduc la pierederea unor constituenţi esenţiali pentru celula bacteriană;• efect bactericid;

CLASIFICAREA POLIMIXINELORCOLISTINA

(POLIMIXINA E)

• spectru: limitat la bacterii Gram-negativ (Enterobacter, E. coli, Kebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Shigella, unele tulpini de Pseudomonas; Proteus este rezistent)• administrare locală :

• preparate otice, oftamice şi cutanate;

• administrare orală – pentru infecţii cu localizare digestivă;• administrare parenterală - “antibiotic de disperare” – risc de reacţii adverse grave (bloc neuromuscular – interferă cu transmisia neuromusculară, parestezii, nefrotoxicitate,neurotoxicitate- afectarea nerv.cranien)

POLIMIXINA B

• spectru şi acţiuni similare Polimixinei E;• utilizare locală.

Colistin - flac. inj. 1000000 U.I,

500 000 U.I;Compr. 2 500

000 U.i.

BACITRACINA

• produsă de Bacillus colistinus

• produsă de Bacillus polymyxa

• produsă de Bacillus subtilis

• spectru: coci Gram negativ (Neisseria sp.), bacili Gram negativ (Haemophilus sp.), spirochete (Treponema), actinomicete; enterobacteriaceaele şi candida sunt rezistente• utilizare locală (la nivel oftalmic, cutanat); oral (comprimate de supt)Oropivalone-

COMPUŞI ÎNRUDIŢI STRUCTURAL

• inhibiţia transferului precuursorilor peretelui celulei bacteriene.

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG - TETRACICLINE

Structură chimică

• derivaţi tetraciclici (derivaţi de naftacencarboxamidă)

• compuşi lipofili, coloraţi; • absorbţie orală bună;• formează chelaţi neabsorbabili cu ionii de Ca, Fe, Mg (inclusiv produse lactate)

Caracteristici comune

• inhibarea sintezei proteice (legare de subunitatea ribozomală 30 S);• intrarea în celula bacteriană se face astfel:

• prin porine (transport activ, consumator de energie)

• efect bacteriostatic.

Mecanism de acţiune

Mecanismul instalării rezistenţei bacteriene

• împiedicarea accesului antibioticului la ţintă;

TETRACICLINE

Spectru de activitate

• SPECTRU LARG (rezistenţa dobândită este însă frecventă!)

• bacterii aerobe şi anaerobe Gram-pozitive şi Gram-negative;• spirochete;• ricketsii, micoplasme, chlamidii;• micobacterii atipice;• actinomicete

Caracteristici comune

Reacţii adverse specifice

• la nivel gastro-intestinal – arsuri epigastrice, greaţă, vomă, diaree, colită pseudomembranoasă, candidoză; • fotosensibilizare;• hepatotoxicitate ;• nefrotoxicitate – sindrom Fanconi-tub proximal renal, diabet insipid nefrogen (foarte rar);• colorarea smaltului dentar, afectarea osteogenezei (contraindicaţie la gravide şi copii sub 7 ani!);• creşterea presiunii intracraniene;• reacţii alergice.

Mecanismul instalării rezistenţei bacteriene

• inactivarea enzimatică a antibioticului (diverse enzime – fosforilarea, adenilarea sau acetilarea grupelor –NH2 sau –OH) - transfer de plasmide sau conjugare;

CLASIFICAREA TETRACICLINELOR

Gen. I TETRACICLINAOXITETRACICLINA

CLORTETRACICLINAT1/2 SCURT

administrare la 6 h - 500 mg

INDICAŢII TERAPEUTICE

• indicaţii:• de elecţie: ricketsioze, infecţii cu Mycoplasma, Chlamydia (inclusiv trahom), bruceloză, tularemie, holeră; • medicaţie de alternativă la bolnavii alergici la penicilină (sifilis, actinomicoză);• acnee (inhibă creşterea Propionibacterium acnes);• local (cutanat, ocular)

Gen. II

METACICLINAMINOCICLINA

T1/2 mediu

administrare la 12

h

• Tetraciclină – cp. 500 mg;• Reverin – pulv. Sol. inj.

T1/2 lung administrare la 24h

DOXICICLINA

• cca. 70% din cantitatea filtrată glomerular este reabsorbită tubular ) caracter retard• poate fi folosită la bolnavi cu IR pentru infecţii extrarenale;• nu interferă cu produsele lactate.

• Doxiciclina, Vibramicin – cp. 100 mg

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG - AMFENICOLI

Structură chimică

• compuşi cu structură relativ simplă (derivaţi de nitrobenzen, respectiv analogi)

• compuşi extrem de lipofili; • absorbţie orală bună;• distributie largă, traversează semnificativ BHE

Caracteristici comune

• inhibarea sintezei proteice (legare de subunitatea ribozomală 50 S);• intrarea în celula bacteriană se face prin difuziune facilitată;• efect bacteriostatic sau bactericid (în funcţie de doză şi de sensibilitatea bacteriană..

Mecanism de acţiune

Mecanismul instalării rezistenţei bacteriene

• inactivarea enzimatică a antibioticului (enzima – acetiltransferază) - transfer de plasmide;

CLORAMFENICOL• produs de Streptomyces venezuelae (astăzi obţinut prin sinteză)

• SPECTRU LARG (însă utilizare limitată!)

• bacterii aerobe şi anaerobe Gram-pozitive şi Gram-negative;• spirochete;• ricketsii, micoplasme, chlamidii;

FARMACOCINETICĂ

• absorbţie rapidă şi cvasi-integrală; • distributie largă, traversează semnificativ BHE (cca. 60% din valoarea concentraţiei plasmatice);• acumulare în bilă, lapte, fluid placentar;• metabolizare prin glucurono-conjugare; • eliminare renală,

INDICAŢII:

• STRICT LIMITATE:• salmoneloze sistemice, inclusiv febră tifoidă;• meningite şi infecţii ale SNC cauzate de bacili Gram-negativ;• infecţii grave cu anaerobi (Bacteroides fragilis);• ricketsioze;• bruceloză (alternativă la tetracicline);â

•Local: colir, picături otice

REACŢII ADVERSE

• toxicitate hematologică (anemie, leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie);•Alegii (rash cutanat, febră, angioedem);• reacţie Herxheimer;• greaţă, vomă;• sindrom cenuşiu la sugar şi nou născut (contraindicaţie strictă în ultimul trimestru de sarcină şi la sugar)• Cloramfenicol– cp. 125;

250 mg;• flac. inj . 1 g (hemisuccinat)

TIAMFENICOL

Tratament combinat

•TSS (până la înlăturarea contagiozităţii);• de primă intenţie: RIFAMPICINĂ + IZONIAZIDĂ + ETAMBUTOL STREPTOMICINĂ Antituberculoase

majore

RIFAMPICINAIZONIAZIDAETAMBUTOLULSTREPTOMICINPIRAZINAMIDĂ

Antituberculoase MINORE

FLUOROCHINOLONE (moxifloxacină, gatifloxacină)ETIONAMIDĂACID p-AMINOSALICILICCICLOSERINĂKANAMICINĂ

RIFAMPICINADAPSONACLOFAZIMINA

RIFAMPICINA• produs de Streptomyces venezuelae (astăzi obţinut prin sinteză)

• SPECTRU (însă utilizare limitată, pentru a împiedica dezvoltarea rezistenţei bacilului Koch!)

• micobacterii (bacilul Koch, Hansen, micobacterii atipice);• coci Gram-negativ: N. gonorrheae;• bacili Gram-negativ: Haemophilus, Pseudomonas, Proteus, Legionella;• coci Gram-pozitiv: stafilococ (inclusiv MRSA rezistent la meticil.) • virusul varicelo-zosterian

FARMACOCINETICĂ

• absorbţie rapidă şi cvasi-integrală; • distributie largă, eliminare prin bilă, circuit entero-hepatic;• metabolit activ: dezacetil-rifampicina; eliminare urinară (cca. 30%);• potent inductor enzimatic; T1/2 = 1,5-5 h.,

INDICAŢII:

• tuberculoză;• lepră;• meningită cu H. Influenzae;• infecţii stafilococice (MRSA) grave (osteomielite, septicemii);• gonoree (nerecomandat!)

REACŢII ADVERSE

• sindrom pseudogripal (“flu syndrome”) – la administrare intermitentă; anticorpi –antirifamp• hepatotoxicitate;• colorarea secreţiilor;

• Sinerdol– cp. 150 mg;

Mecanism de acţiune

• inhibarea ARN-polimerazei bacteriene (efect bactericid)

IZONIAZIDA

• SPECTRU limitat la bacilul Koch

• acţiune bactericidă pe germenii în diviziune;• acţiune bacteriostatică pe germenii”dormanţi”

FARMACOCINETICĂ

• absorbţie rapidă şi cvasi-integrală; • distributie largă, inclusiv în lichidul pleural şi LCR;• metabolizare prin acetilare, dependentă de polimorfismul genetic;• eliminare renală

INDICAŢII:

• tuberculoză;15mg/kgc pt.profilaxie- ..5mg/kgc

REACŢII ADVERSE

• hepatotoxicitate, icter;• parestezii, nevrite periferice (prin deficit de piridoxină prin antagonizare)• toxicitate hematologică;• reacţii idiosincrazice;• sindrom reumatoid

• Izoniazid– cp. 100 mg; 300 mg;

Mecanism de acţiune

• sub acţiunea peroxidazei micobacteriene inhibă sinteza de lipide( acidului micolic)din peretele bacterian

ETAMBUTOL

• SPECTRU limitat la bacilul Koch

• bacteriostatic;• rezistenţa se dezvoltă rapid”

FARMACOCINETICĂ

• absorbţie digestivă cca. 80%; • distributie largă, cu excepţia SNC;• eliminare renală

INDICAŢII:

• tuberculoză;

REACŢII ADVERSE

• nevrită optică retrobulbară;• anorexie, greaţă, vomă, hiperuricemie• toxicitate hepatică;• discromatopsie;• depresie, astenie.

• Etambutol - cpr. 250 mg;

Mecanism de acţiune

• prodrug - sub acţiunea peroxidazei micobacteriene inhibă sinteza acidului micolic (similar izoniazidei)

ALTE TUBERCULOSTATICE

PAS • analog al PABA;

Cicloserina • inhibă sinteza precursorilor peretelui celular;

EtionamidaPirazinamida

• hepatotoxicitate;