UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA - BUCURETI FACULTATEA DE FARMACIE TEZ DE DOCTORAT REZUMAT CONTRIBUII LA STUDIUL CEDRII SUBSTANELOR ACTIVE DIN SEMISOLIDE CU ACIUNE TOPIC DOCTORAND EF LUCRRI FARM. GHICA MIHAELA VIOLETA CONDUCTOR TIINIFIC PROF. DR. TEFAN MOISESCU BUCURETI 2007 PLANUL LUCRRII INTRODUCERE ............................................................................................................................V PARTE GENERAL TEORETIC. STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII 1.ASPECTE BIOFARMACEUTICE ALE FORMELOR DOZATE SEMISOLIDE PENTRU ADMINISTRARE TOPIC 1.1.Pielea - structur i fiziologie ..................................................................................... 1 1.1.1.Structura pielii ................................................................................................ 1 1.1.2.Funciunile pielii ............................................................................................. 4 1.2.Forme dozate semisolide pentru aciune topic.Hidrogeluri farmaceutice ............................................................................................ 5 1.3.Procesele de cedare i absorbie a unei substane active dintr-o formulare semisolid topic .......................................................................................................................... 9 1.4.Factorii care influeneaz absorbia cutanat ............................................................ 14 1.5.Metode de determinare a cineticii de cedare in vitro a substanelor active din sisteme semisolide topice ...................................................................................................... 15 2.CARACTERIZAREAREOLOGICAFORMELORDOZATESEMISOLIDE TOPICE 2.1.Modele i parametri reologici pentru caracterizarea sistemelor semisolidetopice ........................................................................................................................ 25 2.2.Factori care influeneaz comportarea reologic a sistemelor semisolide topice ........................................................................................................................ 29 3.DATEDELITERATURPRIVINDINDOMETACINULSUBSTANA MEDICAMENTOAS TEST 3.1.Proprieti fizico-chimice ale indometacinului ......................................................... 36 3.2.Proprieti farmacologice ale indometacinului ......................................................... 38 4.PROGRAMEEXPERIMENTALENPROIECTAREAIANALIZA PROCESELOR COMPLEXE DE FORMULARE FARMACEUTIC 4.1.Programarea experimentelor ..................................................................................... 41 4.2.Analiza datelor experimentale .................................................................................. 43 4.3.ProiectareaexperimentelorntehnicaTaguchipentrurealizareaunuiprocessau produs considerat optim ........................................................................................... 45 PARTEEXPERIMENTAL.CERCETRIPERSONALEPRIVINDCONTRIBUIILA STUDIULCEDRIISUBSTANELORACTIVEDINSEMISOLIDECUACIUNETOPIC 5.MOTIVAREA I OBIECTIVELE STUDIULUI NTREPRINS 5.1.Motivarea studiului ntreprins .................................................................................. 51 5.2.Obiectivele studiului ntreprins ................................................................................ 52 6.STABILIREAUNEIMETODEDEEVALUAREACINETICIIDECEDAREIN VITROAINDOMETACINULUIDINSEMISOLIDECUACIUNETOPIC. CERCETRI PRELIMINARE 6.1.Selectarea substanei test pentru studiul experimental al modelrii cineticii de cedare a unei substane medicamentoase din semisolide destinate aciunii topice .............. 55 6.2.Selectareaunuitipdevehiculsemisoliddestinataplicriitopicepentrumodelarea cineticiidecedareauneisubstanemedicamentoase.Caracterizarea carboximetilcelulozei sodice (CMCNa) ca polimer inductor al gelifierii ................ 566.3.CelulaFranzmodificatpentrustudiereacineticiidecedareauneisubstane medicamentoase din hidrogeluri ............................................................................... 58 6.4.Selectarea soluiei compartimentului receptor al celulei Franz ................................ 59 6.5.Instituireauneimetodededeterminarecantitativpecalespectrofotometrica indometacinului n soluia receptoare ....................................................................... 59 6.6.Tehnica de preparare a unui sistem-model de tip hidrogel de CMCNa cu indometacin pentru studierea cineticii de cedare a acestuia .......................................................... 62 6.7.Caracterizarea membranei de celofan folosit la celula Franz modificat ................62 6.8.Stabilirea unor condiii standard pentru efectuarea exprimentelor cinetice de cedare a indometacinului din hidrogeluri de CMCNa folosind celula Franz modificat ......63 6.9.Profilul cinetic de cedare in vitro din hidrogeluri printr-o membran semipermeabil hidrofil (celofan) ..................................................................................................... 63 6.10.Concluziile cercetrilor preliminare ......................................................................... 68 7.MODELAREACINETICIIDECEDAREAINDOMETACINULUIDINGELURI HIDROALCOOLICEDECMCNAICARACTERIZAREAREOLOGICA ACESTORA 7.1.Necesitateaproiectriistatisticeaexperimentelorpentrumodelareacineticiide cedare ........................................................................................................................ 69 7.2.ProiectareafactorialaexperimentelorcineticenmetodologiaTaguchipentru modelareaioptimizareacedriiindometacinuluidingelurihidroalcoolicede CMCNa ..................................................................................................................... 70 7.2.1.Selectareavariabilelorindependente(predictive)dincadrulprogramului experimental ................................................................................................. 70 7.2.2.Selectareavariabilelordependente(parametriderspuns)dincadrul programului experimental ............................................................................ 72 7.2.3.Alegereanivelelordevariaieavariabilelorindependenteintocmirea matricii de experimentare Taguchi 24 fracionat ......................................... 73 7.2.4.Preparareahidrogeluriloriderulareaexperimentelorcineticedecedarein vitro a indometacinului din hidrogelurile matricii de experimentareTaguchi 24 ..................................................................................................... 76 7.2.5.Rezultateleexperimentaleianalizastatisticaparametrilorcineticide rspuns .......................................................................................................... 78 7.2.6.Aplicarea metodologiei suprafeelor de rspuns pentru selectarea formulrilor de hidrogel cu cinetic de cedare optim ...................................................... 99 7.2.7.Evaluareaperformanelornprocesuldemodelareacineticiidecedarea indometacinului din hidrogelurile de CMCNa prin aplicarea tehniciiTaguchi ....................................................................................................... 115 7.2.8.Selectarea formulrilor optime ................................................................... 121 7.2.9.Concluziilestudiuluiprivindcineticadecedareaindometacinuluidin hidrogeluri de CMCNa ............................................................................... 126 7.3.CaracterizareareologicagelurilorhidroalcoolicedeCMCNadinmatricea fracionat Taguchi 24 ............................................................................................. 127 7.3.1.Necesitatea caracterizrii reologice a hidrogelurilor .................................. 127 7.3.2.Programarea experimentelor reologice ....................................................... 127 7.3.3.Caracterul nenewtonian pseudoplastic al hidrogelurilor din matricea Taguchi fracionat 24 ............................................................................................... 133 7.3.4.Comportarea tixotrop a hidrogelurilor din matricea Taguchifracionat 24 ............................................................................................... 141 7.3.5.Caracterizarea reologic a hidrogelului optim G9 ...................................... 153 7.3.6.Concluziile studiului pentru caracterizarea reologic a hidrogelurilor dinmatricea fracionat Taguchi 24 .................................................................. 155 7.4.Relaiicantitativentreparametricineticidecedareaindometacinuluidin hidrogelurile matricii fracionate Taguchi 24 i caracteristicile reologiceale acestora ............................................................................................................. 156 8.STUDIULVITEZEIDECEDAREAINDOMETACINULUIDINHIDROGELURI DECMCNACUPOLIMERINEGELIFIANIIAPROPRIETILORDE CURGERE ALE ACESTOR SISTEME 8.1.Proiectarea experimentelor cinetice utiliznd o matrice 23 Taguchi ...................... 161 8.1.1.Selectarea polimerilor negelifiani .............................................................. 161 8.1.2.Selectareavariabilelorindependenteiavariabilelordependente.Matricea Taguchi 23 ................................................................................................... 162 8.1.3.Preparerea hidrogelurilor de CMCNa cu indometacin i polimeri negelifiani din matricea Taguchi 23. Derularea experimentelor cinetice ..................... 164 8.1.4.Rezultate experimentale i determinarea parametrilor cinetici derspuns ........................................................................................................ 164 8.1.5.Evaluareainflueneifactorilordeformulareasupracineticiidecedare utiliznd metodologia suprafeelor de rspuns i tehnica Taguchi ............. 169 8.1.6.Concluziile studiului privind cinetica de cedare in vitro a indometacinului din hidrogeluri de CMCNa i polimeri negelifiani .......................................... 181 8.2.CaracterizareareologicahidrogelurilordeCMCNacupolimerinegelifianidin matricea 23 Taguchi ................................................................................................ 182 8.2.1.Programarea experimentelor reologice ....................................................... 182 8.2.2.Comportarea nenewtonian pseudoplastic a hidrogelurilor dinmatricea 23 .................................................................................................. 186 8.2.3.Caracterul tixotrop al hidrogelurilor din matricea 23 Taguchi.................... 191 8.2.4.Concluziile analizei reologice .................................................................... 198 8.3.Relaii cantitative ntre caracteristici cinetice de cedarea indometacinului din geluri de CMCNa cu polimeri negelifiani i parametrii de curgere ai acestora .............. 199 8.4.Aspectecomparativeprivindcineticadecedareaindometacinuluiicaracteristicile reologicealehidrogelurilordinmatriceafracionat24 Taguchiirespectivdin matricea 23 Taguchi ................................................................................................ 202 9.CERCETRIFARMACOLOGICEPRECLINICEPRIVINDINTENSITATEA EFECTULUIANTIINFLAMATORALINDOMETACINULUIDINDIFERITE HIDROGELURI TOPICE 9.1.Cercetriprivindcineticadecedareinvitroaindometacinuluidinhidrogeluri comerciale i comportarea la curgere a acestora .................................................... 205 9.2.Verificarea prin experimente farmacologice in vivo a metodei de modelare a cineticii decedareasubstaneiactivedintr-unhidrogelialegereahidrogeluluioptim farmacologic ........................................................................................................... 209 9.2.1.Ipoteze de lucru .......................................................................................... 209 9.2.2. Materiale i metod ................................................................................... 209 9.2.3.Rezultateleexperimentaleprivindevoluiaedemuluiindusdecaolinla animalele tratate cu hidrogelurile coninnd indometacin 2% ....................212 9.2.4.Rezultateleexperimentaleprivindevoluiaedemuluiindusdecaolinla animalele tratate cu hidrogelurile coninnd indometacin 1% ................... 229 9.2.5.Concluziile experimentelor farmacologice ................................................. 237 10.CONCLUZIILE GENERALE ALE LUCRRII .......................................................... 239 11.BIBLIOGRAFIE ................................................................................................................. i INTRODUCERE Sistemele farmaceutice semisolide pot servi ca vehicule pentru substanele medicamentoase caresuntcedatetopicpepiele,cornee,esutrectal,mucoasnazal,vaginal,esutbucal, membran uretral.Accesibilitateaiposibilitateadeameninepreparateleaplicatepepieleoperioadmai lungdetimpaduslautilizareacrescutaciicutanatepentruadministrareamedicamentelor pentru efecte locale i sistemice [1-4]. Formele farmaceutice aplicate la nivel cutanat pot fi dermice cu aciune topic (local) i posibil aciune sistemic, respectiv transdermice cu aciune sistemic. Administrareatopicamedicamentelorpecalecutanatpentruaciunelocalisistemicofer cteva avantaje fa de calea oral i parenteral [5].Datoritinteresuluiaparteacordatdeterapiamodernmedicaieiantiinflamatoarein cadrulacesteia,preveniriireaciiloradverselaadministrareaoral[9],s-aalesclasa antiinflamatoarelornesteroidiene,nvedereastudiuluicineticiidecedareasubstaneiactivedin sisteme farmaceutice semisolide topice. Substana activ test selectat pentru studiu, reprezentativ pentru clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene clasice, a fost indometacinul. Dintreformelefarmaceuticesemisolide,nprezentseacorduninteresdeosebitfolosirii hidrogelurilorcasistemedecedarepentrupreparatelefarmaceuticedestinateaplicriicutanate. Folosireahidrogeluriloresteimportantpentruaplicareaprincipiiloractivepemembrane,esuturi ulceroase deoarece coninutul mare n ap reduce iritabilitatea; de asemenea hidrogelurile prezint o bun complian pentru pacieni, caracteristici de cedare a medicamentelor ncorporate i reologice adecvate,otolerancutanatcrescut,compatibilitatecumajoritateasubstaneloractivei excipienilor, uurin la aplicare i respectiv ndeprtare de pe piele [11,12]. De aceea n prezenta lucrare,dintresistemelesemisolidetopice,amstudiatcineticadecedareaindometacinuluidin hidrogeluri farmaceutice i principalii factori de influen a acesteia. Absorbiapercutanataunuiprincipiuactivpoatefidetectatinvivoprindiferitemetode carenecesitunechipamentcomplexideaceeaobinereauneiformefarmaceuticetopiceeste precedatdeexperimenteinvitrocareurmresceliberareasubstaneiactiveconinutnsistemul medicamentosproiectat.Punctuldeplecarealevaluriibiofarmaceuticeamedicamentelor ncorporate ntr-o form farmaceutic destinat cii cutanate l constituie studiul cineticii de cedare in vitro al principiului activ, n scopul aprecierii uurinei cu care acesta va fi cedat mediului cu care estencontact.Determinrileinvitroaucaobiectivstudiereaparametrilordeformulare(natura vehicolului,concentraiadeprincipiuactiv,caracteristicilereologicealepreparatului),ainfluenei parametriloroperaionali(temperaturadelucru,naturamembranei,naturamediuluireceptor, dispozitivul de cedare) susceptibili de a modifica aceast cedare (cantitate, vitez) [4]. Analizacineticireologiccompleteazproblematicacomplexastudiuluicedrii medicamentelordinformefarmaceuticetopice,prinposibilitateaevidenieriimecanismuluide eliberareasubstaneiactivedinsistemulproiectat,dedisponibilitatepentruabsorbiacutanat. Aceststudiuestentregitdeaplicareaproiectriiexperimentalefarmaceuticelaformularea sistemelor semisolide topice, n general, a hidrogelurilor, n particular, n vederea obinerii nivelelor optimedevariaiepentrufactoriideformularecaresneconduclaprofileleoptimedecedarea substanei active aplicat cutanat [14,15]. Aceasta lucrare i aduce o modest contribuie la stabilirea unei metodologii de abordare a cineticii de cedare in vitro a substanei active din forme semisolide topice de tip hidrogel. O astfel de metodologie poate servi la modelarea diferitelor formulri semisolide topice n vederea obinerii unei cedri optime a substanei active n raport cu locul de aplicare. n prezent, testele de cedare in vitro sunt considerate un instrument de control al calitii n vederea asigurrii uniformitii fiecrui lotdeprodusefarmaceuticetopiceiadetectriischimbrilornprocesuldefabricaiecare influeneaz procesul de cedare al produsului. Tezadedoctoratcuprindeopartegeneral-teoreticioparteexperimentalcucercetri personale. nparteageneral-teoreticstructuratpepatrucapitolesuntprezentatedatedeliteratur privindaspectebiofarmaceuticealeformelordozatesemisolidepentruadministraretopiccu referire (1) la structura i fiziologia pielii [19,21], (2) la caracteristicile hidrogelurilor farmaceutice pentruaciunetopic[30,35-37],(3)laproceseledecedareiabsorbieauneisubstaneactive dintr-oformularesemisolidtopic[41,42,48,49],precumi(4)lametodelededeterminarea cineticii de cedare in vitro a substanelor active din sisteme semisolide topice [65-67,71,91,95]. Este prezentatdeasemeneaiimportanacaracterizriireologiceasistemelorsemisolidetopice,cu descriereaprincipalelormodeleiparametrireologicispecificiacestortipurideformulri farmaceutice[113,121],precumiafactorilorceinflueneazcomportarealacurgereaacestor sisteme[129].Suntprezentateiprincipaleledatedeliteraturprivindproprietilefizico-chimice i farmacologice ale indometacinului, substana medicamentoas test [147,152,154]. Partea general teoretic a tezei de doctorat cuprinde de asemenea o descriere a programelor experimentale folosite ngeneralnproiectareaianalizaproceselorcomplexedeformularefarmaceutic[157,175,178]; estedescrisitehnicaTaguchicauninstrumentimportantpentruoproiectarerobustceasigur optimizareaunuiproces/produsiacondiiilordeobinereaacestuia.TehnicTaguchicombin tehniciledeinginerieimanagementcuceledestatisticpentruaobineameliorarearapida costurilor calitii [197,212,221]. Partea experimental a lucrrii, cuprinznd cinci capitole, se refer la cercetrile personale privind contribuiile la studiul cedrii substanelor active din semisolide cu aciune topic. Cuvintecheie:hidrogeluri,cineticadecedare,proiectareexperimental,caracterizare reologic, corelaii cinetic reologie, testare farmacologic. PARTE EXPERIMENTAL. CERCETRI PERSONALE 5. MOTIVAREA I OBIECTIVELE STUDIULUI NTREPRINS 5.1. Motivarea studiului ntreprins Literaturadespecialitatecercetatrelevimportanamodelriicineticiidecedarea substaneiactivedinsemisolidetopice.Preparateletopicepentruarsuri,precum ipreparatelecu substaneantiinflamatoare,antihistaminice,antiseptice,antimicotice,anestezicelocaletrebuies prezinteocedarerapidaprincipiuluiactiv.ncazulpreparatelortopicecusubstaneiritante (laurilsulfatul de sodiu), cu substane keratolitice(acid salicilic) sau cu substane alergenice (unele antibiotice) o cedare prea rapid poate produce iritaie local. Cedarea rapid sau lent este optim nraportcutipuldesubstanactivncorporat,tipuldeaciuneurmrit,respectivloculde aplicare.Cineticadecedaretrebuiesechilibrezeavantajulrealizriiuneiconcentraiiterapeutice cu dezavantajul acumulrii unor concentraii toxice.Necesitateastabiliriiuneimetodedeevaluareacineticiidecedareauneisubstane medicamentoase din semisolide cu aciune topic a rezultat din urmtoarele motive: a)modularea cineticii de cedare a substanei medicamentoase din diferite forme dozate semisolide topice i implicit a parametrilor cinetici poate asigura o eficacitate terapeutic corespunztoare;b)cedarea substanelor medicamentoase din semisolide topice este n mare msur eratic; c)n prezent nu exist o metodologie standardizat de evaluare a cineticii de cedare din semisolide cu aciune topic. Oastfeldemetodologiearputeaservilaoptimizareaformulriimedicamentelor condiionate n diferite sisteme dozate semisolide topice, la controlul calitii i stabilitii acestora, la controlul fabricaiei n procesele industriale. 5.2. Obiectivele studiului ntreprins 1.Stabilirea unei metode de evaluare a cineticii de cedare a unei substane active (indometacin) dintr-un hidrogel de carboximetilceluloz sodic (CMCNa) cu aciune topic; 2.Stabilireauneimetodologiidemodelareacineticiidecedareasubstaneiactivedin hidrogelurideCMCNa;folosireamatriciideexperimentareTaguchifracionat24n proiectareahidrogelurilorcucineticidecedarediferiteicaracterizareareologicaacestora; evideniereaunorrelaiicantitativentreparametricineticiicaracteristicilereologiceale formulrilor studiate; 3.Aplicarea metodologiei de modelare a cineticii de cedare a substanei active din alte tipuri de hidrogeluricomplexedeCMCNadintr-omatricecompletTaguchi23;proiectareai caracterizarea unei formule dozate semisolide de tip hidrogel cu anumii parametri cinetici de cedare (optimi); 4.Verificareaprinexperimentefarmacologiceinvivoaeficacitiiterapeuticeaformulrilor dozatedetiphidrogelcuindometacin,cuparametricineticidecedareasubstaneiactive considerai optimi. Ipoteze de lucru: 1.Principalulmecanismalcedriisubstanelormedicamentoasedinhidrogeluriconstn difuziunea acestora prin pori. Dimensiunea porilor depinde de natura hidrogelurilor, care pot fi formate prin reticulare chimic sau fizic.2.Esteevidentcncazulhidrogelurilorculegturifiziceporozitateasemodificdinpunctde vederealnumruluiidimensiuniiporilor,modificndu-senacestmodcineticadecedare.n cercetarea propusam apreciatc modelareacineticii de cedare se poateface prin modificarea porozitiihidrogelurilor(princoncentraiadepolimersauprinntreptrunderealanurilor polimerice). 3.Avndnvederecproprietilemecanicealehidrogelurilorpotfimbuntite(deexemplu consistena)folosindalturidesubstanaactiv(indometacin)maimulipolimeri,precumi promotoridepenetraiesaualiadjuvanideformulare,ampresupuscproiectarearaionala unorformulricuoanumitcineticdecedarepoatefirealizatprinutilizareaprogramelor experimentale de proiectare factorial i analiz statistic. 4.Manifestarea aciunii antiinflamatoare a indometacinului din hidrogelurile proiectate ar trebui s reproduc ntr-o oarecare msur concluziile rezultatelor din experimentele cinetice de cedare. 6. STABILIREA UNEI METODE DE EVALUARE A CINETICII DE CEDARE IN VITRO A INDOMETACINULUI DIN SEMISOLIDE CU ACIUNE TOPIC. CERCETRI PRELIMINARE Prezentulcapitolcuprindeoseriedecercetriprivindpunerealapunctauneimetodologii deevaluareacineticiidecedareinvitroaindometacinului(substanmedicamentoastest)din hidrogeluritopice,utilizndundispozitivexperimentaldelucrudetipceluldedifuziuneFranz modificat prevzut cu membran artificial i agitator magnetic n compartimentul receptor. Fa decelulaFranzoriginal,dispozitivulexperimentalfolositdenoiafostmodificatprinutilizarea uneipompeperistalticeiintroducereaunuivastampondeextragereaprobelor.Acestdispozitiv experimentaloferposibilitateaasigurriiautomateacondiiilorperfectsinkprinpermanenta recircularealichiduluidincompartimentulreceptor.Deasemeneaexistiposibilitateaagitrii mediuluidincompartimentuldonor.S-austabilitastfel,condiiileoperaionalestandardpentru efectuareaexperimentelorcineticedecedareaindometacinuluidinhidrogeluride carboximetilceluloz sodic (CMCNa) ca polimer gelifiant, folosind celula Franz modificat.Afostselectatmetodadedozarecantitativspectrofotometricaindometacinuluidin mediulreceptor(tamponfosfatpH7,4)alceluleidedifuziune.Absorbanaspecific(lalungimea de und = 268 nm) evaluat statistic prin metoda celor mai mici ptrate are valoarea 1%1cmA 454 = .S-astabilitmodelulcineticconformcruiaareloccedareaindometacinuluidinhidrogeluri deCMCNaprintr-omembransemipermeabilhidrofildetipcelofan.Astfel,mecanismulde cedaredinhidrogeluriestedetipdifuzionalHiguchi.Profilelecineticedecedareobinuteau prezentatdupunanumitintervaldetimpcriticunefectplatoupentrucares-aformulatun mecanism de cedare staionar. 7. MODELAREA CINETICII DE CEDARE A INDOMETACINULUI DIN GELURI HIDROALCOOLICE DE CMCNA I CARACTERIZAREA REOLOGIC A ACESTORA 7.1.Necesitateaproiectriistatisticeaexperimentelorpentrumodelareacineticiide cedare Eficienaglobalauneiformulritopicesemisolide,tradusprintr-oadeziunelasuprafaa tratatntimpulcerutpentruaasiguracomplianacupacientuliovitezdecedaremarea principiuluiactivpentruaproduceunnceputrapidalaciunii,depindeattdefarmacocinetica substaneiactive,ctideproprietilevehiculului.Formulareaunuisistemmedicamentoscu indometacintrebuiespermitoactivitatetermodinamicmaximasubstaneiactivecares asigure un flux ct se poate de mare al acesteia [63]. Obiectiveleprincipalealestudiilorprezentatencadrulacestuicapitolauvizatmodelarea, evaluarea i optimizarea din punct de vedere cinetic i reologic a unor formulri de tip hidrogel cu indometacin.Alegereacompoziieihidrogeluriloraimpusefectuareaunorexperimenteprogramate statistic.Metodeleconvenionaledeoptimizare,cuschimbareaunuiparametrulaunanumit momentipstrareacelorlaliparametrineschimbai,oferinformaiilegatenumaideacest parametru.Acestemetodedeoptimizareconsumtimpinupotluanconsiderareinteraciunile reciprocenrezultatuldorit.Esteposibilsminimizmaceastactivitateconsumatoaredetimpi costisitoare prin proiectare experimental sau tehnica analizei statistice asistate de calculator. 7.2.ProiectareafactorialaexperimentelorcineticenmetodologiaTaguchipentru modelarea i optimizarea cedrii indometacinului din geluri hidroalcoolice de CMCNa

Pentru realizarea obiectivului de optimizare a unor formulri de tip hidrogel de CMCNa cu indometacin care s asigure o eliberare rapid a principiului medicamentos pn la locul de aplicare am utilizat un program structurat experimental de analiz statistic. 7.2.1.Selectareavariabilelorindependente(predictive)dincadrulprogramului experimental La selectarea variabilelor independente s-a avut n vedere influena unor factori de formulare ai hidrogelurilor topice asupra unor parametri cinetici considerai variabile dependente. Astfel, s-au selectat ca variabile independente: 1.concentraia n carboximetilceluloz sodic (g%) = X1(CMCNa)2.concentraia n indometacin (g%)= X2(Indometacin)3.raport glicerin / alcool izopropilic (V/V)= X3(Glic./Alc.izopr.) 4.raport propilenglicol / alcool etilic (V/V)= X4(PG/Alc.etilic) S-aavutnvederestabilireaunuiraportcantitativoptimntreindometacin, carboximetilcelulozasodiciamesteculalcoolicreprezentatdeglicerin,alcoolizopropilic, propilenglicol, alcool etilic, ncorporate ntr-un vehicul gel apos. 7.2.2.Selectareavariabilelordependente(parametriderspuns)dincadrul programului experimental Ca variabile dependente (de rspuns) s-au ales parametri cinetici ce caracterizeaz eliberarea substanei active din formulrile proiectate cu aciune topic. S-au selectat ca variabile dependente: 1.coeficientuldedifuziunealindometacinuluinhidrogel(coeficientaparentdedifuziuneal indometacinuluiprinhidrogelulproiectatiprinmembranaartificial).SenoteazcuD=Y1,se exprim n cm2/s.2. coeficientul de permeabilitate al indometacinului n hidrogel (coeficient aparent de permeabilitate al indometacinului prin hidrogelul proiectat i prin membrana artificial). Se noteaz cu Pm= Y2, se exprim n cm/s.3.timpuldelaten(perioadainiialceprecedeapariiaprincipiuluiactivnmediulreceptor).Se noteaz cu Tlag = Y3, se exprim n minute.4.fluxuldeindometacinnhidrogel(fluxaparentdeindometacinprinhidrogelulproiectatiprin membrana artificial). Se noteaz cu J = Y4, se exprim n g/cm2s. 7.2.3Alegereanivelelordevariaieavariabilelorindependenteintocmireamatricii de experimentare Taguchi 24 fracionat Numrul de variabile de formulare considerat (4) i nivelele lor de variaie (2) au condus la omatriceTaguchifracionat24detipulceleiprezentatentabelul1[15].Numruldesisteme supuseexperimentriicineticeeste8(G1-G8),fade16ctreprezintnumruldeexperimente pentru o proiectare factorial ntreag. Variabilele independente din tabelul 1 sunt redate sub form codificat,1pentrunivelulinferior,respectiv2pentrunivelulsuperior.Nivelelefizicedevariaie pentruacestevariabilesuntredatentabelul2.CompoziiahidrogelurilordinmatriceaTaguchi fracionat este redat n tabelul 3.

Tabel 1 Matricea de experimentare Taguchi fracionat 24

Factori de formulare variabile independente (nivele codificate) HidrogelX1

CMCNaX2

Indometacin X3

Glic./Alc.izoprop.X4

PG/Alc.etilic G11111 G21112 G31221 G41222 G52121 G62122 G72211 G82212 Tabel 2 Nivele fizice de variaie pentru variabilele independente Nivele fizice de variaie Factori de formulare 12 X1CMCNa(g%)12 X2Indometacin(g%)12 X3 Raport Glicerin/Alcool izopropilic(V/V)0,20,5 X4 Raport Propilenglicol/Alcool etilic(V/V)0,51 Tabelul3CompoziiahidrogelurilorcuindometacinproiectatenacordcuprogramulfactorialTaguchi fracionat 24

Substana GelG1 GelG2 GelG3 Gel G4 GelG5 GelG6 GelG7 GelG8 CMCNa (g)1 1 1 1 2222 Indometacin (g)1 1221122 Glicerin (ml)3 36666 3 3 Alcool izopropilic (ml)15 1512 12 12 12 1515 Propilenglicol (ml)1522,51522,51522,51522,5 Alcool etilic (ml)30 22,5 3022,5 3022,5 3022,5NaOH 10% (ml)1,51,5331,51,533 Ap distilat (g)ad 100ad 100ad 100ad 100ad 100ad 100ad 100ad 100 7.2.4 Prepararea hidrogelurilor i derularea experimentelor cinetice de cedare in vitro a indometacinului din hidrogelurile matricii de experimentare Taguchi 24 La preparare s-au folosit cantitile de substane nscrise n tabelul 7.3 variindu-se cantitile desubstanactiviexcipieninacordcuprogramulfactorialTaguchi(tabelul1);etapelede preparare a gelurilor nscrise n aceast matrice fracionat sunt urmtoarele: 1.mbibarea CMCNa cu 10-15 ml de ap ntr-un interval de timp de 2 ore;2.dispersareaCMCNambibatcu10mldeapdistilatsubcontinuagitare(pnlaobinerea unei consistene uniforme);3.adaosulsubcontinuimoderatagitareaalcoolilornordineaglicerin,alcoolizopropilic, propilenglicol i alcool etilic, cu precizarea c dup ncorporarea propilenglicolului am adugat apdistilat(circa10ml)pentruaevitaprecipitareacarboximetilcelulozeisodicedingella adaosul ulterior de etanol (carboximetilceluloz sodic poate precipita n prezena unei cantiti nsemnatedealcooli,ncazulncaresistemulnuconineocantitatesuficientdeap).Se obine o matrice de gel, notat cu A. 4.dispersarea indometacinului acid (puin solubil n ap) n 1,5/3 ml NaOH 10% pentru obinerea srii de sodiu, solubil. Se obine soluia B. 5.adaosul soluiei B sub agitare n cantiti mici gelului A; 6.adaosul apei sub agitare pn la obinerea a 100 g gel CMCNa cu (1-2%) indometacin. Soluia de NaOH 10% are rolul de a solubiliza indometacinul prin transformarea sa n sarea sodic, sub aceasta form gsindu-se n formularea final a hidrogelului. La contactul cu lichidul de la suprafaa pielii (pH = 5,5) se afl ambele specii i anume indometacin sub form de sare sodic, ct i indometacinul forma acid. Astfel, activitatea termodinamic a substanei active este maxim i determin o viteza maxim de absorbie datorit unui gradient mare de concentraie. 7.2.5 Rezultatele experimentale i analiza statistic a parametrilor cinetici de rspuns Datele experimentale obinute ca fiind media a 3 experimente cinetice au servit la stabilirea mecanismuluidecedareaindometacinuluidinhidrogelurileproiectate.ModelulcineticHiguchi descriecelmaibinemecanismulcedriiindometacinuluidinhidrogeluri nperioadadenceputa cedriiianumedifuziunefickian;dupunanumitintervaldetimpseconstateliberareaunei cantiti constante de substan activ pe unitatea de timp. Au mai fost testate i modelele Peppas, de ordinul zero i de ordinul 1. CineticadecedareaindometacinuluidinhidrogelurilematriciifracionateTaguchi24s-a cuantificatprinparametriderspuns(variabiledependente)evaluaidinecuaiilederegresie corespunztoare funciilor q2 = f(t) i q = f(t) (tabelul 4).Tabel 4 Ecuaiile de regresie q2 = f(t) i q = f(t) pentru hidrogelurile din matricea Taguchi fracionat 24 Hidrogelq21010 = f(t) R2 q105 = f(t) R2 G1y = 0,0450x 9,40750,9966y = 0,002722x + 2,84150,9466 G2y = 0,0360x 8,94940,9934y = 0,002473x + 2,34990,9467 G3y = 0,2122x 40,5980,9909y = 0,005890x + 6,33140,9431 G4y = 0,2824x 42,6720,9969y = 0,006615x + 8,04450,9544 G5y = 0,0262x 7,89960,9935y = 0,002151x + 1,79340,9471 G6y = 0,0219x 5,87570,9960y = 0,001895x + 1,89330,9638 G7y = 0,1223x 31,0690,9929y = 0,004572x + 4,13830,9448 G8y = 0,1753x 34,1880,9944y = 0,005382x + 5,64480,9410 ParametricineticiderspunsaihidrogelurilorG1-G8dinmatriceadeexperimentare Taguchideterminaidinacesteecuaiideregresieaufost:coeficientuldedifuziuneal indometacinului n hidrogel (D), coeficientul de permeabilitate al indometacinului n hidrogel (Pm), timpuldelaten(Tlag)ifluxuldeindometacin(J)nhidrogel.Valorileacestorparametricinetici (rspunsurile Yi ale gelurilor investigate) sunt prezentate n tabelul 5. Tabel 5 Rspunsurile cinetice (Yi) ale hidrogelurilor din matricea Taguchi Hidrogel Y1 = D10+8 (cm2/s) Y2 =Pm10+6 (cm/s) Y3 =Tlag (min) Y4 =J 10+8 (g/cm2*s) G13,5322,7223,4842,722 G22,8262,4734,1432,473 G34,1642,9453,1885,890 G45,5423,3082,5186,615 G52,0562,1515,0252,151 G61,7191,8954,4711,895 G72,4012,2864,2344,572 G83,4412,6913,2515,382 220qD4 C t = m0qPC t= qJt=Tlagse determin din tendina dreptei de regresie q2 = f(t) nfigurile1i2suntredatepeaceeaidiagramprofilelecineticeq2=f(t)i,respectiv, q=f(t)carearatinfluenatuturorfactorilordeformulareasupracineticiidecedarea indometacinului din hidrogelurile proiectate n acord cu matricea fracionat Taguchi.

Formularile G1-G8030060090012000 800 1600 2400 3200 4000 4800timp (s)q^2 (g^2/cm^4)*10^10Gelul 1Gelul 2Gelul 3Gelul 4Gelul 5Gelul 6Gelul 7Gelul 8 Fig. 1 Profilele cinetice cumulate la difuziunea indometacinului n hidrogelurile G1-G8Formularile G1-G8091827360 800 1600 2400 3200 4000 4800timp (s)q (g/cm^2)*10^5Gelul 1Gelul 2Gelul 3Gelul 4Gelul 5Gelul 6Gelul 7Gelul 8 Fig. 2 Profilele cinetice cumulate la permeabilitatea indometacinului n hidrogelurile G1-G8 q masa de indometacin cedat pe unitatea de suprafa a membranei t timpul de cedare al indometacinului C0 concentraia iniial a indometacinului n vehicul Stabilirea unui model matematic regresional redus pentru fiecare variabil de rspunsValorileexperimentalealeparametrilorcineticiprivindcedareaindometacinuluidin hidrogeluri(tabelul6)auconstituitbazauneianalizederegresiemultiplutiliznddiferiterutine alepachetuluideprogrameStatisticaTM,StatSoft6.0.Prinaplicareatehnicilordeeliminare forwardstepwise[248]s-audeterminatvariabilelecareauinfluensemnificativasupra rspunsurilorcineticealesistemului icareurmeazafiinclusenecuaiacereprezintunmodel regresional redus predictiv (tabelul 6). Tabel6Modeleregresionaleredusepredictivepentrurspunsurilecineticealehidrogelurilorcu indometacin din matricea fracionat Taguchi 24 Rspuns sistem -Yi Ecuaie polinomial predictorRR2 Eroare stand. Coefic. difuz. -Y1 21 4 1 2 4 3 4Y 4, 038 2, 799X 0, 537X 1, 971X X 1, 517X X = + + 0,98530,97070,3253 Coefic. perm. -Y2 2 1 4 2 4 3 4Y 3, 369 0, 606X 0, 993X 0, 724X X 0,111X X = + + 0,98500,97020,119 Timp laten -Y3 3 3 1 3 2 4Y 4, 556 3, 932X 2, 672X X 0, 705X X = + 0,93610,87630,380 Flux -Y4 24 1 2 1 4 2 32 4Y 1, 639 0, 236X 0, 710X 0, 762X X 0, 778X X1,199X X= + + ++ 0,99610,99230,306 Termeniicareconindouvariabileindependentesauptratuluneiastfeldevariabile reprezint interaciunile dintre acestea, respectiv relaia ptratic. Valorile coeficienilor variabilelor independenteX1,X2,X3iX4(cantitatedepolimerinductoralgelifierii,cantitatedesubstan activ, raport glicerin/alcool izopropilic, respectiv raport propilenglicol/alcool etilic), precum i ai termenilorcudouvariabileindependentesauvariabilindependentlaptratsuntcorelatecu efecteleacestorvariabileasuprarspunsurilorYi[249].Astfel,coeficieniiacestortermeniarat condiiile n care se obin valori optime pentru variabilele de rspuns ale sistemului: valori maxime pentruvariabileledependenteY1 -coeficientuldedifuziunealindometacinuluingel,Y2- coeficientuldepermeabilitatealindometacinuluingel,Y4fluxuldeindometacinngel,i respectiv, valoare minim pentru variabila Y3 timpul de laten.Validareaprintestareacorespondeneimodelului,analizadevarianianalizarezidual, aplicatemodelelorregresionalereduseconinndtermeniivariabilelorindependentecuceamai nsemnatponderenvaloareafinalarspunsuluicalculat,aartatoputernicsemnificaie statistic i o nalt putere predictiv a acestora. 7.2.6.Aplicareametodologieisuprafeelorderspunspentruselectareaformulrilor de hidrogel cu cinetic de cedare optim Relaiadintrefiecarerspunscineticifactoriideformularealeipentruproiectarea hidrogelurilorcuindometacinesteilustratncontinuareprinutilizareasuprafeelorderspuns (RSM) care permit vizualizarea efectelor variabilelor independente n spaiul tridimensional.Prin aceast tehnica suprafeelor de rspuns am urmrit obinerea intervalelor de variaie alefactorilordeformulareX1,X2,X3iX4careconduclarspunsuricineticeoptime:valori maxime pentru variabilele dependente Y1, Y2, Y4, respectiv valoare minim pentru variabilaY3. Dependena rspunsurilor cinetice de factorii de formulare i localizarea zonei de optim pot fideterminateprindesfurareaunoranalizegraficebidimensionale(2D)itridimensionale(3D) utiliznd pachetul de programe StatisticaTM, StatSoft 6.0. Utilizarea acestor tehnicigrafice permite vizualizareasuprafeeiderspunsasistemului.Graficeletridimensionalepermitreprezentarea variabileiderspunsnfunciededouvariabileindependente[254].Graficele2Dreprezint conturulsuprafeelorderspunsrezultateprinproieciabidimensionalagraficelor3Dipermit vizualizareasuprafeelorderspunsprincurbedenivel(izorspuns)irespectivaformulrilor situatencmpulderspuns.nfigura3suntexemplificategraficulsuprafeeiderspuns(3D)i graficul conturului acesteia (2D) ce arat dependena variabilei Y1 de variabilele X2 i X3. 2 21 2 3 2 2 3 3Y 0, 949 6, 413X 17, 723X 2, 940X 10, 745X X 3,819X = + + + Fig.3SuprafaaderspunspentruvariabiladependentY1=D,coeficientuldedifuziuneal indometacinuluingel:a)reprezentareatridimensionalasuprafeeiderspunspentruparametrulDn funciedevariabileledeformulareX2=cantitateadeindometacin(g%)iX3=raportulglicerin/alcool izopropilic (V/V); b) reprezentarea bidimensional a suprafeei de contur cu evidenierea curbelor de nivel i a valorilor coeficientului de difuziune situate n cmpul de rspuns Din figura 3 se observc scderea raportului glicerin/alcool izopropilic (X3) determin o cretereacoeficientuluidedifuziunencondiiilevariabileiindependenteX2(cantitate indometacin)lanivelulinferior,de105,47%,iarcreterearaportuluiglicerin/alcoolizopropilic determin o mrirea coeficientului de difuziune n condiiile variabilei independenteX2 la nivelul superior, de 130,82%.Etapadecutarencmpulderspunsalvariabilelordependenteideselectarea b) Case 3-4 Case 5-6 Case 1-2 Case 7-8 2,5395,1032,7954,8472,2824,5904,3344,0773,8213,8213,5643,5643,3083,3083,0523,0522,7952,5392,2822,0262,0261,7691,5131,256(ec. 1) a) formulrilorfarmaceuticecareconduclarspunsurilecineticedorite,maxime/minime,s-arealizat prinaplicareametodologieidesuprapunereacurbelordenivel.Prinsuprapunereagraficelorde contur corespunztoare pentru 2, 3 sau chiar 4 variabile dependente n funcie de aceleai 2 variabile independente este posibil ntlnirea perechilor de valori ale acestora care s reprezinte o formulare pentru care sunt ndeplinite condiiile de maxim/minim ale parametrilor de optimizat. Dac n urma suprapuneriicurbelordenivelnuseobineoformularecutoaterspunsurileoptime,sepoate proceda la o uoar relaxare a domeniului de cutare pentru obinerea regiunii de optim acceptabil pentrutoaterspunsurilecercetate[250].nfigurile45suntprezentate,pentruexemplificare, grafice ale curbelor de izorspuns suprapuse pentru variabilele dependente (rspunsurile cinetice) i variabilele independente (factorii de formulare) alese n prezentul studiu de optimizare a cineticii de cedare a indometacinului din hidrogeluri topice. Fig. 4 Selectarea optimului n suprafaa de rspuns a sistemului prin suprapunerea curbelor de izorspuns (nivel), pentru variabilele dependente Y1 = D,coeficientul de difuziune (----) i Y2 = Pm, coeficientul de permeabilitate (), n funcie de variabilele de formulare X2 = cantitate de indometacin i X4 = raport propilenglicol/alcool etilic Fig. 5 Selectarea optimului n suprafaa de rspuns a sistemului prin suprapunerea curbelor de izorspuns (nivel), pentru variabilele dependente Y1 = D, coeficient de difuziune ( ), Y2 = Pm, coeficient de permeabilitate (), Y3 = Tlag, timp de laten () i Y4 = J, flux de indometacin (-----), n funcie de variabilele de formulare X2 = cantitate de indometacin i X3 = raport glicerin/alcool izopropilic Case 5-6Case 3-4 Case 1-2 Case 7-8 4,847 D 3,924 Tlag 3,433 Tlag 3,269 Tlag 3,105 Tlag 2,777 Tlag 4,334 D 1,256 D 3,308 D 6,618 J 5,936 J 1,841 J 2,941 Tlag 3,156 P 2,326 P 2,949 P 1,704 P Case 4-8 4,614 D 3,025 P 4,417 D 2,952 P Case 3-7 2,644 D 2,299 P 2,662 P Case 1-5 Case 2-6 2,590 P 1,937 P 2,735 P 2,841 D 2,662 P 2,082 P 2,880 P 4,220 D Suprapunerea curbelor de nivel ale suprafeelor de rspuns estimate pentru parametri cinetici testainfunciedevariabileleindependenteafcutposibilobinereazonelordeoptimpentru aceste rspunsuri. Zonele haurate din figurile 4 5 delimiteaz intervalele de variaie ale factorilor de formulare care conduc la rspunsuri cinetice simultan optime maxime/minime. n figura 4 liniile deconturindicfaptulcprezenanformulareauneicantitimarideindometacin,respectiva cosolvenilor propilenglicol i alcool etilic ntr-un raport ct mai apropiat de unitate are ca rezultat o valoaremareacoeficientuluidedifuziuneirespectivacoeficientuluidepermeabilitatea substaneiactivengel.Lasuprapunereasimultanacurbelordenivelpentrutoatevariabilele dependente n funcie de variabilele independente X2 i X3 se evideniaz rspunsuri maxime pentru Y1,Y2,Y4,respectivminimepentruY3,laadugareanhidrogelauneicantitimaimaride indometacin,aunuivolummaimaredeglicerinirespectivaunuivolummaimicdealcool izopropilic (figura 5).Selectareaintervaleloroptimedevariaiepentrufactoriideformulares-arealizatprin intersectarealimitelordevariaieobinutenurmasuprapuneriigraficelorbidimensionaleale variabilelor dependente n funcie de cte dou variabile independente. Prin optimizarea simultan a rspunsurilorcinetices-auobinutintervaleleoptimedevariaiepentruvariabileledeformulare alese, conform tabelului 7. Tabel 7 Intervalele optime de variaie pentru factorii de formulare ai sistemului medicamentos topic de tip hidrogel Factori de formulareIntervale de variaie X1 - CMCNa (g%)[0,801,10] X2 - Indometacin(g%)[1,802,20] X3 - Raport Glicerin/Alcool izopropilic(V/V)[0,420,56] X4 - Raport Propilenglicol/Alcool etilic(V/V)[0,901,05] Seconstatclaformulareaunorsistememedicamentoasetopicedetiphidrogelcuo cantitateredusdepolimergelifiantCMCNa,ocantitatemaredeindometacin,unraport glicerin/alcoolizopropilicfavorabilvolumuluidegliceriniunvolumaproximativegalde propilenglicol i alcool etilic, rspunsurile cinetice testate ating valori optime. Se remarc faptul c hidrogelulG4dinmatriceafracionatTaguchireprezintsinguracompoziieaicreifactoride formulare segsesc n intervalele de optim din tabelul 7 i care conduce la valori simultan optime pentru toi parametricinetici determinai. Compoziia corespunztoaregelului G4 este urmtoarea: 1% CMCNa,2% indometacin,0,5V/Vglicerin/alcoolizopropilic,1,0 V/Vpropilenglicol/alcool etilic.Seconstatdeasemeneacnicioaltcombinaieanivelelordevariaieafactorilorde formulare,corespunztoaregelurilordinmatriceacomplet24Taguchi(16experimente),cu excepia gelului G4, nu se regsete n interiorul intervalelor de optim menionate anterior.PelngformulareaG4,ninteriorulzonelorhauratesegsescvalorioptimepentru variabileledependentecorespunztoareunorcombinaiialevariabilelorindependente,alteledect celedinmatriceadeexperimentare,dinintervaleledevariaiemenionateanterior.Astfel,sepot proiectaialtehidrogeluricucaracteristicidecedarembuntiteaindometacinului,prin modularea compoziiei n limita intervalului de variaie optim. 7.2.7.Evaluareaperformanelornprocesuldemodelareacineticiidecedarea indometacinului din hidrogelurile de CMCNa prin aplicarea tehnicii Taguchi Evaluareaperformanelornprocesuldemodelareacineticiidecedareaindometacinului dinhidrogeluriledeCMCNaaconstatnselectareaunorsistemecunivelecorespunztoareale factorilor de formulare care s asigure o variabilitate ct mai mic a rspunsurilor procesului cinetic [14,15]. Variabilele de formulare sunt considerate n accepiunea Taguchi factori de semnal, uor de controlatcareinflueneazputernicrspunsurilecineticealehidrogelurilorproiectate.Pelng factorii de semnal, rspunsurile cinetice ale sistemului pot fi afectate i de factorii de zgomotcare reprezintvariabilitateanedoritcedeterminscdereacalitiiprocesuluideoptimizare.Factorii dezgomotexistntotdeauna,fiindinutilncercareadea-inltura;deaceeatrebuieminimizat impactullorasupraprocesuluideoptimizare(cineticadecedarea indometacinului din hidrogeluri topice) pentru reducereavariabilitii. Taguchi introduce un indicator de performan numit raport semnal/zgomot(S/Z),exprimatndecibeli.Valoareasaalgebricctmaimareesteomsura performanei procesului de optimizat. Dintre aceti indicatori propui de Taguchi am utilizat: raportulS/Zpentruuncriteriucaretrebuiemaximizatlarger-the-bettercuctestemai mare cu att mai bine; acesta se aplic parametrilor cinetici Y1, Y2 i Y4.raportulS/Zpentruuncriteriucaretrebuieminimizatsmaller-the-bettercuctestemai mic cu att mai bine; acesta se aplic parametrului cinetic Y3. Determinarea raportului S/Z n condiii optime conduce la combinaia nivelelor de variaie a factorilor de formulare, respectiv a mrimii efectelor acestora, care determin rspunsurile cinetice celmaipuinafectatedefactoriidezgomot(tabelul8),crescndastfelperformanairespectiv calitatea procesului de optimizare. Tabel 8 Combinaiile optime ale nivelelor de variaie codificate a variabilelor independente, identificate prin tehnica Taguchi; mrimea efectului variabilelor de formulare asupra raportului S/Z pentru rspunsurile cinetice ale sistemelor medicamentoase proiectate Nivelele codificate de optim ale parametrilor de formulare i mrimea efectuluiacestora Factori de formulare Y1 -Coeficient difuziune- (D10+8 cm2/s) Y2 -Coeficient permeabilitate- (Pm 10+6 cm/s) Y3

-Timp laten- (Tlag min) Y4

-Flux- (J10+8 g/cm2s) X1 (%) (CMCNa) 12,24211,04311,06511,043 X2 (%) (Indometacin) 21,83120,84821,16823,858 X3 (V/V) (Glic./Alc.izopr.) 10,01210,04520,10510,045 X4 (V/V) (PG/Alc.etilic) 20,26420,06220,48120,061 Transpunerea grafic a efectelor factorilor controlai asupra raportului S/Z pentru variabilele derspunscoeficientdedifuziuneitimpdelatencuevideniereacombinaieioptimea variabilelor de formulare este redat, spre exemplificare n figurile 6-7. Fig. 6 Efectele factorilor controlai asupra raportului S/Z pentru variabila dependent Y1 coeficientul de difuziune al indometacinului n gel Nivele de variaie ale factorilor de formulare X1 X2 X3X4 Valoare raport S/Z Fig.7EfectelefactorilorcontrolaiasupraraportuluiS/ZpentruvariabiladependentY3timpulde laten AnalizaraportuluiS/Zdintabelul8evideniazodiferensemnificativntreceledou nivele de variaie ale factorilor de formulare X1 i X2ceea ce se traduce printr-o influen major a acestoraasupravariabilelordependenteY1,Y2,Y3iY4.Totodatseconstatcpentrutoi parametricineticitestainivelelecodificateoptimealecelordouvariabileindependente menionate mai sus care reduc efectele factorilor de zgomot sunt 1 (pentru X1), respectiv 2 (pentru X2)corespunztoareuneiconcentraiide1%CMCNaioconcentraiede2%indometacin. EstimareaimpactuluivariabileiindependenteX3asuprafactorilordezgomotconducelaunnivel optimcodificategalcu1,corespunztorunuiraportde0,2Glic./Alc.izopr.pentruvariabilele dependenteY1,Y2iY4ilaunniveloptimcodificategalcu2,corespunztorunuiraportde0,5 Glic./Alc.izopr.pentruvariabiladependentY3.NivelulcodificatoptimalvariabileiX4care micoreazefectelefactorilordezgomotpentrutoatevariabileledependenteeste2,ceeace corespunde unui raport de 1,0 PG./Alc.etilic.Combinaia nivelelor codificate ale variabilelor independente de forma 1 2 2 2care conduce launrspunscinetictimpdelatenctmaipuinafectatdefactoriidezgomotcorespunde hidrogelului G4 din matricea fracionat Taguchi 24.Combinaia nivelelor codificate ale variabilelor independente de forma 1 2 1 2care conduce larspunsuricineticecoeficientdedifuziune,coeficientdepermeabilitate,fluxdeindometacin prin baza de gel ct mai puin afectate de factorii de zgomot corespunde unei formulri carenu aparine matricii fracionateTaguchi 24; aceast formulare a fost denumit hidrogelul G9. 7.2.8. Selectarea formulrilor optime Analizastatisticbazatpecombinareametodologieisuprafeelorderspunscutehnica Taguchi a permis selectarea a dou soluii formulri farmaceutice optime care prezint parametri biofarmaceuticidedisponibilizarerapidinvitroaprincipiuluiactivdinbazadegelpnla suprafaadeaplicare.nacelaitimpacesterspunsurisuntistabile,robusteictmaipuin afectate de factorii de zgomot. Aceste dou formulri farmaceutice selectate ca optime sunt: FORMULAREAG4-reprezentatdehidrogelultopiccuindometacinG4cuvaloriale factorilor de formulare aparinnd matricii fracionate iniiale de experimentare Taguchi 24; FORMULAREAG9-reprezentatdehidrogelultopiccuindometacinG9cuvaloriale factorilor de formulare ce nu aparin matricii fracionate iniiale de experimentare Taguchi 24, cu 8 formulri. X1 X2 X3X4 Nivele de variaie ale factorilor de formulare Valoare raport S/Z Compoziia hidrogelurilor optime cu indometacin este redat n cele ce urmeaz: Hidrogelul G4Hidrogelul G9 CMCNa1 gCMCNa1 g Indometacin 2 gIndometacin 2 g Glicerin6 ml Glicerin3 mlAlcool izopropilic12 mlAlcool izopropilic15 ml Propilenglicol22,5 ml Propilenglicol22,5 ml Alcool etilic22,5 ml Alcool etilic22,5 ml Hidroxid de sodiu 10%3 mlHidroxid de sodiu 10%3 ml Ap distilatq.s. ad 100 gAp distilatq.s. ad 100 gPentruhidrogelulG9seobinprofilecineticeq2=f(t)iq=f(t)cualursimilar hidrogelurilor din matricea fracionar Taguchi.24. Pentru hidrogelurile G4 i G9, care au prezentat valorile cele mai nalte pentru coeficient de difuziune, coeficient de permeabilitate, flux de indometacin i valorile cele mai mici ale timpului de laten,suntprezentatentabelul9valorileexperimentaleiceleteoreticealeacestora(obinute prin aplicarea ecuaiilor polinomiale predictor reduse). Tabel 9 Rezultatele experimentale i teoretice ale parametrilor cinetici corespunztoare gelurilor G4 i G9Rspunsurile cinetice ale formulrilor farmaceutice optime Formulare (hidrogel topic) Coeficient de difuziuneindometacin n gel Y1 = D10+8 (cm2/s) Coeficient de permeabilitate indometacin n gel Y2 =Pm10+6 (cm/s) Timp de laten Y3 =Tlag (min) Flux indometacin ngel Y4 =J 10+8 (g/cm2s) FORMULARE G4 Experimental 5,5423,3082,5186,615 FORMULARE G4 Teoretic 5,4023,2732,5166,657 FORMULARE G9 Experimental 4,8023,0722,9716,144 FORMULARE G9 Teoretic 4,9473,2402,8946,190 Seobservobuncorespondenntrerezultateleexperimentaleiceleteoreticepentru toatevariabilelederspunsceeacearatonaltputerepredictivamodeluluiregresionalredus. De asemenea, pentru aceti parametri cinetici s-au determinat valorile teoretice i experimentale ale indicatoruluideperforman,demonstrndu-seinacestcazobuncorespondenaacestui indicator (tabelul 10). Tabel 10 Rezultatele experimentale i teoretice ale raportului semnal /zgomot (S/Z)Y1a Y2a Y3bY4a

Raportul S/Z (dB)t 13,92010,039-8,56416,059 Raportul S/Z (dB)e 13,6289,748-8,02115,769 tValoarea ateptat (teoretic) a raportului S/Z n condiii optime,eValoarea observat (experimental) a raportului S/Z ; aFormularea G9, bFormularea G4 7.2.9.Concluziilestudiuluiprivindcineticadecedareaindometacinuluidingeluri hidroalcoolice de CMCNa ProiectareafactorialnmetodologiaTaguchiaexperimentelordecineticacedrii indometacinului din geluri hidroalcoolice de CMCNa i analiza statistic a rezultatelor obinute din studiul parametrilor cinetici evaluai au permis evidenierea a dou hidrogeluri, G4 i G9.Identificareacelordoucombinaiioptimealevariabilelordeformulareevideniazfaptul c problema alegerii unei formulri optime sau a condiiilor de preparare a acesteia nu const numai nobinereacelormaibunevaloriarspunsurilor(maxime,minime),ciingsireacondiiilor pentru care aceste caracteristici variaz ct mai puin. 7.3.CaracterizareareologicagelurilorhidroalcoolicedeCMCNadinmatricea fracionat Taguchi 24 7.3.1. Necesitatea caracterizrii reologice a hidrogelurilor Pentru valorificarea studiului asupra cineticii de cedare a indometacinului din hidrogeluri de CMCNa,caracterizareacinetictrebuiecompletatcucaracterizarealorreologic.Determinrile reologicepotoferiinformaiiutiledinpunctdevederebiofarmaceuticreferitoarelacomportarea hidrogeluriloranalizatelaloculdeaplicare(consistenconvenabiliosuficientplasticitate aparent). Pe de alt parte, proprietile reologice ale gelurilor pot determina att cinetica de cedare a unei substane medicamentoase din gel ct i timpul de staz la locul de aplicare. 7.3.2. Programarea experimentelor reologice Toate hidrogelurileanalizate din punctul de vedere al cineticii de cedarea indometacinului nscrisenmatriceadeexperimentarefraciontTaguchi24aufostsupuseexperimentelorpentru determinareacaracteristicilorreologiceladoutemperaturi:2300,10C(temperaturadepstrarea hidrogelurilor)respectiv3700,10C(temperaturadedesfurareaexperimentelorcinetice) Determinrilereologicealehidrogelurilorcuindometacinaufostefectuatecuajutorulunui vscozimetru rotaional (MultiVisc Rheometer, Fungilab). Acesta permite ca pentru fiecare vitez de rotaie, respectiv vitez de forfecare s se evalueze tensiunea de forfecare, respectiv vscozitatea hidrogelului supus msurtorilor reologice. Pentru fiecare gel s-au efectuat trei determinri. 7.3.3. Caracterul nenewtonian pseudoplastic al hidrogelurilor din matricea fracionatTaguchi 24 Determinareamodeluluireologiccecaracterizeazcurgereahidrogelurilordinmatricea Taguchifracionat 24

Profilelereologicecorespunztoareramuriiascendenteagraficuluitensiunedeforfecare funcie de viteza de forfecare f () = sunt reprezentate, pentru exemplificare n figurile 8-9 pentru toate hidrogelurile matricii Taguchi fracionate 24 analizate la 230C i 370C.Formularile G1-G4 la temperatura 23 grd0153045600 5 10 15 20 25viteza de forfecare (s^-1)tensiunea de forfecare (Pa)Gelul 1Gelul 2Gelul 3Gelul 4 Fig. 8 Profilele reologice cumulate corespunztoare hidrogelurilor G1-G4 (1% CMCNa) la 230CFormularile G5-G8 la temperatura 37 grd0501001502000 2 4 6 8 10 12 14 16 18viteza de forfecare (s^-1)tensiunea de forfecare (Pa)Gelul 5Gelul 6Gelul 7Gelul 8 Fig. 9 Profilele reologice cumulate corespunztoare hidrogelurilor G5-G8 (2% CMCNa) la 370C Din examinarea reogramelor prezentate n figurile 8-9 se constat c toate gelurile prezint o comportare nenewtonian la ambele temperaturi.Datele experimentale obinute n determinrile reologice ale tuturor hidrogelurilor testate au verificatlaambeletemperaturimodeleledecurgere:Bingham,Casson,OstwalddeWaelei HerschelBulkley [52,117,121], dar cu valori diferite ale coeficientului de determinare R2. Ecuaiile ce descriu aceste modele sunt redate n cele ce urmeaz: Modelul Bingham 0 = + (ec. 2) Modelul Casson 0,5 0,5 0,5 0,50 = + (ec. 3) Modelul Ostwaldde WaelenK = (ec. 4) HerschelBulkleyn0K = +(ec. 5) unde, tensiune de forfecare (Pa), vitez de forfecare (s-1), vscozitate plastic (Pas), 0 tensiune limit (minim) de curgere (Pa), K indice de consisten (Pasn), n indice de curgere (mrime adimensional). Valorile coeficienilor de determinare R2 pentru modelele de mai sus arat valori maxime la celedoutemperaturipentrumodeluldecurgereHerschelBulkley,dovedindcacestmodel descrie cel mai bine comportarea la curgere a hidrogelurilor testate.n tabelul 11 sunt nscrise valorile parametrilor reologici caracteristici modelului de curgere Herschel-Bulkley pentru hidrogelurile testate la 230C i 370C. Tabel11ValorileparametrilorreologicicaracteristicimodeluluidecurgereHerschel-Bulkley pentru hidrogelurile analizate la 230C i la 370C Temperatura 230CTemperatura 370C Hidrogel Tensiune limit de curgere(0 - Pa) Indice de consisten(K -Pa sn) Indice de curgere (n) Tensiune limit de curgere(0 - Pa) Indice de consisten(K -Pa sn) Indice de curgere (n) G15,60414,0120,3851,5326,3670,441 G27,15414,7810,3682,0926,8570,432 G34,67713,4930,3631,1624,1690,474 G43,16912,6290,3810,6913,7460,478 G514,92751,1660,3854,39229,7160,425 G615,79261,4950,3354,86432,8690,436 G713,27545,9010,3723,73726,0530,434 G812,31843,0080,3733,36520,8140,457 Valorileindiceluidecurgerenfiindsubunitarepentrutoatehidrogelurilelaambele temperaturi au evideniat astfel o comportare pseudoplastic i de subiere prin forfecare. De asemenea, din analiza datelorreologice seremarcfaptul c vscozitatea hidrogelurilor scadecucretereavitezeideforfecare.Aceastaaratdeasemeneaocomportarenenewtonian pseudoplasticagelurilordinmatriceaTaguchi,exemplificatpentrutemperaturade370Cprin reogramele vscozitate n funcie de viteza de forfecare, = f( ) din figura 10. Formularile G1-G8 la temperatura 37 grd040801201602000 5 10 15 20 25vitezade f orfecare (s^-1)vascozitatea (Pa*s)G1G2G3G4G5G6G7G8 Fig. 10 Reprezentarea vscozitii n funcie de viteza de forfecare pentru gelurile G1-G8 la 370C Descrierea relaiei dintre vscozitate i viteza de forfecare se realizeaz prin modelul Cross : ( )m011 = + (ec. 6) unde, 0 (Pas) vscozitatea la cea mai mic vitez de forfecare, (Pas) vscozitatea la cea mai marevitezdeforfecare,(s)constantexprimatnunitidetimp,mindicedeforfecare, mrime adimensional (tabelul 12). Gradul de subiere prin forfecare, respectiv pseudoplasticitatea, esteimpusdevaloarealuim[126].Valorialeluimapropiatedezeroaratocomportare newtonian, iar valori ale acestuia n jurul unitii indic o comportare pseudoplastic. Tabel12ValorileparametrilorreologicicaracteristicimodeluluidecurgereCrosspentruhidrogelurile analizate la 230C i la 370C Temperatura 230CTemperatura 370C HidrogelCoeficient determinare R2 Indice forfecare(m) Parametru temporal ( - sec.) Coeficient determinare R2 Indice forfecare(m) Parametru temporal ( - sec.) G10,99430,9979,7710,99000,9429,569 G20,99491,0428,2870,98920,9848,449 G30,99531,1434,2910,99160,9618,275 G40,99571,0874,8560,99080,9477,469 G50,99661,0428,0350,99601,1024,175 G60,99631,1295,7650,99801,0784,393 G70,99611,0528,0690,99551,0924,239 G80,99531,0528,1400,99801,0444,915 Aa cum este prezentat n tabelul 12 valorile indicelui de forfecare m n jurul unitii indic ocomportarepseudoplasticpentrucele8geluridinmatriceaTaguchi24 laceledoutemperaturi de lucru. 7.3.4. Comportarea tixotrop a hidrogelurilor din matricea Taguchi fracionat24 Determinarea unor caracteristici de tixotropie ale gelurilor din matricea Taguchi ntindereatixotropieiesteevaluatprinariadetixotropie(Stix)definitcasuprafaadintre curbaascendenticurbadescendent;ariaascendentreprezintariadelimitatdecurba ascendent(Sasc),iarariadescendent(Sdesc(t))sereferlarefacereastructuriiiniialeagelului supusforfecriiidepindedetimpuldeagitarelavitezaderotaiemaximlacaresefac determinrile la vscozimetru; n consecin, aria de tixotropie va depinde i ea de timpul de agitare lavitezaderotaiemaxim.nfigura11suntilustratepentruexemplificarecurbeleascendenti descendent ale reogramelor aparinnd gelului G4 la ambele temperaturi de lucru. Formularea G4 - 23 grd, 37 grd09182736450 5 10 15 20 25viteza de forfecare (s^-1)tensiunea de forfecare (Pa)G4 curba ascendenta-23 grdG4 curba descendenta-23 grdG4 curba ascendenta-37 grdG4 curba descendenta-37 grd Fig. 11 Curbele ascendent i descendent ale reogramelor aparinnd gelului G4 la 230C i 370C Curbadescendentplasatsubcurbaascendentartclaaceeaivitezdeforfecare tensiunea de forfecare pentru curba de revenire este mai mic.Cuantificareacaracteruluitixotropalcelor8formulridegeltestatelaambeletemperaturi poate fi realizat prin intermediul mai multor descriptori de tixotropie: ariadetixotropie(Stix(t))calculatpentrudiferiteperioadedetimpdeagitare(10secunde,2 minute,5minute,10minute,20minutepentruhidrogeluriletestatela230C,respectiv10 secunde, 2 minute, 5 minute pentru hidrogelurile testate la 370C) la viteza de rotaie maxim la care se fac determinrile (60 rpm) la vscozimetrul rotaional: ( ) ( )desc asc tixS S S t t = (ec. 7) indiceledetixotropie(Thist%)sauariarelativdetixotropie,calculatcaprocentalariei reodistrusecauzatdeagitaielavitezamaximderotaieraportatlaariaascendent;cuct valoarea indicelui de tixotropie este mai mare cu att sistemul devine mai tixotrop. Se consider tixtrope gelurile cu valori ale indicelului de tixotropie mai mari de 5% [133]. ( )( )asc deschist%ascS S tT 100S ( ( ( = (ec. 8) constantadetixotropiecsereferlavitezacucareariadescendentSdesc(t)atingevaloareasa minim; aceast constant caracterizeaz variaia n timp a ariei descendente. Dac sistemul are ocomportaretixotrop, atuncivaloarealuicestemaimaredect0,deoareceariadescendent trebuie s scad la creterea timpului de agitare. Mai mult, c trebuie s fie finit, numai n acest caz aria depinznd de timpul de agitare. Constanta c se determin din modelul empiric (ecuaia 9) verificat pentru diferii polimeri [129,132]. ( )( )( )desc asc desc(min) desc(min)f tS t S S S e= + (ec. 9) unde funcia f(t) este de forma f(t) = ct1/2. coeficientultixotropicdedestructurare(B)determinatnacordcuecuaia10,unde 1(t ) , respectiv 2(t ) reprezinttensiuneadeforfecarelatimpiideagitaret1sit2pentruovitezde forfecare aleas [120].( ) ( )1 221t tBtlnt| | |\ =(ec. 10) ReprezentrilegraficealefunciilorSdesc=f(t)suntprezentatenfigura12pentru formulrile analizate la 230C, iar reprezentrile grafice ale funciilor Stix = f(t) sunt ilustrate n figura 13 pentru formulrile testate la 370C. G1-G8 la temperatura 23 grd050010001500200025000 5 10 15 20 25timp (min)S (t) (Pa*s^-1)G1G2G3G4G5G6G7G8 Fig. 12 Aria descendent Sdesc la diferite perioade de timp de agitare pentru hidrogelurile G1-G8 la 230C G1-G8 la temperatura 37 grd0601201802403000 1 2 3 4 5 6timp (min)S tix (Pa*s^-1)G1G2G3G4G5G6G7G8 Fig. 13 Aria de tixotropie Stix la diferite perioade de timp de agitare pentru hidrogelurile G1-G8 la 370C Discuia rezultatelor privind caracterul tixotrop al gelurilor din matricea Taguchi 24 PentrutoatehidrogeluriledinmatriceaTaguchifracionat24seconstatuncaracter tixotropattla230Cctila370C(valorileindicilordetixotropieThist% maimaridect5%iale constanteidetixotropiec,determinatla230Cmaimarica0).Dinanalizareogramelordinfigura 12potfisubliniatedouaspectefundamentale:(1)ariadescendentdeterminatdediferite reogramecretenfunciedeconcentraiapolimeruluidingel,ceeaceesteoconsecina vscozitiicrescuteaacestuia;(2)pentrufiecaresistemnparte,ariadescendentdescretela creterea perioadei de timp de agitare, acesta fiind un rezultat al tixotropiei sistemului i se apropie asimptoticdeovaloarelimit.Descretereadevinemaiaccentuatlacretereaconcentraieide CMCNa. Acest comportament descresctor exponenial permite fitarea ariei descendente n funcie deperioadadetimpdeagitarecuajutorulecuaiei9.Cuctvaloareaconstanteicestemaimare (gelurileG1-G4),cuattseatingemairepededestructurareamaximasistemuluipentrutipulde agitareimplicat.Descreterealuic(gelurileG5-G8)lacretereaconcentraieinpolimeraratc matriceatridimensionalagelurilordevinemaiputerniciastfelmairezistentladestructurarea indus de agitare. Din figura 13 se poate observa creterea ariei de tixotropie la prelungirea timpului de agitare, indiferent de concentraia de polimer.Seconstatdeasemeneaclacretereaperioadeidetimpdeagitareindiciidetixotropie devin mai mari dectcei corespunztorigelurilor cu concentraie inferioar de polimer, chiar dac iniial valorile acestora din urm erau mai mari, aspect mai evident la 230C. Aceasta indic faptul c destructurareatotalagelurilorcuconcentraieridicatnCMCNa(2%)serealizeazlaperioade detimpdeagitaremailungi,ntimpcepentrugeluricuconcentraiesczut(1%CMCNa) destructurarea total atins este mai mic. Influena cantitii de polimer este reflectat i n valorile coeficienilortixotropicidedestructurare,constatndu-sevalorimaimarialeacestorala230C pentru toate perioadele de timp de agitare la gelurile cu 2% CMCNa fa de cele cu 1% CMCNa. 7.3.5. Caracterizarea reologic a hidrogelului optim G9 HidrogelulG9(carenuaparinematriciiTaguchifracionate24),selectatnurmaderulrii analizeideoptimizarestatisticdinpunctdevedereacompoziiei,afostanalizatireologic. ExperimentelereologicelacareafostsupushidrogelulG9auevideniatpentruacestauncaracter pseudoplastic, o tensiune limit de curgere i de asemenea un comportare tixotrop. 7.3.6.Concluziilestudiuluipentrucaracterizareareologicahidrogelurilordin matricea fracionat Taguchi 24 Cele8formulridegeldinmatriceafracionatTaguchi24caihidrogelulG9prezinto comportare pseudoplastic cu tensiune limit de curgere i un caracter tixotrop. Toate hidrogelurile de CMCNa cu indometacin verific modelul de curgere Herschel-Bulkley. Pentru hidrogelurile G1-G9 testate reologic la ambele temperaturi se poate aprecia c la aplicarea unei tensiuni de forfecare structura reelei de gel se schimb datorit modificrii induse de deformarea conturului particulelor fazei disperse i se dezintegreaz n mod progresiv, eliberndu-se solventul care pn atunci a fost prins n spaiile moleculare. Astfel, valorile indicelui de curgere n vor fi mai mici pentru geluri mai consistentedatoritcreteriiforelornecovalentedeatracientreparticulelenvecinate,ceeace crete timpul de via aljonciunilor ghemurilor temporare. Aceasta sugereaz c are loccreterea forelordeatraciedintreparticulelefazeidispersedinhidrogeluriletopicedatoritcreteriin vscozitateilegturilordehidrogencauzatedeadugareacosolvenilor:propilenglicol,alcool etilic,glicerinialcoolizopropilic.Aceastaconfirmfaptulcaceticosolvenicontribuiela formareaunuihidrogelctmaiconsistent,alturidecretereaconcentraieinpolimergelifiant CMCNa.Pentru fiecaregel se constat c valorile parametrilor reologici (tensiune limit de curgere, indicedeconsisten,arieascendent,ariedescendent,ariedetixotropiedeterminatladiferite perioade de timp de agitare a hidrogelurilor la viteza maxim de rotaie la care se fac determinrile) sunt mai sczute lacreterea temperaturii. Aceast comportare se explicprin creterea mobilitii lanurilor polimerice i scderea duratei de via a ghemurilor de lanuri polimerice.Deasemenealaaceeaitemperaturparametrireologicideterminaipentrugelurile formulatecu2%CMCNasuntsemnificativmaimarifadeceipentrugelurilecu1%,explicat prin proprietile CMCNa deagent inductor algelifierii. Cosolvenii alcoolici precum i cantitatea de indometacin sodic adugate n diferite proporii au rol n modularea vscozitii, a proprietilor de curgere i a caracteristicilor tixotrope pentru gelurile cu aceeai concentraie n polimer. Aceast comportarepoatefiatribuitinteraciunilorintermolecularecareaparntreaceticomponenii lanurilepolimeruluigelifiant.Astfel,caracteristicilereologicealehidrogelurilorsuntdependente de concentraia fiecrui component (polimer, cosolveni alcoolici, indometacin) i n consecin de cantitateadeapdinformulare,imprimndunanumitprofilcineticdecedareasubstanei medicamentoase ncorporat n astfel de sisteme. 7.4.Relaiicantitativentreparametricineticidecedareaindometacinuluidin hidrogelurile matricii fracionate Taguchi 24 i caracteristicile reologice ale acestora Efectulcombinatalingredienilorsereflectattasupraprofilelorcineticedecedarea indometacinului din semisolidele topice, ct i asupra caracteristicilor reologice ale acestor sisteme.Studiul ntreprins pentru construirea relaiilor cantitative cinetic reologie a avut la baz o seriedecombinaiialeparametrilorreologicicuimplicaiibiofarmaceutice(determinaila370C) caredescriuunanumitprofilcineticdecedareaindometacinului.Astfel,caracteristicilereologice avutenvedereaufost:tensiuneaminimdecurgere,0(importantattsubaspectuletalriipe pieleialformriiunuifilmcontinuulaloculdeaplicare,darisubaspectulcondiionrii adecvate),vscozitateala0,3rpm,0,3(legatdecondiiile-vitezminimdeforfecare-ncare cedareaindometacinuluiarelocdinvehiculctresuprafaadeaplicare),ariaascendent,Sasc (asociatcutimpuldemanipulareaprodusuluilaadministrarepentrudisponibilizareasubstanei medicamentoasepentruabsorbie),ariadetixotropie,Stix(importantsubaspectultreceriiunui produsiniialvscosntr-unmaterialsubire,uordeetalatnurmaaplicriipepiele);ariade tixotropieconsideratesteceadeterminatncondiiileoperaionalestabilitecuagitarede10 secunde la viteza de rotaie de 60 rpm (10sectixS ). Parametri cinetici considerai au fost: coeficientul de difuziunealindometacinuluinhidrogel(D),coeficientuldepermeabilitatealindometacinuluin hidrogel (Pm), timpul de laten (Tlag), fluxul de indometacin n hidrogel (J). Relaiilecantitativentreceledoucategoriideparametridescriianterioraufoststabilite utilizndmodeluldecorelarenelinear,subrutinapiecewiselinearregressionwithbreakpoint (regresielinearpriniteraiisuccecsive)alprogramuluiStatistica TMStatSoft6.0.Modelulde corelaiiseconstituientr-orelaieregresionaldiscontinuaplicatatuncicndnaturarelaiei dintrevariabileleindependenteivariabiladependentsemodificpeintervalulvariabilei independente.Astfel,launanumitpunctpoateexistaodiscontinuitatentreceledoutipuride variabile.Aceastdiscontinuitatesecuantificprinaanumitulpunctdediscontinuitate (breakpointsausaltaldrepteideregresie).ntabelul13suntprezentatespreexemplificare ecuaii privind corelarea parametrilor cinetici cu cei reologici. Tabel 13 Ecuaii matematice privind corelaia parametrilor cinetici cu diferii parametri reologici ai hidrogelurilor proiectate din matricea fracionat Taguchi 24 Nr. crt. Relaii cantitative parametri reologici caracteristici cinetice de cedare a indometacinului din hidrogel R2 1 D = f(0 , 10sectixS ) = 10sec0 tix14,364 - 0,975 + 0,0125 S ( punct de discontinuitate10sec0 tix25,441 - 2,844 + 0,061 S ( 0,9966 2 Pm = f(0 , ascS ) =[ ]0 asc13,264 - 0,594 + 0,0011S punct de discontinuitate[ ]0 asc23,260 - 1,217 + 0,0037S 0,9772 3 Tlag = f(0,3 , ascS ) = 0,3 asc13,420 + 0,136 - 0,015S( punct de discontinuitate0,3 asc22,878 + 0,188 - 0,021S( 0,9809 4 J = f (0 ,10stixS ) = 10s0 tix13,198 - 0,447 + 0,005S ( punct de discontinuitate 10s0 tix26,727 - 1,811 + 0,036S ( 0,9924 Seobineobuncorespondenntrevalorileteoreticerezultateprinaplicarearelaiilor cantitative ntre parametri cinetici i cei reologici pentru hidrogelurile G4 i G9 (stabilite ca avnd caracteristici optime de cedare) i valorile experimentale. Apreciemcacesttipdecorelaii(cupunctdediscontinuitate)aparedeoarecencadrul matriciifracionatedeexperimentareTaguchihidrogelurimaivscoasedatorituneicantiti crescutedepolimergelifiantCMCNa(2%),darcuunconinutmaredeindometacin(2%),pot prezentacaracteristicidecedareinvitroasubstaneiactivemairapidedectcelecorespunztoare gelurilormaipuinvscoase(1%CMCNa)icuocantitateinferioardeprincipiumedicamentos (1%indometacin).Aceastas-arputeadatoraunuigradientdeconcentraiealsubstanei medicamentoase crescut n stratul de hidrogel aflat n contact intim cu membrana de celofan. 8. STUDIUL VITEZEI DE CEDARE A INDOMETACINULUI DIN HIDROGELURIDE CMCNA CU POLIMERI NEGELIFIANI IA PROPRIETILOR DE CURGERE ALE ACESTOR SISTEME 8.1. Proiectarea experimentelor cinetice utiliznd o matrice 23 Taguchi ncadrul acestui capitol sunt descrise studii privind viteza de cedarea indometacinului din hidrogeluritopicedecarboximetilcelulozsodicalturidecantitidiferitedepolimeri negelifiani,precumistudiideevaluareaunorproprietireologicealeacestorsisteme (eterogeluri).Acestecercetriaufostcompletatecuoanalizcomparativntrehidrogelurilecu indometaciniCMCNaformulatecuunamestechidroalcoolicirespectivcuunamestecde polimerinegelifiani,dinpunctdevederealparametrilorcineticidecedareasubstanei medicamentoaseiacaracteristicilorreologice,precumianaturiirelaiilorcantitativestabilite ntreacetia.Aceststudiuafostconsideratnecesarattpentruvalidareametodeidemodelarea cineticiidecedareaplicatanteriorgelurilorhidroalcoolicedeCMCNacuindometacin,cti pentru generalizarea acestei metode pentru situaiile n care n afara substanei active n hidrogel se adaug i alte tipuri de substane auxiliare. 8.1.1. Selectarea polimerilor negelifiani Polimerii negelifiani selectai au fost dou sorturi de polietilenglicoli (PEG) i anume PEG 400iPEG1000.SoluiileapoasedePEGajusteazvscozitateaiconsistenauneiformulri topice. n plus, este cunoscut faptul c PEG 400 este i promotor de penetraie pentru indometacin, dar i pentru alte antiinflamatoare [256]. 8.1.2.Selectareavariabilelorindependente(factorideformulare)iavariabilelor dependente (parametri cinetici de rspuns). Matricea de experimentare Taguchi 23 S-au selectat urmtoarele variabile independente (factori de formulare): 1.concentraia n polietilenglicol 400 (g %) = X1(PEG 400)2.concentraia n polietilenglicol 1000 (g%)= X2(PEG 1000) 3.concentraia n carboximetilceluloz sodic (g%)= X3(CMCNa) Variabileledependente(rspunsurilecineticealesistemului)asupracroras-aurmrit influena factorilor de formulare alei au fost: 1.coeficientul de difuziune al indometacinului n hidrogel D = Y1(cm2/s)2.coeficientul de permeabilitate al indometacinului n hidrogelPm = Y2 (cm/s) 3.timpul de laten Tlag = Y3(min) Matricea de experimentare complet Taguchi 23 Modeluldeproiectarefactorialaexperimentelorcineticepentruceitreifactoride formulare, fiecare la dou nivele de variaie, a fost o matrice complet 23 de tip Taguchi [15]. Cele 8 combinaii ale factorilor de formulare n form codificat sunt nscrise n tabelul 14. Pentru toate formulrileproiectate concentraia n indometacin a fost aceeai, i anume 1% deoarece s-a urmrit i compararea efectului antiinflamator al gelurilor propuse avnd o compoziie ceasigurproprietirapidedecedareinvitroasubstaneiactivecugeluricomercialecuaceeai concentraienprincipiuactiv.npluss-aurmritdoarinfluenaexcipienilorasupraprofilelor cineticeireologicealegelurilorproiectate,precumitipulderelaiicantitativestabilitentre acestea.Polimerulinductoralgelifierii(CMCNa)afostaleslaaceleainiveledevariaiecain cazulgelurilorhidroalcoolicedinmatriceaTaguchifracionat24ntructs-aurmritcompararea din punct de vedere al cineticii de cedare a indometacinului i al comportrii reologice a unor geluri formulate cu acelai polimer gelifiant, dar cosolveni diferii (alcooli, polimeri negelifiani). Tabel 14 Matricea de experimentare complet 23 Taguchi Factori de formulare variabile independente(nivele codificate) HidrogelX1

PEG 400 X2

PEG 1000 X3

CMCNa G1111 G2112 G3121 G4122 G5211 G6212 G7221 G8222 nivel codificat 12 PEG 400 (g%)1020 PEG 1000 (g%)1020 CMCNa (g%)12 8.1.4. Rezultate experimentale i determinarea parametrilor cinetici de rspuns Rezultatele experimentelor cinetice de cedare a indometacinului din hidrogelurile G1-G8 au servit la determinarea ecuaiilor de regresie ale funciilor q2 = f(t) i q = f(t) (tabelul 15). Tabel 15 Ecuaiile de regresie q2 = f(t) i q = f(t) corespunztoare hidrogelurilor din matricea 23 Hidrogelq21010 =f (t)R2 q105 =f (t)R2 G1y = 0,0753x 11,78160,9985y = 0,003373x + 4,25650,9641 G2y = 0,0394x 10,80800,9984y = 0,002556x + 2,49750,9638 G3y = 0,0587x 13,65970,9983y = 0,003055x + 3,34080,9668 G4y = 0,0229x 8,95180,9947y = 0,001993x + 1,56350,9784 G5y = 0,0637x 12,94420,9987y = 0,003146x + 3,65820,9673 G6y = 0,0299x 9,71060,9960y = 0,002279x + 1,91400,9614 G7y = 0,0472x 11,81600,9992y = 0,002777x + 2,84660,9626 G8y = 0,0209x 9,00760,9912y = 0,001896x + 1,45160,9884 ntabelul16suntnscrisevalorileparametrilorcineticiconsideraicavariabiledependente n analiza de optimizare statistic (Yi). Tabel 16 Parametri cinetici caracteristici hidrogelurilor topice din matricea Taguchi 23 Hidrogel Coef.difuziune Y1 = D (cm2/s) 10+8 Coef.permeabilitate Y2 = Pm (cm/s) 10+6 Timp laten Y3 = Tlag (min) G15,9113,3732,607 G23,0932,5564,571 G34,6083,0553,878 G41,7971,9936,515 G55,0013,1463,386 G62,3472,2795,412 G73,7052,7774,172 G81,6411,8967,183 Figura14reflectefectulcombinatalcantitilordepolimerigelifiantCMCNai negelifiani PEG 400 i PEG 1000 asupra coeficientului de difuziune i a timpului de laten.Formularile G1-G80701402102803500 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500timp (s)q^2 (g^2/cm^4)*10^10Gelul 1Gelul 2Gelul 3Gelul 4Gelul 5Gelul 6Gelul 7Gelul 8 Fig. 14 Profilele cinetice cumulate la difuziunea indometacinului n hidrogelurile G1-G8 8.1.5. Evaluarea influenei factorilor de formulare asupra cineticii de cedare utiliznd metodologia suprafeelor de rspuns i tehnica Taguchi Pentru fiecare din variabilele de rspuns s-au stabilit modelele regresionale predictor reduse. Analizapentruobinereaformulrilorcuparametricineticiconsideraioptimi(coeficientulde difuziuneicoeficientuldepermeabilitatealeindometacinuluingelcuvalorimaxime,iartimpul de laten cu valori minime) a fost completat cu etapa de cercetare n suprafaa de rspuns descris anterior.Pentrudeterminareaintervalelordevariaiealefactorilordeformularecareconducla parametri cinetici maximi/minimi simultan s-a aplicat tehnica de suprapunere a graficelor de contur corespunztoarecelortreivariabiledependentenfunciedectedouvariabileindependente (figura 15). Fig. 15 Selectarea optimului n suprafaa de rspuns a sistemului prin suprapunerea curbelor de izorspuns (nivel),pentruvariabileledependenteY1=D,coeficientdedifuziune(----),Y2=Pm,coeficientde permeabilitate () i Y3 = Tlag, timp de laten ( ), n funcie de variabilele de formulare X1 = cantitate de PEG 400 (g%) i X3 = cantitate de CMCNa (g%) Din figura 15 rezult c prin suprapunerea simultan a curbelor de izorspuns pentru cele 3 variabiledependentenfunciedefactoriideformulareX1iX3iprintr-ouoarrelaxarea domeniului de cutare (lrgirea domeniului de cutare n cmpul de rspuns) n vederea localizrii regiunii de optim acceptabil pentru toi parametri cinetici testai se obin valori optime ale acestora 3,982 Tlag 3,479 Tlag 2,976 Tlag 5,349 D 4,769 D 4,189 D 1,718 P 1,835 P 2,071 P 2,306 P 2,541 P 2,659 P 2,776 P 2,894 P 3,012 P 3,012 P 3,129 P 3,129 P 3,247 P 3,247 P 3,365 P 3,482 P Case 1-3 Case 2-4 Case 6-8 Case 5-7 pentru geluri proiectate cu o cantitate redus de CMCNa i o cantitate de PEG 400 corespunztoare limitei inferioare, respectiv superioare a intervalului de variaie.Se obin urmtoarele intervale de variaie pentru factorii de formulare selectai (tabelul 17): Tabel17Intervaleleoptimedevariaiepentrufactoriideformulareaisistemuluimedicamentosdetip hidrogel cu indometacin Factori de formulareIntervale de variaie X1 PEG 400 (g%)[8,0012,40] U [19,3320,33] X2 PEG 1000 (g%)[8,6012,70] X3 CMCNa (g%)[0,801,14] Seconstatcproiectareaunorgeluricuocantitatemicdepolimerinductoralgelifierii (aproximativ1%gCMCNa)iunraportdeaproximativ1:1(m/m),respectiv2:1(m/m)ntre factoriideformularePEG400iPEG1000determinvalorioptimepentrurspunsurilecinetice testate.Dintrecele8formulriproiectatedincadrulmatriciideexperimentareTaguchi23, hidrogelurile G1 i G5 prezint compoziii care satisfac limitele de variaie enunate n tabelul 17. PrinaplicareaindicatoruluideperformanraportulS/Zafostidentificatcombinaia nivelelor de variaie 1 1 1 pentru factorii de formulare, corespunztoare hidrogelului G1. 8.1.6.Concluziilestudiuluiprivindcineticadecedareinvitroaindometacinuluidin hidrogeluri de CMCNa i polimeri negelifiani Optimnformulareaeterogelurilorconstituitedinpolimerigelifiantinegelifianiesteun raport10:10:1ntrePEG400:PEG1000:CMCNa(corespunztorhidrogeluluiG1),respectiv 20:10:1 ntre aceleai componente (corespunztor hidrogelului G5). Pentru hidrogelul G1 parametri cinetici indic o disponibilizare mai rapid a substanei active fa de formularea G5. Prin utilizarea raportului Semnal/Zgomot, instrument original al abordrii Taguchi, s-a identificat hidrogelul G1 ca avnd o combinaie a nivelelor factorilor de formulare ce determin ca toate rspunsurile cinetice s fie robuste i cel mai puin afectate de factorii de zgomot. 8.2.CaracterizareareologicahidrogelurilordeCMCNacupolimerinegelifianidin matricea 23 Taguchi 8.2.2. Comportarea nenewtonian pseudoplastic a hidrogelurilor din matricea 23 Hidrogelurile proiectate n acord cu programul factorial 23 prezint la temperaturile de 230C i 370C un caracter pseudoplastic cuantificat prin modelul de curgere Herschel-Bulkley (figura 16). Valorile parametrilor reologici caracteristici acestui model sunt nscrise n tabelul 18. Tabel18ValorileparametrilorreologicicaracteristicimodeluluidecurgereHerschel-Bulkleypentru hidrogelurile din matricea 23 analizate la temperaturile de 230C i 370C Temperatura 230CTemperatura 370C Hidrogel Tensiune limit curgere (0 - Pa) Indice consisten (K -Pa sn) Indice curgere (n) Tensiune limit curgere (0 - Pa) Indice consisten (K -Pa sn) Indice curgere (n) G11,2993,0450,6120,5391,8710,675 G23,33626,8050,5552,11515,8460,648 G32,3544,9880,5790,8812,6890,660 G45,88936,2020,4905,15124,4940,551 G51,9354,1720,6240,7532,3210,678 G64,59735,1310,4823,97622,5670,572 G73,0495,7290,5651,3673,4780,623 G86,85042,7010,4726,11426,6320,548 Formularile G1, G3, G5, G7 la temperatura 23 grd0102030400 5 10 15 20 25viteza de forfecare (s^-1)tensiunea de forfecare (Pa)Gelul 1Gelul 3Gelul 5Gelul 7 Fig. 16 Profilele reologice corespunztoare hidrogelurilor G1, G3, G5, G7 (1% CMCNa) la 230C 8.2.3. Caracterul tixotrop al hidrogelurilor din matricea 23 Taguchi Caracterultixotropalhidrogelurilordinmatricea23Taguchilatemperaturilede230Ci 370C a fost pus n eviden printr-o serie de descriptori reologici (tabelele 19 (a, b) i 20). Tabel 19 a, b Valorile parametrilor de tixotropie determinai pentru hidrogelurile G1-G8 la 230CGelSasc a Stix b (10 s) Thist% c (10 s) Stix d (2 min) Thist%e (2 min) Stix f (5 min) Thist%g (5 min) G1270,29915,3425,67632,72612,10750,07818,527 G21446,689116,2828,038145,13410,032173,21411,973 G3416,47128,1966,77045,55310,93754,46713,078 G41720,449150,3908,741181,37810,542223,32512,981 G5386,74524,2376,26741,81410,81150,47513,051 G61632,662141,2288,650171,56110,508227,78313,951 G7 468,17033,4847,15256,13211,98973,48915,697 G8 1943,896177,6879,141232,25011,947293,97515,123 Gel Stix h (10 min) Thist% i (10 min) Stix j (20 min) Thist%k (20 min) cl Bm (2min) Bn (5min) Bo (10 min) Bp (20min) G158,73621,73058,73621,7300,5730,6840,9990,8300,710 G2198,34713,710219,79115,1921,2091,1271,6461,7091,754 G373,63217,67973,63217,6790,6190,6840,4990,8300,710 G4273,42415,892292,83417,0210,8190,5631,2352,3932,339 G568,05917,59868,05917,5980,5990,6840,4990,8300,710 G6271,26416,614281,87317,2640,8010,5631,6462,3932,339 G790,74419,38290,74419,3820,6760,6840,9991,2451,065 G8355,81718,304398,87020,5190,6161,1271,6462,7352,924 Tabel 20 Valorile parametrilor de tixotropie determinai pentru hidrogelurile G1-G8 la 370CGelSasc a Stix b (10 s) Thist% c (10 s) Stix d (2 min) Thist%e (2 min) Stix f (5 min) Thist% g (5 min) Bm (2min) Bn (5min) G1188,3489,8535,23118,5579,85218,5579,8520,0000,000 G21040,03179,5917,653102,3629,842138,00113,2680,5631,235 G3259,63416,4916,35234,12613,14436,26913,9690,6840,499 G41325,405111,3538,401136,51310,299190,15914,3471,1272,058 G5233,76913,0215,57030,34812,98233,42614,2980,6840,499 G61267,256101,8788,039130,22910,276175,38613,8391,1272,058 G7309,57220,0256,46837,61312,15046,31514,9610,6840,499 G81441,454128,4978,914156,55110,860191,66313,2960,5631,235 a=ariadesubcurbaascendent;b=ariadetixotropie(10secundeagitare);c=indiceledetixotropie(10secunde b) a) agitare),d=ariadetixotropie(2minute);e=indiceledetixotropie(2minute),f=ariadetixotropie(5minute);g= indiceledetixotropie(5minute);h=ariadetixotropie(10minute);i=indiceledetixotropie(10minute),j=aria de tixotropie(20minute);k=indiceledetixotropie(20minute);l=constantadetixotropie;m,n,o,p=coeficieni tixotropicidedestructurarecalculailavitezadeforfecarecorespunztoarevitezeiderotaiede50rpmdup2min,5 min, 10 min, respectiv 20 min agitare la 60 rpm;unitatea de msur pentru ariile ascendent, descendent i de tixotropie este Pas-1; unitatea de msur pentru constanta de tixotropie notat cu c este min-1/2 Valori mari ale constantei de tixotropie c se obin pentru formulrile G2, G4 i G6. Valoarea mai mic a lui c n cazul gelului G8 (2% CMCNa) este atribuit vscozitii considerabil mai mari a acestuia fa, de exemplu, de gelul G2, cu acelai coninut n polimer gelifiant, fiind necesar un timp mai mare de 20 de minute pentru destructurarea total a acestuia. n schimb, pentru formulrile G1, G3,G5iG7(1%polimerCMCNa)dependenadeperioadadetimpdeagitareestemaimicla tixotropie, acest aspect fiind cel mai evident pentru gelul G1 (valoarea parametrului c este minim). Se constat c ariile determinate prezint valori mai mici la 370C fa de 230C la aceleai perioade de timp de agitare, fiind n aceleai timp puternic influenate de concentraia n polimer inductor al gelifierii. Aria descendent Sdesc scade lacreterea timpului deagitare, descretere mai evident la concentraii mai mari de polimer gelifiant. La 230C aria de tixotropie pentru formulrile G1, G3, G5 i G7 este maxim dup10 minute de agitare, iar la 370C se atinge destructurarea maxim dup 2 minute, aria de tixotropie rmnnd practic constant dup acest timp de agitare; n schimb, pentru gelurileG2,G4,G6iG8estenecesaruntimpmaimarede20minute(la230C),respectivde5 minute(la370C)pentruaseatingedestructurareatotalasistemelor.Aceastaestenacordicu valorile indicilor de destructurare B care sunt mai mari la 230C. 8.2.4.Concluziilestudiuluipentrucaracterizareaproprietilordecurgereale hidrogelurilor din matricea 23 Taguchi HidrogelurileproiectatenacordcuprogramulfactorialTaguchi23prezintocurgere nenewtonian pseudoplastic cu tensiune limitde curgere i caracter tixotrop la 230C i 370C. Se evideniazefectulmarcantalfactoruluideformulareCMCNaasupradescriptorilorreologici; modulareavaloriloracestoraestedatdeproporiilevariatedepolimerinegelifianicoroboratcu cantitatea variabil de ap din sistem. n afar de concentraia de polimer gelifiant se dovedete c temperaturaareinfluenasupraparametrilorreologicideterminai.Modificareastructuriidegel attprinntreptrunderealanurilorpolimerice(ncrucirireticulare),ctiprinlegturilede hidrogen stabilite ntre excipieni (PEG 400, PEG 1000, CMCNa, ap) se reflect n caracteristicile de eliberare ale indometacinului din bazele semisolide proiectate. 8.3.Relaiicantitativentrecaracteristicicineticedecedareaindometacinuluidin geluri de CMCNa cu polimeri negelifiani i parametrii de curgere ai acestora Pentrustabilireacorelaiilorntrecaracteristiciledecedareiparametridecurgereai hidrogelurilordeCMCNaformulatecuaceeaicantitatedeindometacinicuunamestecde polimerinegelifianiamutilizattehnicadeestimarenelinearcusubrutinauser-specified regressiondincadrulprogramuluiStatisticaTMStatSoft6.0.ntabelul21suntnscrisespre exemplificare ecuaii privind corelarea parametrilor cinetici cu cei reologici. Tabel 21 Ecuaii matematice privind corelaia parametrilor cinetici cu diferii parametri reologici ai hidrogelurilor proiectate din matricea Taguchi 23 Nr. crt. Relaii cantitative parametri reologici coeficient de difuziune al indometacinului n hidrogel R2 1D = f(0 , 0,3 ) = -0,516 -1,2960 0,34,476 - 2,954 0,9966 2Pm = f(0 , 10sectixS ) =-0,187 10sec -0,0930 tix4,267 - 1,712(S ) 0,9914 3Tlag = f(0 , Sasc) = 0,501 -0,1730 asc2,480 + 2,97S 0,9657 Naturarelaiilorcantitativestabilitentreproprietireologiceicaracteristicicineticede cedareaindometacinuluidinhidrogelurilematriciideexperimentareTaguchi23sepoateexplica prinfaptulctoateformulrileproiectateconinaceeaicantitatedeindometacin;cedarea indometacinuluidinbazelecomplexedegeldepindedoardenaturaexcipienilor(amestecde polimeri gelifiant i negelifiani) i a raportului dintre acetia, respectiv de proprietile reologice pe care aceste substane auxiliare le imprim mediului n care are loc cedarea substanei active. 8.4.Aspectecomparativeprivindcineticadecedareaindometacinuluii caracteristicile reologice ale hidrogelurilor din matricea fracionat 24 Taguchi i din matricea 23 Taguchi Analiza comparativ s-a derulat n vederea stabilirii influenei factorilor de formulare asupra parametrilorcinetici,reologiciiatipuluiderelaiicantitativestabilitentreacetia,pentru hidrogelurile proiectate n acord cu dou matrici de experimentare.Cele dou programe factoriale sunt reprezentate de matricea fracionat Taguchi 24 (sisteme semisolide formulate cu CMCNa, indometacin ncorporat sub form de sare sodic, glicerin, alcool izopropilic,propilenglicol,alcooletilic,ap)imatriceacomplet23Taguchi(sistemesemisolide formulate cu CMCNa, indometacin ncorporat sub form de sare sodic, PEG 400, PEG 1000, ap). Pentru hidrogelurile formulate cu aceeai concentraie n substan activ (1% indometacin) valorile rspunsurilorcinetice ale sistemului sunt influenate de amesteculn proporii variabile de polimerigelifiantinegelifiani(CMCNa,respectivPEG400iPEG1000).nschimb,pentru gelurile proiectate cu o cantitate variabil de substan activ (1-2% indometacin) parametri cinetici nregistrai la cedarea in vitro sunt influenai att de cantitatea de polimer gelifiant (CMCNa) ct i de cantitatea de indometacin, mixtura complex hidroalcoolic modulnd valorile acestora. Dinpunctdevederealcomportriireologicetoatesistemelesemisolideauocomportare nenewtoniantixotropipseudoplasticcutensiuneminimdecurgerelaceledoutemperaturi. Indiferent de compoziia hidrogelurilor nivelele de variaie ale polimerul inductor al gelifierii (1-2% CMCNa) influeneaz marcant valorile descriptorilor reologici determinai la 230C i 370C. ConstantadetixotropiecpentrugeluriledinmatriceaTaguchi23afostmaximpentruun gel cu 2% polimer inductor al gelifierii CMCNa, n timp ce pentru gelurile din matricea fracionat Taguchi24aceastconstantaatinsceamaimarevaloarepentruungelcuoconcentraiede1% CMCNa.Apreciemcaceastdiferennrapiditateaatingeriidestructurriimaximeestedatorat faptuluicgeluricuaceeaiconcentraienpolimerinductoralgelifieriipotaveaocomportare diferitdatoratcelorlaliingredieniprezeninformulare.Acestfapts-areflectatinnatura interaciunilor stabilite ntre toi factorii de formulare, ceea ce va afecta micromediul n care are loc cedareaindometacinuluidinhidrogelpnlasuprafaamembraneiivadeterminaocomportare diferit la cedarea indometacinului din bazele semisolide propuse. Valori mai miciale parametrilor reologici la 370C (tensiunea limit de curgere, indicele de consisten,ariaascendent,ariadetixotropie,vscozitateala0,3rpm)corespunztoareunor formulricuCMCNalanivelulinferior(1%)conduclavalorioptimealerspunsurilorcinetice (coeficient de difuziune, coeficient de permeabilitate, flux de indometacin prin gel mari, respectiv timpdelaten-mic)doarncazulgelurilordinmatricea23(aceeaicantitatedeindometacinn toate gelurile). Pentru matricea fracionat 24 se constat c dei unele formulri prezint valori mai mari pentru descriptoriireologici menionai anterior corespunztori uneicantiti de 2% CMCNa, acestesistemeprezintdatorituneiconcentraiide2%indometacincaracteristicidecedaremai rapid a substanei active fa de gelurile cu 1% CMCNa i 1% indometacin. Acest fapt se reflect intipulderelaiicantitativecaresestabilescntrecaracteristicicin