CUPRINS

A. PARTEA GENERAL1. Introducere........................................................................................... 2 2. Afectarea hepatic n intoxicaiile acute medicamentoase................... 6 3. Afectarea renal n intoxicaiile acute medicamentoase .................... 13

B. PARTEA SPECIAL4. Material i metod ............................................................................. 22 5. Afectarea hepatic n intoxicaiile acute medicamentoase la copil.... 26 6. Afectarea renal n intoxicaiile acute medicamentoase la copil ....... 30

C. CONCLUZII ................................................................................... 37

D. BIBLIOGRAFIE SELECTIV..................................................... 42

1

A. PARTEA GENERAL

1. INTRODUCEREOriginea unei lucrri originale este ntotdeauna urmrirea unui fapt care nu se ncadreaz n ideile acceptate pn atunci (Claude Bernard). Profesorul Marin Gh. Voiculescu spunea n 1987 c o tez de doctorat are i menirea de a aduce o soluie n folosul sntii oamenilor i c aceasta nu trebuie s rmn un simplu exerciiu ci trebuie s aib o finalitate practic, s rezolve un aspect orict de nensemnat din multiplele probleme ale sntii oamenilor.

1.1. Consideraii preliminare i motivaia tezeiDup cum reiese din diversele studii de prevalen publicate n Europa, intoxicaiile acute reprezint una din cauzele principale de spitalizare n rile dezvoltate, reprezentnd 20% din internrile de urgen dar i principala cauz de mortalitate n rndul populaiei sub 30 de ani pentru rile n curs de dezvoltare. Toxicologia clinic este o disciplin relativ nou n ara noastr, existnd puine date n legtur cu incidena i prevalena intoxicaiilor att la copii ct i la aduli. Primul studiu epidemiologic regional referitor la intoxicaiile acute ale copilului care a cuprins cazuistica din Bucureti i 6 judee din sudul Romniei (Arge, Buzu, Clrai, Giurgiu, Ialomia i Teleorman) a fost efectuat de un colectiv condus de Profesor dr.Coriolan Ulmeanu. n acest studiu s-a artat c n perioada 1997-2006 n sudul Romniei au fost nregistrate un numr de 11890 cazuri de intoxicaii la copil din care 6453 de cazuri au fost n Secia de Toxicologie Clinic a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Grigore Alexandrescu, aceasta reprezentnd un procent de 57,26% din total (vezi tabel).

2

Numrul total de intoxicaii la copii i adolesceni 0-18 ani

AN 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 TOTAL

BUCURETI 673 620 734 668 759 623 663 615 529 569 6453

JUDEE 471 503 514 528 683 635 707 566 404 426 5437

S-a mai artat c intoxicaiile acute accidentale au frecvena cea mai mare i reprezint 78% din cazuri, din acestea peste 95% producndu-se n mediul familial. Frecvena mare a intoxicaiilor accidentale la grupa de vrst 1-5 ani este explicat de: Neglijena prinilor n pstrarea i manipularea substanelor chimice, detergenilor, etilenglicolului, etc. Curiozitatea deosebita a copiilor care cuceresc mediul nconjurtor. n acest studiu 65% din pacieni sunt copii mai mici de 4 ani - din care 50% sub 2 ani, sexul cel mai afectat fiind cel masculin. S-a mai subliniat creterea numrului de intoxicaii cu monoxid de carbon (ce reprezint 9,2% din intoxicaiile nemedicamentoase). Acestea sunt frecvent intoxicaii familiale n care copiii reprezint de obicei cazurile cele mai grave.

3

Intoxicaiile voluntare reprezint n acest studiu 4752 de cazuri, parasuicidul fiind de 10 ori mai frecvent dect suicidul adevrat. Numrul acestora este mai mare n Bucureti fa de judeele limitrofe, n Bucureti fiind internate 70% din totalul intoxicaiilor acute voluntare. Acestea se produc cel mai adesea la domiciliu (65%), n medii instituionalizate (21%) i la coal (3,9%). Avnd ca referin acest studiu, n lucrarea de fa ne-am propus s analizm care este prevalena afectrii hepatice i renale n intoxicaiile acute medicamentoase ale copilului i pornind de la experiena ctigat n ngrijirea copiilor cu aceste tipuri de intoxicaii, s elaborm cteva propuneri de protocoale pentru diagnostic i tratament.

1.2. Abordarea studiului i organizarea tezeiLucrarea este structurat n dou pri principale: partea general n care pe baza unei documentaii ct mai variate i recente am prezentat situaia i locul temei la momentul actual n practica i literatura de specialitate i partea personal n care am prezentat rezultatele obinute n urma cercetrii efectuate. Partea personal este structurat n mai multe capitole, astfel: un capitol introductiv n care am prezentat metodologia folosit n studiu; un capitol n care sunt analizate principalele aspecte epidemilogice ale intoxicaiilor medicamentoase la copil n perioada 1997-2006, comparativ cu statisticile a dou centre antitoxice europene (Centrul Antitoxic Lille i Centrul Antitoxic din Stockholm); urmtorul capitol care cuprinde analiza afectrii hepatice n intoxicaiile medicamentoase ale copilului prezint date epidemiologice, prevalena acesteia, formele clinice, descrierea principalelor tipuri de intoxicaii care au dus la aceasta; urmtorul capitol analizeaz tipurile i formele de implicaie ale rinichiului n intoxicaiile medicamentoase la copil urmrind aceleai aspecte ca n cazul afectrii hepatice. Lucrarea de fa mai cuprinde trei propuneri de protocoale terapeutice n principalele intoxicaii medicamentoase cu potenial hepatotoxic i nefrotoxic la copil:4

intoxicaia cu paracetamol, intoxicaia cu salicilai i intoxicaia cu fier. Aceste protocoale sunt rezultatul practicii i experienei acumulate n Secia de Toxicologie i Terapie Intensiv a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Grigore Alexandrescu precum i al colaborrii permanente cu colegii din alte Centre Antitoxice din Europa i Statele Unite. Ele au fost adaptate condiiilor clinice i materiale ale rii noastre i sperm s reprezinte un ghid util colegilor care au preocupri n domeniul toxicologiei pediatrice. Ultima parte cuprinde concluziile acestei cercetri epidemiologice i clinice evideniind semnificaia tehnic i practic a acesteia. Aceast lucrare a fost efectuat sub ndrumarea competent i plin de tact a domnului profesor Eugen Pascal Ciofu care, fiind conductorul clinicii o bun parte din perioada pe care s-a ntins studiul, a crezut n toxicologia pediatric i n posibilitatea realizrii cercetrii de fa. n finalul acestei scurte introduceri doresc s menionez c aceast cercetare nu ar fi fost posibil fr sprijinul tehnic i moral al ntregului coleciv al Seciei de Toxicologie i Terapie Intensiv a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Grigore Alexandrescu, n special al domnului profesor Coriolan Ulmeanu, crora le mulumesc. Autoarea

5

2. AFECTAREA HEPATIC N INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE. CAUZE. PATOGENIE. TRATAMENT 2.1. CONSIDERAII GENERALEFicatul joac un rol esenial n meninerea homeostaziei fiziologice, funcia sa incluznd: sinteza, depozitarea i eliminarea glicogenului; metabolismul lipidelor; sinteza albuminelor, factorilor de coagulare i a altor proteine importante; sinteza acizilor biliari necesari pentru absorbia lipidelor i a vitaminelor liposolubile; metabolismul colesterolului; excreia metalelor (fier, cupru, zinc, magneziu, mercur i aluminiu) i detoxifierea produilor de metabolism, cum ar fi bilirubina si amoniul. (51, 67, 130) Ficatul este de asemenea sediul primar al biotransformrii i detoxifierii xenobioticelor. Conine cele mai ridicate concentraii de enzime implicate n faza I a reaciilor de oxidare-reducere. Localizarea sa ntre intestin i circulaia sistemic i confer rolul de prim staie a xenobioticelor absorbite din tractul gastro-intestinal n vena port. Ficatul primete de asemenea snge din circulaia sistemic i particip astfel la detoxifierea i eliminarea xenobioticelor ajunse n circulaia sistemic, fiind absorbite pe alte ci cum ar fi: calea cutanat sau inhalatorie. Cele mai multe xenobiotice detoxifiate sunt eliminate prin urin. O alt cale de eliminare a acestora este reprezentat de calea biliar, care joac astfel un rol de cale secundar n eliminarea xenobioticelor detoxifiate i a altor produi de metabolism (51, 150). Multe xenobiotice sunt substane inerte care necesit transformri chimice pentru a deveni suficient de solubile pentru a fi eliminate. Aceasta se realizeaz prin conjugarea n faza I de biotransformare, cu produi ca glucuronidul rezultnd compui care pot fi eliminai pe cale biliar sau urinar. Dei faza I de activare urmat de faza a II-a de conjugare are ca rezultat detoxifierea xenobioticelor, uneori n anumite condiii pot rezulta compui toxici a cror aciune se manifest chiar la locul lor de producere (67, 150). Datorit siturii sale la captul sistemului port i datorit rolului su n biotransformrile enzimatice, ficatul este vulnerabil n mod special la injuria toxic (51, 133).

6

2.2 MORFOLOGIA I FUNCIA FICATULUIn descrierea funciei ficatului sunt utilizate dou concepte patogenice de baz: - lobulul hepatic - unitatea structural sau morfologic - acinul hepatic - unitatea funcional LOBULUL HEPATIC - este reprezentat de un hexagon ce are n centru o ven centrolubular - ramificaie a venei hepatice - nconjurat n cele 6 unghiuri de 6 arii portale ce conin ramuri ale arterei hepatice, ductului biliar i venei porte. Hepatocitele sunt orientate radial sub forma de cordoane ctre vena centrolubular. ACINUL HEPATIC sau lobulul metabolic - unitatea funcional a ficatului este localizat ntre dou vene centrale: vena port i vena hepatic terminal i delimitat de ramurile terminale ale arterei hepatice i venei porte care se ntind de la baz ctre vrful acestuia. Este mprit n trei zone metabolice: zona 1 (periportal) lng triada port zona 3 (centrolobular) lng vena hepatic zona 2 (de mijloc) intermediar

Funciile metabolice diferite ale acestor zone, localizarea celular a reaciilor de biotransformare influeneaz distribuia injuriei hepatice produse de xenobiotice. Exist corelaii utile ntre cele dou concepte: structural i funcional ale ficatului. Injuria hepatic ce apare lng vena port se denumete necroz periportal i are drept corespondent zona 1 metabolic; injuria produs n jurul venei hepatice se numete necroz centrolobular i are drept corespondent zona 3 metabolic.

2.3 FACTORI CARE DETERMIN LOCALIZAREA INJURIEI HEPATICECaracteristicile metabolice ale celor trei zone ale acinului determin distribuia anatomic a injuriei hepatice toxice. Zona 1 situat n aria periportal are o oxigenare de dou ori mai mare dect zona 3.

7

Ca urmare, metabolizarea care const n producia de radicali liberi de oxigen va avea loc n zona 1 (periportal). Datorit hipoxiei relative n vena centrolubular i implicit n zona 3 (centrolobular) aici se va acumula grsimea la pacienii cu consum de alcool rezultnd steatoza hepatic. Disponibilitatea substanelor de detoxifiere i a substraturilor enzimatice implicate n metabolismul diverselor substane influeneaz de asemenea localizarea afectrii hepatice. Astfel, n zona 1 exist o concentraie mare de glutation, n timp ce n zona 3 exist o mare capacitate de glucuronoconjugare i sulfatare. Zona 3 are nivele crescute de alcool dehidrogenaz care contribuie la producia crescut a acetaldehidei - produs toxic - n aceast zon. Zona 3 conine de asemenea concentraii crescute de citocrom-oxidaze - complexul citocromului P450(CYP) care realizeaz transformarea paracetamolului, nitrozaminelor, benzenului i tetraclorurii de carbon n produi toxici care pot produce necroza centrolobular. Datorit caracteristicilor metabolice amintite n zona 3 se realizeaz maximumul afectrii hepatice.

TABEL 2.3.1. - ZONELE METABOLICE ALE FICATULUI

ZONA 1

LOCALIZARE Periportal

BIOCHIMIE Coninut crescut de oxigen, Coninut crescut de glutation. Intermediar ntre zona 1 i 3. Coninut sczut n oxigen Capacitate mare de glucuronoconjugare i sulfatare. Coninut crescut CYP2E1, alcool dehidrogenaz .

TIPUL INJURIEI Necroz mediat de radicali liberi de oxigen. Funcii intermediare ntre zona 1 i 3. Necroz determinat de metaboliii toxici produi de CYP2E1. Sediul principal al injuriei n cazul CCL4 i alcoolului.

2 3

Intermediar Centrolobular

8

Factori individuali care influeneaz afectarea hepatic Susceptibilitatea individual la afectarea hepatic poate fi influenat de diveri factori cum ar fi: factori genetici, vrst, sex, status nutriional, expunerea la alte medicamente sau substane chimice, boli sistemice i ali factori. (179) TABEL 2.3.2 - Factori individuali care influeneaz afectarea hepatic Vrsta Adulii sunt mult mai susceptibili la izoniazid, halotan, acetaminofen (paracetamol) Copiii sunt mai susceptibili la aspirin i valproat Sexul Femeile sunt mai susceptibile la majoritatea afectrilor hepatice drog induse, n special hepatita cronic Doza Exist o legtur cu doza n cazul medicamentelor care acioneaz ca hepatotoxine intrinseci (paracetamol, tetraciclin) sau care au ca mecanism de aciune idiosincrazia metabolic (izoniazid, dantrolen) Oxigenarea tisular Hipoxia tisular accentueaz efectele hepatotoxice ale CCl4 i halotanului; terapia hiperbar inhib toxicitatea CCl4. Funcia renal Afectat crete toxicitatea tetraciclinei i probabil a allopurinolului. Afeciuni preexistente HIV crete susceptibilitatea la trimetoprimsulfametoxazol, oxacilin i dapson. Reumatismul articular acut crete susceptibilitatea la aspirin9

Factori genetici

Metabolizatorii leni ai debrisochinei sunt mai susceptibili la toxicitatea maleatului de perhexilin. Haplotipurile HLA influeneaz susceptibilitatea la fenitoin i probabil i la halotan.

Intervalul de administrare

Dozele zilnice de metrotrexat sunt mai toxice dect cele sptmnale.

Factori endocrini/metabolici

Hipertiroidismul crete toxicitatea CCl4. Obezitatea crete toxicitatea halotanului; obezii diabetici sunt mai susceptibili la aciunea metotrexatului.

2.4.

SINDROMUL DE AFECTARE ACUT TOXIC HEPATIC

Afectarea hepatic toxic poate fi determinat de un numr mare de substane chimice sau biologice n doze toxice (115). La copil medicamentele ocup un loc important n ceea ce privete afectarea hepatic n intoxicaiile acute alturi de plante, respectiv ciuperci, mai puin implicate fiind substanele industriale. n intoxicaiile acute medicamentoase acest sindrom este caracterizat prin afectare hepatic adesea nsoit de afectare renal, aceast situaie ntlnindu-se i n alte intoxicaii cum ar fi cele cu ciuperci sau tetraclorur de carbon (CCl4); n alte situaii afectarea hepatic reprezint numai una din faetele afectrii sistemice din intoxicaia respectiv.

Tabel 2.4.1 - AFECTAREA HEPATIC N INTOXICAIILE ACUTE (115) Afectare hepatic principal cu sau fr afectare renal Tetraclorura de carbon Ciuperci i alte toxice naturale Medicamente10

Afectare hepatic n cadrul afectrii sistemice Arsenic Taliu Insecticide Hipoglicina A Sruri de Bor

2.4.1.

AFECTAREA HEPATIC TOXIC DETERMINAT DE MEDICAMENTE

Afectarea hepatic toxic determinat de medicamente (drog-indus) reprezint 2-5% din internrile cu icter (113), 15-25% din insuficienele acute hepatice (117) i este o cauz frecvent implicat n etiologia colestazei acute (13). Afectarea hepatic-medicamentoas (drog-indus) poate aprea ca o reacie neateptat idiosincrazic la o doz terapeutic a unui medicament sau ca o reacie ateptat la aciunea intrinsec toxic a unui medicament. Xenobioticele care produc afectare hepatic la toi subiecii ntr-o manier predictibil i dependent de doz se numesc hepatotoxine intrinseci (de exemplu: paracetamolul). Cele care produc afectare hepatic doar la un numr mic de subieci, afectare care nu este dependent de doz sau predictibil, se numesc hepatotoxine idiosincrazice. Reacia de hipersensibilitate Mai exist o categorie de xenobiotice care produc afectare hepatic prin hipersensibilitate. Reacia de hipersensibilitate, reacie mediat imun, este o reacie idiosincrazic dependent de gazd i care este diferit de afectarea hepatic din bolile autoimune prin faptul c nu este autontreinut. Reaciile de hipersensibilitate cuprind hepatita, colestaza i afectarea mixt. Medicamentele care produc hepatit prin reacie de hipersensibilitate sunt urmtoarele: halotan, trimetoprim-sulfamethoxazol, anticonvulsivante i alopurinol.11

Medicamentele care determin colestaz prin hipersensibilitate sunt: clorpromazina, eritromicina, peniciline, rifampicina i sulfonamide.

TABEL 2.4.2. Tipuri de afectare hepatic (177)

Tipul afectrii hepatice Hepatotoxicitate intrinsec Hepatotoxicitate idiosincrazic

Reproductibil experimental Da (la unele specii) Nu

Dependent de doz Da Nu

Inciden la om Crescut Sczut

Perioada de laten De obicei scurt De obicei lung i variabil

Afectarea hepatic poate fi singura manifestare clinic la aciunea medicamentului respectiv sau poate fi nsoit i de afectarea altor organe - de exemplu rinichiul - sau de manifestri sistemice. Afectarea hepatic medicamentoas poate fi acut sau cronic. Afectarea acut se poate constitui n cteva zile de la administrarea unei doze toxice a unui agent cunoscut hepatotoxic, dup 1-5 sptmni de administrare a unui medicament ce produce afectare hepatic prin hipersensibilitate sau dup cteva sptmni sau luni de administrare a unui medicament ce produce o reacie idiosincrazic.

2.5. AFECTAREA HEPATIC DIN INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASEAfectarea hepatic determinat de dozele mari de medicamente reprezint tipul afectrii hepatice din intoxicaiile acute medicamentoase. n aceste cazuri un agent care n mod normal nu este hepatotoxic va deveni hepatotoxic prin supradozare; afectarea hepatic se va produce prin hepatotixicitate intrinsec.

12

Prototipurile afectrii hepatice prin intoxicaii medicamentoase (51, 177, 179) sunt reprezentate de: intoxicaia acut cu paracetamol intoxicaia acut cu salicilai intoxicaia acut cu fier intoxicaia acut cu fenilbutazon

3.

AFECTAREA RENAL N INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

3.1. DISFUNCIILE RENALE TOXICEExist dou tipuri mari de afectare renal n intoxicaiile acute (10, 32): a. b. disfuncii renale toxice funcionale disfuncii renale toxice organice sau renale propriu-zise

a. Disfuncii renale toxice funcionale Reprezint acel tip de disfuncie renal caracterizat prin afectarea homeostaziei organismului cu meninerea unei RFG (rata filtratului glomerular) normale. Exist trei tipuri de disfuncii funcionale (32): acidoza tubular sindromul de secreie inadecvat de hormon antidiuretic diabetul insipid nefrogen b. Disfunciile renale toxice organice sau propriu-zise Se caracterizeaz prin afectarea ratei filtratului glomerular care va duce la creterea probelor funcionale renale, menionnd ns c relaia dintre acestea este hiperbolic n sensul c poate exista o scdere semnificativ a RFG probele funcionale fiind normale; s-a constatat c n momentul n care nivelele serice ale ureei13

i creatininei ncep s creasc, RFG este deja sczut la mai puin de 50% din valoarea normal (3, 10). Ca urmare, aceste teste, dei foarte utile n aprecierea afectrii renale, pot s nu reflecte cu exactitate gradul afectrii renale. De aceea s-au propus i alte metode de apreciere a funciei renale printre care menionm: tomografia computerizat cu substan de contrast. MRI cu substan de contrast sau ecografia renal Doppler. Afectarea renal n intoxicaiile acute este produs prin dou mecanisme principale (3, 10, 32): efectul toxic direct al substanei asupra rinichiului efectele secundare asupra rinichiului determinate de afectarea sistemic din intoxicaia respectiv. Sindroamele nefrotoxice majore sunt urmtoarele (32): 1. Insuficiena renal cronic (creterea lent a azotemiei) Nefrita interstiial cronic Necroza papilar Glomeruloscleroza cronic cu leziuni glomerulare minime nefropatie membranoas glomeruloscleroza focal de cauz prerenal de cauz postrenal renal propriu-zis necroza tubular acut nefrita interstiial acut vasculita acut

2. Sindromul nefrotic

3. Insuficiena renal acut

n intoxicaiile acute medicamentoase afectarea renal organic este reprezentat de insuficiena renal acut toxic definit ca scderea brusc a funciei

14

renale ce va avea ca rezultat incapacitatea rinichiului de a-i exercita rolul n meninerea balanei metabolice a organismului. Are ca exprimare biologic creterea rapid a reteniei azotate (10, 32). Cuprinde urmtoarele sindroame nefrotoxice: 1) Insuficiena acut prerenal 2) Insuficiena acut postrenal - obstrucia urinar joas 3) Afectarea renal intrinsec ce cuprinde: Necroza tubular acut Nefrita interstiial acut Vasculita acut

1) Insuficiena acut prerenal Are ca mecanism de producere scderea perfuziei renale ca urmare a scderii volumului circulant (n oc sau insuficiena cardiac congestiv). Circumstanele toxice care pot duce la aceasta sunt urmtoarele (63, 155): sngerare intoxicaiile cu anticoagulante deshidratare (scderea volumului circulant) n intoxicaiile cu diuretice: catarctice substane emetizante tulburri cardiovasculare - intoxicaiile cu -adrenergice hipotensiunea produs din diverse cauze. insuficiena hepatic acut - este una din cele mai importante cauze de scdere a perfuziei renale. Scderea perfuziei renale secundar insuficienei hepatice acute este definit ca SINDROM HEPATO-RENAL (23). Sindromul hepato-renal se caracterizeaz prin afectarea funciei renale i vasoconstricie marcat a arterelor renale secundar unei insuficiene hepatice acute sau cronice. Ca urmare a disfunciei hepatice vor aprea multe modificri neuroumorale care vor determina afectarea funciei renale. Asfel, la aceti pacieni exist o concentraie seric crescut de mediatori ai vasoconstriciei: angiotensina, noradrenalina, vasopresina, endotelina i izoprostan F2 care vor produce15

vasoconstricie sever la nivelul corticalei renale. Tot ca urmare a disfunciei hepatice se va produce o cretere de endotoxine, nitrai, nitrii i glucagon n circulaie care vor determina vasodilataie important sistemic i splanhnic ce va avea ca rezultat scderea important a perfuziei renale. 2) Insuficiena acut postrenal Se caracterizeaz prin obstrucia joas postrenal a tractului urinar. n intoxicaiile acute aceasta poate aprea n urmtoarele situaii: cristaluria - oxaluria n intoxicaia acut cu etilenglicol retenia acut de urin - intoxicaiile cu medicamente anticolinergice

TABEL 3.1.1 XENOBIOTICE CARE PRODUC OBSTRUCIE URINAR (61) Disfuncie a vezicii urinare Anticolinergice Antihistaminice Antidepresive triciclice Atropin Scopolamin Antipsihotice Butirfenone Fenotiazine Bromocriptin Deprimante ale SNC Fibroz retroperitoneal Ergotamin Ierburi chinezesti (Stephania) Depunere de cristale Etilenglicol Anestezice fluorurate Fluorochinolone Pigmeni heminici Indinavir Metotrexat Fenilbutazon Sulfonamide

16

3) Afectarea renal intrinsec Este cea mai frecvent leziune nefrotoxic n intoxicaiile acute medicamentoase. Cuprinde: 1. Necroza tubular acut 2. Nefrita interstiial acut

1. Necroza tubular acut Dup unii autori (160, 161) denumit nefrit tubulo-interstiial acut toxic medicamentoas, este cea mai frecvent leziune toxic renal. Prezint urmtoarele caracteristici: a) aspectul anatomo-patologic const n leziuni distrofice i necroze la nivelul tubilor contori proximali aprnd fenomenul de tubulorrhexis (obstrucia lumenului tubular cu celule descuamate i cu detritusuri; constant sunt prezente infiltrate inflamatorii interstiiale i leziuni ale vaselor (10, 23) b) mecanismul patogenic cuprinde trei procese distincte (10): toxicitate direct leziuni ischemice datorit hipoperfuziei renale pigmenturia

Toxicitatea direct - responsabil de 35% din cazurile de necroz tubular acut. Diversele xenobiotice care afecteaz diferitele segmente ale tubilor renali sunt uraniul, aminoglicozidele, antineoplazicele, anestezicele produc leziuni ale poriunii proximale a tubilor renali iar amfotericina, cisplatina, glicolii ale poriunii distale. Leziuni ischemice - ischemia tubular duce la necroza tubular n toate intoxicaiile n evoluia crora exist hipotensiune sau insuficien cardiac. Pigmenturia - se refer la precipitarea masiv a mioglobinei (rezultat din rabdomioliza) i/sau a hemoglobinei (rezultat din hemolizele masive) la nivelul tubilor renali unde vor produce necroza tubular acut (167).

17

Mioglobinuria rezult ca urmare a necrozei musculaturii striate ce poate fi produs prin: aciune miotoxic direct (alcoolul la anumii indivizi sau statinele utilizate ca hipocolesterolemiante) necroza muscular produs de medicamentele care produc hipopotasemie (diuretice si laxative) sau hipertermie (antipsihoticele) cel mai frecvent ns n intoxicaii rabdomioliza se produce ca urmare a strilor comatoase prelungite (intoxicaiile cu opioide sau sedativ-hipnotice) contractura muscular prelungit (cocaina) strile de ru convulsiv din (intoxicaia cu miofilin sau atropin) rabdomioliza ce apare n evoluia intoxicaiilor grave cu: monoxid de carbon, sulfat de cupru sau fosfat de zinc. Mioglobina este n mod normal excretat la nivel renal fr a produce toxicitate tubular. n cantitate mare i n condiii de hipoperfuzie i reabsorbie crescut a apei ea se depune n tubii renali (colmateaz) unde n prezena mediului acid creat prin secreia ionilor de H+, va disocia elibernd hematina - produs tubulotoxic. Insuficiena renal acut produs prin mioglobinurie este insuficiena renal acut ce apare dup o distrucie muscular masiv. Aceasta este demonstrat prin creterea semnificativ seric a enzimelor musculare - creatinkinaza i aldolaza. Testul specific pentru a demonstra mioglobinuria este testul la ortotoluidin. Numai evidenierea mioglobinuriei n absena creterii enzimelor serice nu semnific insuficiena renal acut mioglobinuric, deoarece aceasta poate fi detectabil i numai n condiiile unei insuficiene renale acute de alt cauz. Necroza tubular acut produs de mioglobinurie i implicit insuficiena renal acut mioglobinuric poate fi prevenit prin evitarea ct mai precoce a scderii volumului circulant. Alcalinizarea urinii poate preveni de asemenea disocierea mioglobinei n produsul tubulotoxic hematina (63, 167). Atenie ns, n condiii de rabdomioliz masiv, datorit eliberrii unor cantiti mari de fosfor n snge, se va produce o scdere masiv a calcemiei; acest fenomen18

poate fi accentuat n prezena alcalozei rezultnd tetanie manifest sau convulsii care vor agrava leziunile musculare. Ca urmare, raportul risc /beneficiu n cazul alcalinizrii urinii va fi n favoarea riscului i de aceea nu este recomandat n acest caz (63). Hemoglobinuria. Apare ca o consecin a hemolizei masive produs n diverse intoxicaii acute: fenol, anilin, naftalin, arsenic, clorura de metan etc. sau ca urmare a nepturilor de erpi veninoi sau scorpioni. Patogenia insuficienei renale acute produse prin hemoglobinurie este similar cu cea produs prin hemoglobinurie - respectiv depunerea hemoglobinei n tubii renali i disocierea acesteia n anumite condiii cu eliberarea hematinei - toxic pentru tubii renali (167). Ca urmare, umplerea patului vascular i/sau alcalinizarea pot preveni instalarea insuficienei renale acute (178). Dei exist controverse n ceea ce privete mecanismul prin care obstrucia tubular duce la afectarea funciei glomerulare, n prezent se accept totui c scurgerea filtratului de-a lungul epiteliului lezat combinat cu hipoperfuzia glomerular i reducerea suprafeei filtrrii glomerulare determin afectarea funciei glomerulare (63, 178). Studii recente au demonstrat c ischemia medular prelungit, determinat probabil de un dezechilibru ntre producia de substane vasoconstrictoare (cum ar fi endotelina) i substane vasodilatatoare (cum ar fi oxidul nitric), este un factor important n meninerea disfunciei renale dup instalarea leziunii tubulare. Tabloul clinic al necrozei tubulare acute cuprinde: deteriorarea rapid a funciei renale, evideniat precoce prin creterea reteniei azotate semne de insuficien renal acut (oligurie sau anurie, edeme) eventual semne de hipovolemie (tahicardie, hipotensiune ortostatic, semne de deshidratare) modificri ale testelor de laborator: hiperpotasemie acidoz metabolic gap anionic19

hipocalcemie anemie uoar sau moderat Tabel 3.2.1 XENOBIOTICE CARE PRODUC NECROZ TUBULAR ACUT (63) Acetaminofen (paracetamol) Antibiotice Aminoglicozide Amfotericina Pentamidina. Hidrocarburi Glicoli Etilenglicol Dietilenglicol

Polimixine Antineoplazice Cisplatin Ifosfamida Metotrexat Mitramicina Streptozocin Anestezice fluorinate

Metale Arsenic Bismut Crom Mercur Fier Ciuperci Cortinarius spp Amanita smithina

Pigmeni Mioglobina Hemoglobina Substane de contrast Orice factor care produce hipotensiune sau hipovolemie

20

2. Nefrita interstiial acut Se caracterizeaz anatomo-patologic prin prezena de infiltrate celulare dispuse ntre structurile tubulare pe care le separ. Mecanismul de producere este n majoritatea cazurilor reacia de hipersensibilitate (3, 10, 16, 63) i ca urmare semnele clinice de insuficien renal acut vor fi nsoite de manifestri sistemice de alergie: febr, rash sau eozinofilie. Tabloul clinic este asemntor cu necroza tubular acut, adesea diferenierea ntre ele fcndu-se numai prin puncie biopsie renal care evideniaz modificrile menionate anterior. La debut, semnele de insuficien renal acut - retenia azotat vor fi nsoite de febr, dureri lombare sau artralagii. Evidenierea eozinofilelor n urin este patognomonic n aceste cazuri. Spre deosebire de necroza tubular acut, pacienii pot prezenta hematurie sau leucociturie i n mod caracteristic eozinofilurie (3, 14, 16). Cu toate acestea, 25% din pacienii cu nefrit interstiial drog-indus nu au semne de hipersensibilitate. Tratamentul cu corticosteroizi mbuntete rapid i semnificativ starea pacientului (63). TABEL 3.2.2. XENOBIOTICE CARE PRODUC NEFRIT INTERSTIIAL ACUT (63) Mai frecvent Alopurinol Antibiotice -lactamine: ampicilin, penicilin meticilin Rifampicina Sulfonamide Vancomicina Azatioprina Antiinflamatorii nesteroidiene Mai rar Anticonvulsivante Carbamazepina Fenobarbital Fenitoin Captopril Diuretice Furosemid Tiazidice

n intoxicaii ns, afectarea renal este produs prin mecanisme complexe, combinate. De exemplu: n intoxicaia acut cu opioide pacientul poate prezenta: hipotensiune neurogen (prerenal), rabdomioliz avnd ca rezultat mioglobinuria (afectare renal intrinsec) i retenie acut de urin (afectare postrenal).21

B. PARTEA SPECIAL

4. MATERIAL I METODn lucrarea de fa au fost studiate toate cazurile de intoxicaii acute medicamentoase internate n Secia de Toxicologie a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Grigore Alexandrescu Bucureti n perioada 1997-2006. Am ales s studiem att afectarea hepatic ct i cea renal n intoxicaiile medicamentoase datorit faptului c n multe situaii clinice ele pot aprea simultan sau succesiv, uneori n intoxicaiile severe insuficiena hepatic fiind urmat de insuficiena renal acut realiznd ceea ce se cunoate n literatur sub numele de sindrom hepatorenal (51). Pentru realizarea acestui scop am efectuat un studiu prospectiv a crui metodologie am conceput-o n trepte.

I. TREAPTA NTIAceasta a cuprins colectarea urmtorilor parametri: datele de identitate ale pacienilor (vrsta, sexul, mediul de provenien) tipul intoxicaiei (accidental sau voluntar) severitatea intoxicaiei evaluat conform scorului PSS1 (Poisoning Severity Score) durata de spitalizare pentru a evidenia afectarea hepatic i renal au fost stabilite urmtoarele date: a) Date de anamnez care au urmrit n special antecedentele personale patologice referitoare la o afectare preexistent hepatic sau renal.

1 Scorul de severitate in intoxicatii (PSS) - a fost elaborat la propunerea Centrului Antitoxic din Stockholm n cadrul programului IPCS (International Programme on Chemical Safety) cu sprijinul EAPCCT (European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologist) n 1998. mparte intoxicaiile n funcie de severitatea simptomelor n 4 grade: 0=fr simptome 1=semne i simptome minime tranzitorii 2=semne i simptome moderate sau prelungite 3=semne i simptome severe amenintoare de via 4=deces

22

b) Date obinute la examenul clinic al pacienilor Semne clinice de afectare hepatic (hepatomegalie, icter) Semne clinice de afectare renal o oligurie definit n pediatrie ca fiind scderea diurezei sub 400ml/m2 (23) o anurie o hematurie o edeme Alte semne clinice: o Hemoglobinurie, mioglobinurie Explorri biologice - set screening a) hemogram b) teste de laborator pentru evaluarea funciei hepatice o alanin-aminotransferaz (ALT) - valori normale: 3-65 UI/L o aspartat-aminotransferaza (AST) - valori normale: 2-40 UI/L o fosfataza alcalin (FAL) - valori normale: 110-350 UI/L c) teste de laborator pentru evaluarea funciei renale o uree seric - valori normale: 12-45 mg/dL o creatinina seric-valori normale: 0,5-1,5 mg/dL o acid uric seric d) e) examen sumar de urin determinri calitative toxicologice n urin o teste rapide TOX SEE 2 o gaz cromatografie cuplat cu spectrometrie de mas GC-MS f) dozri cantitative3 n ser (nivele serice) pentru urmtoarele medicamente:

2 TOX/SEE este un test rapid de identificare n urin a substanelor considerate de abuz(stupefiante). Se bazeaz pe reacii imunochimice nalt specifice antigeanticorp. Este un test rapid, vizual, simultan care identific: benzodiazepinele (BZO), barbituricele (BAR), antidepresivele triciclice (TCA), metadona (MDA), opiaceele (MOR), fenciclidina (PCP), cocaine (COC), metamfetaminele (MET), amfetaminele (AMP), canabinoidele-tetrahidrocanabinol (THC). A fost utilizat n situaiile incerte de intoxicaie ca o metod rapid de orientare fiind confirmat obligatoriu ulterior prin gaz cromatografie cuplat cu spectrofotometrie de mas. 3 Determinarea cantitativ a nivelelor serice a utilizat aparatul ABBOT TDX/FLX. Aparatul este un sistem automat capabil s efectueze o varietate de teste de laborator nivele medicamente, hormoni, chimie clinic, proteine specifice, droguri. Sistemul folosete tehnologia de polarizare n fluorescen i metodologia imunologic de legare competitiv.

23

-

paracetamol - nivelul relevant pentru toxicitate a fost interpretat folosind nomograma Rumack modificat (150g/ml) salicilai - nivel toxic peste 300 g/ml sideremie - valori normale: 35-150 g/dL

n urma primei trepte de investigaii am selectat cazurile de intoxicaii acute medicamentoase cu afectare hepatic sau/i renal. Am considerat afectarea hepatic acut toxic ca fiind o hepatotoxicitate intrinsec determinat de depirea capacitii endogene a hepatocitului, care se manifest clinic ca o hepatit acut care asociaz biologic creteri ale ALT de cel puin dou ori valoarea normal i un raport ALT/FAL >5 (115). n noiunea de afectare renal acut toxic am cuprins dup cum am artat i n partea general att afectarea funcional renal - fr afectarea ratei filtratului glomerular (RFG) ct i afectarea renal propriu-zis de cauz prerenal, renal intrisec i postrenal (obstrucia tractului urinar).

II. TREAPTA A DOUAA cuprins lrgirea planului de investigaii la pacienii care au fost selectai cu afectare hepatic sau/i renal. Astfel aceasta treapt a cuprins: Teste de evaluare hepatic conform urmtorului plan (51): bilirubin proteinemie timp de protrombin echilibrul acido-bazic cu determinarea gap-ului anionic Teste pentru diagnosticul diferenial al insuficienei renale acute conform urmtorului plan (63) a. teste pentru diferenierea insuficienei prerenale de necroza tubular acut 1. 2. raportul uree/creatinin (>20:1 n insuficiena prerenal) Na urinar (5. Hepatita fulminant sau insuficiena hepatic acut mai greu de ncadrat la copil este definit prin creterea transaminazelor (ALT) peste 10000 UI/L, amoniemiei peste 100UI/L i coagulopatie (timpul de protrombin peste 40 secunde). Am folosit n definiia coagulopatiei timpul de protrombin (PT) i nu INR (International Normalise Ratio) deoarece pentru cuantificarea coagulopatiei din afeciunile hepatice PT rmne n continuare investigaia de elecie n timp ce INR a fost creat pentru a cuantifica coagularea la pacienii tratai cu anticoagulant (51). Folosind metodologia de investigaie menionat, am evideniat afectare hepatic la un numr de 6 pacieni din totalul de 3464 cu intoxicaii acute medicamentoase, ceea ce reprezint un procent de 0,17%. n toate cazurile a fost implicat paracetamolul, ele reprezentnd un procent de 2,8 % din totalul de 205 intoxicaii acute cu paracetamol.Prevalena afectrii hepatice n intoxicaiile medicamentoase

GRAFICUL 5.1

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1 intoxicaii medicamentoase3464 intoxicaii cu afectare hepatic 6

26

Aceste 6 cazuri sunt prezentate n tabelul 5.1 iar dou dintre ele vor fi discutate pe larg ulterior. Dup cum se observ, la 5 din cele 6 cazuri a fost implicat paracetamolul singur, iar ntr-un caz asocierea paracetamol - aspirin; posologia a fost n toate situaiile cea sub form de tablete. Patru din cele ase paciente aparin grupei de vrst 12-18 ani, fiind intoxicaii voluntare, o pacient a fost ncadrat n grupa 1-3 ani i una n grupa 3-6 ani. Valorile ALT au fost cuprinse ntre 143 UI/L i 10200 UI/L iar raportul ALT/FAL a fost peste 5. n toate cazurile s-au efectuat nivele serice de paracetamol, dar numai n dou cazuri s-a putut folosi nomograma Rumack modificat; celelalte cazuri au fost internate n secia noastr la mai mult de 24 ore cnd, dup cum se tie, determinarea nivelului de paracetamol n ser are numai valoare orientativ, considerndu-se o valoare de 10g/ml la peste 20 ore de la ingestie ca indicator de toxicitate. La toate pacientele s-a efectuat ecografie abdominal care a evideniat n toate cazurile modificri caracteristice de afectare hepatic acut i anume: modificare difuz a ecogenitaii hepatice prin prezena de microecogeniti difuz repartizate. Toate cazurile au fost ncadrate n gradul 3 PSS, ns unul singur a fost clasificat ca hepatit fulminant. n cazul pacientei cu asocierea paracetamol-aspirin nu am putut preciza dac afectarea hepatic a fost determinat prin cumularea efectelor toxice ale ambelor medicamente; nivelul seric de paracetamol recoltat la 3 zile a fost considerat toxic (82,05 g/ml) nivelul seric de salicilai, dei a fost sub valoarea considerat toxic, (32g/ml) nu poate fi considerat n afara toxicitii deoarece a fost determinat la un pacient cu acidoz i la mai mult de 24 de ore, cnd s-a produs deja distribuia n esuturi. Toate pacientele au primit tratament cu: N-Acetilcistein (NAC) intravenos dup urmtoarea schem: prima doz de atac de 140 mg/kg urmat de 12 doze a 70 mg/kg/doz la interval de 4 ore; patru paciente au primit tratament cu plasm proaspt izogrup izoRh iar n cazul pacientei cu hepatit fulminant s-a recurs la mijloacele de Suport Extracorporeal Hepatic (ELS) prin tehnica MARS. Nu s-au nregistrat efecte adverse la administrarea NAC intravenos.27

Durata de spitalizare a fost cuprins ntre 5 - 12 zile. n toate cazurile, vindecarea a fost restitutio ad integrum pacientele fiind urmrite clinic, biologic (ALT, AST, FAL, bilirubin) i ecografic la 1 lun, 3 luni i 6 luni de la prima internare. TABELUL 5.1 INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE CU AFECTARE HEPATICNr crt 1. 2. 3. 4. 5. S F F F F F V 1a 6l 15 a 15 a 4a 14 a M urban urban urban urban urban Etiol. Posol. Paracet tablete Paracet tablete Paracet tablete Paracet tablete Paracet Tablete Aspirin tablete Paracet tablete ALT 2150 2769 357 143 980 AST 3150 1754 292 135 670 FAL 352 291 69 60 120 PT 49 sec 30 sec 18 sec 17 sec 25 sec ALT /FAL 6,09 9,5 5,1 2,2 8 Nivel seric 0,82 7 zile 249 4 ore 129,15 8 ore 129,97 8ore 82,05 3zile ECO + + + + +

6.

F

15 a

urban

10200

8100

370

50 sec

32,5 zile

+

Legend: S = sex, V = vrst, Etiol = etiologie, Posol = posologie, ECO = ecografie abdominal, Nivel seric = nivel seric paracetamol exprimat n g/mL ALT, AST, FAL - exprimate n UI/L

28

TABEL 5.2. EVOLUIA I TRATAMENTUL N INTOXICAIILE CU AFECTARE HEPATIC Nr crt 1. 2. 3. 4. 5. 6. Alte tratamente PPC PPC PPC PPC MARS Durat spitaliz 12 zile 7 zile 5 zile 5 zile 7 zile 9 zile

S F F F F F F

V 1a 6l 15 a 15 a 4a 14 a 15 a

M urban urban urban urban urban urban

PSS 3 3 3 3 3 3

Antidot NAC NAC NAC NAC NAC NAC

Evoluie Rest ad integrum Rest ad integrum Rest ad integrum Rest ad integrum Rest ad integrum Rest ad integrum

Legend: S = sex V = vrst M = mediu F = feminin NAC = N-Acetilcistein PPC = plasm proaspt congelat MARS = dializ hepatic (Molecular Adsorbent Recirculating System)

29

6.

AFECTAREA RENAL N INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE LA COPIL

6.1. Analiz generalDup cum am artat n partea general afectarea renal n intoxicaiile acute cuprinde urmtoarele entiti: a. Disfuncii toxice funcionale care se caracterizeaz prin alterarea funciei renale cu meninerea unei rate normale a filtratului glomerular cuprinznd: acidoza tubular sindromul de secreie inadecvat de hormon antidiuretic (SIADH) diabetul insipid nefrogen b. Disfuncii toxice renale propriu-zise sau insuficiena renal acut toxic care se refer la reducerea ratei filtratului glomerular i care poate fi de cauz: prerenal postrenal renal intrinsec ce cuprinde: necroza tubular acut nefrita interstiial acut vasculita acut

Urmrind metodologia de investigaie pe care am prezentat-o n capitolul 4, am identificat urmtoarele tipuri de afectare renal n intoxicaiile acute medicamentoase n perioada 1997-2006: a) Disfuncii toxice funcionale renale: sindrom de secreie inadecvat ADH (SIADH) n 2 cazuri de intoxicaie acut grav cu carbamazepin (o pacient n vrst de 16 ani i o pacient n vrst de 11 ani) la care au fost ndeplinite criteriile de diagnostic al SIADH

30

b) Disfuncii renale propriu-zise: - de cauz postrenal reprezentate prin obstrucie urinar joas determinat prin mecanisme anticolinergice sau aciune direct asupra musculaturii netede a sfincterului urinar intoxicaia cu bromocriptin -15 cazuri intoxicaia cu atropin - 2 cazuri intoxicaie iatrogen intoxicaia cu scopolamin (2 cazuri prin supradozare iatrogen pe cale intrarectal: o feti n vrst de 3 ani i un biat n vrst de 6 ani) intoxicaii grave cu distonocalm - 76 cazuri intoxicaii grave cu fenotiazine - 21 cazuri intoxicaii grave butirfenone haloperidol - 7 cazuri intoxicaii grave cu antidepresive triciclice -70 cazuri. - de cauz renal intrinsec - probabil necroz tubular acut determinat de pigmenturie masiv (hemoglobinurie +/- mioglobinurie n intoxicaiile iatrogene cu megadoze de atropin din intoxicaiile grave cu insecticide inhibitoare de colinesteraz. Pacienii cu afectare renal acut prin intoxicaii acute medicamentoase au totalizat un numr de 198 de cazuri reprezentnd un procent de 5,62% din totalul de 3464 intoxicaii acute medicamentoase studiate (graficul 6.1).

PROPORIA INTOXICAIILOR MEDICAMENTOASE CU AFECTARE RENAL DIN NUMRUL TOTAL DE INTOXICAII cu afectare renal 94.38% fr afectare renal

5.62%

31

n tabelul de mai jos 6.1 sunt sintetizate cele trei tipuri de afectare renal ntlnite.

TIP AFECTARE RENAL

Medicament

Numr

% din intoxicaii din aceeai clas 60% 36,71% 24,13% 53,03% 17,94% 40% 28,37% 1,94%

% din numr total intoxicaii medicamentoase 0,433% 2,16% 0,59% 1,98% 0,19% 0,05% 0,05% 0,05%

Bromocriptin Distonocalm INSUFICIEN POSTRENALOBSTRUCIE URINAR Fenotiazine Antidepresive triciclice Haloperidol Atropina Scopolamina SIADH NECROZ TUBULAR ACUT Carbamazepin (SIADH) Atropina n intoxicaia cu organofos forice

15 76 21 70 7 2 2 2

3

0,085%

TOTAL

198

5,62%

32

Graficul 6.2

Tipuri de afectri renale n intoxicaiile medicamentoase

2% 1%

Obstrucie urinar

97%

Necroza tubular acut SIADH

Dup cum se observ, n intoxicaiile medicamentoase din lotul studiat s-au ntlnit doar trei tipuri de afectare renal i anume: disfuncia renal de cauz postrenal determinat de obstrucia urinar joas care reprezint majoritatea cazurilor (193 pacieni ceea ce nseamn un procent de 97%), necroz tubular acut n intoxicaiile iatrogene cu megadoze de atropin din intoxicaiile acute grave cu insecticide inhibitoare de colinesteraz (la 3 pacieni reprezentnd 2%) i n dou cazuri disfuncie renal funcional - sindrom de secreie inadecvat de hormon antidiuretic (SIADH) n dou cazuri reprezentnd un procent de 1%. REPARTIIA PE VRSTE a evideniat cele mai multe cazuri la grupa de vrst 12-18 ani: 115 pacieni, reprezentnd un procent de 57,58% urmate de grupa 3-6 ani cu un procent de 20,20%, 1-3 ani 11,62% 6-12 ani 9,60%, sub 1 an ntlnindu-se un singur pacient (intoxicaie cu bromocriptin). REPARTIIA PE SEXE a evideniat o predominan la sexul feminin cu un procent de 77,27%.

33

Nu putem face o corelaie ntre afectarea renal i apariia ei cu predominan la sexul feminin sau grupa de vrst 12-18 ani, ci considerm c aceast repartiie ine mai degrab de caracteristicile epidemiologice ale lotului de intoxicaii medicamentoase studiat. GRAFICUL 6.3Repartiia pe intervale de vrst a intoxicaiilor medicamentoase cu afectare renal1.01% 11.62% < 1 an 1-3 ani 3-6 ani 6-12 ani 12-18 an

57.58%

20.20%

9.60%

34

GRAFICUL 6.4Repartiia pe sexe a intoxicaiilor medicamentoase cu afectare renalsex f m

22.73%

77.27%

Obstrucia urinar - cea mai frecvent form de afectare renal - face parte din tabloul clinic al intoxicaiilor menionate, aprnd uneori de la nceput (cum ar fi n intoxicaiile cu antidepresive triciclice, atropin sau scopolamin) sau n formele severe de boal cum ar fi n intoxicaiile cu fenotiazine, butirfenone, distonocalm sau bromocriptin. Sindromul de secreie inadecvat de hormon antidiuretic (SIADH) disfuncie renal funcional a fost ntlnit n dou cazuri de intoxicaie sever cu carbamazepin care au fost menionate. Insuficiena renal acut determinat de intoxicaia iatrogen cu megadoze de atropin. Acest tip de insuficien renal acut a fost observat de noi dup administrarea dozelor foarte mari de atropin n tratamentul copiilor cu intoxicaii foarte grave cu insecticide inhibitoare de colinesteraz. S-a constatat c dup administrarea unei doze de peste 1000 de fiole (1000mg de atropin) se produce o hemoliz masiv cu scderea brutal a hemoglobinei, hemoglobinurie masiv i consecutiv alterarea rapid35

a probelor funcionale renale cu meninerea diurezei. Acest tip de manifestri nu a fost observat la cazurile cu intoxicaii severe cu insecticide organofosforice sau carbamai care nu au primit doze mari de atropin, ceea ce ne-a determinat s considerm c sunt rezultatul intoxicaiei iatrogene cu atropin. Probabil c n aceste cazuri mai contribuie i alte mecanisme toxice cum ar fi: rabdomioliza consecutiv contracturii generalizate secundar tratatamentului cu doze mari de atropin sau efectul toxic direct al insecticidului (165).

36

C. CONCLUZII1. Studiul personal este primul studiu epidemiologic naional privind prevalena afectrii hepatice i renale n intoxicaiile acute medicamentoase la copil pe o perioad de 10 ani. Intoxicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia toxic a copilului cu un procent de 53%, numrul cazurilor meninndu-se crescut cu un vrf statistic n 1999. 2. Etiologia intoxicaiilor acute medicamentoase este dominat de medicamentele neurotrope (benzodiazepine, barbiturice, neuroleptice, antiepileptice, antidepresive) ce reprezint un procent de 32,03%, fiind urmate de intoxicaiile plurimedicamentoase (17,22%), intoxicaiile cu cardiotrope (11,26%), cu antiemetice, cu analgezice si antipiretice, antihistaminice, produse ORL. 3. Benzodiazepinele dei domin n continuare spectrul etiologic al intoxicaiilor acute medicamentoase la copil, se afl pe un trend descendent ca i distonocalmul, n timp ce numrul intoxicaiilor cu paracetamol i antiinflamatoare nesteroidiene se menine constant dup creterea brusc nregistrat n anii 1998 -1999. 4. n lotul studiat de noi au fost analizate complex, clinic i paraclinic, un numr de 3464 intoxicaii acute medicamentoase, cuantificnd afectarea hepatic i renal conform criteriilor din literatur. Afectarea hepatic, sindrom clinico-biologic complex, a fost evideniat doar n 6 cazuri, acestea reprezentnd un procent de 0,17% din numrul total al pacienilor. 5. Etiologia intoxicaiilor cu afectare hepatic a fost reprezentat de paracetamol n cinci cazuri i asocierea paracetamol+aspirin ntr-un caz; n toate situaiile s-au constituit forme grave de boal care au fost ncadrate n scorul de37

severitate PSS3 (Poisoning Severity Score), toate avnd ns evoluie bun cu vindecare complet, fr sechele. 6. Insuficiena hepatic acut sau hepatita fulminant, greu de cuantificat la copil n special la vrst mic, a fost evideniat ntr-un singur caz, al unei paciente n vrst de 15 ani diagnosticat cu intoxicaie acut grav cu paracetamol, care a necesitat completarea terapiei conservatoare cu tehnici de Suport Extracorporeal Hepatic (ELS = Extracorporeal Liver Suport). 7. Explicaia acestui numr mic de cazuri de afectare hepatic ar putea fi dat fie de caracteristicile metabolice ale ficatului la copil (i anume predominana cii de metabolizare prin sulfatare spre deosebire de adult la care predomin glucuronoconjugarea) fie de caracteristicile intoxicaiilor la acest vrst (de exemplu lipsa asocierii cu alcool care scade rezervele de glutation ale celulei hepatice). 8. Tehnica ELS folosit n tratamentul pacientei cu insuficien hepatic acut prin intoxicaie acut grav cu paracetamol, a fost tehnica MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) care a decurs fr incidente, evoluia pacientei fiind favorabil cu restitutio ad integrum. Experiena n ceea ce privete rolul ELS n insuficiena hepatic acut de cauz toxic este n prezent limitat n lume, beneficiul fiind demonstrat numai pentru coagulopatia din cadrul acestei entiti. Rmne ca studiile i experiena clinc ulterioare s aduc mai multe lmuriri n acest sens. 9. Afectarea renal a fost evideniat la un numr de 198 de pacieni, reprezentnd un procent de 5,62% din totalul intoxicaiilor acute medicamentoase studiate. n cazuistica analizat au fost ntlnite trei tipuri de afectare renal i anume: insuficiena renal de cauz postrenal prin obstrucie urinar joas (produs prin efecte anticolinergice sau aciune direct la nivelul sfincterului urinar n intoxicaiile grave cu antidepresive triciclice, fenotiazine, distonocalm, atropin38

i bromocriptin), necroza tubular acut determinat de pigmenturia masiv n intoxicaiile acute iatrogene cu megadoze de atropin folosite n tratamentul intoxicaiilor grave cu organofosforice i sindromul de secreie inadecvat de hormon antidiuretic (disfuncie funcional ntlnit n intoxicaiile grave cu carbamazepin). 10. Primul loc n cadrul afectrii renale este ocupat de insuficiena renal de cauz postrenal prin obstructie joas, care a fost ntlnit la un numr de 193 de pacieni, reprezentnd 97% din totalul intoxicaiilor acute medicamentoase cu afectare renal i care a avut o evoluie favorabil odat cu remiterea simptomatologiei toxice. 11. n ceea ce privete investigaia afectrii renale, studiul de fa prezint anumite limite care se refer la metodele moderne de evaluare a funciei renale ce detecteaz alterarea acesteia nainte de apariia reteniei azotate (de exemplu determinarea lipocalinei urinare sau efectuarea MRI cu substane speciale de contrast). 12. Intoxicaia acut cu paracetamol a fost ntlnit n 205 cazuri, prezentnd afectare hepatic doar ntr-un procent de 2,9%, acestea fiind i singurele situaii cu forme grave de boal (scor PSS 3). Majoritatea pacienilor au fost ncadrai n scorul de severitate PSS 0 i 1, simptomatologia dominant fiind cea de tip gastro-intestinal: grea, vrsturi, diaree. 13. Nivelul seric de paracetamol a fost determinat la 186 de pacieni din totalul de 205, la 148 din acetia putndu-se utiliza nomograma Rumack modificat pentru stabilirea indicaiei de tratament cu antidot. n cazurile n care nu s-a putut folosi nivelul seric de paracetamol, indicaia de tratament antidotic a fost stabilit pe baza unor criterii clinice i biologice precise; acestea sunt rezultatul experienei acumulate ntr-o perioad de 10 ani i au fost cuprinse n propunerea

39

de protocol pentru diagnosticul i tratamentul intoxicaiei acute cu paracetamol la copil. 14. Antidotul N-Acetilcisteina (NAC) a fost administrat la un numr de 83 de pacieni att pe cale oral ct i intravenoas, durata tratamentului fiind variabil. Administrarea oral a fost grevat de reacii adverse i anume: greaa, vrsturi, diaree ntr-un procent de 67,24 %, impunndu-se trecerea la administrarea intravenoas; n cazul cii de administrare intravenoase procentul reaciilor adverse a fost de 3,1% fiind reprezentate de rash generalizat i localizat. Ca urmare, n protocolul terapeutic se propune administrarea NAC pe cale intravenoas, considerat mai adecvat copilului, cu condiia respectrii unei diluii i a unui ritm corect de injectare. 15. Dei literatura menioneaz aspirina ca un medicament reputat pentru potenialul su hepatotoxic i nefrotoxic, n cazuistica noastr am ntlnit un singur caz cu afectare hepatic la o pacient cu intoxicaie acut grav cu paracetamol i aspirin la care injuria se datoreaz asocierii celor dou medicamente; nici un caz de intoxicaie cu aspirin nu a evoluat cu afectare renal. 16. Majoritatea cazurilor cu intoxicaie acut cu aspirin au fost ncadrate n scorul de severitate PSS 0 (20,97%) i PSS 1 (66,15%), simptomatologia dominant fiind reprezentat de tulburri gastro-intestinale (grea, vrsturi, dureri abdominale, sindrom de dehidratare), tulburri hidro-electrolitice i metabolice. 17. Nivelul seric de salicilai a fost recoltat la majoritatea pacienilor (71 din totalul de 73) nregistrndu-se valori peste limita toxic (300g/ml la copil) n 15 cazuri. Din studiul de fa reiese c salicilemia nu poate fi corelat cu apariia hepatotoxicitii sau cu severitatea simptomelor n intoxicaiile acute cu aspirin, date care sunt concordante cu cele din literatura recent. n consecin n protocolul terapeutic pentru intoxicaia cu salicilai se recomand evaluarea i

40

tratamentul pacientului n funcie de tabloul clinico-biologic, renunndu-se la nomograma Done. 18. Intoxicaia acut cu fier, o alt intoxicaie cunoscut n literatur pentru potenialul evolutiv hepato i nefrotoxic, a fost ntlnit n puine cazuri (12 pacieni) lotul mic nepermind efctuarea unor corelaii clinice. Majoritatea cazurilor au fost ncadrate n scorul PSS 0 i 1, simptomatologia dominant fiind cea digestiv; nu au fost cazuri de afectare hepatic sau renal. 19. Sideremia a fost recoltat n toate cazurile nregistrndu-se valori crescute numai la doi pacieni la care s-a administrat i tratament chelator. n protocolul de diagnostic i tratament al intoxicaiei acute cu fier se propun ca indicatori ai tratamentului chelator: sideremia dac este recoltat n primele 4-6 ore sau tabloul clinico-biologic peste acest interval. 20. Intoxicaia cu antiinflamatoare nesteroidiene, altele dect aspirina, s-a nregistrat n 36 de cazuri, substanele implicate fiind: diclofenac, ibuprofen i indometacin; dei n literatur se descrie necroz tubular acut n aceste intoxicaii, n studiul de fa nu s-a nregistrat acest tip de manifestare la nici un pacient, toi fiind asimptomatici sau cu simptome minime de tip digestiv. 21. In final putem conchide c: intoxicaiile acute medicamentoase la copil evolueaz ntr-o proporie mic cu afectare hepatic sau renal, procentele fiind n statistica noastr de 0,17% pentru afectarea hepatic i 5,62% pentru cea renal; din rndul acestora se pot selecta ns cazuri grave, amenintoare de via care necesit o terapie corect, standardizat, uneori fiind necesare chiar mijloace de tratament invaziv cum ar fi tehnicile de epurare extrarenal sau suport hepatic extracorporeal.

41

D. BIBLIOGRAFIE SELECTIV

8. 12. 13.

American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Acetaminophen toxicity in children. Pediatrics. 2001 Oct; 108(4):1020-4. Anker A, Hepatic failure n Clinical Toxicology sub red Ford MD, Delanez KA, Ling LJ, Erickson T ed WB Sunders 2001;21:184-192. Anker A: Acetaminophen n Clinical Toxicology sub red. Ford MD, Delanez KA, Ling LJ, Erickson T ed W.B. Saunders 2001; 29 : 265-275. 22.P.Bates N, Nainggolan L P: Paracetamol (Acetaminophen) n Paediatric Toxicology. Hanbook of Poisoning in children eds Bates N, Edwards N, Roper J, Volans G Macmillan Reference Ltd 1997 266-272.

23. 25.

Bergstein J, Nephrology n Nelson Textbook of Pediatrics ed a 15 sub red BehrmanRE, Kliegman RM, Arvin A ed a15a ,1996 ; 23 :1512-1521. Birmingham PK, Tobin MJ, Henthorn TK, et al: Twenty four hour pharmacokinetics of rectal acetaminophen in children: An old drug with new recommendations. Anesthesiology 1997; 87: 244-252.

32. 43. 44.

Brent M Renal Failure n Clinical Toxicology sub red MD Ford, KA Delaney, L J King, Erickson T, ed W.B. Saunders 2001; 21: 193-197. Cioclteu A, Vacaroiu IA, Gutu I Nefropatii tubulo-interstitiale Tratat de Nefrologie sub red Cioclteu A ed National Bucuresti 2006 6 : 334-342. Ciofu EP, Conicescu S, Grni GV, Ulmeanu CE, Oraseanu D, Valoarea metodelor de dozare rapid a toxicelor in intoxicaiile acute la copil Congresul de Farmacologie si toxicologie clinica Constana 1999.

51.

Delaney K: Hepatic Principles in Goldfranks Toxicology Emergencies a 8a ed.-Mc Graw Hill, Med Publish Div -2006;27 :412-422.

42

52.

S. Donovan JW, Aktar J: Salicylates n Clinical Toxicology sub red Ford MD, Delanez K, Ling LJ,Erickson T ed W.B.Saunders 2001; 30:275279.

63.

Feinfeld D, Anthony V Renal Principles in Goldfranks Toxicology Emergencies a 8a ed. Mc Graw Hill, Med Publish Div -2006; 27:427436

74. 89.

Haun SE, Segeleon JE. Acetaminophen toxicity in children. Pediatrics. 2002 Jul;110(1 Pt 1):197-8 Kaperonis N, Krause M, Bakris The Pathogenesis and prevention of renal disfunction in Toxicology of the kidney a3a ed ,sub red. Tarloff JB, Lash LH.CRC Press 2005; 19: 846-849.

115. Mehta M: Acute toxic injury of the liver, Hepatology 2003; 37 :147-151 132. Perry H, Shannon MW Acetaminophen in Clinical Management of poisoning and drug overdose. Ed a3a, sub red Hadaad, Shannon, Winchester., ed W. B. Saunders Comp 1998; 49:667-669. 164. Ulmeanu CE, Grni GV, Limoncu OC Tehnicile de epurare extrarenal n intoxicaiile acute la copil Simpozion Fresenius Sinaia 1999.

43