Compușii heterociclici

Heterocicluri pentaatomice cu

un heteroatom:

O N

HS

Furan Pirol Tiofen

Oxol Azol Tiol

NN

H

N

N

H

N

S

Pirazol Imidazol Tiazol

1,2-Diazol 1,3-Diazol 1,3-Tiazol

Heterocicluri hexaatomice:

N N

N

Piridină Pirimidină

Azină 1,3-Diazină

N

N

O

NH

S

NH

Pirazină Oxazină Tiazină

1,4-Diazină 4H-1,4-oxazină 4H-1,4-Tiazină

N

CH3

OCH3

1

2

3

4

5

6

1

2

34

5

3-Metilpiridină 2-Metilfuran

OCH3

N

CH3

N

NH2

α-Metilfuran β-Metilpiridină γ-Aminopiridină

α α

α α α α

β β β β β β

γ γ

Indol Chinolină

Benzopirol Benzopiridină

Purină Acridină

Imidazolopurină Dibenzopiridină

N

HN

NN

N

H

N

N

Conform regulii lui Huckel, compusul organic are

caracter aromatic, dacă:

1. conţine un ciclu plan închis

2. are un sistem conjugat de electroni π, care cuprinde

toţi atomii ciclului

3. conţine (4n+2) electroni π.

n = 0,1,2,3 …

Aromaticitatea heterociclurilor

N

HPirol Azot pirolic

NH

Modelul orbital-molecular

N

Piridină

Azot piridinic

N

Modelul orbital-molecular

Heteroatom de tip piridinic

Heteroatom de tip pirolic

N

N N

N

HOxazol Purina Tiazol

N

O

N

S

N

H

O S

Pirol Furan Tiofen

Heterocicluri pentaatomice

cu un heteroatom:

Metode de obținere

1. Ciclizarea compușilor 1,4-dicarbonilici

(sinteza Pale-Cnorr)

CH2 CH2

C C

R O O R

CH CH

C C

R OH HO R

OR R

NRR

H

SRR

H2SO4

H2O

NH3

H2O

P2S 5

-

-

2. Transformări reciproce

furan – pirol - tiofen

(ciclul de reacții Iuriev)

O N

H

S

Al2O3

H2O

NH3

NH3H2S

H2SH2O

3. Obținerea furanului din aldopentoze

CH CH

HO OH

CH C

HO

C

OH

O

H

H2

H

H2O

+

- 3 C

O

H

O

OCOOH

OCO2

to

-

Acid piromucic Furan

OC

O

H

O

4. Obținerea tiofenului

-

500oC

Al2O3

H2

4S, 700o

C

3-CH2 CH2

CH3CH3H2S S

+

CH

CH

CH

CH2

H2S

Tiofen

Proprietățile chimice

1. Interacțiиnea cu acizii minerali

N

H

++

+

HN H

H

HN

H

H

H

Produs de polimerizare

Pirolul și furanul au proprietăți acidofobe

2. Reacții de substituție electrofilă

X X X E

H

XE+

+++ +E E H-

Unde Х= N, O, S.

Complexul-π Complexul-σ

а) Nitrarea

X XNO2+ +CH3 C

O

O NO2

CH3COOH

Unde Х= N, O, S.

Acetilnitrat α-Nitropirol

b) Sulfonarea

++

N

H

N N

NSO3H

H

SO3

Acidul-α-pirolsulfonic

Tiofenul este stabil la sulfonarea cu acid sulfonic:

++S S

SO3HH2SO4 H2O

Piridinsulfotrioxid

c) Acilarea

N

H

+ +(CH3CO)2ON

H

C

O

CH3

CH3COOH

N

H

ClClN

ClCl

Cl Cl

H

SO2Cl2

N

H

N

H

ClSO2Cl2 SO2Cl2

d) Halogenarea α-Acetilpirol

e) Proprietățile specifice ale pirolului. Manifestă aciditate slabă, formează săruri cu metalele

alcaline sau cu baze alcaline.

N

H

N

NK

K

K

KOH

H2

H2O

+

+

+

+-

-to

N

CH3

N

C

O

CH3

N

K +

N

H

CH3

N

H

C

O

CH3

CH3I

CH3COCl

CH3I

CH3COCl

t<0oC

Co

t<0 to

ot

N-Metilpirol

N-Acetilpirol

2-Metrilpirol

2-Acetilpirol

Pirolatul de potasiu participă la reacții de alchilare

și acilare

Derivații funcționali mai importanți

N

C

H

O

CH2CH2

CH2

O

C OH2O

NH3

-

Butirolactona 2-Pirolidona

NC O

H

A. Derivații pirolului. 2-Pirolidona

N

H

O + CH CHn nN

O

CH CH2

NO

CH CH2n

2-Pirolidona N-Vinil-2-pirolidona

Polivinilpirolidona

N

H

O

Cpompuși naturali cu nuclee pirolice

N

N

N

N

H

H

Porfina și derivații ei

Porfina

Hemul

N

N

N

N

CH2CH3

CH3CH

CH3

CH2CH

CH3

CH2

CH2

CH2

CH2

COOH

COOH

Fe

Clorofila

N

N

N

N

O

CH3OOC

CH3

CH3

CH

CH3C2H5

CH3

CH2

Mg

C20H39 OOC CH2 CH2

Derivați ai pirolului cu inele condensate

N

H

1. Condensarea anilinei cu acetilena:

NH2 N

H

+CH

CH

CO,700ot

Indol

Benzpirol

2. Ciclizarea fenilhidrazonelor

(Sinteza Fischer, 1886)

NHN

C

CH3CH3

N

H

CH3

ZnCl2- NH3

Fenihidrazona acetonei 2-Metilindol

NH

N

CH

CH2 CH3

ZnCl2NH3

-N

H

CH3

Fenilhidrazona propanalului 3-Metilindol

Proprietățile și derivații mai importanți.

N

H

N

K

KOH

+

+-

H2O

Β-Nitroindol Acidul-β-indolilsulfonic

N

H

N

H

N

H

NO2

C6H5COONO2 C6H5N X

SO3H

SO3

Reacțiile de substituție electrofilă au loc cu

substituția în poziția β

Indoxilul

NH

CH2

CO ONa

NH

Cl CH2 COONa NaNH2

2

N

H

O

Anilină N-Fenilaminoacetat de sodiu Indoxil

Indigo

N

H

O

[O]

N

H

O

O

H

N

Triptofanul

Triptofan 5-Hidroxitriptofan Serotonina

Triptofan Triptamina Heteroauxina

-

N

H

CH2 CH COOH

NH2 [O]

N

H

CH2 CH COOH

NH2

HO

N

H

CH2HO

CH2

NH2CO2

-

N

H

CH2 CH COOH

NH2 [O]

N

H

CH2 CH2

NH2CO2

N

H

CH2 COOH

N

CH2

C

COOHCH3O

CH3

OCl

Indometacina

Derivații furanului

Aldopentoza Furfurol

HCCH

H2C

OH

HO OH

HC C

O

HHO

H+

H2O- 3

O

CO

H

OO2N CH

OCOCH3

OCOCH3O

C

O

H

HNO3(k)

(CH3CO)2O

HOH,H+

OO2N C

O

H

Furfurol Diacetat 5-Nitrofurfurol

OC

O

H

O2NH2N NH C NH2

O

OCHO2N N NH C

O

NH2

Furacilina

OO2N CH N N NH

O

O

OCHO2N N ON

O

Furadonina

Furazolidona

Derivații tiofenului

Biotina (Vitamina Н)

S

NHHN

O

(CH2)4COOH

Heterocicluri pentaatomice cu doi

heteroatomi

NN

H

N

N

HPirazol Imidazol

CH2 C

C

CH3

O

OCH3

+ H2N NH2+

CH

C

C

CH3 N

CH3

N

H

2 H2O

1. Pirazolul și omologii lui se obțin prin condensarea

compușilor 1,3-dicarbonilici cu hidrazina

Acetilacetona Hidrazina 3,5-Dimetilpirazol

Metode de obținere

2. Imidazolul și derivații lui se obțin prin condensarea

compușilor 1,2-dicarbonilici cu aldehide și amoniac.

C

C

OH

H O

+ +

N H

H

H

N H

H

H

CO

H

H

Glioxal Imidazol

NCH

CHN

CH

H

+ 3 H2O

Proprietățile fizice și chimice

NN

H

NN H

H

+-

ClHCl

NN

K

KOHH2O

+

+-

Pirazolul și imidazolul posedă proprietăți

amfotere, de exemplu:

Clorură de pirazoliu Pirazol Pirazolat de

potasiu

NN

H

CH3

12

34

5

54

3 21N

N

H

CH3

3(5)-Metilpirazol

4(5)-Metilimidazol

N

N

H3C

H

N

N

H3C

H

. .

12

34

5

5

43

2

1

Derivații monosubstituiți posedă tautomerie

Reacții cu reagenți electrofili

+ -N

N

H

CH3 I-+

NN

H

CH3 IHI

N

N CH3

-

+

-N

N

H

H+

N

N

H

HHNO3

H2SO4

H3O+

H3O+

N

N

H

O2N

N

N

HO3S

H

N-Metilpirazol

4-Nitroimidazol

Acidul-4-imidazolilsulfonic

Derivații mai importanți

5

4 3

21N

H

N HO

Pirazolona-5

Cel mai important derivat

este pirazolona-5, obținut

pe cale sintetică

Pirazolona-5 prezintă temelia structurală a unor preparate

analgezice, antipiretice și antiinflamatorii.

CH2

CO

C

CH3

O

OC2H5

H2N NH C6H5

H2O-CO

CH2

O

C

C2H5

CH3

N

HN

C6H5

1-Fenil-3-metilpirazolonă-5

CCH2

NNO

CH3

C6H5

to

C2H5OH-

CH2

NN

CH

CH3

O

Structura de bază este 1-fenil-3-metilpirazolonă-5,

obținută prin condensarea esterului acetilacetic cu

fenilhidrazina ( metoda Cnorr):

CH2-forma NH-forma Antipirina

(Fenazonă)

Prin interacțiunea 1-Fenil-3-metilpirazolonei-5 cu

iodura de metil se obține antipirina

N

NO

CH3

C6H5

N

NO

CH3

C6H5

H

CH3 I

- HIN

NO

CH3

C6H5

CH3

+-

NNO

CH3

C6H5

CH3

HNO2

NaNO2 HCl NNO

CH3

C6H5

CH3

NO

H

H2O NNO

CH3

C6H5

CH3

H2N

NNO

CH3

C6H5

CH3

NCH3CH3

Amidopirina

(Aminofenazonă)

2CH3I

-2HI

Prin nitrozare și reducere ulterioară se obține amidopirina

Analgina Metamizol sodiu

NN CH3

CH3H2N

O

(CH3O)2SO2

NN CH3

CH3NH

CH3

O

CH2O/NaHSO3

NN CH3

CH3NNaOSO2CH2

CH3

O

Analgina este derivatul sulfonic al amidopirinei

Fenilbutazona (butadiona) este un preparat

antiinflamator și se obține prin condensarea esterului

butilmalonic cu hidrazobenzenul:

C2H5OC

O

CHC

O

OC2H5

C4H9

+

NH NH

NN

OC4H9

O

Esterul butilmalonic Hidrazobenzen Fenilbutazona

Derivații imidazolului

N

N

CH2 CH COOH

NH2

H

CO2-

N

N

CH2 CH2 NH2

H

PF, Dec-za

Histidina Histamina

Tiazolul

N

S N

S NH2

2-Aminotiazol

Norsulfazol

COOH

C

O

N

SNHSO2NH

Ftalazol

H2N SO2 NH

S

N

S

N

HOOC

H3C

H3C

O

NH C R

O

Benzilpenicilina R = C6H5-CH2 -.

Fenoximetilpenicilina R = C6H5-О-CH2 -.

Ampicilina R = C6H5-CH(NH2)-

Formula generală a penicilinelor:

Derivatul hidrogenizat al tiazolului – tiazolidina

este component structural al penicilinelor

Heterocicluri din șase atomi cu un heteroatom

N NN

O O

Piridina Chinolina Izochinolina α-Piran γ-Piran

PIRIDINA

I. Reacții cu participarea heteroatomului.

1. Interacțiunea cu acizii.

N

++

HBr

N

H

Br-

Bromură de piridiniu

2. Interacțiunea cu oxidul de sulf VI

N + SO3 N SO3

3. Interacțiunea cu alchil- și acilhalogenuri

NN

CO CH3

CH3 C

O

Cl

+Cl

-

+N

CH3

I-

CH3 I

Idură de N-metilpiridiniu

Clorură de N- acetilpiridiniu

II. Reacții de substituție în ciclul piridinic

1. Reacții de substituție electrofilă

N

Br2KNO3 H2SO4

300o

+

o300

H2SO4X SO3

N

NO2

N

SO3H

N

Br

3-Nitropiridină Acidul 3- piridinsulfonic 3-Brompiridină

2. Reacții de substituție nucleofilă

N NH2N

+ NaNH2NaH-

2-Aminopiridină

Analogic are loc hidroxilarea

N OKN N OH

KOH- H2

H2O

KOH-

2-Hidroxipiridină

Importanța biologică a derivaților

piridinei

Acidul nicotinic și derivații lui.

N

CH3

N

C

O

OC2H5

N

C

O

OH

N

C

O

Cl

N

C

O

NH2

C2H5OH NH3[O] SOCl2

N

CH3

N

C

O

OC2H5

N

C

O

OH

N

C

O

Cl

N

C

O

NH2

C2H5OH NH3[O] SOCl2

β-Picolina Acidul nicotinic

Clorură de nicotinil Esterul etilic Nicotinamida

N

C

O

N

C2H5

C2H5

N

C

O

ClHN(C2H5)2

-HCl

Cordiamina - N,N-Dietilnicotinamida

Clorura de nicotinil N,N- Dietilnicotinamida

+ H+

-2H+,-2e-

+2H+, +2e-

+N

R

C

O

NH2

HH

N

R

C

O

NH2

NAD+ NADH

N

C

CH2HO

CH3

O

H

OH

N H 3 C

H O

C

C H 2 O P O 3 H 2

O

H

Piridoxalfosfat

Piridoxal

Acidul izonicotinic

N

CH3

N

COOH

N

C

O

Cl

N

C

O

NH N CH

OCH3

OH

N

C

O

OC2H5

N

C

O

NH NH2

OH

OCH3

CO

H

[O] SOCl2 C2H5OH H2N - NH2

+ H2O

γ-Picolina Acid izonicotinic Cloranhidrida Ester etilic

Tubazida Ftivazida

Vanilina