GENETICA UMANA Metode de studiu: 1. Gemelologia 2. Studiul familial -> Pedigre=arbore genealogic 3. Studiul izolatelor = studiul fam. consangvine, în care au avut loc căsătorii între rude, ceea ce duce la creşterea frecvenţei de homozigotare şi de manifestare în fenotip a unor gene recesive . În acest fel aceste gene “ascunse” sunt identificate. In populatiile isolate de amerindieni din Panama si S.U.A., incidenta albinismului este de 1/140, fata de 1/20 000 4. Diagnosticul prenatal (detectarea unor boli genetice anterior nasterii) - amniocenteza = analiza lichidului amniotic (la 14 – 18 saptamani de sarcina), ce înconjoară fătul şi care conţine celule fetale şi eventuale enzyme nefuncţionale; se detectează aberaţii numerice şi cromozomiale şi erori de metabolism ale viitorului făt - ultrasonografia = ecografia; det. nr de fetusi, malformaţii scheletice şi viscerale, anomalii congenitale; - fetoscopia- se vizualizează direct fetusul şi placenta; -studiul cromatinei sexuale – identificarea sexului copilului si a unor aberatii numerice heterozomale; - prelevarea celulelor din vilozităţile coriale ale placentei (incepand cu a cincea săptămană a sarcinii) , recoltarea de sânge sau fragmente de piele ale fetusului, pentru decelarea erorilor de metabolism şi a aberaţiilor cromozomiale, prin analize citologice (cromozomi) şi biochimice ; - metoda laparoscopică - utilizată pentru prelevarea şi investigarea ovulelor mamei; - amniografia – introducere unei substanţe de contrast în uter şi cercetarea radiologică a părţilor moi ale fetusului. Prin aceste metode s-au stabilit : poziţia genelor în cromozomi, cariotipul uman normal şi cel patologic, tipurile de mutaţii şi efectele lor, frecvenţa anumitor gene în populaţia umană. Existenţa acestor metode permite unor familii cu probleme genetice în antecedente să beneficieze de SFATURILE GENETICE = activitate de consiliere, şi să hotărască dacă pot sau nu pot să aibă copii. Trebuie să apeleze la acest gen de consiliere, sfaturile genetice, familiile aflate in urmatoarele situatii : -varsta parintilor peste 35 de ani - au inregistrat pierderea unor sarcini -au deja copii cu tare genetice 1
Transcript
GENETICA UMANA
Metode de studiu:
1. Gemelologia 2. Studiul familial -> Pedigre=arbore genealogic3. Studiul izolatelor = studiul fam. consangvine, în care au avut loc căsătorii între rude, ceea ce duce la
creşterea frecvenţei de homozigotare şi de manifestare în fenotip a unor gene recesive . În acest fel aceste gene “ascunse” sunt identificate. In populatiile isolate de amerindieni din Panama si S.U.A., incidenta albinismului este de 1/140, fata de 1/20 000
4. Diagnosticul prenatal (detectarea unor boli genetice anterior nasterii)- amniocenteza = analiza lichidului amniotic (la 14 – 18 saptamani de sarcina), ce înconjoară fătul şi care conţine celule fetale şi eventuale enzyme nefuncţionale; se detectează aberaţii numerice şi cromozomiale şi erori de metabolism ale viitorului făt- ultrasonografia = ecografia; det. nr de fetusi, malformaţii scheletice şi viscerale, anomalii congenitale;- fetoscopia- se vizualizează direct fetusul şi placenta;-studiul cromatinei sexuale – identificarea sexului copilului si a unor aberatii numerice heterozomale;- prelevarea celulelor din vilozităţile coriale ale placentei (incepand cu a cincea săptămană a sarcinii) , recoltarea de sânge sau fragmente de piele ale fetusului, pentru decelarea erorilor de metabolism şi a aberaţiilor cromozomiale, prin analize citologice (cromozomi) şi biochimice ;- metoda laparoscopică - utilizată pentru prelevarea şi investigarea ovulelor mamei;- amniografia – introducere unei substanţe de contrast în uter şi cercetarea radiologică a părţilor moi ale fetusului.
Prin aceste metode s-au stabilit : poziţia genelor în cromozomi, cariotipul uman normal şi cel patologic, tipurile de mutaţii şi efectele lor, frecvenţa anumitor gene în populaţia umană.Existenţa acestor metode permite unor familii cu probleme genetice în antecedente să beneficieze de SFATURILE GENETICE = activitate de consiliere, şi să hotărască dacă pot sau nu pot să aibă copii.Trebuie să apeleze la acest gen de consiliere, sfaturile genetice, familiile aflate in urmatoarele situatii :-varsta parintilor peste 35 de ani- au inregistrat pierderea unor sarcini-au deja copii cu tare genetice-exista rude afectate de o bola genetica sau unul din parinti este afectat.
5. Metode biochimice = detectarea mutatiilor genice, studiul maladiilor metabolice6. Metode citologice = studiul cariotipului7. Metoda hibridarii –celulare şi moleculare ( obt. de hibrizi moleculari), prin care se det. poziţia genelor în
cromoz.8. Metode matematice = det frecventa de gena din populatia umana9. Metoda de bandare = Giemsa
Bandarea cromozomilor Identificarea cromozomilor se realizeaza cu ajutorul tehnicilor de bandare = colorare cu anumite substante.
Bandarea se bazeaza afinitatea diferita a portiunilor cromozomiale pt un colorant (Giemsa).Fiecare cromozom are o succesiune (benzi G) specifică de benzi , generate de prezenta eucromatinei, sau
heterocromatinei ca si de compozitia chimica de baze azotate a ADN.Benzile - sunt identice in cromozomii omologi
- nu se modifica , fiind la fel in orice fel de celula , tesut.
Importanta bandarii - identificare perechilor de omologi - recunoasterea restructurarilor cromozomiale
Carioti pul uman normal (1956 – H. Tijo si A Levan)
Cariotip = totalitate a cromozomilor din celulele somatice (2n) -metafazici (grosime maxima) – fotografiati , masurati , asezati, pe perechi de omologi , incepand cu cei mai mari si terminand cu cei mai mici. Stabilirea perechilor de omologi se face tinand cont de criterii morfologice : lungime , forma, pozitia centromerilor, prezenta satelitilor , nr de benzi. Cariotipul uman normal = 46 cromozomi = 23 perechi -44 autozomi + 2 heterozomi -XX la ♀ - XY la ♂ Cei 46 de cromozomi sunt grupati in 7 grupe, in functie de marime, notate de la A→G. Grupa A include cei mai mari cromozomi , gr. G cei mai mici. Dupa pozitia centromerului, cariotipul uman contine cromozomi: - metacentrici(M) - cu bratele egale ; centromer in regiunea mediana - submetacentrici(sm) - cu bratele inegale; centromer in regiunea submediana - acrocentrici(a) - centromer in regiunea terminala , foarte aproape de un capat.
2
A. Cromozom metacentric (M) - centromer in punctul median M sau In regiunea mediana, determinand existenta unui brat lung (q) si a unuia scurt (p);- raport intre brate : R = 1,0 – 1,7.B. Cromozom submetacentric (sm) - centromer in regiunea submediana ; raport intre brate : R = 1,7 – 3,0.C. Cromozom subtelocentric (st) - centromer in regiunea subterminala; raport intre brate : R = 3,0 - 7,0.D. Cromozom acrocentric (t) - centromer in regiunea terminala;- prezinta de obicei constrictie secundara ce delimiteaza satelitul ; raport intre brate : R = 7,0 - ∞.E. Cromozom telocentric (T) - centromer situat terminal; - R = ∞
Kinetocorul se afla la nivelul centromerului , cate unul pe fiecare cromatida, asigura atasarea , in profaza a cromozomului de filamentele fusului de diviziune.
La unii cromozomi pe bratul scurt (p) se afla o constrictie secundara urmata de satelit.
constrictie sec. centromer p= brat scurt q= brat lung
COMPLEMENTUL CROMOZOMIAL UMAN – cei 46 de cromozomi prezenti in celulel somatice Sistemul Denver - 7 grupeCariotipul uman grupează cele 23 perechi de cromozomi in cele 7 grupe, pornind de la cei mai mari și terminand cu cei mai mici
3
A, C,E - metacentrici și submetacentrici; B – submetacentrici; D,G – acrocentrici cu sateliți F – metacentrici X aparține grupei C, Y aparține grupei G, fără satelitA,B - mari C,D - mijlocii E,F,G – mici
HETEROZOMII cromozomii sexului X apartine grupei C este metacentric ; Y apartine grupei G, este acrocentric, fără satelit şi ¼ din X.
Cromozomul Y contine gene ce determina sexul ♂ , indiferent de nr. cromozomilor X, dar numai in prezenta lui X => 0Y =letal. Cromozomul X determina sexul ♀ doar in absenta lui Y. - contine gene majore . - in nucleul interfazic, unul din cei 2 cromozomi X prezenti la femelele mamiferelor este inactivat (heterocromatinizat) => cromatina sexuala sau corpusculul Barr. Barbatii nu au cromatina sexuala, avand doar un X, care ramane necondensat, deci cu genele active. - reprezinta 5% din genomul uman.
Y nu are satelit şi este 1/4 din X
4
Telomer = capat rotunjit al cromozomului ; - rol de a mentine idividualitatea cromoz. ; - deletia lor poate determina fuzionarea cromozomilor.
Determinismul genetic al unor caractere umane
Toate trasaturile morfo-anatomice, fiziologice, biochimice si comportamentale sunt determinate de interactiunea genotip-mediu. Unele trasaturi sunt det. de o singura gena = determinism genic monofactorial (monogenic) ; alte trăsături (inteligenţa, pigmentaţia pielii, talia) sunt determinate de interacţiunea mai multor gene nealele şi asemenea caractere au un determinism genic multifactorial (poligenic).
Caractere monofactoriale = monogenice
-cele morfoanatomice: - forma - capului - alungit =DOLICOCEFALIA - recesiv craniul lui Tutankamon
- rotund = BRAHICEFALIA - dominant - ochilor - pleoapelor - degetelor si a unghiilor - lungimea si densitatea sprancenelor si genelor - gropita mentoniera (din barbie) - forma si grosimea buzelor - forma - lata a nasului - dominant - ingusta a nasului - recesivProfilul nasului = trasatura ereditara influentata de sex ; forma convexa fiind mai frecvent la ♂.Nas lung , borcanat - dominantStrungareata = spatiul dintre incisivi - dominantPistrui pe fata , dreptaci , obezitate - dominantPar - carliontat - dominant la ♀ - drept - recesiv la ♂ => copil cu par ondulat (semidominanta)Vocea umana
culoarea ochilor - 3 gene: - Ebr - ochi negri / caprui ; dominanta fata de celelalte gene - Egr - ochi caprui / verzi ; dominanta fata de Ebl
- Ebl - ochi albastri ; gena recesiva.
Nuanta ochilor este influentata si de heterozomi la ♀ (XX) . O gena de pe X intensifica pigmentarea ochiului la ♀.Determinismul genetic al culorii pielii
În determinarea culorii pielii la om intervin mai multe gene perechi nelalele (2 – 20), ce influenţează cantitatea de melanină din piele.
P1 P1 x p 1 p1 negri, mulatri închişi (P1P1P2p2, P1p1P2P2,. ..3 gene P 2 P2 p2 p2 → P1p1P2p2 X P1p1P2p2 → dominante una recesivă) mulatri tipici, mulatri deschişi ( Negru alb mulatru tipic 3gene recesive, una dominantă, P1P1P2p2), albi
Determinismul genetic al culorii părului
2 perechi de gene - o per. pt. pigmentul brun (melanina) - o per. pt. pigmentul rosu - fiecare pereche are alele - pentru - melanina exista genele Mbk -par negru; Mbw -castaniu; Mbd -blond. - pigm. rosu exista genele R+ si R-.Prin combinarea alelelor insemnare efectelor => fenotipuri variate = culori de la negru la blond f. deschis.
Calvitia = chelia , este determinate de o gena autozomala recesiva, a carei expresie este reprezentata de hormonii sexului ♂ , de aceea se manifesta mai frecvent la ♂.
BB - la ♂ fara chelie ; Bb - la ♂cu chelie - la ♀ - la ♀fara chelie
bb - cu chelie =alopecie la ambele sexe.
6
CARIOTIPUL UMAN PATOLOGICPe parcursul evolutiei, cariotipul uman a capatat stabilitate, orice deviatie de la normal fiind letala sau
daterminand boli genetice cu simptome ca: malformatii, intarziere mintala, sterilitate. Efectele mutatiilor sunt - letale
- semiletale.Nu se foloseste termenul de boli ereditare , pt ca nu toate modificarile se transmit la descendenta.Se cunosc 4000-8000 (?) de boli genetice care afecteaza 12% din pop umana. Nr. bolilor este in crestere dat.
mediului tot mai poluat.Dupa cauzele care le produc, bolile genetice pot fi:
a) genetice - genice - monogenice - det de actiunea unei singure gene mutante - poligenice - multifactoriale - det de cumularea actiunii mai multor gene cu factorii de
mediu - cromozomiale - det de aberatii - numerice - structurale ale cromozomului.b)partial genetice - det de interactiunea factorilor ereditari cu mediul - zestrea ereditara poate det o anumita susceptibilitate la o boala, in prezenta unor factori de mediu - persoanele cu gr. sangv. OI sunt susceptibile pt ulcerul gastro-duodenal.In declansarea bolilor EPIGENETICE (infl.de mediu), constitutia genetica individuala are un rol important.Un oarecare determinism genetic au şi unele afecţiuni ca : schizofrenia, epilepsia, depresia maniacală, apoi
dependenţa de alcool sau droguri, manifestarea acestora fiind determinată de anumite condiţii specifice de mediu.Exista boli:
-autozomale - se transmit cu frecventa egala la ambele sexe-heterozomale - se transmit mai frecvent la ♂ (hemizogotie), daca gena este recesiva
-dominante-semidominante-recesive-letale
-genomice - aneuploidii - poliploidii; autoploidii-cromozomiale = det restructurari = anomalii cromozomiale - bolile cromoz. includ afectiuni det de - aneuploidii-genice - restructurari cromoz.
BOLILE GENOMICE
Au simptome compatibile cu viata, variatiile numerice de tip aneuploidic, sunt de obicei letale; au fost evidentiate la embrioni eliminati prin avort spontan (2n=3x=69).
BOLILE CROMOZOMIALE
Produse de mutatii - I genomice = aneuploidii = aberatii nr. - II cromozmiale = restrict. cromoz.
I ANEUPLOIDIILE = aberatii numericeDet. de non-disjunctia per. de omologi in meioza => gameti neechilibrati genetic =>indivizi 2n+2;
2n+1(trisomii) ; 2n-1(monosomii); 2n-2.
7
Cele mai frecvente aberatii nr sunt trisomiile si monosomiile.SINDROM = totalitatea simptomelor ce apar in cursul unei stari patologice , avand aceeasi cauza.
1) Aberatii numerice autozomale
a)Sindromul Down = mongloidism = Trisomia 21 (2n+1=47)-trei cromoz din per 21 ; formula cromoz. :47 , 21-21-21.-frecventa 1/600 -1/700 nou-nascuti ; frecv. creste odata cu varsta - mamei (>40 ani) Iniţial se credea că vârsta tatălui nu contează, dar prin tehnica bandarii s-a dem ca in 24% din cazuri,
cromozmul 21 suplimentar provine de la tată.-origine - descoperita de Lejeune (1959) ; cromoz. 21 suplimentar, poate fi liber sau translocat pe alt
cromozom.
SIMPTOME - cap mic , ochi oblici(de tip asiatic) = mongloidism, nas turtit la baza , talie mica , epicantus (pleoapa a 3-a in unghiul intern al ochiului) , urechi mici implantate jos , gat scurt , degete scurte (BRAHIDACTILIE) , piele uscata si aspra , inapoiere mentala usoara.
-♂ sterili ; ♀frecvent sterile-durata de viata -> 50 de ani (maxim)-malformatii cardiace; malformatii viscerale diverse-mobilitate excesiva a articulatiilor-QI(coef inteligenta) = varsta data de testele de inteligenta/varsta biologica reala *100-obraz rotund , plat , buze groase-degetele mainilor indoite in forma de pumn-enzima SOD (superoxiddismutaza) cu activitate crescuta Copii afectati de trisomia 21 si genitorii lor au predispozitie pt maladia Alzheimer si sunt hipersensibili la
adrenalina.
b) TRISOMIA 18 = Sindromul EDWARDS:-frecventa 0.01- 0.08 , in functie de zona geografica-malformatii - cap - torace -cardiace - gat -intarziere mintala-deficiente neurosenzoriale
8
c) TRISOMIA 13 = Sindromul PATAU -frecv 0.01% , majoritatea eliminati in primele 3 luni de viata intrauterină
-malformatii osoase , ale sistemului nervos central
Cromoz. 13>18>21 . Cu cat este mai mare cromoz. afectat cu atat efectele sunt mai severe.
e) OY- letal (monosomie) pt ca X este cromoz. cu gene majore.
Cele mai cunoscute maladii heterozomale sunt sindroamele Klinefelter si Turner. Cele mai frecvente maladii autozomale : sindr. - Edwards (trisomia 18)
- Patau (trisomia 13) - Down (trisomia 21)
10
Non-disjunctia per de omologi este frecventa la persoanele cu: - schizofrenie, epilepsie, alcoolism sau care în momentul concepţiei copilului au suferit agresiuni infecţioase sau chimice, la mame cu vârsta mai mare de 40- de ani
II BOLI GENETICE DET. DE RESTRUCTURARI CROMOZ. (translocatii , deletii etc)La om , majoritatea modificarilor struct, sunt letale.
a) Sindromul “cri du chat” = “tipatul pisicii”-det de deletia unui mic segment al bratului scurt (p) al cromoz. 5 (5p)-simptome: - deschidere a palatului bucal (“cerul gurii”), cavitatea bucala comunica cu fosele nazale (se poate
corecta chirurgical) -> suieratul ……. de tipatul pisicii - microcefalie - inapoiere mintala grava - intarziere in crestere - malformatii ale laringelui, corzilor vocale=> tipat caracteristic-1/50.000- 1/100.000; 1/50 pt mame > 40 ani
b) Deletia partiala a bratului scurt al cromoz. 4 -pers. afectate nu supravietuiesc un nr mare de ani-frecv dubla la ♀ fata de ♂.
c) Leucemia mieloida cronica - det. de o translocatie intre cromoz. 22 si 9 ( se pierde un segm. din brat lung (q) al unuia din cei doi cromoz. 22 si se transfera pe bratul scurt (p) al unuia din cei doi cromoz 9. Cromoz. 22 ce a pierdut bratul = cromoz Philadelphia. Leucemia = cancer ce afectează globulele albe din sânge.
Nr restructurarilor cromozomiale este responsabil de transformarea maligna a celulelor normale si aparitia tumorilor maligne = cancer.
d) Deletia unui segm. al cromoz.1 det dismorfism facial (malformatii ale fetei) si deformari ale degetelor picioarelor.
Prin tehnica de bandare , aceste rescruct. pot fi usor evidentiante.
MUTATIILE GENICE
- det - malformatii - maladii metabolice = boli moleculareSe cunosc 3500 de maladii, 300 fiind mai importante.
11
In 1909 se cunosteau: - albinismul - ALCAPTONURIA - PENTOSURIA - CISTINURIA
MALFORMAŢIILE - după modul în care se transmit pot fi :Malformatii autozomale dominante
-polidactilia = mai multe degete-sindactilia = degete unite-brahidactilia = degete scurte-prognatismul - buza inf. f mare - iesirea in afara a mandibulei - transmis timp de 9 generatii in casa regala spaniola , in fam imperiala a Habsburgilor
-anomalii dentare; - buza de iepure – buza superioară şi oasele palatine (ale cerului gurii) despicate
Malformatii autozomale recesive -microcefalia = encefal redus(tulburare gravă a dezv. capului şi creierului det. de iradiere); pertubare gravă a
dezvoltării capului şi encefalului, cauzată de iradiere-anencefalie = lipsa encefalului.
Toate malformaţiile prezentate sunt autozomale. Pentru malformaţii puteţi întâlni şi termenul de maladii ca : polidactilia, sindac....
Genele mutante plasate pe autozomi se manifestă cu o frecvenţă egală la ambele sexe
MALADIILE METABOLICE AUTOZOMALE- DOMINANTE : - diabetul insipid (bea multă apă şi elimină multă uree diluată, boala afectează metabolismul apei şi sărurilor minerale);
- boala Marfan (malformaţii ale sist circulator, arahnodactilie - degete f. lungi); - boli degenerative ale sist nervos - boala Chorrea = Huntington şi Alzheimer, care se manifestă spre
sfâşitul vieţii, şi se caracterizează prin modificarea dramatică a comportamentului şi pierderea cunoaşterii de sine.
- RECESIVE : - diabetul zaharat – suferă mutaţie gena ce codifică hormonul insulina, produs de celulele pancreasului endocrin, provocând grave tulburări ale metabolismului glucidic; - guta – determinată de dereglarea metabolismului bazelor azotate (purine); în sânge se acumulează acid uric ce determină formarea de cristale de urat de sodiu. Acestea, ajung la nivelul vaselor de sânge cu lumen mic şi al articulaţiilor generează crizele dureroase. De această boală a suferit şi Ştefan Cel Mare;
- 5 boli det. de dereglarea metabolismului fenilalaninei : 1. fenilcetonuria, 2. albinismul, 3. cretinismul guşogen, tirozinoza, alcaptonuria.
12
La oamenii săntoşi, fenilalanina (aminoacid) din alimente este transformată în tirozină sub acţiune enzimei E1, codificată de gena G1. Din tirozină se sintetizează melanina (pigment din piele, păr şi iris), sub acţiunea enzimei E2 codificată de gena G2. Tot din tirozină se produc şi hormonii tiroidieni, foarte imp. în dezv. orgnanismului în special a sistemului nervos.
Sub acţiune mutagenilor oricare din cele trei gene poate suferi mutaţii, conducând la apariţia unor enzime care nu mai pot cataliza etapa corespunzătoare din această cale metabolică. Astfel, mutaţia genei G1, determionă acumularea fenilalaninei în organism. Aminoacidul este transformat în acid fenilpiruvic, toxic pentru sistemul nervos, conducând la apariţia idioţilor fenilpiruvici. Boala se numeşte FENILCETONURIE şi se poate vindeca , cu condiţia să fie detectată de la naştere şi bolnavului să i se instituie o dietă lipsită sau săracă în fenilalanină. Depistarea bolii se face lăsând urina într-un vas neacoperit. Sub acţiune oxigenului aceasta capătă un miros neplăcut.
Gena normală ste dominantă, mutantă, responsabilă de fenilcetonurie, este recesivă.Mutaţia genei G2, conduce la albinism, tirozina nefiind transformată în melanină, ca urmare a sintezei unei
enzime nefuncţionale.Ochii persoanelor albinotice sunt roşii, irisul fiind lipsit de pigmenţi, se văd vasele de sânge. Bolnavi sunt mai sensibili la boli şi intemperii şi au tulburări majore de vedere. Gena mutantă recesivă se întâlneşte şi la iepuri, şoareci, pisici, crocodili, etc.
Prin mutaţia gene G3, apare cretinismul guşogen sau cretinism sporadic cu guşă.
Bolile care afectează metabolismul mineral sunt :- hemocromatoza – acumularea unei cantităţi crescute de fier în epiteliul intestinal;- atransferinemia congenitală - acumularea fierului în plasmă, rinichi, ficat, miocard.
Boli ce afectează metabolismul lipidelor sunt determinate de mutaţii ale genelor care codifică proteinele (enzimele) implicate în acest tip de metabolism: hipercolesterolemia - formarea depozitelor de colesterol şi fosfolipide cauzate de lipsa enzimei
implicate în degradarea colesterolului; hiperlipemia idiopatică – se datorează unei gene recesive autozomale care codifică enzima
lipoproteinlipaza; în mediul intern al bolnavilor se acumulează cantităţi mari de trigliceride.
TIROZINAMELANINA
E1
HORMONI TIROIDIENIG1
E3
G3
albinism
Cretinism guşogen
E2
FENILALANINA
FenilcetonuriaIdioţi fenilpiruvici
13
G2
(sufixul - “emie” – se referă la prezenţa în sânge a unei substanţe - glucoza din sânge = glicemie - ”urie” - se referă la prezenţa unei subatanţe în urină).- maladia Tay-Sachs (idioţia maurotică) – afectează SNC datorită acumulării grăsimilor în creier; se
manifestă din primul an de viaţă prin : orbire, oprirea şi apoi regresia achiziţiilor psihice, intelectuale şi motorii, moarte înainte de 3-ani; mai frecv.(1/100 000) în comunitatea evreilor aschenazi.
Boli care afectează metabolismul glucidelor :- diabetul zaharat ( vezi mai sus)- poate fi afectat de mutaţii care blochează :
- procesele de sinteză a glucidelor simple şi glicogenului din produşi neglucidici (proteine, lipide)- procesele de hidroliză a glucidelor pentru obţinere de energie.
- galactozemia – cauze : insuficienta producere de galactoză; - efecte : blocare transformării galactozei în glucoză; inhibare metabolismului
hidrocarburilorAlte perturbări de metabolism : leucodistrofia metacromatică, histidinemia.
Alte boli genetice
SCORBUTUL - boală de care suferă toţi oamenii şi unele primate (maimuţe), datorită mutaţiei genei ce codifica enzima care transforma glucoza în vitamina C. Gena recesivă autozomală, nu permite această transformare şi, pentru a evita manifestarea scorbutului, vit.C trebuie asigurată din alimente. HEMOGLOBINOPATIILE – boli determinate de mutaţii genice autozomale care afectează hemoglobina, pigment respirator = heteroproteină, formată din :
- componenta proteică, globulina (cu două catene α şi două catene β); - componenta neproteică hemul (cu 4 atomi de fier)
Se cunosc 300 de hemoglobinopatii, din 600 de forme mutante ale Hb, de fapt ale genelor ce sintetizează catenele α şi β. Nu toate proteinele mutante determinând şi o anumită hemoglobinopatie. Manifestările hemoglobinopatiilor îmbracă forme variate, de la producţia redusă de Hb, la slab funcţională şi până la hematii alterate şi instabile. Toate aceste manifestări sunt cunoscute sub numele de anemii, cele mai cunoscute fiind anemia falciformă şi thalasemiile. Anemia falciformă sau drepanocitoza este o hemoglobinopatie generată de o mutaţie genică punctiformă, autozomală, codominantă (?), de tip inversie (codonul GAG → GUG, în consecinţă aminoacidul nr.6 (acidul glutamic) al catenei β, este înlocuit cu valina. În sângele acestor persoane apare hemoglobina anormală (HbS), forma normală a hemoglobinei se notează Hb A. Heterozigoţii (HbAHbS) au în sângele lor 60%HbA şi 40%HbS. Ei sunt rezistenţi al malarie , deoarece în hematiile lor nu se poate dezvolta agentul patogen al acestei boli, Plasmodiul falciparum (protozoar). Eritrocitele acestor persoane capătă formă de seceră numai la presiuni reduse ale oxigenului (altitudini mari), de unde şi denumirea de anemie falciformă (falcus, în latină=seceră). Capacitatea de fixare şi de transport a oxigenului este redusă, ceea ce provoacă o uşoară anemie. Persoanele normale (HbA HbA), sunt sensibile la malarie, îmbolnvindu-se de această boală prezentă în regiuni ca : Africa Centrală, zone mediteraneene, Asia, Oceania. Persoanele homozigote (HbSHbS) nu supravieţuiesc, gena fiind letală în stare homozigotă. Anemia falciformă sau drepanocitoza a fost descoperită în timpului războiului din Coreea (1950), când numeroşi piloţi de culoare americani, ulterior dovediţi ca purtători ai genei HbS în stare heterozigotă, ajunşi la altitudini mari (aer rarefiat) s-au sufocat şi au murit. Hematiile lor căptând forma de seceră, nu au mai putut fixa suficient oxigen. Strămoşii lor fuseseră aduşi din Africa, în sclavie, şi transmiseseră acestor urmaşi gena pentru această hemoglobinopatie. Talasemia majoră – este cea mai frecventă bolă genetică din lume. După naştere continuă sinteza unei Hb F (fetale), în detrimentul catenei β, care nu se sintetizează. Consecinţa va consta într-un transport insuficient de oxigen. Hb F are două catene α şi două catene γ, asemănătoare catenelor β.
14
In talasemia minoră, bolnavul are a alelă normală si una mutantă, au ambele catene (β, γ).
Bolile heterozomlae dominante sunt relativ rare; ex. rahitismul rezistent la vitamina D. Au frecvenţă diferită la femei şi la bărbaţi, fiind, de regulă, mai mare la bărbaţi.Sunt cauzate de mutaţiile unor gene plasate în heterozomi, de regula în X, motiv pentru care se numesc sex-linkate sau X –linkate.Cele mai cunoscute sunt: hemofilia, daltonismul şi distrofia musculară = miopatia Duchenne. Hemofilia este cea mai frecventă boală X-linkată. Mutaţia genică afectează sinteza unui factor de coagulare, ceea ce face ca bolnavul să prezinte hemoragii puternice, la traumatisme uşoare. Gena normală aflată în X, în regiunea neomoloagă cu Y, este notată h+ , pe când gena mutantă, recesivă, este desemnată h. La femeie gena hemofiliei se exprimă doar în condiţie homozigotă (XhX h ), cel mai adesea incompatibilă cu viaţa. La bărbat ea se poate exprima într-un singur exemplar XhY, condiţie de hemizigoţie. Deoarece procesul de coagulare se desfăşoară în etape, fiecare catalizată de o anumită enzimă specifică, se cunosc mai multe tipuri de hemofilie, în funcţie de enzima care nu se produce. Daltonismul este determinat de gena recesivă d, apărută prin mutaţia genei normale d+ . Se mai numeşte cecitate cromatică sau orbirea culorilor, şi în principiu, cei afectaţi nu pot distinge roşul de verde. În unele forme nu se disting şi alte culori (maro de galben). Descoperit în sec.XVII-lea de medicul scoţian Dalton şi descris şi 1777 de J. Scott, el însuşi afectat.Are o frecvenţă de 8% la bărbaţi şi 0,48% la femei. Transmiterea unei tare ereditare de la mamă la fiu, nu şi la fiice, se numeşte ereditate în cruce. Ca şi în cazul hemofiliei, mama este cea care transmite boala, care se manifestă numai la descendenţii de sex masculin.Ex. regina Victoria = “bunica hemofiliei” din familia regală britanică Miopatia = distrofia musculară Duchenne - frecvenţă de 1/35 000 de băieţi. Afectează în special băieţii, fiind eterminată de o mutaţie a unei gene situată în cromozomul X, una dintre cele mai mari gene care a suferit mutaţii, cunoscută până în prezent.Manifestările bolii sunt anomalii ale mersului la vârste foarte mici pentru ca, la 20- de ani, tinerii să nu mai poată merge deloc, ca urmare a atrofierii ireversibile a musculaturii. Până la 20- de ani gena poae fi letală doearece poate afecta muşchiul cardiac sau pe cei respiratori. Decesul la această vârstă face ca speranţa de viată să fie redusă. Condiţia homozigotă a unor gene recesive este cel mai adesea letală şi conduce la aşa-numita “moarte genetică”, adică moartea zigotului, embrionului sau fătului şi eliminarea din structura genetică a populaţiei a unor .gene “rele”. Genele plasate pe Y se transmit exclusiv pe linie paternă (ex. Genele pentru trichomie- prezenţa de smocuri mari de păr în urechi sau în nas; a genei pentru unele forme de calviţie- prezenţa cheliei) Nu toate mutaţiile genice sunt perpetuate în populaţie, deoarece există mecanisme de reparare a leziunilor induse în ADN, numite generic “proces reparator” . Când acesta este eficient, leziunea este reaparată când eşuează, celula este direcţionată spre moartea celulară programată genetic – apoptoză. Terapia genică, utilizând tehnicile moderne, de manipulare de celule şi de gene, îşi propune să înlocuiască genele “rele” cu gene normale. În toate cazurile de boli ereditare, este necesară consultare medicului genetician, singurul în măsură să acorde sfatul genetic prin care se poate preveni transmitera tarelor ereditare.
SFATURILE GENETICE
Este o activitate de consiliere genetică acordată de persoane cu înaltă calificare în următoarele situaţii:- părinţi care au deja un copil tarat genetic- părinţi care au în familie rude cu afecţiuni ereditare- părinţi afectaţi de boli genetice- cupluri sterile sau numeroase avorturi- vârsta mamei peste 35 de ani
15
- părinţi înrudiţi la care există pericolul consangvinizării, etc
Obiectivele şi etapele sfatului genetic :- diagnostic cat mai exact ceea ce presupune : ancheta familială amănunţită, alcătuirea arborelui
genealogic, identificarea eventualilor purtători, investigaţii medicale clinice şi paraclinice (analiza cariotipului, a heterocromatinei sexuale, analiza ADN, etc.)_;
- precizarea caracterului genetic al bolii prin precizarea în procente, a contribuţiei factorilor genetici în determinismul afecţiunii;
- stabilirea modului de transmitere a maladiei şi a riscului recurent ( de apariţie la alţi membri ai familiei) ;
- comunicare către familie : un risc de recurenţă de 10% este considerat acceptabil, unul de 20% este inacceptabil ;
Calcularea riscului genetic are grade diferite de dificultate în funcţie de cauza bolii invetigate. În cazul bolilor parţial genetice, sunt importanţi şi factorii de mediu care interacţionează cu cei genetici.Pentru maladiile autozomal dominante, riscul genetic este de 1 : 2 (Aa x aa).Pentru maladiile autozomal recesive, riscul genetic este de 1 : 4 (Aa x Aa).Dacă sunt caractere X-linkate, pentru fiecare purtător, ½ din fete vor fi purtătoare şi ½ din băieţi vor fi afectaţi (XY x XhX). Caracterele Y-linkate se transmit exclusiv pe linie paternă, deci vor lipsi la fetiţe.
Bolile multifactoriale – se foloseşte riscul de recurenţă empiric, dedus din observarea unui număr mare de cazuri. - de ex. luxaţia congenitală de şold se întâlneşte la 3-4 la mie copii născuţi din părinţi afectaţi..
Consangvinizarea măreşte riscul pentru o malformaţie majoră
DIAGNOZA PRENATALĂ
Riscul unei malformaţii pentru orice sarcină este de 3%. Acest risc creşte în cazul : unor infecţii ale mamei în timpul sarcinii, administrării unor medicamente, acţiunii unor factori de mediu (teratogeni), odată cu vârsta mamei. Diagnoza prenatală este o metodă de profilaxie genetică (prevenire) şi de identificare a tulburărilor fetale.Tehnicile de diagnoză prenatală (vezi pag. 1):- amniocenteza – pentru detectarea :
- erorilor cromozomiale ca – trisomii autozomale sau heterozomale ( trisomiile 13,18,21, XXY, trisomia 10 in mozaic) sau a celei ce produce spina bifida
- erorilor matabolice -Tay-Sacs (idiotia maurotică), galactozemia, leucodistrofia metacromatică, histidin- emia, - ultrasonografia (ecografia) ;- analiza Doppler (pt. det. vitezei circulaţiei sangelui în circulaţia fetală, ombilicală sau placentară),- analiza sângelui fetal sau a celui matern (permite evidenţierea unor anomalii fetale, datorită legăturii circulatorii care există înrte mamă şi făt ; astfel poate fi depistat sindromul Down) ;- fetoscopia- se vizualizează direct fetusul şi placenta;- prelevarea celulelor din vilozităţile coriale ale placentei, de sânge sau fragmente de piele ale fetusului, pentru decelarea erorilor de metabolism şi a aberaţiilor cromozomiale, prin analize citologice (cromozomi) şi biochimice ; se poate utiliza din a cincea săptămană de sarcină;- metoda laparoscopică - utilizată pentru prelevarea şi investigarea ovulelor mamei;- amniografia... .
EUGENIA- ramură a geneticii care ca obiectiv aplicare unor masuri medicale care conduc la ameliorarea stării celor afectaţi de tare ereditare ; încurajarea reproducerii anumitor indivizi cu caractere valoroase se numeşte
16
eugenie pozitivă. În Sparta se practica eugenia negativă, copiii cu malformaţii erau aruncaţi de pe o stâncă. Nazismul a compromis defintiv acest domeniu.
