HEMATOPOIEZA

DEFINIŢIE

Hematopoieza reprezintă ansamblul fenomenelor care asigură înlocuirea continuă şi regulată a celulelor sangvine.

SEDIUL HEMATOPOIEZEI

1. ETAPA MEZOBLASTICĂ. Începe încă din a 16-a zi de viaţă

embrionară la nivelul mezodermului insulelor Wolf-Pander, în sacul vitelin.

Migrează în ziua 22 în mezoblastul embrionului.

In acest stadiu sunt produse exclusiv hematii care sunt nucleate, încărcate cu Hb de tip embrionar şi ulterior fetal.

2.ETAPA HEPATO-SPLENICĂ. Din luna a 3-a pînă la sfârşitul lunii a 6-a. Producţia nu mai este exclusiv de hematii,

iar acestea devin anucleate.

3.Etapa medulară.Începe din luna a 4-a, devine preponderentă

abia din luna a 6-a şi exclusivă abia la naştere.

Până la 5 ani totalitatea măduvei osoase are proprietăţi hematopoietice

Ulterior mare parte din măduvă suferă o involuţie adipoasă, devenind măduvă galbenă

Peste 25 ani MRH este localizată exclusiv la nivelul oaselor late şi scurte şi epifiza oaselor lungi (humerus şi femur).

STRUCTURA MRH Situată extravascular şi dispersată în

numeroase teritorii osoase, MRH este unitară atât morfologic, cât şi funcţional, reprezentând astfel un adevărat organ.

Ţesutul hematopietic îşi menţine pe toată durata vieţii caracterele de ţesut embrionar cu mare putere de

DiferenţiereProliferare Adaptare

MRH este situată în microcavităţile delimitate de trabeculele osului spongios.

Este formată din: Structuri vasculareStromă Ţesutul hematopoietic propriu zis.

Structurile vasculare: Arteriola centrală ale cărei ramuri

terminale sfârşesc în reţeaua capilară din interiorul osului.

Venulele postcapilare reintră în cavitatea medulară şi confluează dând naştere unei reţele de sinusuri venoase largi care drenează în cele din urmă într-o venă centrală.

• Sinusurile venoase medulare = poarta prin care elementele figurate mature părăsesc măduva pentru a intra în sânge, iar celulele progenitoare hematogene circulante reintră în măduvă (fenomenul de homing).

• Peretele sinusului venos are o structură specială (bariera medulo-sangvină): el este alcătuit dintr-un strat endotelial continuu pe a cărui faţă extraluminală se găseşte o pătură adventicială discontinuă alcătuită din miofibroblaşti.

Stroma medulară:1. Elemente celulare

2. Matricea extracelulară reticulară

Stroma medulară = micromediul care condiţionează fixarea, diferenţierea şi multiplicarea celulelor hematogene prin:

Factori de creştere şi de inhibiţie a hematopoiezei

Molecule de citoadeziune Interacţiuni celulare

1. Elemente celulare:

Celule stromale:miofibroblaşti Adipocite Osteoblaşti Celule endoteliale Macrofage, limfocite T CD4+ Diverse celule stem altele decât cele

hematopoietice

2. Matricea extracelulară reticulară:Proteine fibrilare:

-colagenul

-fibronectina, laminina, trombospondina

(proteine de adeziune)

-proteoglicani (heparan sulfatul şi condroitin

sulfatul)

Rol: ancorarea celulelor hematopoietice şi a celulele stromale

Celulele sistemului hematopoietic pot fi grupate în funcţie de etapa de diferenţiere şi maturare în care se găsesc fiecare în 4 compartimente:

1.Compartimentul celulelor stem multipotente

2.Compartimentul progenitorilor hematopoietici

3.Compartimentul precursorilor

4.Compartimentul celulelor mature funcţionale

1.COMPARTIMENTUL CSMH

Celula stem multipotentă hematopoietică (CSMH) are rolul de a asigura reînnoirea pe termen lung a celulelor sanvine.

CSMH este o celulă fără caracteristici morfologice particulare, asemănătoare unui limfocit mic, imatur.

Fiecare colonie splenică provine dintr-o singură CSMH din MRH donatorului şi de aceea CSMH a fost denumită colony forming unit-spleen (CFU-S ), denumire devenită standard după descoperirea altor celule stem.

În 1992 colectivul condus de Irving Weissman a reuşit să caracterizeze CSMH prin constelaţia de Ag membranare CD34 +, CD59 +, Thy +, CD8 scăzut/-, Gkit -/scăzut, lin-

CSMH are două proprietăţi fundamentale:Autoreînnoirea, adică posibilitatea de a

se multiplica fără diferenţiere, ceea ce permite menţinerea intactă a unei rezerve de CSMH şi astfel a potenţialului hematopoietic;

Diferenţierea, adică posibilitatea de a se divide şi angaja în mod ireversibil pe una/mai multe linii celulare, sub acţiunea factorilor de creştere. Astfel CSMH îşi pierde multipotenţa, devenind o celulă stem angajată (un progenitor).

Marea majoritate a CSMH se află în stare latentă (repaus mitotic, faza G0 a ciclului celular) şi doar în condiţii de depopulare medulară sunt recrutate, proliferează şi se diferenţiază.

Mecanismele prin care CSMH rămân în faza G0, se autoreînnoiesc sau se angajează pe o linie celulară specifică sunt încă incomplet înţelese.

Hematopoieza normală = echilibrul dintre producerea de CSMH prin autoreînnoire şi pierderea de CSMH prin diferenţiere.

Numărul de CSMH rămâne constant pe tot parcursul vieţii.

MRH: 1 CSMH / 1 000 celule sangvine

Sânge periferic: 1 CSMH / 1 000 000 celule

Compartimentul progenitorilor

Progenitorii hematopoietici angajaţi (comitted cells) = celule provenite din CSHM care s-au angajat pe una/mai multe linii celulare, dar şi-au pierdut parţial sau total (în funcţie de gradul de diferenţiere) capacitatea de reînnoire.

Progenitorii nu pot fi diferenţiaţi morfologic de CSMH.

Deoarece au capacitatea de a forma colonii, progenitorii hematopoietici poartă numele generic de CFU (colony forming unit).

CSHM se diferenţiază iniţial în 2 celule progenitoare:

CFU-GEMM din care iau nastere colonii

formate din Granulocite, Eritrocite, Monocite şi Megacariocite (GM-CSF, IL-3)

CFU-L din care iau naştere colonii formate

în exclusivitate din limfocite (IL-1, IL-6).

CFU-GEMM se diferenţiază ulterior în 5 celule progenitoare:

CFU-E care va da naştere precursorilor eritrocitari (EPO, IL-3, GM-CSF)

CFU-Meg din care se vor diferenţia precursorii trombocitari (IL-11, IL-3, TPO, GM-CSF)

CFU-GM din care se vor diferenţia precursorii granulocitelor neutrofile şi cei ai monocitelor (IL-3, IL-6, GM-CSF)

GFU-Eo şi GFU-Ba din care se vor diferenţia precursorii eozinofilelor şi respectiv cei ai bazofilelor (IL-3, GM-CSF).

CFU-GM se diferenţiază în:

CFU-G din care se vor diferenţia Granulocitele neutrofile

CFU-M din care se vor diferenţia Monocitele

Compartimentul precursorilor

Precursorii hematopoietici sunt celulele angajate pe una sau alta din liniile celulare sangvine, primele din serie care pot fi recunoscute morfologic. Ele sunt capabile de un număr limitat de mitoze din care vor rezulta elementele figurate mature.

In mod normal, precursorii hematopoietici

se găsesc exclusiv în MRH.

Precursorii cap de serie se numesc blaşti:

Proeritroblast (EPO)Mieloblast (GM-CSF, G-CSF, IL)Monocitoblast (GM-CSF, M-CSF)Megacarioblast (GM-CSF, TPO, IL-6)Pro-limfocit (limfoblast) B/T (IL).

Pe măsura diferenţerii tot mai complete, indiferent de linia celulară:

Volumul celulei scade

Nucleul se micşorează şi devine mai compact (se transcrie un număr mai redus de gene pentru proteinele specifice)

Numărul de organite scade, iar bazofilia citoplasmei se atenuează.

Compartimentul celulelor mature

Celulele sangvine mature, cu funcţii strict specializate, părăsesc MRH prin traversarea barierei medulo-sangvine.

Eritropoieza

Granulopoieza

Limfopoieza B

Limfopoieza T

Trombocitopoieza

Reglarea hematopoiezei