Post on 17-Jan-2016
description
transcript
Diureticele sunt medicamente antihipertensive eficiente. Deoarece diureticele
contracareazã efectul de reținere a apei și sodiului al multor medicamente antihipertensive,
sunt medicamentele cele mai folosite în diverse combinații anihipertensive.
Studii de lungã duratã au arãtat cã diureticele reduc incidența stroke-ului,
insuficienței cardiace congestive, bolii cardiace ischemice și mortalitatea prin boli
cardiovasculare. Totuși, efectele secundare metabolice (hipopotasemie, creșterea lipidelor
serice, a rezistenței la insulinã și a nivelurilor acidului uric) contracareazã întrucâtva
efectele pozitive cardiovasculare ale scãderii TA. Asemenea efecte nu apar dacã diureticele
sunt administrate în doze mici (6,25 sau 12,5 mg pe zi de hidroclorotiazidã).
Combinațiile antihipertensive în dozã unicã sunt o opțiune importantã care combinã
eficacitatea antihipertensivã cu efectele secundare reduse și complianța mult mai bunã.
Terapia combinatã cu un diuretic care economisește potasiu și un diuretic tiazidic țintește
reducerea riscului efectelor secundare metabolice, scade incidența hipopotasemiei indusã
de tiazidice. Combinațiile actuale includ spironolactona-hidroclorotiazida, triamteren-
hidroclorotiazida, amilorid-hidroclorotiazida. Se pare ca aceastã combinație între un diuretic
care economisește potasiu și un tiazidic reduce TA în aceeași mãsurã cu diureticele
tiazidice în monoterapie, dar efectele secundare sunt mult mai reduse.
În secolul XVI, se folosesc diferite substanțe pentru tratarea
edemelor. Paracelsus folosește clorură de mercur (Hg2Cl2) ca și diuretic.
În 1902, medicul Samuel Potter include diureticele într-un compediu medical.
În secolul XX, Alfred Vogel un student la medicină, obesrvă că pacienții elimină cantități de
mari de urină dacă le este injectată o substanță organo-mercurială.
Comisia Internațională a Comitetului Internațional Olimpic a interzis folosirea
diureticelor deoarece au fost cazuri în care sportivii au utilizat diuretice pentru a masca
prezențasubstanțelor dopante în sânge.
Aceasta lucrare are ca obiectiv evidentierea efectelor clinice in vederea stabilirii
dozelor terapeutice eficace corespunzatoare in tratamentul hipertensiunii si prevenirii
dezechilibrelor hidroelectrolitice majore in cazul pacientilor cu varsta cuprinsa intre 30-
60 de ani.
Rinichiul
Anatomohistologie
Rinichii sunt 2 organe simetrice situate in cavitatea abdominala ,de o parte si de alta a coloanei vertebrale,la
nivelul vertebrelor T11 si T12 si L2-L3(rinichiul drept mai jos cu o vertebra decat cel stang ).Ei sunt mentinuti in
aceasta pozitie gratie pediculului vascular renal ,peritoneului parietal si fasciei perirenale .
Forma rinichilor este cea a unor boabe de fasole,care se privesc fata in fata ,prezentand pe fata mediala o
deschidere (sinus renal ) in car epatrund vasele si nervii renali si prin care ies caile excretoare principale
(calice,bazinet,ureter).Lungimea rinichilor (distanta intre cei 2 poli ) variaza intre 10-12 cm,largimea intre 5-6 cm ,iar
grosimea poate atinge 3-4 cm .Greutatea unui rinchi este cuprinsa intre 120-200 g.In general ,rinichiul stang este mai
greu decat cel drept .L a suprafata rinichilor se gaseste o capsula fibroasa,subtire si trasparenta,care in mod normal se
detaseaza cu usurinta de pe rinichi.Imediat sub ea se gaseste asa-numita tunica proprie ,constituita din elemente
conjunctive,care patrund in parenchim ,si din celule musculare netede.La sectiune se observa ca parenchimul este
constituit din 2 zone distincte:una externa,numita corticala de culoare rosie-galbuie,alta interna ,de culoare rosie-
bruna,numita medulara.Examinata cu atentie ,sectiunea arata coloane de substanta corticalacare patrund pana la nivelul
sinusului renal(coloanele Bertin) , fragmentand medulara in niste piramide cu baza catre exterior (piramidele
Malpighi ), ale caror varfuri poarta numele de papile renale si se deschid in bazinete. Pe de alta parte ,din baza
piramidelor renale inainteaza in corticala mici portiuni de substanta medulara ,tot de forma piramidala,dar cu varful
catre exterior (piramidele Ferrein) ,impreuna cu corticala inconjuratoare ,constituie un lobul renal .Rinichiul uman este
constituit din 4 -6 lobi,iar fiecare lob este format din aproximativ 1000 de lobuli.
Histologie
Unitatea functionala a rinichiului este nefronul .Fiecare nefron se compune din :glomerulul Malpighi ,tubul
contort proximal,ansa Henle cu ramurile sale,descendenta si ascendenta ,tubul contort distal,canalele de unire si tubii
colectori .De fapt ,din punct de vedere structural si functional ,se disting in nefron 2 elemente:de o paret glomerulul ,si
de alta parte ,sistemul tubular .
Numarul nefronilor din ambii rinichi se evalueaza la 2 000 000.
Glomerulul
Glomerulul este constituit dintr-un ghem capilar ,rezultat din desfacerea arteriolelor aferente in 15-20-50 de
capilare,care se intortocheaza,dar nu se anastomozeaza intre ele si din asa-numita capsula Sumleanski-
Bowman.Capsula Sumleanski-Bowman este constituita dintr0un epiteliu ,care continua epiteliul tubular si
care ,rasfrangandu se asupra lui ,formeaza 2 membrane :una viscerala ,acre vine in contact intim cu capilarele si alta
parietala ,care se continua cu peretele tubului .Intre cele 2 membrane se formeaza un spatiu care poarta numele de
sinus ,la nivelul caruia apare urina provizorie(primara ).
Privit in ansamblu ,glomerulul prezinta 2 poli:un pol vascular ,prin care intra vasul aferent si iese vasul eferent
si un pol urinar ,care se continua cu tubul urinifer .
La nivelul polului vascular al glomerulului patrunde in capsula Sumleanski-Bowman o arteriola aferenta ,care
aduce sangele.In spatiul capsular,ea se desface intr un numar mare de capilare glomerulare care formeza lobuluii
glomerulari .De obicei se vad 3-4 lobului ,uniti central printr un pedicul stramt.Intre capilarele care formeaza lobuluii s
ar afla asa-numitul „mezangium”( Zimmermann) ,format din fibre colagene si fibrocite ,contestat insa de cercetarile
moderne.Capilarele glomerulare formeaza arteriola eferenta.Vasul eferent este mai mic decat cel aferent ,deoarece cam
10 % din volumul sanguin este pierdut prin filtrarea glomerulara.
Cercetarile recente de microscopie electronica au precizat ca elementul functional al glomerulului este asa
numita mebrana filtranta ,constituita din straturile celulare cuprinse intre plasma din capilare,care urmeaza a se filtra ,si
sinusul urinar ,in care patrunde urina primara.Asa cum reiese din aceste cercetari ,membrana filtranta este constituita
din 3 straturi si anume:stratul endotelial intern sau lamina fenestrata reprezentat de celulele endoteliului capilar,stratul
epitelial extern,reprezentat de celulele epiteliului capsulei Sumleanski-Bowman; si membrana bazala sau lamina densa
situata intre cele 2 straturi celulare.
Endoteliul glomerular este format din celule scuamoase,prost delimitate ,a caror citoplasma pare a se pierde
de a lungul peretelui capilar intr un strat subtire de maximum 500 A. Aceste celule au nucleu alungit ,,proeminand in
lumenul capilar .Ele sunt sarace in mitocondrii ,aparat Golgi si alfa-cito-membrane ,probabil in legatura cu faptul ca
sunt lipsite de un rol secretor .Fotografiile electronoptice au aratat ca citoplasma celulelor endoteliale este perforata de
numerosi pori cu o deschidere de 500-1000 A care,dupa unii autori ,ar fi totusi inchisi de o fina membrana
citoplasmatica.Endoteliul capilar joaca un rol important in patogenza bolilor renale,tumefierea lui in cursul proceselor
de glomerulonefrita si in eclampsie determinand uneori obstructii totale ale lumenului capilar.
Membrana bazala reprezinta continuarea membranei bazale a tubilor renali la nivelul capsulei Sumleanski-
Bowman( membrana bazala a acapsulei ) si la nivelul ghemului capilar (membrana bazala a glomerulului ).La nivelul
capilarelor,ea se reflecta deasupra anselor asemenea peritoneului peste intestinul subtire.Ea se prezinta ca un strat
continuu fara pori si fara structura interna si are o grosime medie de 800 A. Ca toate membranele bazale este
constituita din mucopolizaharide si dupa majoritatea autorilor ,ar fi omo gena ,lipsita de o structura interna.
In ciuda faptului ca majoritatea autorilor considera structura membranei bazale ca omogena exista cercetatori
care o considera constituita din unitati subfibrilare,adevarate filamente ,care ar determina chiar spatii mai mici de 100
A intre ele .Aceste spatii ar fi in ultima instanta elementul care delimiteaza marimea moleculelor capabile sa traverseze
membrana filtranta.Reactiile membranei bazale la diferitele injurii joaca un rol esential in determinismul unor boli
renale,ele fiind raspunzatoare de asa-numitul sindrom nefrotic.
Sistemul tubular
Cel de al doilea element al nefronului incepe cu tubul contort proximal .Tubil contort proximal are o lungime
medie de 14 mm .In totalitatea lor ,tubii contorti proximali insumeaza o lungime de 40 km si o sufrafata de 2 m
patrati.Membrana lor baza ,continuare a membranei bazale a capsulei Sumleanski-Bowman,este acoperita de celule
inalte cilindrice ,separate de mebrana printr un spatiu plin cu limfa interstitiala.Celulele sunt marginite catre
extremitatea lumenala ,de o serie de mici si numeroase rasfrangeri ale citoplasmei ,numite microvilozitati .
Ansa Henle cu o lungime de 16 mm ,are o portiune descendenta ,cu un calibru subtire si cu un lumen ingust si
o portiune ascendenta cu un calibru mai mare si cu un lumen mai larg.Ansa Henle nu este prezenta decat la animalele
capabile de a concentra urina,fapt care sugereaza rolul esential al acestui segment tubular in procesul de concentratie.
Tubul contort distal are o lungime de 5 mm si un epiteliu cu celule cilindrice ,cu nuclei foarte densi.Structura
lor este asemanatoare cu cea a celulelor proximale,cu deosebirea ca nu au margine in perie.Absenta acestora este
corelata de absenta proceselor de reabsorbtie a glucozei ,fosfatilor,proteinelor,etc la acest nivel.
Canalele colectoare sunt formate din 2 tipuri de celule:celulele intunecate si celulele clare .Celulele
intunecate ,bogate in acizi ribonucleici si mitocondrii sferice,sunt situate mai ales in portiunea distala a canalelor si ar
reprezenta elementul functional,corelat probabil de procesele de acidifiere a urinii.Celulele clare ,situate mai ales
proximal,sunt sarace in mitocondrii ,si nu ar servi decat la conducerea urinii prin canale.
Tubii colectori au un lumen larg ,cu celule cubice ,care cresc in inaltime pe masura ce se apropie de varful
piramidei .Faptul ca acidul uric si sulfon-amidele sunt precipitate cu predilectie in tubul colector terminal sugereaza ca
reabsorbtia apei are loc chiar la nivelul tubului colector.
Tubul contort proximal,ansa Henle,tubul contort distal si o portiune din canalele colectoare reprezinta
sistemul secretor al nefronului .Portiunea terminala a canalelor colectoare si tubii colectori reprezinta sistemul excretor
al nefronului .Intreg sistemul tubular are o lungime de circa 80 km si o suprafata totala de 6 m cubi.
Circulatia renala
Rinichiul este unul din organele cele mai vascularizate.Circulatia arteriala este bine cunoscuta astazi.De
mentionat numai caracterul terminal al asa-numitelor artere segmentare,care explica posibilitatea nefrectomiilor
partiale ca si dispozitia particulara a circulatiei postglomerulare in glomerulii corticali si in cei juxtaglomerulari care a
permis ipoteza ( Trueta si colaboratorii 1947) dupa care in conditii clinice particulare sangele este derivat aproape in
totalitate prin circulatia juxtaglomerulara,lasand corticala ischemica .Cercetarile radiomicroangiografice confirma
independenta circulatiei juxtaglomerulare si importanta acestei derivatii a intregii circulatii renale prin sistemul
circulator juxtamedular in producerea rinichiului de soc.
Dispozitia venelor renale este analoga cu aceea a arterelor,dar vena renala poate fi multipla.S-au descris pana
la 6 vene renale de o singura parte.Pentru cateterism este important de stiut ca vena renala se gaseste la nivelul
vertebrei L1 de partea stanga si in spatiul L1-L2 de partea dreapta .
Reteaua limfatica este in special bogata la nivelul substantei corticale si mai putin bine reprezentata la
nivelul medularei .Se descriu 3 plexuri limfatice ,care comunica insa liber intre ele.
Inervatia rinichiului
Nervii rinichiului iau nastere din ramurile externe ale ganglionului aorticorenal si numai accesoriu primesc
fibre directe din splanhnici.Aceste fibre nervoase formeaza in totalitatea lor plexul renal ,la a carui constitutie par sa
participe si nervii pneumogastrici .Ramurile nervoase din plexul renal patrund in parenchim pe calea vaselor ,filetele
importante pastrandu se constant in teritoriul arterei intrarenale .
Intre nervii rinichiului si cei ai cailor urinare,al plexului spermatic si al suprarenalei exista stranse
legaturi .Exista de asemenea stranse legaturi nervoase intre nervii rinichiului si cei ai celorlalte viscere abdominale prin
intermediul plexului solar.Aceste conexiuni nervoase explica simptomatologia reflexa abdominala in unele suferinte
renale si,invers,participarea renala in unele afectiuni abdominale.
Suferinta renala in HIPERTENSIUNE
Orice hipertensiune arteriala prelungita are rasunet asupra rinichiului ,la inceput asupra functiei acestui
organ si ulterior asupra structurii sale anatomice.Indiferent de etiologia ei ,hipertensiunea arteriala moderata
produce dupa o evolutie,mai mult sau mai putin indelungata,un proces de arterioscleroza renala
(nefroangioscleroza benigna Volhard si Fahr) iar cea severa genereaza leziuni de necroza arteriolara
(nefroangioscleroza maligna Volhard si Fahr).
Desi exista ,in general aceasta corelatie neta intre raspunsul renal si cifra tensionala,notiunea de
hipertensiune arteriala maligna nu poate fi rezumata prin valoarea cresterii cifrelor tensionale.Intr-adevar
exista cazuri de boala hipertonica,in care valorile tensiunii diastolice depasesc 130 mm Hg si ajung chiar la
180-190 mm Hg(hipertensiunea primitiv severa Sokolow)dar in care participarea renala clinica este
minora,leziunile renale sunt de timpul nefroangiosclerozei benigne,iar toate celelalte semne incadreaza boala
in grupa formelor benigne(hipertensiunea rosie Volhard).Din contra,desi cresterea diastolicii depaseste,de
regula, 130-140 mm Hg ,in hipertensiunea arteriala maligna exista cazuri in care valoarea diastolicii este mai
mica.Ele sunt clasate,totusi ,in grupa formelor maligne(hipertensiunea palida Volhard) pentru ca indeplinesc
o serie de alte criterii:debut brutal,cu alterare importanta a starii generale si participare renala masiva de la
inceput ,leziuni de necroza arteriolara in rinichi,asocierea edemului papilar la modificarile fundjului de ochi
proprii bolii hipertonice.
ETIOLOGIE
Frecventa interesarii renale in cursul hipertensiunii arteriale este putin corelata de etiologia acesteia.Ea
depinde ,mai ales,de intensitatea cresterii tensionale si de durata ei ,precum si de caracterul ei benign sau
malign.Asa se face ca ,in conditii clinice,semnele de participare renala lipsesc pentru o perioada indelungata
a evolutiei (29% din cazurile investigate de Moyer si colaboratorii).Autori chinezi semnaleaza variabilitatea
regionala a interesarii renale(in China 1,7 % din hipertensivi mor in uremie).
Gradul de gravitate a hipertensiunii Complicatii
Cerebrale % Cardiace % Renale % Cause diferite
%
Hipertensiune usoara 41 35 3 23
Hipertensiune medie 33 33 10 25
Hipertensiune medie 34 46 10 9
Hipertensiune maligna 23 28 40 8
Daca se exclud formele maligne,corelatia interesarii renale cu marimea cresterii tensiunii diastolice
este evidenta.
PATOGENIE.Problema corelatiilor intre hipertensiunea arteriala si modificarile anatomo-functionale
renale intalnite in cursul acesteia a fost vazuta in 3 feluri.Volhard a sustinut ca hipertensiunea arteriala este
secundara nefroangiosclerozei.
Majoritatea autorilor moderni accepta,insa ,ca hipertensiunea arteriala este cauza arteriosclerozei renale
si chiar a necrozelor arteriolare,necroze care definesc hipertensiunea arteriala maligna.(Argumente adunate
in favoarea acestei ipoteze sunt numeroase.In conditii experimentale s a aratat ca impiedicarea transmiterii
hipertensiunii arteriale,indusa prin mecanism Goldblatt in teritoriul rinichiului “sanatos” sau al carotidelor
previne instalarea proceselor de arterioscleroza si respectiv de scleroza in rinichi sau in creier.Leziunile pot fi
prevenite si daca la inceputul experimentului se administreaza hidrazinoftalazine,in doze care mentin
tensiunea arteriala la cifre joase .In conditii clinice,demonstrative sunt ordinea aparitiei hipertensiunii
arteriale fata de modificarile anatomo-functionale renale si ameliorarea functionala renala,ameliorarea
modificarilor urinare,ameliorarea semnelor clinice si a fundului de ochi,reducerea evolutilitatii si mortalitatii
bolii si chiar scaderea frecventei si intensitatii necrozei fibrinoide a glomerulilor si arteriolelor observate in
cursul tratamentelor simptomatice ale hipertensiunii arteriale,daca tensiunea arteriala a fost mentinuta la
niveluri joase pentru perioade suficientede timp.
A treia ipoteza admite ca ,atat manifestarile renale,cat si cresterea tensionala sunt consecinta bolii
hipertonice.Datele prezentate mai sus sugereaza totusi ca leziunea renala este consecinta cresterii tensionale.
FIZIOPATOLOGIE.Modificarile hemodinamice care se produc intr un rinichi hipertensiv
sunt:1)vasoconstrictie a arteriolei aferente si eventual interlobulbare,considerate ca raspunsuri
homeostatice la cresterea tensiunii arteriale in circulatia generala.Teoretic ambele tind sa scada refluxul
plasmatic renal si filtratul glomerural,dar fiind un raspuns homeostatic sunt astfel reglate,incat la cifrele
tensionale date se mentine aceeasi irigatie renala si deci acelasi filtrat glomerular;2)vasoconstrictie a
arteriolei eferente,care scade fluxul plasmatic renal prin cresterea rezistentei renale,dar nu influenteaza sau
chiar creste filtratul glomerular,pentru ca obstacolul fiind sub capilarele glomerulare creste presiunea
hidrostatica la nivelul acestora.Se produce astfel ,o crestere a fractiunii filtrate.Stimulul pentru aceasta
vasocinstrictie eferenta nu mai este homeostatic,ci are intotdeauna semnificatie patologica si este probabil de
origine umorala; 3)obstructii aleanselor glomerulare,ale arteriolei aferente si interlobulare,ca urmare a
modificarilor anatomice renale,ceea ce duce la reducerea numarului de nefroni functionali(scade si filtratul
glomerular,se altereaza si functiile tubulare)si trepatat apar semnele de insuficienta renala
cronica;4)insuficienta cardiaca,care prin ea insasi produce o scadere a debitului cardiac si o mult mai
importanta reducere a fluxului plasmatic renal.
Anatomie patologica.Modificarile anatomo-patologice sunt diferite in formele
benigne(nefroangiscleroza benigna) si in formele maligne de hipertensiune arteriala(nefroangioscleroza
maligna).
In formele benigne leziunile imbraca grade foarte variabile de intensitate,in functie de durata si
intensitatea hipertensiunii arteriale.In formele cu leziuni anatomice constituite ,rinichiul este moderat redus
de volum,cu suprafata neregulata,cu depresiuni inegal constituite,corespunzand unor zone atrofiate de
parenchim,intre care proemina zonele de parenchim normal sau hipertrofie.Corticala este neregulat
subtiata,rosietica,cu limite sterse fata de medulara(rinichi mic rosu).
Modificarile histologice privesc,in special,arteriolele(mai ales arteriola aferenta )al caror perete sufera
ingrosari ale intimei.Consecutiv leziunilor arteriolare ,apar leziuni ale glomerulilor ,constand in procese de
colagenizare si hialinoza,pana la transformarea lor in sferule hialine lipsite de nuclei.Leziunile nu
intereseaza,in general,decat un numar mic de glomeruli,astfel ca pot ramane fara expresie
clinica.Modificarile tubulare constau in leziuni degenerative si atrofii cu dilatatii tubulare,alaturi de zone de
hipertrofie.Totdeauna se asociaza un grad de scleroza interstitiala.
In formele maligne,la leziunile proprii nefroangiosclerozei benigne se adauga leziunile de necroza
fibrinoida ale arteriolelor aferente,interlobulare si chiar ale capilarelor glomerulare.In capilare exista
tromboze si procese proliferative.Leziunile tubulare atrofice sunt mai extinse,astfel ca rinichiul apare si mai
mult micsorat de volum.Leziunile nu sunt proprii formei maligne de boala hipertonica,intalnindu se si in
formele maligne ale hipertensiunilor arteriale secundare.
Simptomatologie.Suferinta renala in hipertensiunea arteriala ramane mult timp fara expresie
clinica ,urinara sau functionala.Chiar in stadii foarte avansate ale formelor benigne de hipertensiune
arteriala,se ajunge rareori la insuficienta renala,intreaga suferinta a rinichiului rezumandu se la modificarile
urinare si ,mai ales, la alterarea probelor functionale renale.
De fapt,explorarile functionale renale si in special explorarile hemodinamice-cele dintai alterate-sunt
cele care atesta afectarea rinichiului in cursul hipertensiunii arteriale.In primele etape,toate probele
functionale renale sunt normale.In aceasta etapa se admite ca exista numai o vasoconstrictie homeostatica a
arteriolei aferente.Tensiunea arteriala crescuta asigura,insa,si debitul sanguin sin filtrarea glomerulara la
valori normale.In stadiile care urmeaza se produc reduceri ale fluxului plasmatic renal,iar filtratul glomerular
ramane la valorile normale sau chiar le depaseste,fapt care face sa se atribuie modificarile hemodinamice
unei constrictii a arteriolei eferente..Se realizeaza astfel,o crestere a fractiunii filtrate.De regula,in aceasta
etapa,leziunile renale sunt relativ avansate si clinic poate exista o discreta proteinurie si hematurie.Pe
masura evolutiei se produce o scadere din ce in ce mai importanta a fluxului plasmatic renal, dar ca urmare a
instalarii leziunilor glomerulare are loc si o reducere a filtratului glomerular,care ,insa ,ramane totdeuna in
urmascaderii irigatului renal,astfel ca fractiunea filtrata are continuu valori superioare celor normale.Aceasta
progresiune a modificarii clearance-urilor este paralela cu cea a cifrelor tensionale.,cu cea a modificarilor
anatomice ale rinichiului si cu cea a modificarilor fundului de ochi.
In formele maligne tabloul este cu totul altul .In general ,debutul clinic este brusc (88 % din
cazuri) ,cu crestere tensionala marcanta( peste 130 mm Hg),inapetenta,alterarea starii generale,pieredere
ponderala,paloare marcanta,metalica,tulburari de vedere,cefalee intensa,simptome cardiace,encefalopatie
hipertensiva.Fundul de ochi arata,de obicei ,modificari importante iar indicele Bailliart esste crescut.
Evolutie.Prognostic.Evolutia bolii hipertensive este ,in general,lenta si relativ benigna.Moartea se
datoreaza deseori unor accidente vasculare cerebrale sau cardiace.Evolutia suferintei renale,in formele
benigne,este relativ putin progresiva si rareori devine cauza de moarte a bolnavului(2,5 % din cazuri),chiar
in cazurile netratate.Sub actiunea noilor metode de tratament,evolutia intregii boli este mult
ameliorata,mortalitatea fiind de 3 ori mai mica si,practic, nemaiexistand morti de cauza renala.
Evolutia formei maligne. este mult mai severa ,In general bolnavii mor in 15-25 de luni de la
inceputul clinic al bolii si numai putini bolnavi depasesc anul.Moartea se datoreaza in aceste cazuri ,foarte
adeseori ,insuficientei renale (40-46 % di cazuri). Influenta tratamentului hipotemsor apare si aici
evidenta,pentru ca aceasta a prelungit uimitor durata medie de viata a acestor bolnavi.Pe de alta parte,el a
modificat ,in acest caz,cauzele obisnuite de moarte,cel mai deseori ajungandu se la exitus printr un accident
vascular si numai rareori prin uremie.
Tratament.Nu exista un tratament indreptat impotriva nefropatiei hipertensive.Datele expuse mai sus
care arata fara echivoc,rolul hipertensiunii arteriale in geneza leziunilor renale –subliniaza valoarea
profilactica a tratamentului adresat hipertensiunii arteriale.
Avand in vedere funcţia esenţială pe care o au rinichii in homeostazie, nu este surprinzător că
medicamentele care modifică funcţia renală vor cuprinde un grup mare de agenţi terapeutici indispensabili.
Pe măsură ce s-a dezvoltat cunoaşterea mecanismelor fundamentale ale funcţiilor renale, a crescut
proporţional si numărul substanţelor care influenţează in mod specific procesele tubilor renali. In multe
cazuri chiar, aceste substanţe au fost un instrument de lămurire a amănuntelor mecanismelor renale.
Medicamentele care modifică funcţia renală se impart in mai multe clase. Inainte, medicamentele cu
acţiune asupra rinichiului erau clasificate in general ca diuretice si antidiuretice,azi există o serie de substanţe
care influenţează funcţiile specifice tubulare, ca transportul ionilor de hidrogen, secreţia şi reabsorbţia
tubulară de substanţe organice ; aceste medicamente au un domeniu de aplicaţie terapeutică mai larg decit li
s-ar conferi prin includerea lor sub titlul de diuretice. De aceea, in partea care urmează vor fi studiate
impreună medicamente cu intrebuinţări clinice foarte diferite, din cauza acţiunilor lor eminamente renale.
Există in schimb unele substanţe care servesc,ca diureticele, aceleaşi scopuri in eliminarea lichidului de
edem, dar care acţionează fără să modifice funcţia renală. şi acestea vor fi expuse in această parte, deoarece
ele sunt utilizate sinergic cu diureticele in schemele terapeutice menite să corecteze alterările bilanţului
hidro-electrolitic.Inainte de a studia agenţii specifici care acţionează asupra rinichiului este necesară o scurtă
consideraţie asupra teoriilor moderne despre funcţiile renale şi mai ales despre acele procese care pot fi
modificate de medicamente.
MEDICAMENTELE CARE INFLUENŢEAZA FUNCŢIA RENALA ŞI METABOLISMUL
ELECTROLIŢILOR
CONSIDERATII FIZIOLOGICE
Conform concepţiilor moderne, substanţele sortite excreţiei ajung in urina vezicală prin 2 mecanisme.
Majoritatea produselor de excreţie apar in filtratul glomerular ş apoi sunt reabsorbite incomplet de către tubii
renali. Totuşi, anumite substanţe pot fi secretate de celulele tubulare renale în urina tubulară si pot părăsi in
acest fel organismul. De aceea, factorii importanţi care determină volumul si compoziţia urinii sunt: 1)
filtrarea glomerulară ; 2) reabsorbţia tubulară şi 3) secreţia tubulară.
Filtrarea glomerulară: Glomerulul renal, din punct de vedere funcţional, este puţin diferit de
celelalte capilare, iar filtrarea glomerulară este supusă, la aceleaşi legi fizice care conduc mişcarea, atat a
lichidelor, cat şi a ionilor şi a moleculelor difuzibile prin orice membrană capilară. Forţa de filtrare este
reprezentată de presiunea hidrostatică sanguină produsă, de travaliul cardiac. Acestei forţe i se opune
presiunea osmotică a proteinelor plasmatice care nu pot străbate decat in mică măsură, membrana
glomerulară normală. Toţi constituenţii plasmei, cu excepţia proteinelor şi a lipidelor, ajung in lumenul
capsulei glomerulare. Concentraţia elementelor difuzibile din filtratul glomerular este practic identică cu cea
din plasmă. Patul capilarelor glomerulare are 2 caracteristici: 1) vasul eferent este mai mult o arteriolă decit o
venulă; 2) transudatul capilar este drenat spre exteriorul corpului şi nu infruntă rezistenţa obişnuită a
turgidităţii ţesuturilor. De aceea, filtrarea glomerulară este influenţată, de factori care nu afectează alte paturi
capilare. Presiunea hidrostatică, din interiorul capilarelor glomerulare este de aproximativ 60% din presiunea
arterială. Presiunea coloid osmotică a proteinelor plasmatice este echivalentă cu 20 mm Hg. Deci, in condiţii
normale există in glomerul un gradient de presiune apreciabil, aşa că, presiunea arterială generală trebuie să
se reducă considerabil inainte ca debitul de filtrare glomerulară să se modifice semnificativ. De exemplu,
presiunea medie sanguină, trebuie să scadă la 40 mm Hg inainte ca filtrarea glomerulară să inceteze.
Teoretic, debitul de filtrare glomerulară poate fi modificat de: 1) presiunea hidrostatică din interiorul
capilarelor glomerulare ; 2) presiunea osmotică a constituenţilor nedifuzibili din singe ; 3) numărul de
glomeruli funcţionali şi debitul de irigare sanguină; .4) contrapresiunea dispozitivului care drenează filtratul
glomerular spre exterior. Procesul de filtrare glomerulară are ca scop in primul rind excreţia numeroşilor
cataboliţi. Cu toate acestea, formarea urinii debutează intr-un mod cu totul special. In filtratul glomerular
sunt cuprinşi nu numai produşii de catabolism, dar şi constituenţii care sunt esenţiali pentru lichidul extra-
celular, ea de pildă apa, electroliţii şi substanţele nutritive,
MEDICAMENTELE CARE INFLUENTEAZA FUNCTIA RENALA ŞI METABOLISMUL
ELECTROLITILOR
Aceştia trebuie, in mare parte, reabsorbiţi pentru a conserva volumul şi compoziţia lichidului
extracelular. Se pare deci că funcţia de excreţie a rinichiului necesită, filtrarea unui volum mare de lichid
extra.celular. In schimb, funcţia homeostatica, a acestui organ necesită reabsorbţia majorităţii con-stituenţilor
filtratului. Importanţa a,cestui echilibru foarte sensibil dintre funcţia glomerulară şi tubulară va fi subliniată
in discuţia asupra reabsorbţiei tubulare. Cu toate ca debitul de filtrare glomerulară reprezintă un aspect foarte
important al funcţiei renale, pentru diferite motive in această parte nu se vor studia substanţele care modifica
debitul filtratului glomerular. Cauza cca mai obişnuită de micşorare a debitului de filtrare glomerulară este
modificata calea organică a patului vascular renal. Nu dispunem de nici un medicament care să modifice
această, anomalie. 0 altă cauză, foarte frecventă, de diminuare a debitului de filtrare glomerulară este
scăderea irigatului sanguin renal, secundară insuficienţei cardiace pentru corectarea cauzală a acestei
tulburări, atenţia se va indrepta intai către cord şi apoi spre rinichi. Multe medicamente utilizate in
tratamentul hipertensiunii arteriale reduc irigatul sanguin renal, ca şi debitul de filtrare glomerulară, dar
acestea reprezintă, efecte secundare nedorite. Substanţele cu puternice acţiuni hemodina-mice, ca adrenalina,
modifică debitul de filtrare si diureza, influenţind presiunea arterială şi rezistenţa arteriolelor aferente şi
eferente renale, dar aceste acţiuni nu au nici o aplicare terapeutică. In fine, există caţiva factori chimici care
cresc semnificativ irigatul renal şi debitul de filtrare glomerulară, dar nu au intrat incă,ln patrimoniul
terapeuticii. Practica a arătat că se poate modifica echilibrul glomerul-tub mult mai eficace prin substanţe
care schimbă funcţiunea tubulară, decat prin acelea care modifică debitul de filtrare.
Măsurarea filtrării glomerulare.
Debitul de filtrare glomerulară poate fi apreciat foarte precis la animale şi la om, măsurand
epuraţia (clearance) renală a substanţelor care nu sant nici secretate, nici reabsorbite de către tubi. Tehnica
introdusă prima dată de Rehberg (1926) şi dezvoltată de Homer Smith şi colaboratorii a ajutat atIt de mult la
cunoaşterea mecanismului de acţiune al diureticelor, incit se impune o scurtă descriere a ei.
Anumite substanţe, ca de pildă, insulina la om şi creatinina la caine, traversează liber membrana
glomerulară şi nu sunt reabsorbite de nici un segment al tubului renal. In plus, ele nu pătrund in urină prin
secreţie tubulară.
Aşadar, cantitatea de substanţă exeretată,in urină intr-o perioadă de timp dată, este o măsură a
cantităţii filtrate de glomeruli. Este suficient să se impartă această cantitate totală din urină prin concentraţia
substanţei in filtratul glomerular, pentru a determina volumul de filtrat din care a provenit urina. Deoarece
filtratul glomerular este un ultrafiltrat de plasmă se poate obţine concentraţia substanţei in lichidul
glomerular, determinind concentraţia acesteia in plasmă. De asemenea urmează că raportul concentraţiilor
dintre plasmă şi urină al unei astfel de substanţe va indica in mod direct cantitatea de apă reabsorbită de tubi.
Irigatul plasmatie renal. In urma dezvoltării metodelor pentru determinarea irigatului plasmatic
renal de către Homer Smith şi colaboratorii s-au putut căpăta informaţii suplimentare asupra funcţiei
glomerulare. Anumite substanţe sunt secretate de tubii renali atat de eficace,incat la concentraţli plasmatice
mici este indepărtată din sange la o singură trecere prin rinichi practic toată, substanţa. in consecinţă,
cantitatea totală a unei astfel de substanţe care apare in urină,intr-o perioadă, dată,, impărţită prin
concentraţia acestei sub-stanţe în plasmă, este expresia irigatului plasmatic renal. Substanţa reprezentativă a
acestui tip este acidul paraaminohipuric.
Nu este indicat aici să, se rezume in intregime noţiunile care au decurs din studiul funcţiei glomerulare
in legătură eu mecanismul de acţiune al substanţelor diuretice şi cu fizio-patologia formării edemelor. Este
suficient să spunem că, la omul normal irigatul plasmatie renal şi debitul de filtrare glomerulară, tind să
rămană relativ constante şi că medica-mentele diuretiee de obicei nu au un efect important asupra acestor
funcţii. Totuşi, alterările filtrării glomerulare şi ale irigatului renal pot fi de primă importanţă in geneza
edemelor şi aceste cunoştinţe ajută la precizarea obiectivelor terapeutice.
Reabsorbţia tubulară. Nu se poate sublinia suficient,cat de mare este importanţa funcţiei de
reabsorbţie a tubilor renali pentru economia organismului şi acest lucru este cel mai bine ilustrat prin cateva
exemple numeriee. Debitul de filtrare glomerulară, la adultul mediu este de aproximativ 125 ml/minut iar
volumul lichidului extracelular este de 12,5 L. Aşadar, volumul de lichid extracelular va fi in intregime filtrat
prin capilarele glomerulare in decursul unei perioade de 100 de minute,in acest timp ajung in vezica urinară
aproximativ 100 ml urină. Deci, tubii renali reabsorb in mod normal peste 99% din filtratul glomerular. Este
evident că lichidul reabsorbit de tubi are o compoziţie foarte apropiată de aceea a lichidului extracelular;
altfel s-ar produce, in scurt timp, foarte mari devieri ale compoziţiei lichidului extracelular.Mecanismele de
filtrare şi de reabsorbţie sunt relativ independente unul faţă de celălalt. Primul este in proces fizic in care
energia hidrostatică pentru transportul apei, al ionilor şi al moleculelor difuzibile printr-o membrană,
permeabilă este furnizată de cord.
Reabsorbţia tubulară pe de altă parte, nu are nimic asemănător cu mecanismul de reintoarcere in
circulaţie a lichidelor şi solviţilor care au ieşit din alte paturi capilare. Ea se realizează, in primul rand prin
transportul activ al electroliţilor, al anumitor feluri de molecule şi al apei din urina tubulară in interiorul
celulei tubulare şi de aici in lichidul extracelular. In acest act, celula tubulară cheltuieşte o mare cantitate de
energie, care provine din activitatea metabolică a celulei (Taggart, 1950). Mecanismele intime ale
reabsorbţiei tubulare nu sunt incă lămurite complet.
Concepţia actuală este că, fenomenul predominant de la nivelul tubului proximal este transportul activ
al electroliţilor din urina tubulară, prin celula tubilor, către lichidul extracelular. In urrna transportului activ
al electroliţilor se va crea o diferenţă osmotică şi apa va suferi o retrodifuziune: atita timp cat apa este liberă
să difuzeze, acest tip de reabsorbţie va fi izoosmotic in ciuda faptului că apa şi electroliţii se reintorc in
lichidul extracelular in proporţii izoosmotice, totuşi se cheltuieşte energie in acest proces de reabsorbţie. Se
crede că peste 80% din filtratul glomerular este reabsorbit printr-un fenomen izoosmotic, de transport iniţial
al electroliţilor, care se petrece mai ales la nivelul tubului proximal. La un anumit nivel al tubului renal,
reabsorbţia apei şi a electroliţilor trebuie să fie independentă, una de cealaltă pentru a se putea explica
exereţia de urină hipertonică sau hipotonică. Se presupune că, acest fenomen se produce in tubul distal. In
acest segment apa poate fi reabsorbită activ pentru a se desăvarşi o urină, hipertonă sau se pot reabsorbi
electroliţi, fără retrodifuziunea apei realizandu-se astfel o urină, hipotonă. Este probabil să existe cate un
mecanism specific pentru transportul fiecărui fel de ioni, cu capacitaţi destul de deosebite.
De exemplu, capacitatea tubului renal de a reabsorbi ionul sulfat este foarte limitată. De aceea, dacă
se găseşte o cantitate mare de ion sulfat in filtratul glomerular se va reabsorbi foarte puţin, iar majoritatea va
apărea 'in urina vezicală, intovărăşit de o cantitate izoosmotică echivalentă de apă. Tubul renal are o astfel de
capacitate de reabsorbţie a fosfatului incit acesta este reabsorbit suficient de mult pentru mentinerea
concentraţiei normale extracelulare, iar excesul se excretă. Pe de altă parte pot fi reabsorbite cantităţi mult
mai mari de ioni de bicarbonat şi clor.
•Reabsorbtia anionilor fată de cea a cationilor nu este necesar să se presupună mecanisme
independente de reabsorbţie pentru cationi şi pentru anioni. Dacă tubul renal ar transporta un anumit ion,
acesta va fi intovără,şi de un alt ion de sarcină, opusă, in cantitate echivalentă, pentru a se păstra
electroneutralitatea.
Analiza cunoştinţelor asupra acţiunii medicamentoase, ca şi studierea capacităţilor transportului
tubular, ajunge la concluzia că există o serie de sisteme specifice de transport pentru reabsorbţia majorităţii
anionilor, de exemplu pentru fosfaţi, clor şi sulfaţi. Ionul bicarbonat este extras din urina tubulară prin incă,
un proces, şi anurne prin secreţia ionilor de hidrogen.
De pildă, cei 2 anioni importanţi ai lichidului extracelular, şi anume clorul şi bicarbonatul, sunt
reabsorbiţi in modalităţi cu totul diferite, dar ambii prin procese active, cu capacităţi mari de transport.
De aceea nu este surprinzător că, unele substanţe care intervin in reabsorbţia renală a vreunuia din aceşti
anioni produc o diureză, pronunţată şi tulburări ale echilibrului acido-bazic.
Secreţia tubulară.
După teoria plină de claritate şi de perspective a lui Cashny s-a admis in mod general că, formarea
urinii este exclusiv rezultatui filtrării glomerulare şi al reabsorbţiei tubulare. Conform acestei teorii, orice
transport tubular s-ar face intr-o singură direcţie, şi anume dinspre urina tubulară spre celula tubulară. S-a
arătat insă, de atunci, că multe substanţe străine de corp ca acidul paraaminohipuric, iodopiracetul, penicilina
etc., sunt secretate in urina tubulară. S-a adus o mare contribuţie la cunoaşterea mecanismelor fiziologice de
secreţie tubulară, cand s-a demonstrat că K+ poate să, pătrundă, prin transport tubular, in urina tubulară.
Cand s-a tratat metabolismul potasiului s-a studiat şi secreţia ionului de potasiu de către celulele tubulare in
schimbul ionului de sodiu din urina tubulară. Niciodată, sau numai rareori se utilizează medicamente pentru
influenţarea acestei impor-tante funcţii homeostatice a rinichiului. Totuşi in partea aceasta, vor fi studiate
diferite medicamente care pot avea efeete asupra excreţiei renale de potasiu. Această acţiune accesorie va fi
comentată de cate ori va fi cazul. De mult mai mare importanţă, din punet de vedere terapeutic sunt agenţii
care influenţează transportul tubular renal al ionului de hidrogen.
Rinichiul reglează echilibrul acido-bazic mai ales prin acest mecanism. Se cunoaşte de mult că
rinichiul, atunci cand combate acidoza, intrebuinţează 3 mecanisme pentru conservarea cationilor ficşi ce-i
sunt la dispoziţie.
Acestea sunt: 1) reabsorbţia completă, a bicarbonatului de sodiu filtrat; acidificarea sărurilor-tampon urinare
şi 3) excreţia anionilor ficşi in combinaţie eu NH1 şi nu cu Na+. Pană recent s-a socotit că aceste 3 funcţii ale
tubului renal sunt independente una de alta cu toate că, ele cooperau admirabil pentru indeplinirea aceluiaşi
scop comun. Astăzi se consideră că, toate mecanismele renale de conservare a cationilor ficşi, legaţi de
bicarbonat, depind de schimbul ionului de hidrogen format in celula tubulară renală pentru ionul de sodiu din
urina tubulară,fenomen ulterior denumit şi schimb H+—Na+.
Rolul schimbului N± —Na÷ in reabsorblia bicarbonalului.
Actualmente există probe convingătoare că, reabsorbţia bicarbonatului este indeplinită, prin schimbul
H+---Na± (Berli-ner, 1952; Gilman şi Brazeau, 1953 ; Dorman şi alţii, 1954). In acest proces, ionul H÷
provenit din H±•HCOs- din celula tubulară este schimbat cu ionul Na+ din urină. Na+ se combină cu HCO-
in celula tubulară şi este inapoiat in Iichidul extracelular ca NaHCO3. Ionul H din urina tubulară se combină
cu HCO- pentru a forma HHCQ care este repede scindat in CO2 şi H20. CO2 retrodifuzează apoi prin
epiteliul tubular. Ulterior, el poate fi sau rehidratat pentru a servi mai departe ca sursă, de H+ sau poate fi
eventual excretat ca atare prin plămini .
Rolul schimbului H+ -Na+ in acidificarea sistemelor tampon urinare.
Chiar după ce a fost indepărtat tot bicarbonatul din urina tubulară, mecanismul schimbului H+ —Na+
incă se continuă. In această situaţie, ionul H va fi adăugat sistemelor-tampon din urină, mai ales tamponul
fosfat, cu transformarea Na2HPO4 in NaH2PO4.
Natriul schimbat va fi reintors in lichidul extraceIular ca NaHCO3, contribuind astfel la menţinerea
cationilor ficşi disponibili in lichidul extracelular . De aceea, intregul proces de reabsorbţie a bicarbonatului
şi de acidificare a urinii poate fi văzut ca un mecanism unic de schimb H+—Na+.
Dacă acest mecanism lucrează cu un ritm minim se va excreta o urină alcalină conţinand cantităţi mari de
bicarbonat. Pe de altă parte, la ritmuri maxime de transport al ionului H+, nu numai că va dispărea
bicarbonatul din urină, dar va creşte şi aciditatea titrabilă, a urinii din cauza, acidificării sistemelor-tampon.
Rolul schimbului H+ —Na+ in excreţia urinară de săruri de amoniu.
Dacă in urina tubulară n-ar fi prezenţi HCO33 şi sistemele-tampon fosfatice, schimbul H+—Na÷ s-ar
adresa la alt cation dintr-o sare neutră, (la.NaCL) şi ar avea drept con-secinţă formarea unui acid tare.
Aceasta ar creşte concentraţia ionilor de hidrogen din urină intr-o măsură atat de mare, incat continuarea
transportului de H+ ar fi blocată din cauza diferenţei de concentraţie a ionilor de hidrogen dintre celula
tubulară şi urina tubulară (pH minim care poate fi realizat in urina omului este 4,4-4,5).
Totuşi, ca răspuns la masurile de conservare a cationilor disponibili, rinichiul sintetizează amoniac.Cand se
formează amoniac in celulele tubului, aeesta difuzează imediat in urina tulaulară,. Dacă urina este acidă, ca
rezultat al schimbului H+—Na÷, amoniacul care difuzează, va reacţiona imediat cu H±, pentru a forma
NH4+. Această, reacţie are 2 consecinţe iraportante: întai se indepărtează H+şi aceasta permite continuarea
schimbului H+—Na,÷ ; in aI doilea rand este indepărtat NH3 şi aceasta permite ca să difuzeze mai mult NH3
din celula tubului in urina tubulară. Pe scurt, cele 2 procese se produc concomitent şi pot continua, numai
ajutandu-se şi susţinnandu-se reciproc.
Prin această succesiune de fenomene se pot reţine din sărurile neutre,cantităţi mari de Na+ , care pot fi
readuse in lichidul extracelular ca bicarbonat de sodiu . Rolul schimbului H+—Na+ in reglarea bilanţului
acido-bazic a fost trecut in revistă, de Gilman şi Brazeau (1953) şi de Pitts (1953).
Semnificaţia farmacologică. Discuţia de mai sus are o semnificaţie farmacologică„ deoarece ritmul
schimbului din tubul renal poate fi mult mieşorat prin medicamente. Cum am mai menţionat, sursa de ioni de
hidrogen pentru schimb este H+ .HCO3.
Acidul carbonic provine din hidratarea CO2 in felul următor: CO2+H20–>H2CO3. Această reacţie
trebuie să se producă repede, pentru a pune la dispoziţie cantitatea de ioni de hidrogen necesară reacţillor de
schimb descrise mai sus. O viteză suficientă poate fi realizată numai dacă, hidratarea este realizată prin
anhidraza carbonică, enzimă care se găseşte in cantităţi mari in zona corticală a rinichiului. Inhibiţia enzimei
produce exereţia unui volum mare de urină alcalină şi instalarea unei acidoze metabolice. De aceea,
medicamentele care inhiba anhidraza carbonică sunt diuretice puternice şi au şi alte acţiuni auxiliare
CLASIFICAREA DIURETICELOR
Diureticele sunt medicamente, care cresc debitul urinar. Clasificarea lor a fost facuta de-a lungul
timpului, dupa mai multe criterii, dar astazi se impune din ce in ce mai mult sa tinem cont de mecanismele
lor de actiune moleculare. Astfel, am putea vorbi despre diuretice care inhiba mecanismul simport Na+- K+-
2Cl-, diuretice care inhiba mecanismului simport Na+-Cl-, diuretice care inhiba canalele de Na+ de la nivelul
epiteliului renal, diuretice care blocheaza receptorii aldosteronici, care inhiba anhidraza carbonica sau care
actioneaza printr-un mecanism osmotic. Cunoasterea mecanismelor moleculare de actiune ale acestei clase
de substante, atat de mult folosita, poate permite o utilizare clinica rationala, cu evitarea eventualelor greseli
terapeutice.
Prin definitie, diureticele sunt medicamente care cresc debitul urinar. Din punct de vedere clinic, cele
mai eficace sunt cele care sunt capabile sa creasca, in acelasi timp, si excretia sodiului (Na+), dar si pe cea a
clorului (Cl-). O pozitivare a balantei Na+ in organism poate duce la o crestere a volumului plasmatic,
tradusa uneori printr-o decompensare cardiaca, in timp ce o scadere a Na+ se poate solda cu o reducere a
volumului plasmatic. Astfel, un deficit al Na+ in organism ar putea activa sistemul nervos simpatic si
sistemul renina- angiotensina- aldosteron. Consecutiv, ar creste tensiunea arteriala, ceea ce va determina
reflex declansarea mecanismelor compensatorii, cu scaderea ulterioara a tensiunii arteriale si a natriurezei. In
acelasi timp, se produce si o hipertrofie a celulelor epiteliale renale, cu alterari in secretia hormonului
natriuretic si a peptidului natriuretic atrial.
Clasificarea diureticelor a fost facuta de-a lungul timpului, tinind cont de mai multe criterii, cum ar fi:
locul de actiune, eficacitatea, similaritatea mecanismului de actiune cu al altor diuretice, influentarea
excretiei potasiului (K+). Daca ar fi sa se tina seama doar de fiziologia nefronului, am putea imparti
diureticele in 2 clase: diuretice care cresc filtrarea glomerulara si diuretice care scad reabsorbtia tubulara a
unor ioni si a apei. Acestea din urma sunt cele mai eficace, ele inhiband in principal reabsorbtia Na+ din
lumenul tubilor renali in interstitiu. In cadrul acestora, cele care impiedica reabsorbtia sarii si apei pot fi
numite si diuretice saluretice. Ele pot inhiba atat reabsorbtia Na+ din lumenul tubular catre interiorul
celulelor peritubulare, cat si trecerea ulterioara a sodiului catre lichidul interstitial, sub actiunea ATP-azei
Na+/K+ membranare. Aceasta enzima actioneaza pe intreg nefronul si poate fi inhibata de digitalice (fapt
fara mare importanta clinica, deoarece cresterea diurezei sub influenta acestora are loc mai mult prin
cresterea fluxului sanguin renal).
Trecerea ionilor de Na+ din lumenul tubular in citoplasma celulelor tubulare epiteliale se poate realiza
prin mai multe mecanisme, cum ar fi: reabsorbtia pasiva a Na+ la nivelul polului luminal, datorita
gradientului electrochimic; reabsorbtia Na+, cuplat cu un anion organic (anion fosfat sau glucoza),
reabsorbtia unor grupe de 4 ioni: Na+ -K+ -2Cl- (printr-un mecanism simport care permite trecerea tuturor
acestor patru ioni in interiorul celulei), reabsorbtia unor grupe de 2 ioni: Na+-Cl- (tot printr-un mecanism
simport), reabsorbtia ionilor de Na+ prin schimb cu K+ sau cu H+.
Inhibitorii anhidrazei carbonice:Acetazolamida
Acetazolamida este o achizitie recenta la grupul de miedicamente care produc diureza prin inhibitia
transportului tubular cu rol in reabsorbtia electrolitilor.Aceasta actioneaza intr un mod cu totul diferit de cel al
mercurialelor organice ,si anume mareste excretia ionului de bicarbonat si nu pe cea a ionului de clor.De aceea
Acetazolamida reprezinta un progres foarte important in modificarea medicamentoasa a functiei renale.
Istoric.La inceputul anului 1930 ,Roughton si colaboratorii sai au demonstrat ca era prezenta in hematii o enzima
care cataliza hidratarea si deshidratarea CO2 .Aceasta observatie explica mecanismul prin care CO2 putea fi repede
transformat in HHCO3 prentru a fi transportat de hematii si din nou eliberat ca CO2,spre a fi excretat pe cale
pulmonara .Prin demonstrarea prezentei acestei enzime in mare concentratie in mucoasa gastrica si in corticala
renala .Davenport a sugerat ca enzima ar putea indeplini o functie importanta in productia de H+ pentru secretia
gastrica .Mai tarziu,Pitts si colaboratorii au demonstrat ca acidificarea urinii se realiza prin transportul renal tubular de
ioni H+ si au adus de asemenea dovada ca sursa acestor ioni de hidrogen era acidul carbonic care provenea din
hidratarea CO2.
Cand s a introdus sulfanilamida ca agent chimioterapic s a observat in curand ca medicamentul producea in
doze terapeutice ,tulburari ale bilantului acidobazic .Studii ulterioare asupra sulfanilamidei au aratat ca substanta este
un inhibitor specific si destul de puternic al anhidrazei carbonice .Dovada adusa de Pitts si colaboratorii ca
sulfanilamida inhibeaza atat transportul ionul de hidrogen ,cat si acidificarea urinii,a constituit o explicatie a
mecanismului prin care compusul producea tulburari ale bilantului acido bazic.
Chimie si raportul dintre structura si activitate.
Acetazolamida este 2 acetilamino 1,3,4 tizol-5-sulfonilamida.Ea are urmatoarea formula de constitutie :
Un mare numar de sulfamide heterociclice sunt inhibitori ai anhidrazei carbonice .Acesti compusi sunt
sulfamide heterociclice nesubstituite,in care atomul de sulf al grupului sulfonamida este legat de atomul de carbon al
inelului heterociclic.Activitatea mebrilor aceleiasi serii omologe sporeste o data cu cresterea aciditatii lor.Efectele
sterice ca si alti factori ar avea o importanta ,dar nu au fost stabilite cu precizie.Activitatea dispare atunci cand se face
substituirea la azotul sulfonamidei ceea ce explica de ce derivatii de sulfamida intrebuintati curent ca chimioterapice
nu inhiba anhidraza carbonica.
Actiuni farmacologice
Mecanism de actiune.Acetazolamida este un medicament foarte specific,deoarece unica sa actiune cunoscuta este
aceea de a inhiba anhidraza carbonica.O concentratie de 1,4 niu g/l produce o inhibitie perceptibila a enzimei.Nu se
cunoaste faptul ca ar influenta vreun alt sistem enzimatic.Anhidraza carbonica se gaseste in mare concentratie in
hematii ,unde este de prima importanta pentru transportul de CO2.Se gaseste de asemenea in mucoasa gastrica ,in
corticala renala si pancreas.Aici se crede ca functioneaza pentru a aproduce o sursa imediata de ioni
H+ sau HCO3-.
Anhidraza carbonica catalizeaza reactia reversibila dintre CO2 si H2O dupa cum urmeaza:
CO2 + H2O H-HCO3
Cu toate ca aceasta reactie se produce si in lipsa enzimei ,prezenta fermentului ii creste mult viteza.Asadar ,orice
functie care depinde de aportul continuu,fie de ioni d e hidrogen ,fie de bicarbonat ,va fi probabil stanjenita prin
inhibitia enzimei .Anhidraza carbonica se gaseste in hematii ,mucoasa gastrica ,corticala renala ,pancreas si in unele
zone din sistemul nervos central .
Rinichii.Actiunile cele mai importante ale acetazolamidei sunt datorita inhibarii anhidrazei carbonice din tubii
renail.Cum am mai mentionat cele mai de seama functii renale in vederea crutarii cationilor ficsi si anume :reabsorbtia
de bicarbonat ,acidificarea sistemelot tampon urinare si transformarea amoniacului in ion NH4+ in urina
tubulara ,depind de schimbul dintre H+ din celula tubulara,cu Na+ din urina tubulara .Se crede ca sursa de ioni de
hidrogen ar fi acidul carbonic.Cand viteza de fornare a acidului carbonic este micsorata prin inhibitia anhidrazei
carbonice H+ - Na+ din tubul renal se va face cu o viteza mult redusa.Ca rezultat ,reabsorbtia de bicarbonat este
incompleta iar aciditatea titrabila si amoniacul dispar din urina .
Rinichiul va elabora un volum crescut de urina alcalina.Celelalte sisteme renale de transport sunt
neinfluentate.Rezultatul final al acestei actiuni selective este eliminarea din lichidul extracelular prin rinichi ,a unei
cantitai de bicarbonat de sodiu si de echivalentul de apa,legata izoosmotic.In urma pierderii renale de bicarbonat de
sodiu si apa,se instaleaza o acidoza,deoarece scade concentratia bicarbonatului din lichidul extracelular ,in timp de
concentratia clorului creste.Fenomenele urmatoare depind de ritmul administrarii medicamentului.Daca tratamentul
este cronic ,se stabileste repede o stare de echilibru.Scaderea concentratiei de bicarbonat in lichidul extracelular duce la
o incarcare mai mica de bicarbonat,furnizata tubului renal .De aceea in ciuda inhibitiei continue a enzimei si a
capacitatii tubulare scazute de schimb a ionului de hidrogen ,majoritatea bicarbonatului filtrat este reabsorbit si nu se
mai produce o pierdere a bicarbonatului.
Totusi capacitatea redusa a celulelor tubulare de a schimba ionul de hidrogen pentru cationi ficsi impiedica
posibilitatea de compensare renala a anomaliei compozitiei lichidului extracelular ,astfel ca va persista o usoara
acidoza cata vreme se administreaza medicamentul .Daca se administreaza numai o singura doza zilnica,enzima este
inhibata numai timp d eaproximativ 6 ore.In urmatoare 16 ore se produce compensatia renala a tulburari bilantului
acido-bazic si se restabileste la normal compozitia lichidului extracelular .Prin urmare ,va exista din nou un raspuns la
urmatoarea doza de medicament .
Cand se administreaza acetazolamida o data pe zi fara sa existe lichid de edem ,raspunsurile compensatoare
sunt de asa natura ca ,dupa prima zi ,nu se mai produc pierderi de apa decat foaret putine sau deloc.Totusi cand
volumul lichidului extracelular este mult marit ,o singura doza zilnica de acetazolamida va produce o pierdere
continua de lichid extracelular ,pana cand se ajunge la greutatea corporala fara lichid de edem .Deoarece inhibitia
enzimei se face intermitent ,reactiile compensatoare impiedica devieri grave ale bilantului acido-bazic.
Transportul bioxidului de carbon.Dozele de acetazolamida care au un efect puternic asupra rinichiului nu
impiedica in mod simtitor transportul de CO2 in sange si nici excretia sa finala prin plamani.Chiar dupa doze
intravenoase enorme de medicament ,mai exista inca o activitate considerabila a anhidrazei carbonice in sange.Retentia
de CO2 si acidoza respiratorie nu complica terapia cu acetazolamida.
Sistemul nervos central.Anhidraza carbonica se gaseste in unele zone ale sistemului nervos central,dar
functiile sale la acest nivel sunt inca necunoscute .Dozele mari de acetazolamida pot produce somnolenta sau
dezorientare la o mica parte din bolnavi .Compusul s a utilizat cu succes in tratamentul epilepsiei,dar nu se cunoaste
precis daca efectele favorabile sunt datorita producerii de acidoza metabolica sau unei actiuni directe centrale a
medicamentului.Totusi s a aratat la animalele de experienta ca puterea anticonvulsivanta a sulfanilamidei si
acetazolamidei poate fi in legatura cu gradul de inhibitie pe care-l realizeaza acestea in vivo asupra anhidrazei
carbonice din creier.Astfel ,cu toate ca raportul activitatii inhibitoare asupra enzimei a acetazolamidei fata de
sulfanilamida in vitro,este in jur de 100:1,raportul activitatilor anticonvulsivante este de 2:1 ,din cauza ca patrunde
mai multa sulfanilamida in tesutul nervos..Aceasta aduce dovada ca activitatea anticonvulsivanta este rezultatul direct
al inhibitiei anhidrazei carbonice cerebrale si nu rezultatul indirect al unei acidoze generale metabolice.
Absorbtie.Metabolizare.Excretie Acetazolamida se absoarbe usor din tractul gastro-intestinal .Dupa
administrarea unei doze terapeutice concentratiile plasmatice ajung in 2 ore la maximum ,dupa care nivelul plasmatic
scade.Se ajunge la o concentratie mai mare in hematii ,decat in lichidul extracelular.Medicamentul este excretat repede
prin rinichi .80% dintr o doza orala se elimina in 8 pana la 12 ore.Dupa aceasta perioada ,concentratia substantei in
corp nu mai are o valoare eficace .Excretia realizata de rinichi este completa in 24 de ore si nu se produc efecte de
acumulare.Daca se administreaza medicamentul 1 data pe zi ,este este activ aproximativ 6 pana la 8 ore.
Preparate si posologie.Acetazolamida se livreaza in tablete pentru administrare pe cale bucala.Doza unica
eficace este 250-500 mg.Cand este intrebuintat ca diuretic,el trebuie administrat o data pe zi sau la 2 zile.Pentru a
realiza o acidoza metabolica sustinuta,medicamentul trebuie dat la intervale de 8 ore.
Toxicitate clinica.Pana in prezent nu s au produs reactii toxice grave la acetazolamida.Cand este administrat in
doze mari,cateodata bolnavul poate prezenta somnolenta si obnubilare,precum si intepaturi ale fetei si
extremitatilor .Rareori s a observat ca bolnavii cu ciroza hepatica pot prezenta o stare de dezorientare.
Intrebuintari terapeutice.Aplicatiile terapeutice ale acetazolamidei nu au fost inca explorate complet ,dar
posibilitatile medicamentului sunt de pe acum evidente.Compusul are o valoare dovedita ca diuretic..In contrast cu
mercurialele ,el este bine tolerat cand se administreaza pe cale bucala.Acetazolamida poate fi administrat singur pentru
eliminarea lichidului de eedm.Actiunea sa nu este tot atat de rapida sau spectaculara ca aceea a mercurialelor
organice,totusi se poate realiza o scadere continua a greutatii pana la valoarea greutatii corporale fara edem.El poate fi
asociat cu succes cu mercurialele,administrarea facandu se alternativ.Aceasta poate sa fie deosebit de avantajos pentru
eliminarea rapida a lichidului de edem,deoarece o substanta corecteaza tulburarile de bilant acido-bazic produse de
cealalta.Prin aceasta se poate evitaaparitia starii refractare pentru fiecare medicament.
Acetazolamida este eficace in prevenirea acumularii lichidului de edem.O doza unica administrata zilnic sau la
2 zile poate mentine un mare procent de bolnavi cardiaci in stare needematoasa.Daca est enecesar ,se poate asocia si un
diuretic mercurial la acest tratament.In aceste situatii ,intervalul dintre injectiile cu diuretic mercurial se prelungesc
mai mult decat s ar fi intrebuintat mercurialul singur .
Acetazolamida s a dovedit pana acum dezamagitor pentru tratamentul edemelor nefrotice.El nu are nicio
valoare in nefrita.Eficacitatea sa de a mobiliza lichidele de edem produse de alte cauze ramane sa fie stabilita.
Hidroclorotiazida
Chimie. Clorotiazida(6-cloro-7-sulfonamil -1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dioxid) si dehidroderivatul sau hidroclorotiazida
au urmatoare formule de constitutie:
Ambii compusi sunt disolfonamide heterociclice.In molecula de hidroclorotiazida ,dubla legatura in pozitia 3-4 din
nucleul heterociclic al clorotiazidei este saturata prin 2 atomi de hidrogen.
Resorbtie,distributie,eliminare,toxicitate..Clorotizida si Hidroclorotiazida se resoarb foarte repede din tractul
digestiv.La caine dupa administrarea orala ,se observa dupa 30 de minute efectul diuretic.Aceste diuretice se distribuie
in lichidul extracelular si nu se acumuleaza in hematii ca acetazolamida .Principala cale de eliminare este rinichiul ,dar
in parte se elimina si prin bila.Rinichiul elimina Clorotiazida si HCT prin procese de filtrare glomerulara si secretie
tubulara.Dupa 6 ore de la administrarea orala se elimina 50 % din substanta .Efectul diuretic se observa pana la 8-12
ore de la administrare.De aceea eset bine sa se tina socoteala de aceasta durata a diurezei pana atunci cand se
administreaza meicamentul,pentru a feri bolnavul de a fi trezit in timpul noptii .Clorotiazida si HCT practic sunt
netoxice.Administrarea orala timp indelungat a unor doze de 20 de ori mai mari decat dozeele terapeutice nu are nici
un efect nociv.
Actiuni farmacologice .
In vitro,clorotiazida prezinta activitate de inhibitor al anhidrazei carbonice datorita gruparii sale libere
sulfonamil,desi este de 3 ori mai slaba decat acetazolamida.
In vivo,clorotiazida produce natriureza,clorureza si kaliureza ,cu eliminari moderate de bicarbonat atunci
cand este administrat la caine in doza de 80 mg /kg corp.La omul normal ,100 mg hidroclorotiazida administrate bucal
fac sa creasca diureza cu 100 %,iar eliminarile de clor si sodiu cu aproximativ 300 %.
La omul normal ,clorotiazida produce atunci cand este administrata pe perioada scurta,eliminari de sodiu in
exces fata de cele de clor si eliminari crescute de potasiu .In schimb atunci cand este administrat mai multa vreme
aceasta terapie ,majoritatea autorilor au observat ca eliminarile de clor produse de acest diuretic depasesc pe cele de
sodiu .Administrata indelung si in doze mari,clorotiazida poate produce alcaloza.
HCT .desi are o actiune saluretica de 5-10 ori mai mare decat clorotiazida,produce eliminari proportional mai
mici de clor si de potasiu.
Aceste proprietati au facut ca clorotiazida si HCT sa fie clasificate ca diuretice cu caractere intermediare intre
cele ale acetazolamidei si cele ale diureticelor mercuriale.Inhibitia anhidrazei carbonice in vitro ,eliminarile crescute de
Na,bicarbonat si potasiu in experimentele facute pe om si animal si structura chimica sunt caractere care fac ca
clorotiazida si dehidroderivatul ei sa fie apropiate de sulfonamidelecu activitate de inhibitori ai anhidrazei
carbonice .Pe de alta paret ,clorureza in exces si alcaloza hipocloremica produsa prin administrarea lor clinica sunt
argumentate.
Mecanism de actiune.In cursul administrarii de clorotiazida s a observat o eliminare de urina hipertona continand
clor in exces fata de sodiu .Aceasta ar presupune ca diureticul actioneaza inhiband in mod primar retroresorbtia
tubulara proximala de clor printr un mecanism analog cu cel atribuit diureticelor mercuriale.Clorul va ramane in
lumenul tubului si va afce ca o parte din sodiu sa ramana neresorbit ,pentru a satisface electroneutralitatea urinii
tubulare.
Valoarea terapeutica.Raspunsul diuretic al clorotiazidei in starile patologice de incarcare a organismului cu apa si
electroliti este deosebit de acela observat la animale si la omul normal .Deoarce in starile de edem raportul dintre
eliminarea de sodiu si cea de clor este mult supraunitar ( Na/Cl =1,3-1,4) efectul de hiperclorureza produs de
clorotiazida va fi mai atenuat in edemele cu anasarca in ascitele extreme .Clorotiazida are o eficacitate terapeutica
comparabila cu cea a acetazolamidei .Acelasi numar de miligrame de diuretic administrat oral produce aproximativ
acelasi efect excretor de apa,natriu si clor;HCT are un efect de aproximativ 10-20 de ori mai mare decat a
clorotiazidei;1 ,0 mg clorotiazida produce o crestere a diurezei de 0,87 ml urina si a eliminarii de sodiu cu 0,13
mEq,in timp ce 1,0 mg HCT produce o crestere cu 10,0 ml urina si 3,2 mEq sodiu.HCT produce un efect kaliuretic si
hipokaliemic intr un grad si mai mic .Singurele stari in care pierderile de potasiu sub actiunea diureticului se mentin
timp indelungat si pot produce hipopotasemie sunt ascitele de origine cirotica .In aceste stari s au semnalat cazuri de
hipokaliemie cu instalarea de precoma.
In starile de insuficienta cardiaca cu edem,clorotiazida si mai ales HCT au efecte foaret favorabile .Ele pot
actionat atunci cand diureticele mercuriale si acetazolamida au devenit ineficiente ;permit bolnavului in acelasi timp
alimentarea cu un regim de depletie mai putin drastic si mai gustos .Desigur ,eficacitatea tartamentului cu clorotiazida
depind de substratul lezional renal.Atunci cand filtratul glomerular este redus prea mult ,nici aceste diuretice nju vor
mai putea si eficace.
S au raporat rezultate foarte favorabile in tratamentul HIPERTENSIUNII ARTERIALE.Desi cloritiazida si
hidroderivatul nu sunt hipotensoare per se ,au un efect puternic hipotensor la hipertensivii refractari la alte tratamente .
In plus ele au un efect de potentare asupra ganglioplegicelor .Se pare ca efectul lor este datorita scaderii lichidului
extracelular si mai ales a volumului sanguin.Probabil cel mai bun sistem de a regla presiunea arteriala este de a interna
bolnavul ,a-l supune la un regim strict desodat cateva zile si apoi a-i da un regim desodat la care se asociaza HCT.
Apoi bolnavul poate sa continue tratamentul de intretinere cu HCT 3 zile consecutive in fiecare saptamana cate 150 mg
pe zi .
Posologie.Preparate
HCT (Nefrix) se livreaza sub forma de tablete continand 25 sau 50 mg .Se administreaza in doze de 150 sau 200
mg/zi .Desi unii autori au administrat doze orale zilnice de 400 mg HCT se pare ca efectul maxim terapeutic se obtine
cu doze oarle de pana la 200 mg zilnic si ca nu se capata nici un avantaj marind doza la 200 mg HCT.In starile de
incarcare cu apa se administreaza 5-6 zile cate 200 mg HCT ,la care se pot asocia si diuretcie mercuriale.Dupa
producerea unei descarcari hidrice suficiente se aplica tratamentul de intretinere ,reducand doza la 100 mg sau 50 mg
pe zi.
DIURETICE DE ANSA
Inhibitorii mecanismului simport Na+-K+-2Cl- (intensitate mare de actiune): furosemid, bumetanid,
azosemid, piretamid, tripamid (au la baza un nucleu sulfonamidic), acidul etacrinic (derivat al acidului
fenoxiacetic). Aceste medicamente blocheaza mecanismul simport Na+-K+-2Cl- la nivelul segmentului
ascendent al ansei Henle (AH), ele fiind denumite si diuretice de ansa.
Eficacitatea lor s-ar explica prin faptul ca aproximativ 25% din Na+ filtrat este reabsorbit la nivelul AH
ascendente, dar si prin faptul ca tubul contort distal (TCD), care urmeaza aceastei portiuni a AH, nu poseda
aceeasi capacitate de reabsorbtie. O parte din aceste medicamente pot avea si efecte aditionale la nivelul
tubului contort proximal (TCP).
Astazi, este unanim acceptat ca la nivelul segmentului ascendent al AH fluxul Na+, K+ si Cl- din
lumen in celula epiteliala este mediat printr-un mecanism simport pentru toti acesti ioni, mecanism
transportor situat la nivelul membranei luminale a celulei epiteliale. Consecutiv acestuia, toti cei 4 ioni vor
patrunde in interiorul celulei. Mai departe, sodiul va fi transportat din celula catre spatiul interstitial prin
intermediul unei ATP-aze Na+/K+, situata la nivelul membranei bazolaterale a celulei, la schimb cu K+, care
va trece in sens invers, din spatiul interstitial catre interiorul celulei. De retinut ca, la nivelul membranei
luminale a celulei epiteliale, situata la nivelul AH ascendente, exista doar canale pentru K+, care asigura
transportul K+ din celula catre lumen, in timp ce la nivelul membranei bazolaterale exista atat canale pentru
K+, cat si pentru Cl-, care asigura efluxul acestor ioni catre spatiul interstitial. Acest schimb ionic utilizeaza
energia rezultata prin actiunea pompei de Na+ de la nivelul membranei bazolaterale. Potentialul membranei
bazolaterale este mai scazut decat cel al membranei luminale, creandu-se o diferenta de potential de
aproximativ 10 mV intre lumenul tubular si spatiul interstitial. Baza moleculara, prin care aceste diuretice
blocheaza mecanismul simport, nu este pe deplin cunoscuta, dar se presupune ca ele s-ar atasa de locul in
care se fixeaza Cl- la nivelul situsului transmembranar. In afara inhibarii reabsorbtiei Na+,K+,Cl-, aceste
diuretice inhiba si reabsorbtia calciului (Ca2+) si magneziului (Mg2+) la nivelul spatiilor intercelulare ale
AH ascendente, prin anularea diferentei de potential transepitelial (potential pozitiv la nivelul lumenului
datorita retrodifuziei ionilor de K+).
Reactii adverse
Tratamentul prelungit cu aceste diuretice poate determina hipomagneziemie semnificativa, dar
datorita faptului ca ionii de Ca2+ sunt reabsorbiti activ in TCD, diureticele de ansa nu determina in general o
hipocalcemie importanta. Furosemidul poate avea si o oarecare actiune inhibitoare a anhidrazei carbonice
(fapt care nu este valabil pentru bumetanid si piretamid), crescand eliminarile urinare de bicarbonat (HCO3-)
si fosfati. Toti inhibitorii mecanismului simport cresc excretia urinara de K+ si hidrogen (H+). In
administrare acuta, diureticele de ansa cresc excretia de acid uric, in timp ce administrarea cronica a acestor
diuretice scade excretia de acid uric. Aceste medicamente inhiba procesele, prin care se produce o hipertonie
a interstitiului medularei, blocand astfel capacitatea rinichiului de a concentra urina si eliminand un volum
crescut de urina diluata.
Diureticele de ansa pot creste rata filtrarii glomerulare printr-un mecanism destul de putin elucidat
(probabil prin interventia anumitor prostaglandine), pot creste eliberarea de renina (prin intermediul
prostaciclinei) si pot avea efecte vasculare directe (cresterea capacitantei venoase sistemice si scaderea
presiunii de umplere a ventriculului stang). Diureticele de ansa induc sinteza renala de prostaglandine, care
participa la actiunea renala a acestor medicamente. Astfel, antiinflamatoarele nesteroidiene, care inhiba
ciclooxigenaza, cu reducerea sintezei renale de prostaglandine, pot interfera cu actiunea diuretica a acestor
medicamente. Interactiunea este semnificativa, mai ales la bolnavii cu sindrom nefrotic (SN) sau cu ciroza
hepatica.
In afara de efectele diuretice, furosemidul si acidul etacrinic pot scadea glicoliza si inhiba
adenilatciclaza, fosfodiesteraza si prostaglandin–dehidrogenaza.
Dozele mari pot influenta compozitia electrolitilor din endolimfa urechii interne, ceea ce contribuie la
ototoxicitatea, indusa de administrarea acestor medicamente, daca ele se utilizeaza in doze mari si pe
perioade lungi de timp sau in asociere cu alte substante ototoxice. Administrarea orala scade riscul afectarii
urechii interne, spre deosebire de administrarea rapida i.v.
Alte reactii adverse sunt determinate de modificarile balantei electrolitilor: hiponatremie asociata cu
hipotensiune sau chiar colaps. Cresterea excretiei de K+ si H+ se traduce prin alcaloza hipokaliemica, iar in
lipsa unei diete bogate in K+, se poate dezvolta hipopotasemia (insotita de aritmii, mai ales la pacientii aflati
sub tratament cu tonicardiace). Mai pot apare hipomagneziemie (cu eventuale aritmii), mai rar hipocalcemie,
hiperuricemie (in foarte putine cazuri se poate ajunge la guta). Aceste medicamente pot determina
hiperglicemie, cresterea nivelului plasmatic al LDL-colesterolului si trigliceridelor. Au mai fost semnalate
reactii alergice si reactii de fotosensibilizare, parestezii, deprimarea maduvei hematopoietice, tulburari
digestive. Pot produce si episoade tromboembolice, iar la pacientii cu boli hepatice pot determina aparitia
encefalopatiei hepatice.
Interactiuni medicamentoase
Majoritatea diureticelor din aceasta clasa pot interactiona cu: aminoglicozidele (sinergism in
ototoxicitate), anticoagulantele (scad activitatea anticoagulantelor), digitalicele (cresc riscul aritmiilor), litiul
(cresc nivelul plasmatic al litiului), propranololul (creste nivelul plasmatic al acestuia), diureticele tiazidice
(sinergism de activitate) sau cu amfotericina B (potential nefrotoxic).
Utilizarea clinica a diureticelor de ansa este extrem de vasta: in tratamentul edemului pulmonar acut, al
insuficientei cardiace cronice si al hipertensiunii arteriale (HTA), in tratamentul edemelor nefrotice, al
edemelor si ascitei din ciroza hepatica, in tratamentul intoxicatiilor acute medicamentoase, facilitand astfel
eliminarea drogului. Daca se administreaza in asociere cu solutii saline izotone, pot fi utile in tratamentul
hipercalcemiilor. Nu exista in schimb suficiente dovezi, care sa ateste ca administrarea acestor tipuri de
diuretice ar putea preveni necroza renala, in cazul unor pacienti cu insuficienta renala acuta..
Diuretice “de ansa”
Furosemidul (Furosemid, Fusid, Laxis, Salurex), un derivat sulfonamibenzoic, este un diuretic cu efect
foarte intens, acesta se produce cu o latenta scurta si este de durata scurta.
Farmacocinetica. Urina eliminata sub efectul acestui medicament este hipotona, bogata in sodiu,
potasiu, clor si calciu, iar pH-ul urinar este acid. O doza obisnuita de furosemid de 40mg administrata pe cale
orala, la un bolnav hidratat normal, poate creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de sodiu si clor
eliminati prin urina in decurs de 4 ore. In prezenta edemelor diureza poate creste pana la 10 l pe 24 de ore,
uneori chiar mai mult. Efectul creste cu doza dupa o relatie doza/efect al carei grafic are o panta abrupta, si
pe un interval foarte larg de doze.
Farmacografie.Posologie. Practic furosemidul se poate administra in doze cuprinse intre 20mg si
2g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate desigur numai in cazuri care raspund foarte greu la medicament,
altfel putand produce grave dezechilibre hidroelectrolitice si chiar colaps. Efectul medicamentului incepe la
20-60 de minute dupa administrarea orala si la 3-15 minute dupa administrarea intravenoasa, este maxim
dupa 2-3 ore in cazul administrarii orale si dupa 15-30 de minute in cazul administrarii intravenoase si
dureaza aproximativ 4-6 ore dupa administrarea orala si 2-5 ore dupa administrarea intravenoasa, de
asemenea efectul diuretic al Furosemidului se mentine si in stadii avansate de insuficienta renala, apreciindu-
se ca acesta este inca prezent la bolnavii al caror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min. Este
posibil ca aceasta eficacitate mare pe care o are furosemidul la bolnavii cu insuficienta renala avansata sa fie
corelata cu faptul ca medicamentul creste fluxul plasmatic renal.
Farmacodinamie.Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhiba sinteza de
prostaglandine, scad usor efectul diuretic al Furosemidului.
Efectul diuretic foarte intens si foarte rapid al Furosemidului administrat intravenos face ca
medicamentul sa scada brusc volemia si tensiunea arteriala ceea ce permite utilizarea medicamentului pentru
tratamentul urgentelor hipertensive. Furosemidul administrat intravenos este unul din medicamentele de
prima alegere pentru tratamentul crizei hipertensive.
Farmacotoxicologie.Administrat pe cale orala efectul furosemidului este mai putin brutal. Totusi,
uneori poate produce scaderi usoare ale tensiunii arteriale resimtite de bolnav sub forma unor stari de lesin
sau de neputere care uneori apar dupa fiecare doza in cursul unui tratament cronic. Si in cazul administrarii
orale furosemidul determina insa o scadere a tensiunii arteriale dar aceasta se instaleaza lent, dupa 2-4
saptamani de tratament, si este probabil datorata in principal scaderii cantitatii de sodiu din organism.
Aceasta face ca furosemidul administrat pe cale orala sa fie unul din medicamentele antihipertensive de
prima alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra singur, ca tratament
de prima intentie, in formele usoare de hipertensiune arteriala, sau in diverse asociatii antihipertensive, in
formele moderate si severe de boala. De asemenea furosemidul este indicat in tratamentul tuturor formelor
de edem, cu exceptia edemului inflamator.
Indicatii. Este util in tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii renali se poate
utiliza chiar in stadii avansate de insuficienta renala. Bolnavii cu insuficienta renala necesita uneori doze
mari de furosemid , iar in situatii de insuficienta renala acuta se poate administra chiar in perfuzie
intravenoasa in tentativa de a forta reluarea diurezei. O alta indicatie majora a furosemidului o reprezinta
tratamentul insuficientei cardiace cronice.
Farmacocinetica. In fine Furosemidul poate fi util uneori in tratamentul unor intoxicatii
medicamentoase cand, prin cresterea diurezei, poate grabi eliminarea toxicului din organism (cu conditia ca
toxicul sa se elimine din organism prin excretie urinara).
Efectul foarte intens face ca Furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ansa, sa prezinte un important risc
de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este de obicei frecventa iar uneori poate fi grava. La bolnavii cu
insuficienta cardiaca, hipopotasemia poate agrava o intoxicatie digitalica (Furosemidul nu se administreaza
in intoxicatia digitalica). Frecvent Furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar in potasiu, uneori
fiind necesara chiar administrarea de clorura de potasiu ca medicament. La bolnavii in tratament discontinuu
cu Furosemid, daca se impune administrarea de clorura de potasiu, este de preferat ca aceasta sa se
administreze in zilele in care nu se administreaza furosemid. Este de preferat masurarea periodica a
potasiemiei la bolnavii in tratament cronic cu Furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar
mult mai rar. Este posibila, spre exemplu, scaderea calcemiei. Foarte rar Furosemidul poate determina de
asemenea cresterea uricemiei (dar extrem de rar determina guta).
O reactie adversa caracteristica Furosemidului o reprezinta producerea unei surditati trecatoare
sau definitive. Aceasta apare insa foarte rar si numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficienta
renala, care, pe de o parte necesita doze mari de furosemid, pe de alta parte elimina mai greu furosemidul din
organism. Totusi, se impune prudenta in asocierea furosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul,
cum sunt spre exemplu antibioticele aminoglicozidice. Asocierea cu hidroclorotiazida (sau alte diuretice
tiazidice), la bolnavii cu edeme refractare, realizeaza un efect sinergic, permitand evitarea dozelor mari cu
risc toxic. Efectul curarizantelor si miorelaxantelor poate fi potentat. Bolnavii care primesc preparate de litiu
trebuie supravegheati, deoarece sub influenta diureticului litemia poate creste. Furosemidul nu se amesteca
cu alte medicamente si cu solutii acide, in aceeasi seringa (poate precipita).
Furosemidul se utilizeaza cel mai adesea ca tratament de urgenta pentru edemul pulmonar acut si
pentru criza hipertensiva, cand se administreaza pe cale intravenoasa, sau ca tratament cronic pentru edeme,
hipertensiunea arteriala sau insuficienta cardiaca. In tratamentul cronic al edemelor, insuficientei cardiace
sau hipertensiunii arteriale se prefera de obicei diureticele cu eficacitate moderata, de tipul tiazidelor, care
sunt in general mai bine suportate. Se apeleaza la Furosemid cel mai adesea atunci cand eficacitatea
diureticelor cu activitate moderata nu este suficienta sau cand bolnavii prezinta contraindicatii pentru
diureticele cu eficacitate moderata. Dozele obisnuite de Furosemid sunt de 20mg pentru o data pe cale
intravenoasa sau 40mg pentru odata pe cale orala.
La nevoie aceste doze se cresc insa pana la obtinerea raspunsului terapeutic scontat. In cazuri extreme
de insuficienta renala severa se poate ajunge pana la 1-2g furosemid pe zi administrate in perfuzie
intravenoasa. In principiu disfunctiile electrolitice sunt produse de intensitatea diurezei, nu de marimea
dozei. La doze mari creste insa semnificativ riscul de surditate. Administrarea regulata, fara pauze, poate
determina diminuarea intensitatii efectului diuretic in principal prin dezvoltarea unei hiperaldosteronism
secundar. Asocierea de diuretice antialdosteronice creste semnificativ efectul diuretic al Furosemidului si
micsoreaza riscul dezechilibrelor potasiului.
Alte produse farmaceutice.Torasemidul (Presaril, Torem, Unat) si Azosemidul (Luret), au
proprietati asemanatoare Furosemidului. Toresamidul are un timp de injumatatire lung de pana la 6 ore si
implicit o durata lunga de actiune. Pentru torasemid nu au fost semnalate fenomene ototoxice sau afectarea
pancreasului, dar diureticul poate favoriza ischemia miocardica si cerebrala si provoaca uneori aritmii.
Piretanida (Perilen) si Bumetanida (Burinex) au de asemenea proprietati asemanatoare furosemidului, cu o
potenta de 40 de ori mai mare decat a furosemidului, dar nu prin intensitatea de actiune. Dozele uzuale sunt
de 3-6mg/zi pentru Piretanida si 1mg/zi pentru Bumetanida.
Acidul etacrinic (edecrin), un derivat de acid fenoxiacetic fara asemanare structurala cu furosemidul, are
proprietati farmacologice similare acestuia. Actiunea diuretica este intensa si de scurta durata, fiind prezenta
chiar pentru o filtrare glomerulara redusa. Gama dozelor active este mare. Cresterea diurezei se datoreste, in
principal, inhibarii reabsorbtiei sarii fara apa din portiunea ascendenta a ansei Henlé.
FarmacocineticaAcidul etacrinic se absoarbe repede si total din tubul digestiv. Se leaga in proportie
mare (90%) de proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire este de 60 minute. Este in parte metabolizat. Se
elimina prin urina (circa 2/3) si prin bila (restul de 1/3).
Posologie.Se administreaza oral, incepand cu 50mg si crescand progresiv pana la obtinerea efectului
dorit, in general fara a depasi 150mg/zi (in doua prize); tratamentul de intretinere, folosind obisnuit doze mai
mici, se face intermitent -; 50-100mg o data la 2 zile sau 2-4 zile/saptamana. In urgente -; de exemplu in
edemul pulmonar acut -; se injecteaza intravenos edecrinat de sodiu 50mg (0,5-1mg/kg).
Acidul etacrinic are aceleasi indicatii ca furosemidul.
Reactiile adverse sunt asemanatoare celor provocate de furosemid, dar tulburarile digestive -;
anorexie, jena sau dureri abdominale, disfagie, greata, voma, diaree, chiar hemoragii intestinale -; sunt mai
frecvente si uneori severe. Datorita actiunii intense, riscul dezechilibrelor hidroelectrolitice este relativ mare,
inclusiv deficitul acut de sare. Acidul etacrinic provoaca rareori (dar mai frecvent decat furosemidul)
surditate trecatoare sau definitiva; nu se asociaza cu alte medicamente ototoxice (antibiotice
aminoglicozidice). Ca si pentru furosemid, folosirea in timpul sarcinii trebuie evitata.
Diuretice care retin potasiul
Spironolactona (Spironolactone, Aldactone, Idrolattone, Verospiron) este un compus 17-
spirolactosteroidic, inrudit cu Aldosteronul.
Are actiune diuretica relativ slaba, natriureza reprezentand sub 5% din filtratul glomerular. Creste eliminarea
apei si a clorurii de sodiu. Efectul diuretic este conditionat de prezenta aldosteronului, iar intensitatea sa
depinde de concentratia hormonului. Cresterea diurezei se face lent si este durabila -; raspunsul este minim
dupa 3-4 zile de tratament si se mentine 2-3 zile dupa oprirea acestuia (4).
Spironolactona actioneaza la nivelul celulelor epiteliale din portiunea terminala a tubului contort distal si al
sistemului colector din corticala rinichiului. Actiunea este de tip competitiv -; datorita analogiei structurale
cu aldosteronul. Este impiedicata comanda genica a unor proteine induse de aldosteron, respectiv activarea
de catre acestea a canalelor si pompelor membranare ale sodiului. Ca urmare, este micsorat influxul ionilor
de sodiu din urina in celulele tubulare si, secundar, scade secretia ionilor de potasiu si hidrogen in lumenul
tubular.
Spironolactona, in forma microcristalina utilizata, se absoarbe relativ bine din intestin, dar
biodisponibilitatea ei sistemica este de numai 25% (dupa primul pasaj hepatic). Timpul de injumatatire
plasmatic este de 14 ore. Este metbolizata in majoritate in ficat. Parte din metaboliti -; canrenona, acidul
canrenoic -; sunt activi.
Spironolactona se administreaza oral, la inceput 10-50mg de 4 ori/zi, apoi ca tratament de intretinere,
10-25mg de 1-4 ori/zi (individualizat).
Indicatia principala o reprezinta edemele cu hiperaldosteronism secundar rezistente la alte diuretice
(Tiazide, Furosemid), la cardiaci, dar mai ales la cirotici si in sindromul nefrotic. In aceste conditii,
Spironolactona, asociata hidroclorotiazidei sau Furosemidului, provoaca cresterea diurezei si corecteaza
tendinta de hipokaliemie si hipomagneziemie.
Ca efecte nedorite, spironolactona poate provoca cresterea potasiemiei, periculoasa la bolnavii cu
insuficienta renala, ca si scaderea natriemiei (mai ales la cirotici), insotita uneori de hipotensiune. Alte reactii
adverse, rare, sunt: ginecomastie (la dozele mari), impotenta sexuala la barbati si amenoree, hirsutism la
femei, greata si alte tulburari digestive, somnolenta, eruptii cutanate.
Spironolactona este contraindicata la bolnavii cu hiperkaliemie. Insuficienta renala acuta si insuficienta
hepatica grava sunt alte contraindicatii. Este necesara prudenta in insuficienta renala cronica, la diabetici, in
prezenta acidozei -; situatii in care riscul hiperkaliemiei este crescut; de asemenea, spironolactona trebuie
folosita cu prudenta, in doze mici, la cirotici .
Asocierea cu alte diuretice ce retin potasiul (Triamteren, Amilorid) si suplimentarea potasiului in
timpul tratamentului cu Spironolactona pot fi cauza de crestere periculoasa a potasiemiei. Asocierea cu
inhibitori ai enzimei de conversie (Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Lizinopril, Perindopril,
Quinalapril, Ramipril, Trandolapril) obliga la controlul potasiemiei si este contraindicata in prezenta
insuficientei renale.
Efectul diuretic al Spironolactonei este micsorat de catre Acidul Acetilsalicilic si diferite
antiinflamatorii nesteroidiene, care impiedica sinteza prostaglandinelor. Spironolactona creste efectul
medicamentelor antihipertensive.
Triamterenul (Dyrenium), un compus pteridinic, are actiune diuretica asemanatoare Spironolactonei.
Efectul se instaleaza in circa 2 ore si se mentine 7-10 ore; eficacitatea este maxima dupa 2-3 zile de
tratament. Actiunea are acelasi mecanism ca si Spironolactona.
Unii metaboliti isi pastreaza efectul diuretic. Epurarea este incetinita la bolnavii cu ciroza si la uremici
(dozele necesare sunt mai mici).
Triamterenul se administreaza oral, la inceput 100mg de 3 ori/zi, crescand eventual pana la 600mg/zi;
intretinerea efectului necesita obisnuit 100mg de 2 ori/zi, o data la 2 zile. Este indicat indeosebi in edemele si
ascita ciroticilor si in edemele nefrotice, asociindu-se Tiazidelor sau Furosemidului, atunci cand acestea nu
mai sunt eficace din cauza hiperaldosteronismului secundar. Exista preparate care cuprind, in aceeasi forma
farmaceutica, un diuretic tiazidic si Triamteren.
Ca reactii adverse poate provoca hiperkaliemie (se controleaza potasiul in sange) si rareori -; cresterea
azotemiei, greata, voma, ameteli, crampe musculare, anemie megaloblastica (mai ales la cirotici). Este
contraindicat in prezenta hiperkaliemiei si in timpul sarcinii. Trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu
insuficienta renala. Nu se asociaza cu alte diuretice care retin potasiul; in timpul tratamentului cu triamteren
nu se administreaza clorura de potasiu. Asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie (care poate fi utila in
insuficienta cardiaca) impune prudenta din cauza riscului hiperkaliemiei. Au fost semnalate cateva cazuri de
insuficienta renala acuta pentru asociatia triamteren-indometacina.
Amiloridul (Arumil, Midamor, Modamide) are proprietati diuretice asemanatoare triamterenului. Efectul se
instaleaza in 2 ore de la administrarea orala si se mentine 24 ore. In cazul administrarii repetate efectul este
maxim dupa cateva zile de tratament.
Amiloridul se absoarbe partial din intestin. Este epurat prin metabolizare si prin eliminare renala. Timpul de
injumatatire mediu este de 21 ore.
Se administreaza oral, doza utila fiind de 15-20mg/zi. Este indicat, in asociatie cu o tiazida sau cu
Furosemid, pentru cresterea efectului acestora, in conditii de hiperaldosteronism secundar si pentru
combaterea hipokaliemiei.
Ca reactii adverse au fost semnalate: tulburari gastrointestinale (anorexie, uscaciunea gurii si
senzatie de sete, greata, voma, dureri abdominale, constipatie sau diaree), slabiciune, oboseala, hipotensiune
ortostatica, parestezii, crampe musculare. Datorita riscului de hiperkaliemie trebuie folosit cu prudenta la
bolnavii cu insuficienta renala, la diabetici, la cirotici, in starile de acidoza. Nu se asociaza Spironolactona,
Triamterenul si sarurile de potasiu, iar asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie impune prudenta si este
contraindicata in prezenta insuficientei renale. Insuficienta renala grava si hiperkaliemia contraindica
medicamentul. De asemenea nu se administreaza la bolnavi cu alergie la Amilorid si la Acid Acetilsalicilic.
Folosirea la copii trebuie evitata.
Canrenona (Phanurane), un metabolit activ al spironolactonei, are acelasi efect diuretic si o potenta similara.
Se administreaza oral. Are aceleasi indicatii si contraindicatii.
Canrenoatul de potasiu (Aldadiene Potassium, Aldactone Pro Injectione, Soludactone) are proprietati
similare Spironolactonei, dar poate fi injectat. Se introduce intravenos, in injectii lente sau in perfuzii, 200-
800mg/zi, fiind util in edemele rezistente cu hiperaldosteronism secundar, in edemul cerebral posttraumatic
sau postoperator, in parezele sau ileusul paralitic. Are aceleasi indicatii si contraindicatii ca Spironolactona.
Medicamente diuretice inregistrate in Romania
Furosemid (Furosemid -; cpr. 40mg; fiole 20mg/2ml; Furosil -; cpr. 40mg; Fusid -; cpr. 40mg; Lasix -; cpr.
40mg; fiole 10mg/ml-2ml; Salurex -; cpr. 40mg);
Hidroclorotiazida (Nefrix -; cpr. 25mg; 50mg);
Indapamid (Impamid -; cpr. 2,5mg; Indapamid -; cpr.film. 2,5mg; 1,5mg; Tertensif -; cpr.film. 2,5mg;
Tertensif SR -; drj. 1,5mg);
Manitol (Manitol -; sol.perf. 20%, 250ml, 500ml);
Spironolactona (Aldactone -; drj. 50mg; cps. 100mg; sol.inj. 20mg/ml-10ml; Spironolactona -; cpr. 25mg;
Verospiron -; cps. 50mg; 100mg);
Combinatii:
Diursan cpr. (Amilorid 5mg; Hidroclorotiazida 50mg);
Triampur Compositum cpr. (Triamteren 25mg; Hidroclorotiazida 12,5mg);
Diurex cps. (Spironolactona 50/100mg; Furosemid 20mg).
Concluzii
Medicamentele diuretice sunt substante capabile sa creasca procesul de formare a urinei marind in
acest fel diureza. In aceasta categorie sunt incadrate obisnuit medicamentele care determina eliminarea unei
urine abudente, bogate in sare -; diuretice saluretice -; larg folosite pentru eliminarea excesului de sare si apa
in starile edematoase. Ele actioneaza predominant la nivelul rinichiului.
In concluzie medicamentele diuretice cresc excretia de apa si electroliti, prin rinichi si sunt utile in
tratamentul edemelor.