Post on 13-Aug-2015
transcript
KERATOCONUS
Keratoconus este o boală degenerativă a ochiului care se manifestă prin subţierea
corneei şi modificarea acesteia într-o formă conică mai avansată decât este normal.
Keratoconus poate cauza serios vederea prin imagini multiple, ceaţă şi cel mai adesea
sensibilitate la lumină. De obicei boala este diagnosticată la adolescenţi având o stare
avansată, în jurul vârstei de 20-30 de ani. Boala afectează ambii ochi şi duce la grave
probleme ale pacientului în a conduceo maşină sau a citi. În majoritatea cazurilor lentilele
corective sunt de ajuns pentru a ajuta pacientul în a conduce o maşină şi pentru a trăi normal.
În cazul stadiilor avansate ale bolii este necesară operaţia prin segmente inelare de cornee,
colagen corneal “cross-linking” sau transplant corneal.
Keratoconus este cea mai frecventă boală a corneei, afectând o persoană dintr-o mie.
Aceasta este prezentă peste tot în lume, dar cu precădere în anumite grupuri etnice. Cauza
acestei boli este încă incertă, dar a fost asociată cu o enzimă activă dăunătoare asupra corneei.
Este foarte probabil ca această boală să fie transmisă prin material genetic de la un membru al
familiei. Un stadiu avansat şi rapid al bolii a putut fi observat la pacienţii cu sindromul Down.
Semne şi simptome
La început boala se manifestă printr-o ceaţă uşoară a vederii şi care se poate rectifica
cu lentile corective. În stagiile incipite ale bolii, simptomele nu par a fi diferite de alte defecte
ale ochiului, iar pe măsură avansează vederea se deteriorează, uneori foarte rapid. Vederea
devine slabă atât de aproape, cât şi la distanţă, iar noaptea vizibilitatea este redusă.
Unele persoane prezintă o vedere mai bună cu unul din ochi, cu toate că boala se
manifestă cel mai adesea bilateral, în oricare din cazuri aceştia vor simţi fotofobie, mâncarime
în ochi, mici dureri şi privire încrucişată la citit.
Cel mai frecvent simptom al bolii constă în percepţia multiplelor imagini “fantomă”,
acest simptom se poate vedea clar prin poziţionarea unui punct de lumină pe un fond
întunecat, astfel că în loc de a vedea un punct, o persoana cu keratoconus va observa mai
multe puncte, unele persoane chiar pot vedea că imaginile se mişcă una în alta odată cu batăile
inimii.
1
Diagnostice
Înainte de orice examinare fizică, diagnosticarea keratoconusului începe de obicei cu
analiza istoricului medical al pacientului de către un oftalmolog sau optometrist. Există
posibilitatea ca pacientul să resimtă şi alte simptome vizuale, prezenţa oricarui istoric al
bolilor oculare sau răni care ar afecta vederea. Un grafic al ochiului, cum este standardul
Snellen al progresiei literelor mici este utilizat pentru a determina acuitatea vizuală.
Examinarea ochiului începe cu măsurarea curburii corneei cu ajutorul keratometrului
manual care detectează astigmatismul neregulat, sugerând posibilitatea de keratoconus.
Cazurile severe pot depăşi abilitatea aparatelor de măsurare. O verificare mai amănunţită
poate fi făcută de retinoscop prin care un punct de lumină este focusat pe retina pacientului,
reflexia fiind observată în momentul în care se respinge lumina.
Dacă oftalmologistul sau optometristul suspectează keratoconusul va cerceta şi alte
caracteristici ale bolii prin ecaminarea împărţită a corneei. Sub o supraveghere amănunţită un
pigment galben-maroniu spre verde-măsliniu, cunoscut sub numele de inelul Fleischer, poate
fi observat în aproape jumătate din cazurile de keratoconus.
Inelul Fleischer, cauzat de depotizarea oxidului de fier în epiteliul corneal, este greu de
detectat în majoritatea cazurilor, dar devine uşor de observat sub influenţa filtrului de cobalt
albastru. În mod similar, aproximativ 50% din subiecţi prezintă striurile lui vogt, linii de stres
în cornee cauzate de întindere şi subţiere. Temporar, striruile dispar, în timp ce o presiune
uşoară este aplicată pe globul ocular. Un con foarte pronunţat poate crea o adâncitură în formă
de V în pleoapa inferioară atunci când privirea pacientului este îndreptată în jos, cunoscut ca
semnul Munson-ului. Alte semne clinice de keratoconus, în mod normal, se vor prezenta cu
mult înainte ca semnul Munson să devină aparent, astfel că, deşi un semn clasic al bolii, nu
tinde să fie de primă importanţă în dignosticare.
Un keratoscope portabil, uneori cunoscut ca discul lui Placido, poate oferi o simplă,
non-invazivă vizualizare a suprafeţei corneei prin proiectarea unei serii de inele concentrice
de lumină pe cornee. Un diagnostic mai precis poate fi obţinut folosind topografia corneelă, în
care un instrument automatizat proiectează modelul iluminat pe cornee şi determină topologia
prin analiza imaginii digitale. Harta topografică indică orice denaturare sau cicatrice în
cornee, cu keratoconus evidenţiat de o caracteristică abruptă a curburii, care este, de obicei
sub linia mediană a ochiului. Tehnica poate înregistra un instantaneu al unghiului şi gradul de
2
deformare ca punct de referinţă pentru a evalua rata de progresie. Este de o valoare deosebită
în detectarea tulburărilor în fază incipientă atunci când alte semne nu s-au prezentat încă.
Odată ce keratoconus a fost diagnosticat, gradul său pot fi clasificat prin mai multe
măsurători:
• Adâncitura curburii de la mai mare la uşoară (<45 D), avansat (de până la 52 D) sau severă
(> 52 D);
• Morfologia conului: mamelonului (mic: 5 mm şi în apropiere de centru), de formă ovală
(mai mari, mai jos de centru), sau Globus (mai mult de 75% din cornee este afectată);
• Grosimea corneei de la uşoară (> 506 μm), până la avansat (<446 μm).
Utilizarea crescândă a topografiei corneană a dus la un declin în utilizarea acestor termeni.
Cauza
În ciuda cercetărilor considerabile, etiologia keratoconusului rămâne oarecum un
mister. Un număr de surse sugerează că keratoconusul ar putea decurge dintr-o serie de factori
cum ar fi: genetici, de mediu sau celulari, oricare dintre aceştia pot declanşa instalarea bolii.
O predispoziţie genetică a keratoconusului a fost observată, atunci când boala
afectează deja membrul unei familii şi asupra incidenţelor de concordanţă raportate la gemenii
identici. Frecvenţa de apariţie în membrii apropiaţi ai familiei nu este clar definită, deşi este
cunoscută ca fiind considerabil mai mare decât în cadrul populaţiei generale, iar studiile au
obţinut estimări cuprinse între 6% şi 19%. O genă responsabilă nu a fost identificată, două
studii care implică un numar mare de comunităţi homogenetice, izolate au trasat în
contradictoriu locaţiile presupusei gene de cromozomi 16q şi 20q. Cu toate acestea cel mai
adesea studiile genetice sunt de acord asupra unui model dominant de autozomal asupra
moştenirii genetice.
Keratoconus este, de asemenea, diagnosticat mai frecvent la persoanele cu sindromul
Down, însa motivele pentru această legatură nu au fost încă determinate. Keratoconus a fost
asociat cu boli atopice, care includ astm, alergii şi eczeme, şi nu este mai puţin frecvent pentru
mai multe sau toate aceste boli ca să afecteze o singură persoană. O serie de studii sugerează
că frecarea energică a ochiului contribuie la progresia keratoconusului, şi că pacienţii ar trebui
să renunţe la această practică.
3
Fiziopatologie
După instalare, în mod normal, boala se dezvoltă prin dizolvarea treptată a stratului
Bowman, care se află între epiteliul corneal şi stromă. După ce cele două intră în contact,
modificările celulare şi structurale în cornee afectează în mod negativ integritatea sa şi conduc
la bombare şi cicatrizare, care sunt caracteristice ale bolii. În tot acest proces pot fi găsite
regiuni ale subţierii degenerative coexistente cu regiunile în curs de vindecare ale rănilor.
Denaturarea vizuală experimentată de către pacient provine din două surse, una fiind
deformarea neregulată a suprafeţei corneei; cealaltă fiind cicatrizarea. Aceşti factori
acţionează pentru a forma regiuni pe cornee care arata o imagine în diferite locaţii pe retină şi
dau naştere unui simptom numit polyopia monoculară. Efectul poate agrava, în condiţii de
iluminare redusă în timp ce pupila se dilată la întuneric pentru a expune mai mult din
suprafaţa neregulată a corneei. Cicatrizarea pare a fi un aspect al degradării corneei; cu toate
acestea, un recent studiu sugerează că frecarea în urma purtării lentilelor de contact poate
creşte riscul cicatrizarii. Un număr de pacienţi se plâng de frecarea ochiului în stare croinică
şi, de asemenea, cred că este o posibilă cauză a bolii, dar nu este, cu toate că s-a observat că
kerataconus progresează mai rapid, datorită frecarii ochiului.
O serie de studii au indicat faptul că corneea keratoconică prezintă semne de activitate
crescută cu proteaze, o clasă de enzime care încalcă unele dintre legăturile încrucişate ale
colagenului în stromă, cu o expresie simultană redusă de inhibitori de protează. Alte studii au
sugerat că activitatea redusă a enzimei aldehidă dehidrogenată poate fi responsabilă pentru o
acumulare de radicali liberi şi forme oxidante în cornee. Se pare că, indiferent de procesul
pathogenetic, daunele cauzate de activitatea în cadrul corneei rezultă la o reducere a grosimii
ei şi a puterii biomecanice. În timp ce keratoconus este considerată o tulburare non-
inflamatoare, un studiu arată că lentilele de contact rigide purtate de către pacienţi duc la un
exces a citokinelor pro-inflamatorii, cum ar fi IL-6, TNF-alfa, ICAM-1, şi VCAM-1 din
lacrimile fluide.
Tratament
Lentile de contact:
În etapele timpurii ale keratoconusului, ochelari sau lentile de contact moi pot fi
suficienţi pentru corecţia astigmatismului uşor. În timp ce condiţia progresează, acestea nu
mai pot oferi pacientului un grad satisfăcător de acuitate vizuală, şi practicienii în cele mai
4
multe clinice, vor trece la rezolvarea problemei cu lentile de contact rigide, cunoscute sub
numele de gaz-permeabil rigid, sau GPR. Lentilele GPR asigură un nivel bun de corectare
vizual, dar nu impiedică progresia bolii.
La pacienţii cu keratoconus, lentile de contact rigide îmbunătătesc viziunea, prin
intermediul lichidului lacrimal care umple diferenţa dintre suprafaţa neregulată a corneei şi
suprafaţă netedă regulată interioară a lentilei, creând astfel efectul unei cornee line. Multe
tipuri specializate ale lentilelor de contact au fost dezvoltate pentru keratoconus şi persoanele
afectate pot căuta atât medicii de specialitate în condiţii de cornee, cat şi „instalatorii” de
lentile de contact, care au experienţă de gestionare a pacienţilor cu keratoconus. Conul
neregulat reprezintă o provocare şi montatorul va depune eforturi pentru a produce o lentilă de
contact optimă şi stabilă. Unele montaje probă-şi-eroare se poat dovedi necesare.
În mod tradiţional, lentile de contact pentru keratoconus au fost "dure" sau rigide cu
gaz-permeabil, cu toate că producătorii au produs, de asemenea, "lentile de contact moi" sau
hidrofile şi, mai recent, lentile de silicon hidrogel. O lentilă moale are tendinţa să fie
conformă cu suprafaţa conică a corneei, diminuând astfel efectele acesteia. Pentru a
contracara acest lucru au fost dezvoltate lentilele hibride, care sunt dure în centru şi acoperite
de o suprafaţă moale. Lentilele de contact moi sau hibride nu se dovedesc eficiente pentru
fiecare pacient.
Unii pacienţi, de asemenea, resimt o vedere bine corectată cu lentilele „piggybank”, în
care lentile rigide cu gaz permeabil sunt aplicate peste lentile de contact moi, ambele oferind
un grad de corecţie vizuală. O formă de lentilă „piggybank” face uz de o lentilă moale, cu o
suprafaţă conică centrală pentru a accepta lentile rigide. Confecţionarea unei lentile
„piggybank” necesită experienţă din partea producatorului lentilei şi toleranţă din partea
pacientului keratoconic.
Lentile Scleral sunt uneori prescrise pentru cazuri de keratoconus avansate sau foarte
neregulate; acestea acoperă o proporţie mai mare a suprafeţei ochiului şi, prin urmare, pot
oferi stabilitate îmbunătăţită. Dimensiunea mai mare a lentilelor poate să ofere un disconfort
pentru unii, manipularea lor, cu toate acestea, este în favoarea pacienţilor cu dexteritate
redusă, cum ar fi persoanele în vârstă.
5
Opţiuni chirurgicale:
Transplant de cornee Între 10% şi 25% din cazurile de keratoconus vor progresa până la un punct în
care corectarea vederii nu mai este posibilă, subţierea corneei devine excesivă, sau cicatrici ca
urmare a purtării lentilelor de contact ce cauzează probleme la randul lor, şi un transplant de
cornee sau keratoplastie devine necesară. Keratoconusul este cea mai frecventă boală de
realizare a unei keratoplastii, în general, reprezentând aproximativ un sfert din astfel de
proceduri. Chirurgul transplantului cornean extrage un lenticul de ţesut cornean şi apoi
grefează corneea donator peste ţesutul existent al ochiului. Corneea nu beneficiază de o sursă
directă de sânge, astfel ţesutul donator nu este necesar să aibă aceeaşi grupa de sânge ca cea a
pacientului. Băncile de organe verifică corneea donatorilor pentru orice boală sau nereguli
celulare.
Chirurlgul oftalmolog de origina spaniolă, Ramon Castroviejo a efectuat cu succes o
keratoplastie încă din 1936. Perioada de recuperare poate dura între patru şi şase săptămâni şi
stabilizarea totală post-operatorie a vederii de un an sau mai mult, dar cele mai multe
transplanturi sunt foarte stabile pe termen lung. Fundaţia Naţională a Keratoconusului
prezintă că keratoplastia are cele mai mari succese din toate procedurile de transplant, precum
şi atunci când sunt efectuate pentru keratoconus într-un ochi în alt mod sănătos, rata de succes
poate fi de 95% sau mai mare. Suturi utilizate de obicei, se dizolvă într-o perioadă de trei până
la cinci ani, dar suturile individuale pot fi eliminate în cursul procesului de vindecare, dacă
acestea provoacă stări de iritare pacientului.
În SUA, transplanturile de cornee (de asemenea cunoscute ca grefe corneene), pentru
keratoconus sunt de obicei efectuate sub sedare ca chirurgie în ambulatoriu. În alte ţări, cum
ar fi Australia şi Marea Britanie, operaţiunea este efectuată de obicei cu anestezie generală
asupra pacientului. Toate cazurile necesită o atentă monitorizare, cu un chirurg oftalmolog,
pentru un număr de ani.
Frecvent, viziune este mult îmbunătăţită după intervenţia chirurgicală, dar chiar şi în
cazul în care acuitatea vizuală reală nu se îmbunătăţeşte, deoarece corneea are o formă mai
normală după ce vindecarea este completată, pacienţii pot mai uşor să fie obişnuiţi cu lentile
de corecţie. Complicatiile de transplant de cornee sunt legate în special de vascularizarea
ţesutului cornean şi respingerea corneei donatorului. Pierderea vederii este foarte rară, deşi
6
situaţia “dificil de corectat” a vederii este posibil. Când respingere este severă, repetarea
transplantului este adesea încercat şi, de obicei au o rată ridicată de succes.
Keratoconus nu va reapărea în mod normal în corneea prospăt transplantată; incidenţe
a acestui fenomen au fost observate, dar sunt de obicei atribuite exciziei incomplete a corneei
originale sau de screening inadecvat a ţesutului donatorului. Perspectivele pe termen lung
pentru transplantul de cornee efectuat pentru keratoconus este, de obicei favorabil, odată ce
perioada de vindecare este completă şi au trecut câţiva ani fără probleme.
Inserţii cu segemente cornee-inel:
O alternativă chirurgicală recentă pentru transplantul de cornee este introducerea
de intrastromal segmente de inele de cornee. O mica incizie se face în periferia corneei şi
două arcuri subţiri din polimetilmetacrilat sunt inserate între straturile stromei pe fiecare parte
a pupilei înainte ca incizia să fie închisă. Segmentele împing împotriva curburii corneei,
aplatizând vârful conului şi aducerea acestuia la o formă mult mai normală. Procedura,
efectuată pe un pacient sub anestezie locala, oferă avantajul de a fi reversibile şi chiar cu
potenţial de schimb în care aceasta nu implică îndepărtarea ţesutului ochiului.
Principalul inel intrastromal disponibil este cunoscut sub denumirea comercială de
Intacs. Pe plan internaţional, inele Ferrara sunt de asemenea disponibile. Intacs reprezintă o
tehnologie brevetată şi sunt plasate în afara zonei de optică faţă de mai micile inele prismatice
Ferrara, care sunt plasate chiar în interiorul zonei de 5 mm optice. Intacs sunt singurele
implanturi de cornee care au trecut prin FDA de fază I, II şi III studii clinice şi au fost
aprobate de Food and Drug Administration (FDA) din Statele Unite în 1999 pentru miopie,
acesta a fost extins la tratament de keratoconus în iulie 2004.
Studiile clinice cu privire la eficacitatea inelelor intrastromale pe keratoconus sunt în
stadiile de început, iar rezultatele au fost, până acum, încurajatoare, deşi ele nu au fost încă
acceptate de întreaga comunitatea de chirurgie de refracţie. În comun cu keratoplastia
penetrantă, cerinţa pentru unele corecţii vizuale sub formă de ochelari sau lentile de contact
hidrofile pot să rămână ulterior operaţiei. Potenţialele complicaţii ale inelelor intrastromale
includ penetrările accidentale prin intermediul camerei anterioare atunci când se formează
canalul, post-operative infecţiei ale corneei, şi migraţia sau extrudarea de segmente. Inelele
oferă o bună şansă de îmbunătăţire a vederii, chiar şi în cazurile complicate ale ochilor, dar
rezultatele nu sunt garantate şi în unele cazuri se pot agrava.
7
Studiile recente privind inelele de cornee intrastromale au implicat utilizarea a două
segmente pentru a provoca aplatizarea corneei. Un studiu efectuat mai târziu a raportat că
rezultate mai bune, ar putea fi obţinute pentru aceste conuri situate mai la periferia corneei
prin folosirea unui singur segment de Intacs. Aceasta duce la preferenţiale aplatizarea
preferenţială a conului de mai jos.
Colagen corneal crosslinking cu riboflavină:
Un tratament elaborat la Universitatea Technische Dresden, a demonstrat un succes
încă de la început este colagenul corneal crosslinking cu riboflavină, de asemenea, cunoscut
sub numele de CXL, CCR, şi CCL. Ochiului i se administrează o soluţie cu riboflavină şi este
activată de iluminare cu lumină UV-A timp de aproximativ 30 de minute. Riboflavina
cauzează noi linii care se formează între toroanele de colagen adiacente în stratul stromal al
corneei, care recuperează şi păstrează o parte din puterea mecanică a corneei. Stratul de
cornee epitelial este, în general, îndepărtat, în scopul de a creşte penetrarea cu riboflavină în
stromă.
Testele clinice sunt în curs de desfăşurare, dar crosslinking este în creştere privind
adoptarea practicii de către comunitatea oftalmologilor, şi a avut parte de succes în tratarea
cazurilor timpurii ale bolii. Procedură, cu epiteliul înlăturat, este aprobată pentru utilizare în
toată Europa, şi a început recent studiile clinice, în SUA. Rezultatele sunt foarte promiţătoare,
cu un studiu de raportare de stabilizare în toate tratamentele ochilor, precum şi o corecţie
uşoară a acuităţii vizuale la majoritatea pacienţilor.
În unele cazuri, crosslinking poate fi, de asemenea, cu succes combinat cu alte metode
de tratament, cum ar fi inserţiile cu segmente de inele corneene. Lentile corectoare pot fi încă
necesare după acest tratament, dar pot juca un rol important în limitarea deteriorării vederii şi
reducere nevoia de transplant de cornee.
Keratotomia radială:
Keratotomia radială este o procedura de refracţie chirurgicală în care chirurgul face o
incizie model spote-like în cornee pentru a modifica forma. Această opţiune chirurgicală
veche pentru miopie a fost în mare parte înlocuită de LASIK şi alte proceduri similare.
LASIK în sine este absolut contraindicat la keratoconus şi alte condiţii de subţiere a corneei
8
pentru că îndepărtarea ţesutului cornean stromal va deteriora în continuare o cornee deja
subţire şi slabă.
Din motive similare, keratotomia radială, de asemenea, în general, nu a fost folosit
pentru pacienţii keratoconici. Cu toate acestea, o clinica italiană a raportat un oarecare succes
cu o procedură de modificare asimetrică a keratotomiei radiale, în care inciziile sunt limitate
la un sector al ochiului. Grosimea corneei este întâi măsurată cu ajutorul unui pachymeter,
apoi chirurgul face tăieturi la o adâncime de 70-80% din grosimea măsurată. Pacientul poate
experienta iniţial fotofobie şi fluctuaţie de vedere, în comun cu alte forme de intervenţii
chirurgicale de refracţie. Această tehnică trebuieîncă să treacă prin experimentare oficiale şi
perioada de urmărire, care este, în general, impusă de Serviciul Naţional Italian de Sănătate să
accepte o nouă tehnică de chirurgie înainte de a putea fi oferită pacienţilor.
Transplantul de DALK:
O modalitate de a reduce riscul de respingere este de a utiliza o tehnică mai nouă
numită Deep Anterior Lamelar Keratoplastz, denumită DALK. Într-o grefare DALK, numai
epiteliul ultraperiferic şi cea mai mare parte principală a corneei, stroma, sunt înlocuite, stratul
de endoteliul al pacientului şi membrana Descemet rămân, dând o integritate structurală
suplimentară pentru corneea post-grefată. Deoarece respingerea unei grefă începe de obicei în
endoteliu, şansa unui episod de respingere este redus foarte mult. În plus, este posibil a se
transplanta ţesuturi de la un donator care au fost congelat-uscate. Procesul congelat-uscare
asigură că acest tesut este mort, deci nu există nicio şansă de respingere.
Unii chirurgi preferă să elimine epiteliului donator, alţii lasă celule de la donator în
loc. Scoaterea acestor celule poate să inducă o uşoară îmbunătăţire în viziunea de ansamblu,
dar o creştere corespunzătoare în perioada de recuperare vizuală.
Epikeratophakia:
Rar, un non-pătrunzătoare keratoplastii cunoscută ca un epikeratophakia (sau
epikeratoplasty) poate fi efectuată în cazuri de keratoconus. Epiteliului cornean este îndepărtat
şi o lenticulă de cornee donator grefată pe partea de sus a acesteia. Procedură necesită un nivel
mai mare de calificare din partea chirurgului, şi este mai puţin frecventă decât o keratoplastie
9
pătrunzătoare, iar rezultatul este în general mai puţin favorabil. Aceasta poate fi totuşi văzută
ca o opţiune într-un număr de cazuri, în special pentru pacienţii tineri.
Prognoze
Pacienţii cu keratoconus de obicei prezintă iniţial un astigmatism uşor, frecvent, la
instalarea pubertăţii, şi sunt diagnosticaţi ca având boala, prin ultimii ani ai adolescenţei
înainte de 20 de ani. În cazuri rare, keratoconus poate să apară la copii sau care nu au împlinit
vârsta adultă. Un diagnostic al bolii de la o vârstă fragedă, poate indica un risc mai mare de
severitate mai târziu în viaţă. Viziunea pacienţilor va părea să fluctueze pe o perioadă de luni,
conducându-i să schimbe frecvent reţetele cu dioptrii prescrise, dar cum boala se agravează,
lentilele de contact devin necesare în majoritatea cazurilor. Cursul tulburării poate fi destul de
variabil, cu unii pacienţi rămâne stabil timp de ani sau pe termen nelimitat, în timp ce la alţii
progresează rapid sau experimentează exacerbări ocazionale pe un lung şi constant curs. Cel
mai frecvent, keratoconus progresează pentru o perioadă de zece la douăzeci de ani înainte ca
cursul bolii, în general, să înceteze.
În cazurile avansate, bombarea corneei poate duce la o ruptură localizată a membranei
Descemet, un strat interior de cornee. Pacientul prezintă dureri şi o opacifiere bruscă, severă a
vederii, cu corneea luând un aspect translucid alb-lăptos cunoscut sub numele de “corneal
hydrops”.
Cu toate că deconcertant pentru pacient, în mod normal, efectul este temporar şi după
o perioadă de şase până la opt săptămâni cornee revine de obicei la transparenţa sa iniţială.
Recuperare poate fi făcută non-chirurgical prin aplicarea tampoanelor cu o soluţie salină
osmotică. Cu toate că o hydrops de obicei, determină creşterea cicatricii a corneei, ocazional,
acesta va fi de folos pentru pacient, prin crearea unui con mai plat, reducând complicitatea
montării lentilelor de contact. Ocazional, în cazuri extreme, corneea se subţiază, la punctul în
care se produce o ruptură parţială, rezultând într-un mic, şirag de mărgele, cum ar fi umflarea
pe cornee, care a fost umplută cu lichid. Atunci când se întâmplă acest lucru, un transplant de
cornee poate deveni o urgenţă pentru a evita ruptura completă şi care să ducă la pierderea
ochiului.
10
Epidemiologie
Institutul Naţional Eye raportează că keratoconus este distrofia cea mai comună a
corneei în Statele Unite, care afectează aproximativ 1 din 2000 de americani, dar unele
rapoarte susţin că este întâlnită la 1 din 500. Inconsecvenţă poate fi din cauza variaţiilor în
criteriile de diagnostic, cu unele cazuri de astigmatism severe interpretate ca cele de
keratoconus, şi vice-versa. Un studiu pe termen lung a găsit o rată medie de incidenţă de 2,0
cazuri noi la o populaţie de 100.000 pe an. Se sugerează că, masculi şi femelele, şi toate
etniile apar la fel de sensibile, deşi unele studii recente au pus la îndoială acest fapt, ceea ce
sugerează o prevalenţă mai mare printre femei. De asemenea, un studiu efectuat în Marea
Britanie sugerează că oamenii de naţionalitate asiatică sunt de 4,4 ori mai susceptibili de a
suferi de keratoconus decât caucazieni, şi sunt, de asemenea, mai multe şanse de a fi afectaţi
de boală mai devreme.
Keratoconus este în mod normal bilateral (afectând ambii ochi), deşi denaturarea este,
de obicei, asimetrică şi este rareori complet identică în ambele cornee. Cazuri unilaterale tind
să fie mai puţin frecvente, şi pot fi de fapt foarte rare, în cazul în care o stare foarte uşoară a
bolii în ochiul mai puţin afectat este pur şi simplu sub limita de detecţie clinică. Este foarte
comun la keratoconus să fie diagnosticat mai întâi la un ochi şi nu foarte târziu la celălalt. În
timp ce boala progresează în ambii ochi, vederea asupra ochiului diagnosticat recent deseori
va fi mai puţin agravată decât celălalt.
Istoricul
Într-o teză de doctorat din 1748, oftalmologul german Burchard Mauchart a oferit o
descriere rapidă a unui caz de keratoconus, pe care a numit-o diaphanum staphyloma. Cu
toate acestea, nu a fost până în 1854 ca medicul britanic John Nottingham să descrie clar
keratoconusul şi să îl distingă de alte boli ale corneei. Nottingham a raportat cazuri de "cornee
conice", care au ajuns în atenţia lui, şi a descris câteva caracteristici clasice ale bolii, inclusiv
polyopia, slăbiciunea corneei, şi dificultatea de potrivire a lentilelor de corecţie pentru
viziunea pacientului.
În 1859, chirurgul britanic William Bowman a utilizat un oftalmoscop (recent inventat
de Hermann von Helmholtz) pentru a diagnostica keratoconus, şi a descris modul de utilizare
a instrumentului oglindă, pentru a vedea cea mai bună formă conică a corneei. Bowman a
11
încercat, de asemenea, pentru a restabili viziunea trăgând irisul cu un cârlig fin introdus prin
cornee şi întinzând pupila într-o fantă verticală, ca şi cea de o pisică. El a raportat că a avut o
măsură de succes cu tehnica sa, restabilind viziunea la o femeie în vârstă de 18 de ani care
înainte nu putea să numere degetele la o distanta de 8 inci (20 cm).
Prin 1869, când oftalmologul elveţian Johann Horner a scris o teză intitulată “Cu
privire la tratamentul keratoconus”, tulburarea a dobândit numele sau actual. Tratamentul la
momentul respectiv, aprobat de liderul oftalmolog german Albrecht von Graefe, a fost o
încercare de a remodela fizic corneea prin cauterizare chimică, cu o soluţie de nitrat de argint
şi punerea în aplicare a unui mioze cauzatoare de agent, cu o presiune prin pansament.
În 1888 tratamentul keratoconus a devenit una dintre primele aplicaţii practice ale
lentilelor de contact, atunci nou inventate, când medicul francez Eugène Kalt a fabricat o
coajă de sticlă sclerală care a îmbunătăţit viziunea, prin comprimarea corneei într-o formă mai
regulată. Încă de la începutul secolului al XX-lea, cercetarea privind keratoconusul a dus la o
mai bună înţelegere a bolii, cât şi în mare măsură o extindere a opţiunilor de tratament. Primul
transplant cu succes a corneei pentru a trata keratoconus a fost făcut în 1936 de Ramon
Castroviejo.
Corneea este fereastra ochiului. Lumina trece prin cornee către retină şi apoi în creier,
pentru a forma o imagine vizuală. Suprafaţa normală a corneai este netedă şi asferică în
centru, aplatizând faţă de marginile sale exterioare. Razele de lumină care trec prin acesta se
mişcă într-o manieră nedistorsionantă pentru retină de a proiecta o imagine clară la creier. La
pacienţii cu keratoconus corneea este în formă de con şi suprafaţă este, de asemenea,
neregulată, în urma căreia o imagine distorsionată va fi proiectată pe creier.
Pentru că corneea este neregulată şi în formă de con, ochelarii nu pot corecta în mod
adecvat viziunea la pacienţii cu keratoconus, deoarece aceştia nu pot fi în conformitate cu
forma de ochi. Pacienţii cu keratoconus văd cel mai bine cu lentile de contact rigide, de vreme
ce aceste lentile oferă o suprafaţă clară în partea din faţă a corneei permiţând razelor de
lumină să fie proiectate în mod clar la nivelul retinei. Prin urmare, marea majoritate a
pacienţilor sunt trataţi cu lentile de contact rigide. Există totuşi unele excelente noi opţiuni
chirurgicale pentru pacienţii cu keratoconus care nu pot tolera aceste lentile dure, aceste
opţiuni sunt discutate în cadrul tratamentelor pentru keratoconus.
Mulţi pacienţi iniţial nu sunt conştienţi că suferă de keratoconus şi merg să vadă
oftalmologul din cauza creşterii ceţii pe care o resimt în viziune sau modificări progresive în
bază lor de prescripţie medicală. Keratoconus este cel mai adesea diagnosticat de un specialist
12
corneal, care observă caracteristici tipice bolii atunci când examinează pacientul la lampa
fantă.
În formele timpurii ale bolii nu se pot face observări evidente de evaluare la lampa
fantă şi diagnosticul este făcut numai de către videokeratografia computerizată.
Keratoconus de obicei începe la pubertate şi progresează la mijlocul anilor treizeci
când progresia încetineşte şi, adesea, se opreşte. Între vârsta de 12 şi 35 se poate opri sau
progresa în orice moment şi nu există modalitate de a prezice cât de repede va progresa sau
dacă va progresa. În general, pacienţii tineri cu boală avansată au mai multe şanse pentru a
trece la punctul în care aceştia pot solicita în cele din urmă o formă de intervenţie
chirurgicală.
Keratoconus poate să apară într-un singur ochi numai la început, dar cel mai frecvent
afecteaza ambii ochi cu un ochi fiind mai grav afectat decât celălalt. Atât bărbaţii, cât şi
femeile sunt la fel de afectaţi şi nu există nici o predilecţie etnică deşi, în unele părţi ale lumii,
cum ar fi Noua Zeelandă şi în anumite părţi din Finlanda există o incidenţă mai mare datorită
unor factori genetici.
În ciuda milioanelor de dolari care sunt cheltuiţi pe keratoconus nimeni nu ştie cu
adevărat cauza bolii. Au fost multe teorii interesante, dar nici una dintre ele nu s-a dovedit în
mod concludent, nici una dintre ele în mod constant, nu au fost reproduse de mai multe
grupuri de cercetare.
De exemplu, o teorie sugerează că există deficit de colagen crosslinking provocat de
radicalii liberi, dar nu există nicio dovadă ştiinţifică reproductibilă pentru a susţine o astfel de
teorie. Alţii sugerează că frecarea ochiului cauzează progresia keratoconusului. Dovada
pentru această teorie este cu toate acestea anecdotică, bazată pe mai multe rapoarte de caz, dar
din nou, nu există nicio dovadă reproductibilă ştiinţific pentru a sprijini acest lucru.
Un grup de cercetare a fost primul grup ce a demonstrat că factorii genetici joacă un
rol major în dezvoltarea de keratoconus. În timp ce dovezi ştiinţifice sprijină un rol de factori
genetici aceasta nu înseamnă că dacă aveţi un copil cu keratoconus, acesta va dezvolta în mod
necesar keratoconus, din moment ce doar 13-15% dintre pacienţii cu keratoconus au o istorie
de familie cu keratoconus. Aceasta înseamnă, însă, că genele joacă un rol important în
dezvoltarea sa şi sugerează că orice tratament propus pentru boală va fi fie foarte temporar sau
de durată scurtă, până când genele care contribuie la dezvoltarea sa sunt identificate şi fie
înlocuite, fie suprimate. Aceasta este singura speranţă potenţială pentru o cura permanenta de
a opri progresia şi pentru a asigura corneea că nu va mai continua să se subţieze.
13
Yaron S. Rabinowitz MD este un chirurg cornean şi expert în tratarea şi diagnosticul
de keratoconus. El a publicat mai multe articole cu privire la diagnosticul şi tratamentul
keratoconusului decât orice alt chirurg oftalmolog din lume. El este profesor Clinic de
Oftalmologie la UCLA Scoala de Medicina si directorul Eye Research Cedars-Sinai Medical
Center.
Cercetarile sale cu privire la depistarea precoce si genetica a keratoconus a primit
finanţare de la Institutele Naţionale Eye de Sănătate şi pentru ultimii 15 ani cercetările sale au
oferit perspective noi în înţelegerea şi tratarea keratoconusului. Printre descoperirile prevăzute
în înţelegerea keratoconusului sunt:
• primul care a descrie că uşoare anomalii topografice apar la membrii familiei de pacienţi cu
keratoconus.
• a scris una dintre primele cărţi privind topografia corneei.
• primul care a demonstra printr-un studiu de cercetare că keratoconus are o bază genetică.
• cel mai recent a publicat primul articol care demonstrează că laserul femtosecond este precis
şi de preferat pentru crearea de canale pentru a insera INTACS un tratament nou pentru
pacienţii cu keratoconus.
El a fost un destinatar al mai multor premii pentru a confirma contribuţiile sale la
cercetare asupra keratoconusului, acestea includ:
• Academia Americana de Oftalmologie Premiul de Onoare.
• Jules Stein / UCLA de Cercetare Premiul Alumni.
• Al 3-lea american care urmează să fie oaspete onorat al Societăţii Franceze de ochi.
• destinatar al Societăţii Internaţionale de Chirurgie de refracţie şi al Premiului Academiei
Americane de Oftalmologie-Kritzinger Memorialul de Cercetare pentru contribuţiile la
cercetare de operaţie prin refracţie.
Materiale şi metode
Propositi KC, indicele de cazuri prin care familiile au fost recrutate, au fost secvenţial
constatate Institutul de Genetică Corneală Oculară de la Cedars-Sinai Medical Center de la
1992 până la 1996. Rudele de gradul întâi de propositi au fost recrutaţi pentru studiu.
Controalele normale, fără semne clinice cunoscute sau antecedente familiale de KC, au fost
14
recrutate din soţi sau cunoştinţe de-ale pacienţilor KC, precum şi angajaţilor Cedars-Sinai
Medical Center.
Diagnosticul de KC s-a bazat pe examenul clinic. Orice pacient care a avut unul sau
mai multe din următoarele semne clinice cu nici o altă patologie la un ochi a fost clasificat ca
KC: evidenta subţiere a corneei stromale, striuri Vogt, sau un inel Fleischer detectat prin
lampa fantă, evidenta forfecare a reflexului roşu sau uleiul de Charleaux semnul picăturii a
fost identificat de retinoscop.
Propositi cu antecedente familiale de sindromul Down, Leber amauroză congenitală,
sau orice altă tulburare recunoscută genetic au fost excluşi din acest studiu, în scopul de a
diseca contribuţia eredităţii la dezvoltarea KC izolat. Ochii cu factori care complică, cum ar fi
transplantul de cornee, cicatrice, sau care poartă lentile de contact, au fost, de asemenea,
excluşi din analiză pentru a evita artefacte videokeratografice. Mai mult decât atât, persoanele
cu vârsta de 13 ani sau mai tineri nu au fost incluse în analiză, deoarece acestea nu pot fi
destul de în vârstă pentru a dezvolta KC. În total, am constatat 539 propositi, 1226 rude
primare, şi 268 de controale. Am intervievat fiecare individ cu un chestionar, inclusiv
informaţii privind demografia, istoricul medical, precum şi antecedente familiale de KC.
Dintre aceste subiecte, 381 propositi KC, 373 în rudele lor de gradul întâi, şi 252 controale
atât clinice, cât şi evaluarea videokeratografică. Examinările clinice incluzând lampa fantă
biomicroscopică, examinări retinoscopice şi evaluarea fundului de ochi. Lampa fantă
biomicroscopică a fost utilizată pentru a examina dacă au existat subţieri stromale ale corneei,
striuri Vogt, sau un inel Fleischer. Retinoscopia a fost efectuată cu o pupilă complet dilatată
(20 de minute după ce picăturile de fenilefrină 2,5% şi cyclopentolate 1% au fost insuflate în
interiorul ochiului) pentru a determina prezenţa sau absenţa semnelor retroiluminatorii de
keratoconus, cum ar fi semnul picăturilor de petrol şi forfecarea. Evaluarea videokeratografică
a fost, de asemenea, efectuată pe fiecare ochi. Protocolul de studiu a fost aprobat de către
Consiliul de Revizuire Instituţională Cedars-Sinai Medical Center.
Măsurători Videokeratografice
Toţi ochii au fost studiaţi cu ajutorul sistemului topografic Modeling (TMS-1), un
sistem de analiză topografică computerizată a corneei (versiunea software 1.61). Indici de CK,
IS, şi KISA pe fiecare ochi au fost generaţi pe baza acestui sistem, care a fost descris în
15
detaliu [Rabinowitz, 1995; Rabinowitz şi Rasheed, 1999]. CK, o măsură a adânciturii centrale
corneene, se calculează ca o medie de puncte de dioptric putere pe inelele de 2, 3, şi 4 din
videokeratografie. În total, 768 puncte de date au fost evaluate. Valoarea corneană asimetrică
se calculează scăzând valoarea superioară (S) de la valoarea inferioră (I).
Valoarea I se calculează ca o medie de 15 puncte de date pe inelele 14, 15, şi 16 din
videokeratografie de aproximativ 3.0 mm, inferior de la centrul corneei, la intervale de gradul
30 (adică, la axele de gradul 210, 240, 270, 300, şi 330); valoarea S este derivată de la 15
puncte de date la 30, 60, 90, 120, şi 150 de grade pe corneea superioară. O valoare pozitivă IS
indică o cornee abruptă inferior, iar o valoare negativă IS indică o cornee abruptă superioar.
Indicele KISA este derivat din produsul de patru indici care includ CK, IS, precum şi
alte două măsurători (AST şi SRAX) care cuantifică formă neregulată şi de astigmatism ale
corneei, adică, KISA 4 (CK) × (I - S) × (AST) × (SRAX) / 3, în care AST (astigmatism)
cuantifică gradul de astigmatism al corneei regulate şi SRAX cuantifică astigmatismul
neregulat cornean. Cel puţin patru fotografii au fost luate pentru a asigura reproductibilitatea
de imagini video. Cele mai bune videokeratografii a celor patru au fost selectate pe baza
calitatea fotografiilor keratoscope prin inspecţie vizuală. În analiza noastră am folosit cea mai
mare valoare a fiecărui indice, pentru fiecare pereche de ochi. Deoarece valorile IS pot fi
pozitive sau negative şi o mare valoare pentru una din ele poate sugera keratoconus, am luat
valoarea absolutul superior pentru fiecare pereche de ochi ca valoare IS pentru acel subiect.
Analize statistice
Jurnal de transformare a indicelui KISA a fost utilizat pentru toate analizele ulterioare.
Riscul empiric al KC, în rude de gradul întâi a fost estimat prin calcularea prevalenţei KC şi a
intervalului de încredere (CI) de 95% în rudele de gradul întâi. Am comparat atât diferenţele
dintre propositi şi controale, precum şi între rudele neafectate din punct de vedere clinic şi
controalele pentru fiecare dintre cei trei indici. În scopul de a efectua teste statistice valide, am
comparat părinţii neafectaţi independent cu controale pentru fiecare dintre cei trei indici.
Testele T pentru studenţi implementate în softul SAS au fost folosite pentru a compara
aceşti indici cantitativi între două grupuri.
16
Corelaţia familială şi analizele de segregare
Am analizat corelaţiile familiale a trei indici în rândul tuturor persoanelor neafectate
folosind FCOR (corelaţia familială) program al Sage (analiză statistică pentru epidemiologie
genetică) [Departamentul de Epidemiologie şi Biostatistică, 1997]. De asemenea, am efectuat
analize de segregare complexe pentru a examina dacă efectele genei majore joacă un rol
important în mecanismul de dezvoltare KC. Pentru a creşte puterea de statistică, în loc de a
utiliza stării clinice KC ca trăsătură, am efectuat analizele de segregare pentru un indice
cantitativ, KISA. Potrivit celor de mai sus, KISA este un indice care integrează informaţiile
ambelor adâncituri (CK şi IS) şi forma asimetrică a corneei (AST şi SRAX), care sunt
caracteristicile tipice ale KC. Un total de 770 persoane din 95 familii cu cel puţin trei indivizi,
în cazul cărora KISA a fost măsurată, a fost inclus în analiza de segregare. O serie de modele
regresive de clasa-A ale REGC (modelele regresive pentru trăsături continue), puse în aplicare
în SAGE au fost testate [Bonney, 1984; Departamentul de Epidemiologie şi Biostatistică,
1997].
Variaţia modelelor de testare în rândul persoanelor fizice pentru o trăsătură cantitativă
se datorează unui efect major de genă, polygenes, sau de factori de mediu. Un "model
general" constă dintr-un efect major de genă, poligenic, şi componentele de mediu. Două alele
la un locus unic (notate A şi B) au fost menţionate ca trei posibile "tipuri" aleindivizilor, şi
anume AA, AB, şi BB. Sensul KISA asociat cu fiecare tip de bază a fost notat ca μAA, μAB,
şi μBB, cu varianţa σ2AA, σ2AB, şi σ2BB.
Tipurile de efecte pot proveni dintr-un factor genetic sau de mediu. Parametrul P a fost definit
ca frecvenţa alelei A, şi q = (1 - P) ca frecvenţa alelei B. Echilibrul Hardy-Weinberg a fost
asumat.
Trei parametri arbitrari de transmisie (TAA, TAB, TBB) au reprezentat probabilitatea
ca un individ de un anumit tip să transmită alela A moştenitorilor. Aceşti parametri au fost
estimaţi pe baza modelului general. Parametrii RSP şi RPO reprezintă corelaţiile soţ / soţie şi
mamă-pui. Modelele "Sporadice" nu au asumat vreo corelaţie familială, de exemplu,
parametrii RSP şi RPO au fost fixate să fie 0.
Modelul "Mediu" a restricţionat TAA = tab = tbb = P. În acest model, probabilitatea
prealabilă a unei descendenţi care are un anumit tip a fost complet independent de tipuri
părinteşti, de exemplu, mediul este singurul factor determinant.
Modele Mendelian au restricţionat probabilităţi de transmisie TAA, TAB, şi TBB a fi
1, 0.5, şi respectiv 0.
17
Modelul "Dominant" în continuare a fixat μAA = μAB şi modelul "recesiv" a fixat
μAB = μBB. În conformitate cu modelul cel mai general, Mendelian, cei trei M au fost liberi
şi au fost estimaţi.
Ipoteze au fost testate prin compararea modelului general cu diverse modele restrânse.
Doua criterii au fost folosite pentru a compara aceste modele. Pentru modele ierarhice, testul
probabilitatea raţie (LRT) a fost folosit. De două ori diferenţa de log-likelihoods (-2LN (L))
între un model cu acces restricţionat şi un model nerestricţionat poate fi tratată ca o statistică
chi-pătrat, cu grade de libertate egale cu diferenţa dintre numărul de parametri fiind estimaţi
în cadrul celor două modele concurente . Pentru modelele non-ierarhice criteriul de informare
a lui Akaike (AIC) a fost folosit [Akaike, 1974]. AIC 4-2LN (L) + 2k, unde k este numărul de
parametri estimat în modele. Deoarece această statistică combină măsuri de parsimony şi
bunătate, ipoteza cu AIC minim potriveşte cel mai bine datele. Din moment ce familii au fost
recrutate prin intermediul propositi, corectarea constatărilor a fost necesară pentru a estima
parametrii semnificativi pentru populaţie. Am corectat constatarea prin condiţionare pe
propositi în analiză.
Rezultatele
Populaţia de studiu
Studiul a inclus persoane cu vârstă cuprinsă între 13 şi 97 de ani. Tabelul I arată vârsta
şi distribuţiile de gen în propositi, rudele de gradul întâi şi controalele. Vârsta medie pentru
propositi, rudele de gradul întâi şi controalele au fost 36.3, 45.4 şi 39.4 ani. Mai mulţi bărbaţi
au fost observaţi la propositi (60.1%) decât în controale (46,2%), în acest studiu al populaţiei.
Numărul de bărbaţi şi femei a fost aproximativ acelaşi printre rude de gradul întâi
(49,7% au fost bărbaţi).
Măsurători cantitative
18
Indici CK, este şi KISA au fost distribuite în mod normal, în controale. Indicele KISA au
prezentat o distribuţie bimodale în eşantion ansamblu, inclusiv propositi, rude, şi controale.
Mijloacele de două vârfuri a fost de 3,5 D si 7.9 D (figura 1a). Indici bursieri CK şi este de
asemenea au arătat distributii similare, dar bimodality nu a fost la fel de evident ca şi în cazul
KISA (fig. 1b şi c). De distribuţie bimodale de aceste trăsături este în concordanţă cu ipoteza
majore gena implicare, mai ales pentru indicele KISA. Intermediul a trei indici cantitativi în
propositi KC şi controale normale sunt comparate în tabelul II. Valorile medii ale CK, este şi
KISA au fost semnificativ crescute în propositi (51.56 D, D 7.51, 7.88 şi D), comparativ cu
lotul martor (43.95 D, D 0.41, 2.92 şi D, respectiv) (pentru toate p <0,0001). Aceste date,
împreună cu raportate anterior de analiză discriminante într-un subgrup al eşantionului curent
[Rabinowitz et al., 1998], indică faptul că indicii cantitative videokeratography pot fi utilizate
pentru a distinge KC de la persoane normale.
Prevalenţa estimată KC, în rudelor de gradul întâi a fost 3.34% (41 / 1226, 95%
CI42.33-4.35%). Acest lucru este de 15 - 67 ori mai mare decât prevalenţa populaţia generală
(0.23-0.05%) [Rabinowitz, 1998]. Printre rudelor de gradul întâi, riscul empirică a KC a fost
3.78% (23/609, 95% CI = 2.28-5.29%) în sibs, şi 2.92% (18 / 617, 95% CI = 1.58-4.22%) în
părinţi şi urmaşi. Creşterea riscurilor empiric la rudele de pacienţi KC sugerează o puternică
agregarea familială de statutul afectiune KC. Pentru indicii cantitativă a KC, am comparat
rude punct de vedere clinic neafectat cu comenzi. Tabelul III rezumă mijloacele şi deviaţii
standard a celor trei indici pentru rudele clinic neafectată, părinţii afectată numai, şi controale.
O tendinţă consecventă a fost observată în faptul că rudele punct de vedere clinic afectate au
avut valori medii mai mari decât controalele pentru toate cele trei indici. Punct de vedere
clinic părinţii neafectat a crescut în mod semnificativ valori medii în comparaţie cu control
pentru toate cele trei indici (toate P <0.016 sau mai puţin). Aceste rezultate ofere mai mult
sprijin, nu numai pentru aggrega familial-rea de KC, dar şi pentru KC caracteristici legate
cantitative. Deoarece rudele pacienţilor KC au un risc mai mare de a dezvolta KC decât
populaţia generală, indicii au crescut cantitativ în rudele de a demonstra că aceste indicii pot
servi ca fenotipuri subclinice de KC. Tabelul IV arată corelarea familială a celor trei indici
dintre toate rudele afectate. KISA de corelaţii între SIB şi mamă-perechi descendenţi (r = 0.30
şi 0.22, respectiv) sunt în mod semnificativ mai mare decât cea în perechi, starea civilă (r =
0.14) (nu acesta este în mod semnificativ diferit de zero). Heritabilitate estimat limita
superioară pentru KISA fost de 0,6. Aceste rezultate sugerează că agregarea familială în KC
este mai probabil datorită unor factori genetici. În total, 95 de familii cu cel puţin trei
19
persoane fizice cu măsurarea KISA au fost utilizate în analiza de segregare .
În primul rând, am comparat modelul de sporadice (model 2), modelul de mediu (model 3),
precum şi modelul de Mendel (model 7), cu modelul general (model 1). Modelul Mendel nu a
fost respinsă în comparaţie cu modelul general (model de 7 comparativ cu modelul 1, P> 0.1).
În schimb, ambele modele sporadice şi de mediu au fost semnificativ diferite faţă de model
general (modelul 2 şi 3, comparativ cu modelul 1) şi au fost respinse la p <0,001.
În al doilea rând, am comparat datele în cadrul modelelor genei majore. Gena majoră-modelul
numai că nu a fost semnificativ diferită de a genei majore-plus-model de mediu, gena majore
model pluspolygene, şi a genei majore cu modelul polygene şi de mediu (7 comparativ cu
modelul de modele de 4, 5 şi 6, toate P > 0,05, P-nu valorile indicate în tabelul). Acest lucru a
sugerat că o genă majoră ar putea juca un rol important în transmiterea KISA.
În cele din urmă, am testat în continuare modul de moştenire în ipoteza de segregare Mendel,
rezultatul a indicat că modelul recesive a fost cel mai bun model montarea, nu a fost în mod
semnificativ diferit de modelul de gena majore (model de 9 faţă de modelul de 7, P> 0.1) . În
schimb, ambele modele dominantă şi aditivi au fost semnificativ diferite faţă de modelul de
gena majore (modele de 8 şi 10 faţă de modelul de 7, ambele P <0.01). Modelul cel mai
zgârcit a fost modelul Mendel recesiv (AIC = 1,006.381, cea mai mică valoare). Frecvenţa
estimate a unui alela a fost 0.37, iar mijloacele estimat KISA au fost 3.93, 2.83, 2.83 şi D
pentru AA, AB, precum şi genotipurile BB, respectiv. Astfel, analiza complexă de segregare a
demonstrat că modelul autozomal-recesiv se potrivesc cele mai bune date dintre modelele
testate.
Discutii
Ne-au demonstrat dovezi puternice pentru agregarea familială a KC şi a măsurilor sale
cantitative. Analiza Segregarea indicelui KISA au arătat că un model de mare gena se
potriveste cel mai bine aceste date. Moştenire autozomal-recesiv pentru indicele KISA a fost
sugerat. Astfel, studiul nostru a furnizat unele intuiţii în înţelegerea familiality în KC. Acest
studiu a arătat că în mod constant indicii videokeratography, CK, IS, şi KISA, au fost bune
măsuri cantitative pentru afectiune KC [Rabinowitz et al., 1998].
Ambele KC şi măsurători cantitative, sa aratat de agregare familială la această populaţie de
studiu. Acest lucru este în concordanţă cu rezultatele unui studiu anterior [Tretter et al., 1995],
în care istoria de familie a fost identificat ca fiind unul dintre factorii de risc pentru KC.
Prevalenţa estimată KC, în rudelor de gradul întâi a fost 3.34%, ceea ce este mult mai mare
20
decât prevalenţa în populaţia generală (0.05-0.23%).
Corelaţii în mod semnificativ crescut de a KISA în SIB şi perechi parentoffspring în
comparaţie cu perechi de starea civilă, nu doar un sprijin agregarea familială a KC, ci
sugerează, de asemenea, de importanţa factorilor genetici. Din cunoştinţele noastre, studiul de
faţă este primul care se aplică analiza complexă segregare la datele cu caracter KC pedigree
pentru a investiga existenta unui efect de gene majore şi modul de moştenire a unui indice KC
conexe.
Analiza Segregarea KISA sugerat Legile lui Mendel, modelul majore gena nu a fost respins
de la modelul cel mai general. Un model de transmitere autozomal recesiva noastra de date se
potriveşte cel mai bine. În contrast, ipoteze de modele de sporadice şi de mediu, au fost
respinse cu tărie în acest studiu. Respingerea modelului sporadică a fost, de asemenea, în
concordanţă cu concluziile de agregare familială demonstrată de riscuri crescute empiric în
rudele şi corelare a crescut de indici cantitativi în perechi relativă. Distribuţie bimodale
indicilor KC subclinice, corelaţia familială de măsuri atât clinic, cât şi subclinice de KC,
precum şi analiza segregarea KISA, împreună, sprijinul ipotezei de implicare a genei majore
în mecanismele genetice a KC. Deşi modelul recesiv este sugerat de aceste date, pot exista
eterogenitate genetică, de asemenea.
De exemplu, avem patru genealogiilor mari menţionate de la alte clinici (care nu sunt incluse
în acest studiu), cu un model de moştenire în mod clar dominantă. Pe de altă parte, analiza
segregarea nu se rezolvă dacă unul sau mai multe loci sunt implicate.
Aceste considerente sugerează că neparametrice sau model de-drum liber metode vor fi
probabil abordarea cea mai utilă în analiza legătura pentru a identifica boli genetice
sensibilitate sau gene. Datele prezentate în acest studiu a arătat dovezi puternice pentru
agregarea familială a KC cu privire la statutul de afectiune si KC indicii legate de cantitative.
Analiza Segregarea au oferit dovezi că această agregare a fost bine explicată de un efect de
genă majoră cu transmisie recesiva. Studiul nostru sugerează că, de asemenea, indicii ar putea
avea potenţial ca predictori pentru detectarea timpurie a KC într-un mod cuantificabil şi
reproductibile. În plus, aceste indici cantitativi pot fi utilizate ca fenotipuri subclinice pentru
KC pentru a facilita eforturile de gena de cartografiere pentru această tulburare. Descoperirile
noastre mandat de cercetare în continuare a mecanismelor genetice în KC şi oferă o bază
pentru viitoarele studii de cartografiere a genei.
Colagenul:eco-conectarea
21
În ciuda biochimice intensivă şi de cercetare genetică, nu ştim ce cauzeaza keratoconus, cu
toate că cercetarea în aceste discipline va oferi răspunsuri în cele din urmă, care ar putea
conduce la o terapie medicală. Noi ştim că keratoconus de obicei începe la pubertate,
progresând până în anii treizeci pacientului mijlocul anului, atunci când este de obicei arestări.
În această perioadă, progresia poate opri şi începe în orice moment. Nu este posibil să se
prevadă, atunci când keratoconus va progresa sau a opri fără intervenţie.
O variantă a acestei afecţiuni, degenerare străveziu marginale, de obicei începe în anii treizeci
de mijloc şi poate progresa de arestare sau de orice alt moment ulterior. Post-rezultate ectasia
LASIK în subţierea corneei. Acesta este cel mai frecvent la persoanele care au keratoconus
forme fruste sau au fost predispuşi să dezvolte keratoconus înainte de a procedurilor lor
LASIK. Pentru toate aceste tulburări ectatic, tratamentul de alegere este de lentile de contact
rigide. Implanturi Intacs (adăugare Technology) şi transplantul de cornee sunt alternative
chirurgicale pentru persoanele fizice care sunt lentilele de contact-intolerant.
Ştim de asemenea că, în keratoconus în care corneea este punct de vedere biomecanic
instabilă. Unele literatura sugerează acest lucru poate fi rezultatul unei scăderi a legături
încrucişate între şi în cadrul fibre de colagen în Stroma anterioară corneei. Dacă ar exista o
cale de a spori aceste legături încrucişate, ar putea oferi un mijloc de a întări corneei şi îi
conferă stabilitate biomecanice cu potenţialul de a incetini progresia dezordinii. În acest
articol, vor fi detaliate o procedură care arată promit în realizarea acestor obiective.
Cross-101 care leagă Colagenul eco-leagă oferă un mijloc potenţialul de rigidizare corneei -
dar ce este? Ei bine cunoscut în stiinta materialelor, acesta este un proces prin care enzimatică
există o creştere de obligaţiuni moleculară pentru a creşte rezistenţa mecanică a ţesutului.
Cross-link-uri poate fi indusă enzimatic prin intermediul unor aldehide, fixatives chimice şi
prin intermediul photosensitizing radiaţii. În experimentele in vivo au arătat că o combinaţie
de radiaţii UV şi riboflavină este cea mai eficientă şi mai puţin dăunătoare procedura pentru
inducerea încrucişată de colagen care se leagă în corneeaumană. În 2003 Wollensak, Spoerl şi
Seiler a raportat la 22 de pacienţi cu keratoconus progresivă, căruia îi au efectuat încrucişate
de colagen care leagă şi urmat de 2 până la 4 ani. Au demonstrat că nu există progresie a
keratoconus în toate ochi, îmbunătăţirea acuităţii vizuale în 15 din 22 ochii şi aplatizarea K-
max cu 2 dioptrii în 16 din 22 ochilor. Combinând radiaţii UV şi riboflavină este metoda cea
maieficientă de a induce colagen cruce de legătură. Procedura precum cea descrisă iniţial de
către acest grup este relativ simplu. Folosirea anesteziei de actualitate, o abraziune corneei
este creat pentru a facilita difuzia riboflavină în cornee. O picătură de soluţie de riboflavina
0.1% oftalmica este insuflat topic în ochi la fiecare 2 minute pentru 30 de minute. La sfârşitul
22
perioadei de 30 de minute pretratare, ochiul este examinat cu lumina albastra pentru prezenţa
unui episod acut în galben camerei anterioare, indicând de saturaţie corespunzătoare
riboflavina a ţesutului corneei. În cazul în galben semnal luminos nu este detectat,
riboflavina este continuat puţin o scădere la fiecare 2 minute pentru o perioadă suplimentară
de două-trei picături, apoi camera anterioară este reverificată pentru galben flare. Acest proces
se repetă, dacă este necesar. După prezenţa semnal luminos galben este confirmat de
examinare pe lămpi cu fantă, Pahimetria ultrasunete se efectuează. În cazul în care grosimea
corneei este mai mică de 400 microni, două picături de riboflavina hipotonie 0,1% sunt
insuflat la fiecare 10 la 15 secunde, până când creşte grosimea corneei la cel puţin 400 de
microni. În timpul de iradiere, instilarea riboflavina este continuat la fiecare 2 minute.
Când galben semnal luminos în camera anterioară este confirmată, ochiul este aliniat sub
lumina UV-X (figura 2) cu planul de tratament la 50 mm de UV-X aperture de întâlnire.
Setarea corectă Apertura este selectat pentru dimensiunea ochiului, ochiul este iradiat de 30
de minute, timp în care instilarea timp de riboflavina este continuat (o picătură la fiecare 2
minute).
După încheierea procedurii, o cădere de antibiotic este dat şi un bandaj lentila de contact
este plasat pe ochi. Lentile de contact este îndepărtat, o dată abraziune-a vindecat.
Medicamente postoperatorii includ un antibiotic si un steroid timp de 2 săptămâni
postoperator.
Siguranţa şi eficacitatea
Există raportări ale procedurii de a fi efectuate fără a scoate epiteliului. Acest lucru este
atractiv pentru pacienţi, întrucât acestea ar renunţe durerii cauzate de abraziune, precum şi
scăderea lor de risc pentru infecţia din cauza o rană deschisă. Cu toate acestea, studii recente
immunofluorescent microscopie confocal de Bottos et al. să demonstreze că epiteliul este o
barieră în calea eco-leagă foarte puţin şi trans-leagă are loc în prezenţa epiteliului (Figura 3).
Aceste constatări sugerează faptul că, pentru tratamentul să fie eficient, ar trebui să fie
întotdeauna epiteliul îndepărtate precum cea descrisă iniţial de grupul lui Seiler.
Procedura pare să fie relativ sigure. Singurul eveniment adverse raportate până în prezent,
după care leagă eco-a fost edem cornean într-un ochi, cu o grosime de pretratare a corneei de
mai puţin de 400 microni, probabil cauzate de UV deteriorare a endoteliului cornean.
Experimente ulterioare au dus la recomandarea conservatoare, care nu cornee fi tratate cu
UVA / riboflavina cu excepţia cazului în care sunt mai groase mult de 400 de microni după
23
debridement epiteliale. Alte complicaţii raportate în literatura de specialitate sunt un caz de
HSV cheratită şi DLK într-un caz de post-ectasia LASIK. Ambele rezolvat fără nici pe termen
lung,efectele asupra pacienţilor. Înainte de aplicarea clinică a acestei proceduri, nu a existat
anchetă de laborator semnificative pentru a demonstra siguranţa procedurii şi se determină în
care agentul optime photosensitizing / dozaj şi strălucire / timpul de expunere. Studiile de
laborator, de asemenea, sa axat pe care caracterizează efectele biomecanică şi biochimic a
Cross Linking asupra ţesutului colagen corneei folosind iepure, porcine şi umane modele de
cornee ţesut. Alte studii au demonstrat toxicitate la keratocytes şi a celulelor endoteliale,
precum şi efectele termice şi efectele asupra rezistenţei colagenoase. Wollensak grup, folosind
stres-măsurători pe tulpina porcină şi corneei umane, a demonstrat o creştere de 328% în
rigiditate a corneei uman după încrucişate fiind legate de UVA şi riboflavină (Figura 4).
Experimente ulterioare pe cornee de iepure a demonstrat că eco-efect care leagă poate dura
până la 8 luni. Confirmarea de eco-leagă a fost demonstrată cu electroforeză gel, care au
demonstrat o creştere semnificativă în diametru de fibre de colagen în cornee de iepure.
Prezenţa eco-efect care leagă a fost confirmat, de asemenea, cu studii de termochimice privind
fuziunile transfrontaliere, legate de cornee de iepure. O preocupare semnificativă este efectul
de lumina UV asupra corneei şi a altor structuri oculare. Acest lucru a fost studiat în detaliu.
Citotoxicitatea potenţial al UVA lumină şi UVA / expunere, riboflavină pe keratocytes şi
funcţia celulelor endoteliale s-au caracterizat printr-o serie de experimentelor in vitro. În
fiecare dintre acestea, expunerea la UVA (370 nm, 30 de minute) şi riboflavină (% soluţie de
0.025, echivalent cu concentraţia de cornee, după difuzarea unei soluţii 0,1%) au fost
administrate pentru a imita condiţiile de utilizare clinice. Niveluri de iradiere au fost variate
pentru a determina pragul de iradiere pentru efecte citotoxice. Toxicitate Keratocyte a fost
evaluată la porcine culturi celulare keratocyte după expunerea la riboflavina singur, numai
lumina UVA (iradiere intervalul 2 - 9 mW/cm2), şi lumina UVA, plus riboflavină (iradiere
gama 0.4 - 1mW/cm2). Riboflavin singur a avut nici un efect citotoxic asupra keratocytes.
Pragul citotoxic pentru inducerea necroză celulară sau apoptoza a fost de 5 mW/cm2 pentru
UVA lumina singur şi 0.5 mW/cm2 pentru UVA / tratament riboflavină. Folosind ecuaţia
Lambert-Beer, în cornee umană iradiere citotoxice keratocyte UVA de 0,5 mW/cm2 este
atinsă la o adâncime stromală de 300microni. Potenţialul de toxicitate de celule endoteliale a
fost evaluată pe culturi de celule endoteliale obţinute de la cornee porcină care au fost expuşi
la riboflavină singur şi la diverse irradiances UVA (interval de la 0.1 la 1.6 mW/cm2), cu şi
fără riboflavină. Un prag de bruscă citotoxice a fost observată la o iradiere de 4 mW/cm2
pentru UVA lumină în sine şi a fost de 10 de ori mai mică, cu un prag de iradiere de 0,35
24
mW/cm2 pentru UVA / tratament riboflavină. Nr daune celulelor endoteliale a fost observată
în celulele tratate cu riboflavină în monoterapie. Deteriorarea celulelor endoteliale în cadrul
grupurilor de UVA este considerat a fi datorită deteriorării cauzate de oxidare de oxigen
reactiv-radicalii liberi care sunt generate de lumina UV. Praguri mai mici citotoxice observate
pentru UVA / combinaţie riboflavină în keratocyte şi studiile de toxicitate asupra celulelor
endoteliale este în concordanţă cu creşterea de absorbţie UVA în prezenţa riboflavină. Aceste
studii sugerează că acest tratament este în siguranţă în cornee, care au fost în mod adecvat
saturat cu riboflavină şi sunt de cel puţin 400 μm în diametru (Figura 5).
Rezultatele de cercetare
Ca urmare a raportului Wollensak iniţiale, în 2003, alte câteva studii au sugerat eficacitatea
şi siguranţa acestei proceduri pentru tratarea pacienţilor cu keratoconus progresivă. Caporossi
et al. a raportat o creştere de 3,6 linie în necorectate acuităţii vizuale, o îmbunătăţire 1.66 linie
în BSCVA, o reducere medie, în K-max de 2.1 D (± 0.13), şi un 2.5 D reducere a MRSE la 3
luni de la eco-leagă într-o serie din 10 ochi din 10 pacienţi cu keratoconus progresivă. Nu au
existat modificări în densitatea de celule endoteliale. Raiskup Wolf et al. a raportat la data de
7 rezultate de ani de la Universitatea din Dresda. Ei au remarcat o scădere a keratometry
maxim de 2.7D la 1 an; 2.2D la 2 ani şi 4.8D la 3 ani. Acuităţii vizuale îmbunătăţit cu o linie
pe an, în 54% dintre pacienţi, în primii 3 ani. Doi pacienţi au continuat progresia şi a trebuit să
se supună procedurilor de repete cruce de legătură.
În numai randomizat prospectiv studiu clinic controlat de eco de colagen care leagă în
keratoconus progresivă publicate până în prezent, Wittig-Silva et al. a raportat pe 66 ochii de
49 de pacienţi cu progresie documentată de keratoconus. Analiza interimară a ochilor tratate
au arătat o aplatizarea cea mai abruptă valoarea keratometry simulat (K-max) cu o medie de
0.74 D la 3 luni, 0,92 D la 6 luni, şi 1,45 D, la 12 luni. O tendinţă spre îmbunătăţire a BSCVA
a fost observat, de asemenea. În ochii de control, înseamnă Max K-steepened de 0.60 D după
3 luni, de 0.60 D după 6 luni, precum şi de 1.28 D după 12 luni. BSCVA a scăzut cu logMAR
0.003 de peste 3 luni, 0.056 de peste 6 luni, si 0.12 peste 12 luni. Nicio modificare statistic
semnificative s-au găsit pentru echivalente sferice sau densitatea celulelor endoteliale.
Alte aplicaţii potenţiale pentru eco-leagă au fost raportate. Chan et al. sugerează că sistemul
de eco-combinarea leagă cu Intacs realizează o reducere mai mare în cilindrul şi K abrupte
decât prin utilizarea Intacs numai pentru tratarea keratoconus. Acest lucru este de interes
special pentru grupul nostru. Suntem de planificare un studiu prospectiv pentru a determina
25
dacă Intacs şi trans-leagă sunt mult mai eficace decât eco-leagă în monoterapie la pacienţii
tineri cu keratoconus progresivă.
Un alt raport de Hafezi et al. citează 10 ochii trataţi cu eco-conectarea pentru ectasia după
LASIK cu 2 ani urmărire şi nici progresia ectasia. Într-un alt studiu rapoarte Kannelopolous
pe PRK la pacienţii cu ectasia după ce acestea au fost trans-linked, cu rezultate excelente,
sugerând că ar putea fi în siguranţă la spre a face PRK pe aceşti pacienţi pentru a corecta
eroarea lor reziduale de refracţie, deoarece în care corneea este punct de vedere biomecanic
stabil după eco - de legătură.
Studiile de laborator de către Spoerl et al. sugerează faptul că rezultatele Cross Linking în
rezistenţă a crescut faţă de colagen-digestia enzime, cum ar fi collagenase. Un raport mai
târziu clinic de Iseli demonstrează eficacitatea acestuia într-un pacient tratat cu un ulcer
cornean şi de la care a fost arestat de topire corneei.
Alte aplicaţii potenţiale care au fost discutate, dar nu au fost raportate pe includ: eco-leagă
corneei, în loc după orthokeratology şi pretreating pacienţii cu eco-conectarea înainte de a
PRK la cei cu keratoconus "suspecte" topografie. În timp ce procedura pare să fie în condiţii
de siguranţă şi aplicaţiile sale multe potenţiale au generat emoţie în comunitate oftalmic,
eficacitatea acestuia în tratamentul keratoconus progresive trebuie să fie interpretată cu un
anumit nivel de precauţie. În prezent, există doar un studiu clinic randomizat prospectiv pe
care datele preliminare privind doar un număr mic de pacienţi au fost raportate. Un studiu
clinic FDA a început, dar nu există date din acest studiu este încă disponibilă.
Toate rapoartele de la data, utilizează o singură lectură K ca un obiectiv final, care poate fi
extrem de variate, în special în keratoconus. Suma de mai multe puncte de date în medie pe
vârful ca un punct de datele iniţiale şi ulterioare puncte de date de urmărire progresia în timp,
va oferi mai multe date exacte pentru a demonstra lipsa de progresie. Deoarece keratoconus
progreseaza de obicei între pubertate şi 30 ani, o analiză a pacienţii din această grupă de
vârstă, care se desfăşoară în comparaţie cu vârsta de potrivire controale sunt necesare pentru a
demonstra lipsa de progresie. Pacienţii trataţi în grupele de vârstă mai în vârstă sunt mai puţin
susceptibile de a progreselor, fără tratament; în cazul în care acest grup este inclus în analiză,
există un potenţial de a oblic de date în favoarea nici un progres.
În Statele Unite, aceasta procedura nu este aprobat FDA, dar studiile clinice sunt în prezent
în curs de desfăşurare şi sunt susceptibile de a genera date utile suplimentare cu privire la
eficacitatea şi siguranţa. Aceste sperăm, va permite aprobarea FDA în termen foarte apropiat.
La pacienţii intermediare vor fi tratate, studii vor fi efectuate şi a datelor de analiză pe termen
lung, ne va permite să evalueze dacă acest lucru va deveni un tratament general acceptate
26
pentru pacienţii tineri cu keratoconus şi în cele din urmă duce la o scădere semnificativă a
numărului de patrunzatoare keratoplasties efectuate .
Pe baza datelor disponibile în prezent, eco-leagă în mod clar are potenţialul de a deveni un
tratament exciting nou pentru pacienţii cu keratoconus. Indiferent dacă tratamentul va fi
temporară sau permanentă va deveni evident ca mai multe date despre pacienţii tineri care au
fost trataţi în faza progresivă a bolii sunt urmărite în timp.
27