KERATOCONUS

Keratoconus este o boală degenerativă a ochiului care se manifestă prin subţierea

corneei şi modificarea acesteia într-o formă conică mai avansată decât este normal.

Keratoconus poate cauza serios vederea prin imagini multiple, ceaţă şi cel mai adesea

sensibilitate la lumină. De obicei boala este diagnosticată la adolescenţi având o stare

avansată, în jurul vârstei de 20-30 de ani. Boala afectează ambii ochi şi duce la grave

probleme ale pacientului în a conduceo maşină sau a citi. În majoritatea cazurilor lentilele

corective sunt de ajuns pentru a ajuta pacientul în a conduce o maşină şi pentru a trăi normal.

În cazul stadiilor avansate ale bolii este necesară operaţia prin segmente inelare de cornee,

colagen corneal “cross-linking” sau transplant corneal.

Keratoconus este cea mai frecventă boală a corneei, afectând o persoană dintr-o mie.

Aceasta este prezentă peste tot în lume, dar cu precădere în anumite grupuri etnice. Cauza

acestei boli este încă incertă, dar a fost asociată cu o enzimă activă dăunătoare asupra corneei.

Este foarte probabil ca această boală să fie transmisă prin material genetic de la un membru al

familiei. Un stadiu avansat şi rapid al bolii a putut fi observat la pacienţii cu sindromul Down.

Semne şi simptome

La început boala se manifestă printr-o ceaţă uşoară a vederii şi care se poate rectifica

cu lentile corective. În stagiile incipite ale bolii, simptomele nu par a fi diferite de alte defecte

ale ochiului, iar pe măsură avansează vederea se deteriorează, uneori foarte rapid. Vederea

devine slabă atât de aproape, cât şi la distanţă, iar noaptea vizibilitatea este redusă.

Unele persoane prezintă o vedere mai bună cu unul din ochi, cu toate că boala se

manifestă cel mai adesea bilateral, în oricare din cazuri aceştia vor simţi fotofobie, mâncarime

în ochi, mici dureri şi privire încrucişată la citit.

Cel mai frecvent simptom al bolii constă în percepţia multiplelor imagini “fantomă”,

acest simptom se poate vedea clar prin poziţionarea unui punct de lumină pe un fond

întunecat, astfel că în loc de a vedea un punct, o persoana cu keratoconus va observa mai

multe puncte, unele persoane chiar pot vedea că imaginile se mişcă una în alta odată cu batăile

inimii.

1

Diagnostice

Înainte de orice examinare fizică, diagnosticarea keratoconusului începe de obicei cu

analiza istoricului medical al pacientului de către un oftalmolog sau optometrist. Există

posibilitatea ca pacientul să resimtă şi alte simptome vizuale, prezenţa oricarui istoric al

bolilor oculare sau răni care ar afecta vederea. Un grafic al ochiului, cum este standardul

Snellen al progresiei literelor mici este utilizat pentru a determina acuitatea vizuală.

Examinarea ochiului începe cu măsurarea curburii corneei cu ajutorul keratometrului

manual care detectează astigmatismul neregulat, sugerând posibilitatea de keratoconus.

Cazurile severe pot depăşi abilitatea aparatelor de măsurare. O verificare mai amănunţită

poate fi făcută de retinoscop prin care un punct de lumină este focusat pe retina pacientului,

reflexia fiind observată în momentul în care se respinge lumina.

Dacă oftalmologistul sau optometristul suspectează keratoconusul va cerceta şi alte

caracteristici ale bolii prin ecaminarea împărţită a corneei. Sub o supraveghere amănunţită un

pigment galben-maroniu spre verde-măsliniu, cunoscut sub numele de inelul Fleischer, poate

fi observat în aproape jumătate din cazurile de keratoconus.

Inelul Fleischer, cauzat de depotizarea oxidului de fier în epiteliul corneal, este greu de

detectat în majoritatea cazurilor, dar devine uşor de observat sub influenţa filtrului de cobalt

albastru. În mod similar, aproximativ 50% din subiecţi prezintă striurile lui vogt, linii de stres

în cornee cauzate de întindere şi subţiere. Temporar, striruile dispar, în timp ce o presiune

uşoară este aplicată pe globul ocular. Un con foarte pronunţat poate crea o adâncitură în formă

de V în pleoapa inferioară atunci când privirea pacientului este îndreptată în jos, cunoscut ca

semnul Munson-ului. Alte semne clinice de keratoconus, în mod normal, se vor prezenta cu

mult înainte ca semnul Munson să devină aparent, astfel că, deşi un semn clasic al bolii, nu

tinde să fie de primă importanţă în dignosticare.

Un keratoscope portabil, uneori cunoscut ca discul lui Placido, poate oferi o simplă,

non-invazivă vizualizare a suprafeţei corneei prin proiectarea unei serii de inele concentrice

de lumină pe cornee. Un diagnostic mai precis poate fi obţinut folosind topografia corneelă, în

care un instrument automatizat proiectează modelul iluminat pe cornee şi determină topologia

prin analiza imaginii digitale. Harta topografică indică orice denaturare sau cicatrice în

cornee, cu keratoconus evidenţiat de o caracteristică abruptă a curburii, care este, de obicei

sub linia mediană a ochiului. Tehnica poate înregistra un instantaneu al unghiului şi gradul de

2

deformare ca punct de referinţă pentru a evalua rata de progresie. Este de o valoare deosebită

în detectarea tulburărilor în fază incipientă atunci când alte semne nu s-au prezentat încă.

Odată ce keratoconus a fost diagnosticat, gradul său pot fi clasificat prin mai multe

măsurători:

• Adâncitura curburii de la mai mare la uşoară (<45 D), avansat (de până la 52 D) sau severă

(> 52 D);

• Morfologia conului: mamelonului (mic: 5 mm şi în apropiere de centru), de formă ovală

(mai mari, mai jos de centru), sau Globus (mai mult de 75% din cornee este afectată);

• Grosimea corneei de la uşoară (> 506 μm), până la avansat (<446 μm).

Utilizarea crescândă a topografiei corneană a dus la un declin în utilizarea acestor termeni.

Cauza

În ciuda cercetărilor considerabile, etiologia keratoconusului rămâne oarecum un

mister. Un număr de surse sugerează că keratoconusul ar putea decurge dintr-o serie de factori

cum ar fi: genetici, de mediu sau celulari, oricare dintre aceştia pot declanşa instalarea bolii.

O predispoziţie genetică a keratoconusului a fost observată, atunci când boala

afectează deja membrul unei familii şi asupra incidenţelor de concordanţă raportate la gemenii

identici. Frecvenţa de apariţie în membrii apropiaţi ai familiei nu este clar definită, deşi este

cunoscută ca fiind considerabil mai mare decât în cadrul populaţiei generale, iar studiile au

obţinut estimări cuprinse între 6% şi 19%. O genă responsabilă nu a fost identificată, două

studii care implică un numar mare de comunităţi homogenetice, izolate au trasat în

contradictoriu locaţiile presupusei gene de cromozomi 16q şi 20q. Cu toate acestea cel mai

adesea studiile genetice sunt de acord asupra unui model dominant de autozomal asupra

moştenirii genetice.

Keratoconus este, de asemenea, diagnosticat mai frecvent la persoanele cu sindromul

Down, însa motivele pentru această legatură nu au fost încă determinate. Keratoconus a fost

asociat cu boli atopice, care includ astm, alergii şi eczeme, şi nu este mai puţin frecvent pentru

mai multe sau toate aceste boli ca să afecteze o singură persoană. O serie de studii sugerează

că frecarea energică a ochiului contribuie la progresia keratoconusului, şi că pacienţii ar trebui

să renunţe la această practică.

3

Fiziopatologie

După instalare, în mod normal, boala se dezvoltă prin dizolvarea treptată a stratului

Bowman, care se află între epiteliul corneal şi stromă. După ce cele două intră în contact,

modificările celulare şi structurale în cornee afectează în mod negativ integritatea sa şi conduc

la bombare şi cicatrizare, care sunt caracteristice ale bolii. În tot acest proces pot fi găsite

regiuni ale subţierii degenerative coexistente cu regiunile în curs de vindecare ale rănilor.

Denaturarea vizuală experimentată de către pacient provine din două surse, una fiind

deformarea neregulată a suprafeţei corneei; cealaltă fiind cicatrizarea. Aceşti factori

acţionează pentru a forma regiuni pe cornee care arata o imagine în diferite locaţii pe retină şi

dau naştere unui simptom numit polyopia monoculară. Efectul poate agrava, în condiţii de

iluminare redusă în timp ce pupila se dilată la întuneric pentru a expune mai mult din

suprafaţa neregulată a corneei. Cicatrizarea pare a fi un aspect al degradării corneei; cu toate

acestea, un recent studiu sugerează că frecarea în urma purtării lentilelor de contact poate

creşte riscul cicatrizarii. Un număr de pacienţi se plâng de frecarea ochiului în stare croinică

şi, de asemenea, cred că este o posibilă cauză a bolii, dar nu este, cu toate că s-a observat că

kerataconus progresează mai rapid, datorită frecarii ochiului.

O serie de studii au indicat faptul că corneea keratoconică prezintă semne de activitate

crescută cu proteaze, o clasă de enzime care încalcă unele dintre legăturile încrucişate ale

colagenului în stromă, cu o expresie simultană redusă de inhibitori de protează. Alte studii au

sugerat că activitatea redusă a enzimei aldehidă dehidrogenată poate fi responsabilă pentru o

acumulare de radicali liberi şi forme oxidante în cornee. Se pare că, indiferent de procesul

pathogenetic, daunele cauzate de activitatea în cadrul corneei rezultă la o reducere a grosimii

ei şi a puterii biomecanice. În timp ce keratoconus este considerată o tulburare non-

inflamatoare, un studiu arată că lentilele de contact rigide purtate de către pacienţi duc la un

exces a citokinelor pro-inflamatorii, cum ar fi IL-6, TNF-alfa, ICAM-1, şi VCAM-1 din

lacrimile fluide.

Tratament

Lentile de contact:

În etapele timpurii ale keratoconusului, ochelari sau lentile de contact moi pot fi

suficienţi pentru corecţia astigmatismului uşor. În timp ce condiţia progresează, acestea nu

mai pot oferi pacientului un grad satisfăcător de acuitate vizuală, şi practicienii în cele mai

4

multe clinice, vor trece la rezolvarea problemei cu lentile de contact rigide, cunoscute sub

numele de gaz-permeabil rigid, sau GPR. Lentilele GPR asigură un nivel bun de corectare

vizual, dar nu impiedică progresia bolii.

La pacienţii cu keratoconus, lentile de contact rigide îmbunătătesc viziunea, prin

intermediul lichidului lacrimal care umple diferenţa dintre suprafaţa neregulată a corneei şi

suprafaţă netedă regulată interioară a lentilei, creând astfel efectul unei cornee line. Multe

tipuri specializate ale lentilelor de contact au fost dezvoltate pentru keratoconus şi persoanele

afectate pot căuta atât medicii de specialitate în condiţii de cornee, cat şi „instalatorii” de

lentile de contact, care au experienţă de gestionare a pacienţilor cu keratoconus. Conul

neregulat reprezintă o provocare şi montatorul va depune eforturi pentru a produce o lentilă de

contact optimă şi stabilă. Unele montaje probă-şi-eroare se poat dovedi necesare.

În mod tradiţional, lentile de contact pentru keratoconus au fost "dure" sau rigide cu

gaz-permeabil, cu toate că producătorii au produs, de asemenea, "lentile de contact moi" sau

hidrofile şi, mai recent, lentile de silicon hidrogel. O lentilă moale are tendinţa să fie

conformă cu suprafaţa conică a corneei, diminuând astfel efectele acesteia. Pentru a

contracara acest lucru au fost dezvoltate lentilele hibride, care sunt dure în centru şi acoperite

de o suprafaţă moale. Lentilele de contact moi sau hibride nu se dovedesc eficiente pentru

fiecare pacient.

Unii pacienţi, de asemenea, resimt o vedere bine corectată cu lentilele „piggybank”, în

care lentile rigide cu gaz permeabil sunt aplicate peste lentile de contact moi, ambele oferind

un grad de corecţie vizuală. O formă de lentilă „piggybank” face uz de o lentilă moale, cu o

suprafaţă conică centrală pentru a accepta lentile rigide. Confecţionarea unei lentile

„piggybank” necesită experienţă din partea producatorului lentilei şi toleranţă din partea

pacientului keratoconic.

Lentile Scleral sunt uneori prescrise pentru cazuri de keratoconus avansate sau foarte

neregulate; acestea acoperă o proporţie mai mare a suprafeţei ochiului şi, prin urmare, pot

oferi stabilitate îmbunătăţită. Dimensiunea mai mare a lentilelor poate să ofere un disconfort

pentru unii, manipularea lor, cu toate acestea, este în favoarea pacienţilor cu dexteritate

redusă, cum ar fi persoanele în vârstă.

5

Opţiuni chirurgicale:

Transplant de cornee Între 10% şi 25% din cazurile de keratoconus vor progresa până la un punct în

care corectarea vederii nu mai este posibilă, subţierea corneei devine excesivă, sau cicatrici ca

urmare a purtării lentilelor de contact ce cauzează probleme la randul lor, şi un transplant de

cornee sau keratoplastie devine necesară. Keratoconusul este cea mai frecventă boală de

realizare a unei keratoplastii, în general, reprezentând aproximativ un sfert din astfel de

proceduri. Chirurgul transplantului cornean extrage un lenticul de ţesut cornean şi apoi

grefează corneea donator peste ţesutul existent al ochiului. Corneea nu beneficiază de o sursă

directă de sânge, astfel ţesutul donator nu este necesar să aibă aceeaşi grupa de sânge ca cea a

pacientului. Băncile de organe verifică corneea donatorilor pentru orice boală sau nereguli

celulare.

Chirurlgul oftalmolog de origina spaniolă, Ramon Castroviejo a efectuat cu succes o

keratoplastie încă din 1936. Perioada de recuperare poate dura între patru şi şase săptămâni şi

stabilizarea totală post-operatorie a vederii de un an sau mai mult, dar cele mai multe

transplanturi sunt foarte stabile pe termen lung. Fundaţia Naţională a Keratoconusului

prezintă că keratoplastia are cele mai mari succese din toate procedurile de transplant, precum

şi atunci când sunt efectuate pentru keratoconus într-un ochi în alt mod sănătos, rata de succes

poate fi de 95% sau mai mare. Suturi utilizate de obicei, se dizolvă într-o perioadă de trei până

la cinci ani, dar suturile individuale pot fi eliminate în cursul procesului de vindecare, dacă

acestea provoacă stări de iritare pacientului.

În SUA, transplanturile de cornee (de asemenea cunoscute ca grefe corneene), pentru

keratoconus sunt de obicei efectuate sub sedare ca chirurgie în ambulatoriu. În alte ţări, cum

ar fi Australia şi Marea Britanie, operaţiunea este efectuată de obicei cu anestezie generală

asupra pacientului. Toate cazurile necesită o atentă monitorizare, cu un chirurg oftalmolog,

pentru un număr de ani.

Frecvent, viziune este mult îmbunătăţită după intervenţia chirurgicală, dar chiar şi în

cazul în care acuitatea vizuală reală nu se îmbunătăţeşte, deoarece corneea are o formă mai

normală după ce vindecarea este completată, pacienţii pot mai uşor să fie obişnuiţi cu lentile

de corecţie. Complicatiile de transplant de cornee sunt legate în special de vascularizarea

ţesutului cornean şi respingerea corneei donatorului. Pierderea vederii este foarte rară, deşi

6

situaţia “dificil de corectat” a vederii este posibil. Când respingere este severă, repetarea

transplantului este adesea încercat şi, de obicei au o rată ridicată de succes.

Keratoconus nu va reapărea în mod normal în corneea prospăt transplantată; incidenţe

a acestui fenomen au fost observate, dar sunt de obicei atribuite exciziei incomplete a corneei

originale sau de screening inadecvat a ţesutului donatorului. Perspectivele pe termen lung

pentru transplantul de cornee efectuat pentru keratoconus este, de obicei favorabil, odată ce

perioada de vindecare este completă şi au trecut câţiva ani fără probleme.

Inserţii cu segemente cornee-inel:   

O alternativă chirurgicală recentă pentru transplantul de cornee este introducerea

de intrastromal segmente de inele de cornee. O mica incizie se face în periferia corneei şi

două arcuri subţiri din polimetilmetacrilat sunt inserate între straturile stromei pe fiecare parte

a pupilei înainte ca incizia să fie închisă. Segmentele împing împotriva curburii corneei,

aplatizând vârful conului şi aducerea acestuia la o formă mult mai normală. Procedura,

efectuată pe un pacient sub anestezie locala, oferă avantajul de a fi reversibile şi chiar cu

potenţial de schimb în care aceasta nu implică îndepărtarea ţesutului ochiului.

Principalul inel intrastromal disponibil este cunoscut sub denumirea comercială de

Intacs. Pe plan internaţional, inele Ferrara sunt de asemenea disponibile. Intacs reprezintă o

tehnologie brevetată şi sunt plasate în afara zonei de optică faţă de mai micile inele prismatice

Ferrara, care sunt plasate chiar în interiorul zonei de 5 mm optice. Intacs sunt singurele

implanturi de cornee care au trecut prin FDA de fază I, II şi III studii clinice şi au fost

aprobate de Food and Drug Administration (FDA) din Statele Unite în 1999 pentru miopie,

acesta a fost extins la tratament de keratoconus în iulie 2004.

Studiile clinice cu privire la eficacitatea inelelor intrastromale pe keratoconus sunt în

stadiile de început, iar rezultatele au fost, până acum, încurajatoare, deşi ele nu au fost încă

acceptate de întreaga comunitatea de chirurgie de refracţie. În comun cu keratoplastia

penetrantă, cerinţa pentru unele corecţii vizuale sub formă de ochelari sau lentile de contact

hidrofile pot să rămână ulterior operaţiei. Potenţialele complicaţii ale inelelor intrastromale

includ penetrările accidentale prin intermediul camerei anterioare atunci când se formează

canalul, post-operative infecţiei ale corneei, şi migraţia sau extrudarea de segmente. Inelele

oferă o bună şansă de îmbunătăţire a vederii, chiar şi în cazurile complicate ale ochilor, dar

rezultatele nu sunt garantate şi în unele cazuri se pot agrava.

7

Studiile recente privind inelele de cornee intrastromale au implicat utilizarea a două

segmente pentru a provoca aplatizarea corneei. Un studiu efectuat mai târziu a raportat că

rezultate mai bune, ar putea fi obţinute pentru aceste conuri situate mai la periferia corneei

prin folosirea unui singur segment de Intacs. Aceasta duce la preferenţiale aplatizarea

preferenţială a conului de mai jos.

Colagen corneal crosslinking cu riboflavină:

Un tratament elaborat la Universitatea Technische Dresden, a demonstrat un succes

încă de la început este colagenul corneal crosslinking cu riboflavină, de asemenea, cunoscut

sub numele de CXL, CCR, şi CCL. Ochiului i se administrează o soluţie cu riboflavină şi este

activată de iluminare cu lumină UV-A timp de aproximativ 30 de minute. Riboflavina

cauzează noi linii care se formează între toroanele de colagen adiacente în stratul stromal al

corneei, care recuperează şi păstrează o parte din puterea mecanică a corneei. Stratul de

cornee epitelial este, în general, îndepărtat, în scopul de a creşte penetrarea cu riboflavină în

stromă.

Testele clinice sunt în curs de desfăşurare, dar crosslinking este în creştere privind

adoptarea practicii de către comunitatea oftalmologilor, şi a avut parte de succes în tratarea

cazurilor timpurii ale bolii. Procedură, cu epiteliul înlăturat, este aprobată pentru utilizare în

toată Europa, şi a început recent studiile clinice, în SUA. Rezultatele sunt foarte promiţătoare,

cu un studiu de raportare de stabilizare în toate tratamentele ochilor, precum şi o corecţie

uşoară a acuităţii vizuale la majoritatea pacienţilor.

În unele cazuri, crosslinking poate fi, de asemenea, cu succes combinat cu alte metode

de tratament, cum ar fi inserţiile cu segmente de inele corneene. Lentile corectoare pot fi încă

necesare după acest tratament, dar pot juca un rol important în limitarea deteriorării vederii şi

reducere nevoia de transplant de cornee.

Keratotomia radială:

Keratotomia radială este o procedura de refracţie chirurgicală în care chirurgul face o

incizie model spote-like în cornee pentru a modifica forma. Această opţiune chirurgicală

veche pentru miopie a fost în mare parte înlocuită de LASIK şi alte proceduri similare.

LASIK în sine este absolut contraindicat la keratoconus şi alte condiţii de subţiere a corneei

8

pentru că îndepărtarea ţesutului cornean stromal va deteriora în continuare o cornee deja

subţire şi slabă.

Din motive similare, keratotomia radială, de asemenea, în general, nu a fost folosit

pentru pacienţii keratoconici. Cu toate acestea, o clinica italiană a raportat un oarecare succes

cu o procedură de modificare asimetrică a keratotomiei radiale, în care inciziile sunt limitate

la un sector al ochiului. Grosimea corneei este întâi măsurată cu ajutorul unui pachymeter,

apoi chirurgul face tăieturi la o adâncime de 70-80% din grosimea măsurată. Pacientul poate

experienta iniţial fotofobie şi fluctuaţie de vedere, în comun cu alte forme de intervenţii

chirurgicale de refracţie. Această tehnică trebuieîncă să treacă prin experimentare oficiale şi

perioada de urmărire, care este, în general, impusă de Serviciul Naţional Italian de Sănătate să

accepte o nouă tehnică de chirurgie înainte de a putea fi oferită pacienţilor.

Transplantul de DALK:

O modalitate de a reduce riscul de respingere este de a utiliza o tehnică mai nouă

numită Deep Anterior Lamelar Keratoplastz, denumită DALK. Într-o grefare DALK, numai

epiteliul ultraperiferic şi cea mai mare parte principală a corneei, stroma, sunt înlocuite, stratul

de endoteliul al pacientului şi membrana Descemet rămân, dând o integritate structurală

suplimentară pentru corneea post-grefată. Deoarece respingerea unei grefă începe de obicei în

endoteliu, şansa unui episod de respingere este redus foarte mult. În plus, este posibil a se

transplanta ţesuturi de la un donator care au fost congelat-uscate. Procesul congelat-uscare

asigură că acest tesut este mort, deci nu există nicio şansă de respingere.

Unii chirurgi preferă să elimine epiteliului donator, alţii lasă celule de la donator în

loc. Scoaterea acestor celule poate să inducă o uşoară îmbunătăţire în viziunea de ansamblu,

dar o creştere corespunzătoare în perioada de recuperare vizuală.

Epikeratophakia:

Rar, un non-pătrunzătoare keratoplastii cunoscută ca un epikeratophakia (sau

epikeratoplasty) poate fi efectuată în cazuri de keratoconus. Epiteliului cornean este îndepărtat

şi o lenticulă de cornee donator grefată pe partea de sus a acesteia. Procedură necesită un nivel

mai mare de calificare din partea chirurgului, şi este mai puţin frecventă decât o keratoplastie

9

pătrunzătoare, iar rezultatul este în general mai puţin favorabil. Aceasta poate fi totuşi văzută

ca o opţiune într-un număr de cazuri, în special pentru pacienţii tineri.

Prognoze

Pacienţii cu keratoconus de obicei prezintă iniţial un astigmatism uşor, frecvent, la

instalarea pubertăţii, şi sunt diagnosticaţi ca având boala, prin ultimii ani ai adolescenţei

înainte de 20 de ani. În cazuri rare, keratoconus poate să apară la copii sau care nu au împlinit

vârsta adultă. Un diagnostic al bolii de la o vârstă fragedă, poate indica un risc mai mare de

severitate mai târziu în viaţă. Viziunea pacienţilor va părea să fluctueze pe o perioadă de luni,

conducându-i să schimbe frecvent reţetele cu dioptrii prescrise, dar cum boala se agravează,

lentilele de contact devin necesare în majoritatea cazurilor. Cursul tulburării poate fi destul de

variabil, cu unii pacienţi rămâne stabil timp de ani sau pe termen nelimitat, în timp ce la alţii

progresează rapid sau experimentează exacerbări ocazionale pe un lung şi constant curs. Cel

mai frecvent, keratoconus progresează pentru o perioadă de zece la douăzeci de ani înainte ca

cursul bolii, în general, să înceteze.

În cazurile avansate, bombarea corneei poate duce la o ruptură localizată a membranei

Descemet, un strat interior de cornee. Pacientul prezintă dureri şi o opacifiere bruscă, severă a

vederii, cu corneea luând un aspect translucid alb-lăptos cunoscut sub numele de “corneal

hydrops”.

Cu toate că deconcertant pentru pacient, în mod normal, efectul este temporar şi după

o perioadă de şase până la opt săptămâni cornee revine de obicei la transparenţa sa iniţială.

Recuperare poate fi făcută non-chirurgical prin aplicarea tampoanelor cu o soluţie salină

osmotică. Cu toate că o hydrops de obicei, determină creşterea cicatricii a corneei, ocazional,

acesta va fi de folos pentru pacient, prin crearea unui con mai plat, reducând complicitatea

montării lentilelor de contact. Ocazional, în cazuri extreme, corneea se subţiază, la punctul în

care se produce o ruptură parţială, rezultând într-un mic, şirag de mărgele, cum ar fi umflarea

pe cornee, care a fost umplută cu lichid. Atunci când se întâmplă acest lucru, un transplant de

cornee poate deveni o urgenţă pentru a evita ruptura completă şi care să ducă la pierderea

ochiului.

10

Epidemiologie

Institutul Naţional Eye raportează că keratoconus este distrofia cea mai comună a

corneei în Statele Unite, care afectează aproximativ 1 din 2000 de americani, dar unele

rapoarte susţin că este întâlnită la 1 din 500. Inconsecvenţă poate fi din cauza variaţiilor în

criteriile de diagnostic, cu unele cazuri de astigmatism severe interpretate ca cele de

keratoconus, şi vice-versa. Un studiu pe termen lung a găsit o rată medie de incidenţă de 2,0

cazuri noi la o populaţie de 100.000 pe an. Se sugerează că, masculi şi femelele, şi toate

etniile apar la fel de sensibile, deşi unele studii recente au pus la îndoială acest fapt, ceea ce

sugerează o prevalenţă mai mare printre femei. De asemenea, un studiu efectuat în Marea

Britanie sugerează că oamenii de naţionalitate asiatică sunt de 4,4 ori mai susceptibili de a

suferi de keratoconus decât caucazieni, şi sunt, de asemenea, mai multe şanse de a fi afectaţi

de boală mai devreme.

Keratoconus este în mod normal bilateral (afectând ambii ochi), deşi denaturarea este,

de obicei, asimetrică şi este rareori complet identică în ambele cornee. Cazuri unilaterale tind

să fie mai puţin frecvente, şi pot fi de fapt foarte rare, în cazul în care o stare foarte uşoară a

bolii în ochiul mai puţin afectat este pur şi simplu sub limita de detecţie clinică. Este foarte

comun la keratoconus să fie diagnosticat mai întâi la un ochi şi nu foarte târziu la celălalt. În

timp ce boala progresează în ambii ochi, vederea asupra ochiului diagnosticat recent deseori

va fi mai puţin agravată decât celălalt.

Istoricul

Într-o teză de doctorat din 1748, oftalmologul german Burchard Mauchart a oferit o

descriere rapidă a unui caz de keratoconus, pe care a numit-o diaphanum staphyloma. Cu

toate acestea, nu a fost până în 1854 ca medicul britanic John Nottingham să descrie clar

keratoconusul şi să îl distingă de alte boli ale corneei. Nottingham a raportat cazuri de "cornee

conice", care au ajuns în atenţia lui, şi a descris câteva caracteristici clasice ale bolii, inclusiv

polyopia, slăbiciunea corneei, şi dificultatea de potrivire a lentilelor de corecţie pentru

viziunea pacientului.

În 1859, chirurgul britanic William Bowman a utilizat un oftalmoscop (recent inventat

de Hermann von Helmholtz) pentru a diagnostica keratoconus, şi a descris modul de utilizare

a instrumentului oglindă, pentru a vedea cea mai bună formă conică a corneei. Bowman a

11

încercat, de asemenea, pentru a restabili viziunea trăgând irisul cu un cârlig fin introdus prin

cornee şi întinzând pupila într-o fantă verticală, ca şi cea de o pisică. El a raportat că a avut o

măsură de succes cu tehnica sa, restabilind viziunea la o femeie în vârstă de 18 de ani care

înainte nu putea să numere degetele la o distanta de 8 inci (20 cm).

Prin 1869, când oftalmologul elveţian Johann Horner a scris o teză intitulată “Cu

privire la tratamentul keratoconus”, tulburarea a dobândit numele sau actual. Tratamentul la

momentul respectiv, aprobat de liderul oftalmolog german Albrecht von Graefe, a fost o

încercare de a remodela fizic corneea prin cauterizare chimică, cu o soluţie de nitrat de argint

şi punerea în aplicare a unui mioze cauzatoare de agent, cu o presiune prin pansament.

În 1888 tratamentul keratoconus a devenit una dintre primele aplicaţii practice ale

lentilelor de contact, atunci nou inventate, când medicul francez Eugène Kalt a fabricat o

coajă de sticlă sclerală care a îmbunătăţit viziunea, prin comprimarea corneei într-o formă mai

regulată. Încă de la începutul secolului al XX-lea, cercetarea privind keratoconusul a dus la o

mai bună înţelegere a bolii, cât şi în mare măsură o extindere a opţiunilor de tratament. Primul

transplant cu succes a corneei pentru a trata keratoconus a fost făcut în 1936 de Ramon

Castroviejo.

Corneea este fereastra ochiului. Lumina trece prin cornee către retină şi apoi în creier,

pentru a forma o imagine vizuală. Suprafaţa normală a corneai este netedă şi asferică în

centru, aplatizând faţă de marginile sale exterioare. Razele de lumină care trec prin acesta se

mişcă într-o manieră nedistorsionantă pentru retină de a proiecta o imagine clară la creier. La

pacienţii cu keratoconus corneea este în formă de con şi suprafaţă este, de asemenea,

neregulată, în urma căreia o imagine distorsionată va fi proiectată pe creier.

Pentru că corneea este neregulată şi în formă de con, ochelarii nu pot corecta în mod

adecvat viziunea la pacienţii cu keratoconus, deoarece aceştia nu pot fi în conformitate cu

forma de ochi. Pacienţii cu keratoconus văd cel mai bine cu lentile de contact rigide, de vreme

ce aceste lentile oferă o suprafaţă clară în partea din faţă a corneei permiţând razelor de

lumină să fie proiectate în mod clar la nivelul retinei. Prin urmare, marea majoritate a

pacienţilor sunt trataţi cu lentile de contact rigide. Există totuşi unele excelente noi opţiuni

chirurgicale pentru pacienţii cu keratoconus care nu pot tolera aceste lentile dure, aceste

opţiuni sunt discutate în cadrul tratamentelor pentru keratoconus.

Mulţi pacienţi iniţial nu sunt conştienţi că suferă de keratoconus şi merg să vadă

oftalmologul din cauza creşterii ceţii pe care o resimt în viziune sau modificări progresive în

bază lor de prescripţie medicală. Keratoconus este cel mai adesea diagnosticat de un specialist

12

corneal, care observă caracteristici tipice bolii atunci când examinează pacientul la lampa

fantă.

În formele timpurii ale bolii nu se pot face observări evidente de evaluare la lampa

fantă şi diagnosticul este făcut numai de către videokeratografia computerizată.

Keratoconus de obicei începe la pubertate şi progresează la mijlocul anilor treizeci

când progresia încetineşte şi, adesea, se opreşte. Între vârsta de 12 şi 35 se poate opri sau

progresa în orice moment şi nu există modalitate de a prezice cât de repede va progresa sau

dacă va progresa. În general, pacienţii tineri cu boală avansată au mai multe şanse pentru a

trece la punctul în care aceştia pot solicita în cele din urmă o formă de intervenţie

chirurgicală.

Keratoconus poate să apară într-un singur ochi numai la început, dar cel mai frecvent

afecteaza ambii ochi cu un ochi fiind mai grav afectat decât celălalt. Atât bărbaţii, cât şi

femeile sunt la fel de afectaţi şi nu există nici o predilecţie etnică deşi, în unele părţi ale lumii,

cum ar fi Noua Zeelandă şi în anumite părţi din Finlanda există o incidenţă mai mare datorită

unor factori genetici.

În ciuda milioanelor de dolari care sunt cheltuiţi pe keratoconus nimeni nu ştie cu

adevărat cauza bolii. Au fost multe teorii interesante, dar nici una dintre ele nu s-a dovedit în

mod concludent, nici una dintre ele în mod constant, nu au fost reproduse de mai multe

grupuri de cercetare.

De exemplu, o teorie sugerează că există deficit de colagen crosslinking provocat de

radicalii liberi, dar nu există nicio dovadă ştiinţifică reproductibilă pentru a susţine o astfel de

teorie. Alţii sugerează că frecarea ochiului cauzează progresia keratoconusului. Dovada

pentru această teorie este cu toate acestea anecdotică, bazată pe mai multe rapoarte de caz, dar

din nou, nu există nicio dovadă reproductibilă ştiinţific pentru a sprijini acest lucru.

Un grup de cercetare a fost primul grup ce a demonstrat că factorii genetici joacă un

rol major în dezvoltarea de keratoconus. În timp ce dovezi ştiinţifice sprijină un rol de factori

genetici aceasta nu înseamnă că dacă aveţi un copil cu keratoconus, acesta va dezvolta în mod

necesar keratoconus, din moment ce doar 13-15% dintre pacienţii cu keratoconus au o istorie

de familie cu keratoconus. Aceasta înseamnă, însă, că genele joacă un rol important în

dezvoltarea sa şi sugerează că orice tratament propus pentru boală va fi fie foarte temporar sau

de durată scurtă, până când genele care contribuie la dezvoltarea sa sunt identificate şi fie

înlocuite, fie suprimate. Aceasta este singura speranţă potenţială pentru o cura permanenta de

a opri progresia şi pentru a asigura corneea că nu va mai continua să se subţieze.

13

Yaron S. Rabinowitz MD este un chirurg cornean şi expert în tratarea şi diagnosticul

de keratoconus. El a publicat mai multe articole cu privire la diagnosticul şi tratamentul

keratoconusului decât orice alt chirurg oftalmolog din lume. El este profesor Clinic de

Oftalmologie la UCLA Scoala de Medicina si directorul Eye Research Cedars-Sinai Medical

Center.

Cercetarile sale cu privire la depistarea precoce si genetica a keratoconus a primit

finanţare de la Institutele Naţionale Eye de Sănătate şi pentru ultimii 15 ani cercetările sale au

oferit perspective noi în înţelegerea şi tratarea keratoconusului. Printre descoperirile prevăzute

în înţelegerea keratoconusului sunt:

• primul care a descrie că uşoare anomalii topografice apar la membrii familiei de pacienţi cu

keratoconus.

• a scris una dintre primele cărţi privind topografia corneei.

• primul care a demonstra printr-un studiu de cercetare că keratoconus are o bază genetică.

• cel mai recent a publicat primul articol care demonstrează că laserul femtosecond este precis

şi de preferat pentru crearea de canale pentru a insera INTACS un tratament nou pentru

pacienţii cu keratoconus.

El a fost un destinatar al mai multor premii pentru a confirma contribuţiile sale la

cercetare asupra keratoconusului, acestea includ:

• Academia Americana de Oftalmologie Premiul de Onoare.

• Jules Stein / UCLA de Cercetare Premiul Alumni.

• Al 3-lea american care urmează să fie oaspete onorat al Societăţii Franceze de ochi.

• destinatar al Societăţii Internaţionale de Chirurgie de refracţie şi al Premiului Academiei

Americane de Oftalmologie-Kritzinger Memorialul de Cercetare pentru contribuţiile la

cercetare de operaţie prin refracţie.

Materiale şi metode

Propositi KC, indicele de cazuri prin care familiile au fost recrutate, au fost secvenţial

constatate Institutul de Genetică Corneală Oculară de la Cedars-Sinai Medical Center de la

1992 până la 1996. Rudele de gradul întâi de propositi au fost recrutaţi pentru studiu.

Controalele normale, fără semne clinice cunoscute sau antecedente familiale de KC, au fost

14

recrutate din soţi sau cunoştinţe de-ale pacienţilor KC, precum şi angajaţilor Cedars-Sinai

Medical Center.

Diagnosticul de KC s-a bazat pe examenul clinic. Orice pacient care a avut unul sau

mai multe din următoarele semne clinice cu nici o altă patologie la un ochi a fost clasificat ca

KC: evidenta subţiere a corneei stromale, striuri Vogt, sau un inel Fleischer detectat prin

lampa fantă, evidenta forfecare a reflexului roşu sau uleiul de Charleaux semnul picăturii a

fost identificat de retinoscop.

Propositi cu antecedente familiale de sindromul Down, Leber amauroză congenitală,

sau orice altă tulburare recunoscută genetic au fost excluşi din acest studiu, în scopul de a

diseca contribuţia eredităţii la dezvoltarea KC izolat. Ochii cu factori care complică, cum ar fi

transplantul de cornee, cicatrice, sau care poartă lentile de contact, au fost, de asemenea,

excluşi din analiză pentru a evita artefacte videokeratografice. Mai mult decât atât, persoanele

cu vârsta de 13 ani sau mai tineri nu au fost incluse în analiză, deoarece acestea nu pot fi

destul de în vârstă pentru a dezvolta KC. În total, am constatat 539 propositi, 1226 rude

primare, şi 268 de controale. Am intervievat fiecare individ cu un chestionar, inclusiv

informaţii privind demografia, istoricul medical, precum şi antecedente familiale de KC.

Dintre aceste subiecte, 381 propositi KC, 373 în rudele lor de gradul întâi, şi 252 controale

atât clinice, cât şi evaluarea videokeratografică. Examinările clinice incluzând lampa fantă

biomicroscopică, examinări retinoscopice şi evaluarea fundului de ochi. Lampa fantă

biomicroscopică a fost utilizată pentru a examina dacă au existat subţieri stromale ale corneei,

striuri Vogt, sau un inel Fleischer. Retinoscopia a fost efectuată cu o pupilă complet dilatată

(20 de minute după ce picăturile de fenilefrină 2,5% şi cyclopentolate 1% au fost insuflate în

interiorul ochiului) pentru a determina prezenţa sau absenţa semnelor retroiluminatorii de

keratoconus, cum ar fi semnul picăturilor de petrol şi forfecarea. Evaluarea videokeratografică

a fost, de asemenea, efectuată pe fiecare ochi. Protocolul de studiu a fost aprobat de către

Consiliul de Revizuire Instituţională Cedars-Sinai Medical Center.

Măsurători Videokeratografice

Toţi ochii au fost studiaţi cu ajutorul sistemului topografic Modeling (TMS-1), un

sistem de analiză topografică computerizată a corneei (versiunea software 1.61). Indici de CK,

IS, şi KISA pe fiecare ochi au fost generaţi pe baza acestui sistem, care a fost descris în

15

detaliu [Rabinowitz, 1995; Rabinowitz şi Rasheed, 1999]. CK, o măsură a adânciturii centrale

corneene, se calculează ca o medie de puncte de dioptric putere pe inelele de 2, 3, şi 4 din

videokeratografie. În total, 768 puncte de date au fost evaluate. Valoarea corneană asimetrică

se calculează scăzând valoarea superioară (S) de la valoarea inferioră (I).

Valoarea I se calculează ca o medie de 15 puncte de date pe inelele 14, 15, şi 16 din

videokeratografie de aproximativ 3.0 mm, inferior de la centrul corneei, la intervale de gradul

30 (adică, la axele de gradul 210, 240, 270, 300, şi 330); valoarea S este derivată de la 15

puncte de date la 30, 60, 90, 120, şi 150 de grade pe corneea superioară. O valoare pozitivă IS

indică o cornee abruptă inferior, iar o valoare negativă IS indică o cornee abruptă superioar.

Indicele KISA este derivat din produsul de patru indici care includ CK, IS, precum şi

alte două măsurători (AST şi SRAX) care cuantifică formă neregulată şi de astigmatism ale

corneei, adică, KISA 4 (CK) × (I - S) × (AST) × (SRAX) / 3, în care AST (astigmatism)

cuantifică gradul de astigmatism al corneei regulate şi SRAX cuantifică astigmatismul

neregulat cornean. Cel puţin patru fotografii au fost luate pentru a asigura reproductibilitatea

de imagini video. Cele mai bune videokeratografii a celor patru au fost selectate pe baza

calitatea fotografiilor keratoscope prin inspecţie vizuală. În analiza noastră am folosit cea mai

mare valoare a fiecărui indice, pentru fiecare pereche de ochi. Deoarece valorile IS pot fi

pozitive sau negative şi o mare valoare pentru una din ele poate sugera keratoconus, am luat

valoarea absolutul superior pentru fiecare pereche de ochi ca valoare IS pentru acel subiect.

Analize statistice

Jurnal de transformare a indicelui KISA a fost utilizat pentru toate analizele ulterioare.

Riscul empiric al KC, în rude de gradul întâi a fost estimat prin calcularea prevalenţei KC şi a

intervalului de încredere (CI) de 95% în rudele de gradul întâi. Am comparat atât diferenţele

dintre propositi şi controale, precum şi între rudele neafectate din punct de vedere clinic şi

controalele pentru fiecare dintre cei trei indici. În scopul de a efectua teste statistice valide, am

comparat părinţii neafectaţi independent cu controale pentru fiecare dintre cei trei indici.

Testele T pentru studenţi implementate în softul SAS au fost folosite pentru a compara

aceşti indici cantitativi între două grupuri.

16

Corelaţia familială şi analizele de segregare

Am analizat corelaţiile familiale a trei indici în rândul tuturor persoanelor neafectate

folosind FCOR (corelaţia familială) program al Sage (analiză statistică pentru epidemiologie

genetică) [Departamentul de Epidemiologie şi Biostatistică, 1997]. De asemenea, am efectuat

analize de segregare complexe pentru a examina dacă efectele genei majore joacă un rol

important în mecanismul de dezvoltare KC. Pentru a creşte puterea de statistică, în loc de a

utiliza stării clinice KC ca trăsătură, am efectuat analizele de segregare pentru un indice

cantitativ, KISA. Potrivit celor de mai sus, KISA este un indice care integrează informaţiile

ambelor adâncituri (CK şi IS) şi forma asimetrică a corneei (AST şi SRAX), care sunt

caracteristicile tipice ale KC. Un total de 770 persoane din 95 familii cu cel puţin trei indivizi,

în cazul cărora KISA a fost măsurată, a fost inclus în analiza de segregare. O serie de modele

regresive de clasa-A ale REGC (modelele regresive pentru trăsături continue), puse în aplicare

în SAGE au fost testate [Bonney, 1984; Departamentul de Epidemiologie şi Biostatistică,

1997].

Variaţia modelelor de testare în rândul persoanelor fizice pentru o trăsătură cantitativă

se datorează unui efect major de genă, polygenes, sau de factori de mediu. Un "model

general" constă dintr-un efect major de genă, poligenic, şi componentele de mediu. Două alele

la un locus unic (notate A şi B) au fost menţionate ca trei posibile "tipuri" aleindivizilor, şi

anume AA, AB, şi BB. Sensul KISA asociat cu fiecare tip de bază a fost notat ca μAA, μAB,

şi μBB, cu varianţa σ2AA, σ2AB, şi σ2BB.

Tipurile de efecte pot proveni dintr-un factor genetic sau de mediu. Parametrul P a fost definit

ca frecvenţa alelei A, şi q = (1 - P) ca frecvenţa alelei B. Echilibrul Hardy-Weinberg a fost

asumat.

Trei parametri arbitrari de transmisie (TAA, TAB, TBB) au reprezentat probabilitatea

ca un individ de un anumit tip să transmită alela A moştenitorilor. Aceşti parametri au fost

estimaţi pe baza modelului general. Parametrii RSP şi RPO reprezintă corelaţiile soţ / soţie şi

mamă-pui. Modelele "Sporadice" nu au asumat vreo corelaţie familială, de exemplu,

parametrii RSP şi RPO au fost fixate să fie 0.

Modelul "Mediu" a restricţionat TAA = tab = tbb = P. În acest model, probabilitatea

prealabilă a unei descendenţi care are un anumit tip a fost complet independent de tipuri

părinteşti, de exemplu, mediul este singurul factor determinant.

Modele Mendelian au restricţionat probabilităţi de transmisie TAA, TAB, şi TBB a fi

1, 0.5, şi respectiv 0.

17

Modelul "Dominant" în continuare a fixat μAA = μAB şi modelul "recesiv" a fixat

μAB = μBB. În conformitate cu modelul cel mai general, Mendelian, cei trei M au fost liberi

şi au fost estimaţi.

Ipoteze au fost testate prin compararea modelului general cu diverse modele restrânse.

Doua criterii au fost folosite pentru a compara aceste modele. Pentru modele ierarhice, testul

probabilitatea raţie (LRT) a fost folosit. De două ori diferenţa de log-likelihoods (-2LN (L))

între un model cu acces restricţionat şi un model nerestricţionat poate fi tratată ca o statistică

chi-pătrat, cu grade de libertate egale cu diferenţa dintre numărul de parametri fiind estimaţi

în cadrul celor două modele concurente . Pentru modelele non-ierarhice criteriul de informare

a lui Akaike (AIC) a fost folosit [Akaike, 1974]. AIC 4-2LN (L) + 2k, unde k este numărul de

parametri estimat în modele. Deoarece această statistică combină măsuri de parsimony şi

bunătate, ipoteza cu AIC minim potriveşte cel mai bine datele. Din moment ce familii au fost

recrutate prin intermediul propositi, corectarea constatărilor a fost necesară pentru a estima

parametrii semnificativi pentru populaţie. Am corectat constatarea prin condiţionare pe

propositi în analiză.

Rezultatele

Populaţia de studiu

Studiul a inclus persoane cu vârstă cuprinsă între 13 şi 97 de ani. Tabelul I arată vârsta

şi distribuţiile de gen în propositi, rudele de gradul întâi şi controalele. Vârsta medie pentru

propositi, rudele de gradul întâi şi controalele au fost 36.3, 45.4 şi 39.4 ani. Mai mulţi bărbaţi

au fost observaţi la propositi (60.1%) decât în controale (46,2%), în acest studiu al populaţiei.

Numărul de bărbaţi şi femei a fost aproximativ acelaşi printre rude de gradul întâi

(49,7% au fost bărbaţi).

Măsurători cantitative

18

Indici CK, este şi KISA au fost distribuite în mod normal, în controale. Indicele KISA au

prezentat o distribuţie bimodale în eşantion ansamblu, inclusiv propositi, rude, şi controale.

Mijloacele de două vârfuri a fost de 3,5 D si 7.9 D (figura 1a). Indici bursieri CK şi este de

asemenea au arătat distributii similare, dar bimodality nu a fost la fel de evident ca şi în cazul

KISA (fig. 1b şi c). De distribuţie bimodale de aceste trăsături este în concordanţă cu ipoteza

majore gena implicare, mai ales pentru indicele KISA. Intermediul a trei indici cantitativi în

propositi KC şi controale normale sunt comparate în tabelul II. Valorile medii ale CK, este şi

KISA au fost semnificativ crescute în propositi (51.56 D, D 7.51, 7.88 şi D), comparativ cu

lotul martor (43.95 D, D 0.41, 2.92 şi D, respectiv) (pentru toate p <0,0001). Aceste date,

împreună cu raportate anterior de analiză discriminante într-un subgrup al eşantionului curent

[Rabinowitz et al., 1998], indică faptul că indicii cantitative videokeratography pot fi utilizate

pentru a distinge KC de la persoane normale.

Prevalenţa estimată KC, în rudelor de gradul întâi a fost 3.34% (41 / 1226, 95%

CI42.33-4.35%). Acest lucru este de 15 - 67 ori mai mare decât prevalenţa populaţia generală

(0.23-0.05%) [Rabinowitz, 1998]. Printre rudelor de gradul întâi, riscul empirică a KC a fost

3.78% (23/609, 95% CI = 2.28-5.29%) în sibs, şi 2.92% (18 / 617, 95% CI = 1.58-4.22%) în

părinţi şi urmaşi. Creşterea riscurilor empiric la rudele de pacienţi KC sugerează o puternică

agregarea familială de statutul afectiune KC. Pentru indicii cantitativă a KC, am comparat

rude punct de vedere clinic neafectat cu comenzi. Tabelul III rezumă mijloacele şi deviaţii

standard a celor trei indici pentru rudele clinic neafectată, părinţii afectată numai, şi controale.

O tendinţă consecventă a fost observată în faptul că rudele punct de vedere clinic afectate au

avut valori medii mai mari decât controalele pentru toate cele trei indici. Punct de vedere

clinic părinţii neafectat a crescut în mod semnificativ valori medii în comparaţie cu control

pentru toate cele trei indici (toate P <0.016 sau mai puţin). Aceste rezultate ofere mai mult

sprijin, nu numai pentru aggrega familial-rea de KC, dar şi pentru KC caracteristici legate

cantitative. Deoarece rudele pacienţilor KC au un risc mai mare de a dezvolta KC decât

populaţia generală, indicii au crescut cantitativ în rudele de a demonstra că aceste indicii pot

servi ca fenotipuri subclinice de KC. Tabelul IV arată corelarea familială a celor trei indici

dintre toate rudele afectate. KISA de corelaţii între SIB şi mamă-perechi descendenţi (r = 0.30

şi 0.22, respectiv) sunt în mod semnificativ mai mare decât cea în perechi, starea civilă (r =

0.14) (nu acesta este în mod semnificativ diferit de zero). Heritabilitate estimat limita

superioară pentru KISA fost de 0,6. Aceste rezultate sugerează că agregarea familială în KC

este mai probabil datorită unor factori genetici. În total, 95 de familii cu cel puţin trei

19

persoane fizice cu măsurarea KISA au fost utilizate în analiza de segregare .

În primul rând, am comparat modelul de sporadice (model 2), modelul de mediu (model 3),

precum şi modelul de Mendel (model 7), cu modelul general (model 1). Modelul Mendel nu a

fost respinsă în comparaţie cu modelul general (model de 7 comparativ cu modelul 1, P> 0.1).

În schimb, ambele modele sporadice şi de mediu au fost semnificativ diferite faţă de model

general (modelul 2 şi 3, comparativ cu modelul 1) şi au fost respinse la p <0,001.

În al doilea rând, am comparat datele în cadrul modelelor genei majore. Gena majoră-modelul

numai că nu a fost semnificativ diferită de a genei majore-plus-model de mediu, gena majore

model pluspolygene, şi a genei majore cu modelul polygene şi de mediu (7 comparativ cu

modelul de modele de 4, 5 şi 6, toate P > 0,05, P-nu valorile indicate în tabelul). Acest lucru a

sugerat că o genă majoră ar putea juca un rol important în transmiterea KISA.

În cele din urmă, am testat în continuare modul de moştenire în ipoteza de segregare Mendel,

rezultatul a indicat că modelul recesive a fost cel mai bun model montarea, nu a fost în mod

semnificativ diferit de modelul de gena majore (model de 9 faţă de modelul de 7, P> 0.1) . În

schimb, ambele modele dominantă şi aditivi au fost semnificativ diferite faţă de modelul de

gena majore (modele de 8 şi 10 faţă de modelul de 7, ambele P <0.01). Modelul cel mai

zgârcit a fost modelul Mendel recesiv (AIC = 1,006.381, cea mai mică valoare). Frecvenţa

estimate a unui alela a fost 0.37, iar mijloacele estimat KISA au fost 3.93, 2.83, 2.83 şi D

pentru AA, AB, precum şi genotipurile BB, respectiv. Astfel, analiza complexă de segregare a

demonstrat că modelul autozomal-recesiv se potrivesc cele mai bune date dintre modelele

testate.

Discutii

Ne-au demonstrat dovezi puternice pentru agregarea familială a KC şi a măsurilor sale

cantitative. Analiza Segregarea indicelui KISA au arătat că un model de mare gena se

potriveste cel mai bine aceste date. Moştenire autozomal-recesiv pentru indicele KISA a fost

sugerat. Astfel, studiul nostru a furnizat unele intuiţii în înţelegerea familiality în KC. Acest

studiu a arătat că în mod constant indicii videokeratography, CK, IS, şi KISA, au fost bune

măsuri cantitative pentru afectiune KC [Rabinowitz et al., 1998].

Ambele KC şi măsurători cantitative, sa aratat de agregare familială la această populaţie de

studiu. Acest lucru este în concordanţă cu rezultatele unui studiu anterior [Tretter et al., 1995],

în care istoria de familie a fost identificat ca fiind unul dintre factorii de risc pentru KC.

Prevalenţa estimată KC, în rudelor de gradul întâi a fost 3.34%, ceea ce este mult mai mare

20

decât prevalenţa în populaţia generală (0.05-0.23%).

Corelaţii în mod semnificativ crescut de a KISA în SIB şi perechi parentoffspring în

comparaţie cu perechi de starea civilă, nu doar un sprijin agregarea familială a KC, ci

sugerează, de asemenea, de importanţa factorilor genetici. Din cunoştinţele noastre, studiul de

faţă este primul care se aplică analiza complexă segregare la datele cu caracter KC pedigree

pentru a investiga existenta unui efect de gene majore şi modul de moştenire a unui indice KC

conexe.

Analiza Segregarea KISA sugerat Legile lui Mendel, modelul majore gena nu a fost respins

de la modelul cel mai general. Un model de transmitere autozomal recesiva noastra de date se

potriveşte cel mai bine. În contrast, ipoteze de modele de sporadice şi de mediu, au fost

respinse cu tărie în acest studiu. Respingerea modelului sporadică a fost, de asemenea, în

concordanţă cu concluziile de agregare familială demonstrată de riscuri crescute empiric în

rudele şi corelare a crescut de indici cantitativi în perechi relativă. Distribuţie bimodale

indicilor KC subclinice, corelaţia familială de măsuri atât clinic, cât şi subclinice de KC,

precum şi analiza segregarea KISA, împreună, sprijinul ipotezei de implicare a genei majore

în mecanismele genetice a KC. Deşi modelul recesiv este sugerat de aceste date, pot exista

eterogenitate genetică, de asemenea.

De exemplu, avem patru genealogiilor mari menţionate de la alte clinici (care nu sunt incluse

în acest studiu), cu un model de moştenire în mod clar dominantă. Pe de altă parte, analiza

segregarea nu se rezolvă dacă unul sau mai multe loci sunt implicate.

Aceste considerente sugerează că neparametrice sau model de-drum liber metode vor fi

probabil abordarea cea mai utilă în analiza legătura pentru a identifica boli genetice

sensibilitate sau gene. Datele prezentate în acest studiu a arătat dovezi puternice pentru

agregarea familială a KC cu privire la statutul de afectiune si KC indicii legate de cantitative.

Analiza Segregarea au oferit dovezi că această agregare a fost bine explicată de un efect de

genă majoră cu transmisie recesiva. Studiul nostru sugerează că, de asemenea, indicii ar putea

avea potenţial ca predictori pentru detectarea timpurie a KC într-un mod cuantificabil şi

reproductibile. În plus, aceste indici cantitativi pot fi utilizate ca fenotipuri subclinice pentru

KC pentru a facilita eforturile de gena de cartografiere pentru această tulburare. Descoperirile

noastre mandat de cercetare în continuare a mecanismelor genetice în KC şi oferă o bază

pentru viitoarele studii de cartografiere a genei.

Colagenul:eco-conectarea

21

În ciuda biochimice intensivă şi de cercetare genetică, nu ştim ce cauzeaza keratoconus, cu

toate că cercetarea în aceste discipline va oferi răspunsuri în cele din urmă, care ar putea

conduce la o terapie medicală. Noi ştim că keratoconus de obicei începe la pubertate,

progresând până în anii treizeci pacientului mijlocul anului, atunci când este de obicei arestări.

În această perioadă, progresia poate opri şi începe în orice moment. Nu este posibil să se

prevadă, atunci când keratoconus va progresa sau a opri fără intervenţie.

O variantă a acestei afecţiuni, degenerare străveziu marginale, de obicei începe în anii treizeci

de mijloc şi poate progresa de arestare sau de orice alt moment ulterior. Post-rezultate ectasia

LASIK în subţierea corneei. Acesta este cel mai frecvent la persoanele care au keratoconus

forme fruste sau au fost predispuşi să dezvolte keratoconus înainte de a procedurilor lor

LASIK. Pentru toate aceste tulburări ectatic, tratamentul de alegere este de lentile de contact

rigide. Implanturi Intacs (adăugare Technology) şi transplantul de cornee sunt alternative

chirurgicale pentru persoanele fizice care sunt lentilele de contact-intolerant.

Ştim de asemenea că, în keratoconus în care corneea este punct de vedere biomecanic

instabilă. Unele literatura sugerează acest lucru poate fi rezultatul unei scăderi a legături

încrucişate între şi în cadrul fibre de colagen în Stroma anterioară corneei. Dacă ar exista o

cale de a spori aceste legături încrucişate, ar putea oferi un mijloc de a întări corneei şi îi

conferă stabilitate biomecanice cu potenţialul de a incetini progresia dezordinii. În acest

articol, vor fi detaliate o procedură care arată promit în realizarea acestor obiective.

Cross-101 care leagă Colagenul eco-leagă oferă un mijloc potenţialul de rigidizare corneei -

dar ce este? Ei bine cunoscut în stiinta materialelor, acesta este un proces prin care enzimatică

există o creştere de obligaţiuni moleculară pentru a creşte rezistenţa mecanică a ţesutului.

Cross-link-uri poate fi indusă enzimatic prin intermediul unor aldehide, fixatives chimice şi

prin intermediul photosensitizing radiaţii. În experimentele in vivo au arătat că o combinaţie

de radiaţii UV şi riboflavină este cea mai eficientă şi mai puţin dăunătoare procedura pentru

inducerea încrucişată de colagen care se leagă în corneeaumană. În 2003 Wollensak, Spoerl şi

Seiler a raportat la 22 de pacienţi cu keratoconus progresivă, căruia îi au efectuat încrucişate

de colagen care leagă şi urmat de 2 până la 4 ani. Au demonstrat că nu există progresie a

keratoconus în toate ochi, îmbunătăţirea acuităţii vizuale în 15 din 22 ochii şi aplatizarea K-

max cu 2 dioptrii în 16 din 22 ochilor. Combinând radiaţii UV şi riboflavină este metoda cea

maieficientă de a induce colagen cruce de legătură. Procedura precum cea descrisă iniţial de

către acest grup este relativ simplu. Folosirea anesteziei de actualitate, o abraziune corneei

este creat pentru a facilita difuzia riboflavină în cornee. O picătură de soluţie de riboflavina

0.1% oftalmica este insuflat topic în ochi la fiecare 2 minute pentru 30 de minute. La sfârşitul

22

perioadei de 30 de minute pretratare, ochiul este examinat cu lumina albastra pentru prezenţa

unui episod acut în galben camerei anterioare, indicând de saturaţie corespunzătoare

riboflavina a ţesutului corneei. În cazul în galben semnal luminos nu este detectat,

riboflavina este continuat puţin o scădere la fiecare 2 minute pentru o perioadă suplimentară

de două-trei picături, apoi camera anterioară este reverificată pentru galben flare. Acest proces

se repetă, dacă este necesar. După prezenţa semnal luminos galben este confirmat de

examinare pe lămpi cu fantă, Pahimetria ultrasunete se efectuează. În cazul în care grosimea

corneei este mai mică de 400 microni, două picături de riboflavina hipotonie 0,1% sunt

insuflat la fiecare 10 la 15 secunde, până când creşte grosimea corneei la cel puţin 400 de

microni. În timpul de iradiere, instilarea riboflavina este continuat la fiecare 2 minute.

Când galben semnal luminos în camera anterioară este confirmată, ochiul este aliniat sub

lumina UV-X (figura 2) cu planul de tratament la 50 mm de UV-X aperture de întâlnire.

Setarea corectă Apertura este selectat pentru dimensiunea ochiului, ochiul este iradiat de 30

de minute, timp în care instilarea timp de riboflavina este continuat (o picătură la fiecare 2

minute).

După încheierea procedurii, o cădere de antibiotic este dat şi un bandaj lentila de contact

este plasat pe ochi. Lentile de contact este îndepărtat, o dată abraziune-a vindecat.

Medicamente postoperatorii includ un antibiotic si un steroid timp de 2 săptămâni

postoperator.

Siguranţa şi eficacitatea

Există raportări ale procedurii de a fi efectuate fără a scoate epiteliului. Acest lucru este

atractiv pentru pacienţi, întrucât acestea ar renunţe durerii cauzate de abraziune, precum şi

scăderea lor de risc pentru infecţia din cauza o rană deschisă. Cu toate acestea, studii recente

immunofluorescent microscopie confocal de Bottos et al. să demonstreze că epiteliul este o

barieră în calea eco-leagă foarte puţin şi trans-leagă are loc în prezenţa epiteliului (Figura 3).

Aceste constatări sugerează faptul că, pentru tratamentul să fie eficient, ar trebui să fie

întotdeauna epiteliul îndepărtate precum cea descrisă iniţial de grupul lui Seiler.

Procedura pare să fie relativ sigure. Singurul eveniment adverse raportate până în prezent,

după care leagă eco-a fost edem cornean într-un ochi, cu o grosime de pretratare a corneei de

mai puţin de 400 microni, probabil cauzate de UV deteriorare a endoteliului cornean.

Experimente ulterioare au dus la recomandarea conservatoare, care nu cornee fi tratate cu

UVA / riboflavina cu excepţia cazului în care sunt mai groase mult de 400 de microni după

23

debridement epiteliale. Alte complicaţii raportate în literatura de specialitate sunt un caz de

HSV cheratită şi DLK într-un caz de post-ectasia LASIK. Ambele rezolvat fără nici pe termen

lung,efectele asupra pacienţilor. Înainte de aplicarea clinică a acestei proceduri, nu a existat

anchetă de laborator semnificative pentru a demonstra siguranţa procedurii şi se determină în

care agentul optime photosensitizing / dozaj şi strălucire / timpul de expunere. Studiile de

laborator, de asemenea, sa axat pe care caracterizează efectele biomecanică şi biochimic a

Cross Linking asupra ţesutului colagen corneei folosind iepure, porcine şi umane modele de

cornee ţesut. Alte studii au demonstrat toxicitate la keratocytes şi a celulelor endoteliale,

precum şi efectele termice şi efectele asupra rezistenţei colagenoase. Wollensak grup, folosind

stres-măsurători pe tulpina porcină şi corneei umane, a demonstrat o creştere de 328% în

rigiditate a corneei uman după încrucişate fiind legate de UVA şi riboflavină (Figura 4).

Experimente ulterioare pe cornee de iepure a demonstrat că eco-efect care leagă poate dura

până la 8 luni. Confirmarea de eco-leagă a fost demonstrată cu electroforeză gel, care au

demonstrat o creştere semnificativă în diametru de fibre de colagen în cornee de iepure.

Prezenţa eco-efect care leagă a fost confirmat, de asemenea, cu studii de termochimice privind

fuziunile transfrontaliere, legate de cornee de iepure. O preocupare semnificativă este efectul

de lumina UV asupra corneei şi a altor structuri oculare. Acest lucru a fost studiat în detaliu.

Citotoxicitatea potenţial al UVA lumină şi UVA / expunere, riboflavină pe keratocytes şi

funcţia celulelor endoteliale s-au caracterizat printr-o serie de experimentelor in vitro. În

fiecare dintre acestea, expunerea la UVA (370 nm, 30 de minute) şi riboflavină (% soluţie de

0.025, echivalent cu concentraţia de cornee, după difuzarea unei soluţii 0,1%) au fost

administrate pentru a imita condiţiile de utilizare clinice. Niveluri de iradiere au fost variate

pentru a determina pragul de iradiere pentru efecte citotoxice. Toxicitate Keratocyte a fost

evaluată la porcine culturi celulare keratocyte după expunerea la riboflavina singur, numai

lumina UVA (iradiere intervalul 2 - 9 mW/cm2), şi lumina UVA, plus riboflavină (iradiere

gama 0.4 - 1mW/cm2). Riboflavin singur a avut nici un efect citotoxic asupra keratocytes.

Pragul citotoxic pentru inducerea necroză celulară sau apoptoza a fost de 5 mW/cm2 pentru

UVA lumina singur şi 0.5 mW/cm2 pentru UVA / tratament riboflavină. Folosind ecuaţia

Lambert-Beer, în cornee umană iradiere citotoxice keratocyte UVA de 0,5 mW/cm2 este

atinsă la o adâncime stromală de 300microni. Potenţialul de toxicitate de celule endoteliale a

fost evaluată pe culturi de celule endoteliale obţinute de la cornee porcină care au fost expuşi

la riboflavină singur şi la diverse irradiances UVA (interval de la 0.1 la 1.6 mW/cm2), cu şi

fără riboflavină. Un prag de bruscă citotoxice a fost observată la o iradiere de 4 mW/cm2

pentru UVA lumină în sine şi a fost de 10 de ori mai mică, cu un prag de iradiere de 0,35

24

mW/cm2 pentru UVA / tratament riboflavină. Nr daune celulelor endoteliale a fost observată

în celulele tratate cu riboflavină în monoterapie. Deteriorarea celulelor endoteliale în cadrul

grupurilor de UVA este considerat a fi datorită deteriorării cauzate de oxidare de oxigen

reactiv-radicalii liberi care sunt generate de lumina UV. Praguri mai mici citotoxice observate

pentru UVA / combinaţie riboflavină în keratocyte şi studiile de toxicitate asupra celulelor

endoteliale este în concordanţă cu creşterea de absorbţie UVA în prezenţa riboflavină. Aceste

studii sugerează că acest tratament este în siguranţă în cornee, care au fost în mod adecvat

saturat cu riboflavină şi sunt de cel puţin 400 μm în diametru (Figura 5).

Rezultatele de cercetare

Ca urmare a raportului Wollensak iniţiale, în 2003, alte câteva studii au sugerat eficacitatea

şi siguranţa acestei proceduri pentru tratarea pacienţilor cu keratoconus progresivă. Caporossi

et al. a raportat o creştere de 3,6 linie în necorectate acuităţii vizuale, o îmbunătăţire 1.66 linie

în BSCVA, o reducere medie, în K-max de 2.1 D (± 0.13), şi un 2.5 D reducere a MRSE la 3

luni de la eco-leagă într-o serie din 10 ochi din 10 pacienţi cu keratoconus progresivă. Nu au

existat modificări în densitatea de celule endoteliale. Raiskup Wolf et al. a raportat la data de

7 rezultate de ani de la Universitatea din Dresda. Ei au remarcat o scădere a keratometry

maxim de 2.7D la 1 an; 2.2D la 2 ani şi 4.8D la 3 ani. Acuităţii vizuale îmbunătăţit cu o linie

pe an, în 54% dintre pacienţi, în primii 3 ani. Doi pacienţi au continuat progresia şi a trebuit să

se supună procedurilor de repete cruce de legătură.

În numai randomizat prospectiv studiu clinic controlat de eco de colagen care leagă în

keratoconus progresivă publicate până în prezent, Wittig-Silva et al. a raportat pe 66 ochii de

49 de pacienţi cu progresie documentată de keratoconus. Analiza interimară a ochilor tratate

au arătat o aplatizarea cea mai abruptă valoarea keratometry simulat (K-max) cu o medie de

0.74 D la 3 luni, 0,92 D la 6 luni, şi 1,45 D, la 12 luni. O tendinţă spre îmbunătăţire a BSCVA

a fost observat, de asemenea. În ochii de control, înseamnă Max K-steepened de 0.60 D după

3 luni, de 0.60 D după 6 luni, precum şi de 1.28 D după 12 luni. BSCVA a scăzut cu logMAR

0.003 de peste 3 luni, 0.056 de peste 6 luni, si 0.12 peste 12 luni. Nicio modificare statistic

semnificative s-au găsit pentru echivalente sferice sau densitatea celulelor endoteliale.

Alte aplicaţii potenţiale pentru eco-leagă au fost raportate. Chan et al. sugerează că sistemul

de eco-combinarea leagă cu Intacs realizează o reducere mai mare în cilindrul şi K abrupte

decât prin utilizarea Intacs numai pentru tratarea keratoconus. Acest lucru este de interes

special pentru grupul nostru. Suntem de planificare un studiu prospectiv pentru a determina

25

dacă Intacs şi trans-leagă sunt mult mai eficace decât eco-leagă în monoterapie la pacienţii

tineri cu keratoconus progresivă.

Un alt raport de Hafezi et al. citează 10 ochii trataţi cu eco-conectarea pentru ectasia după

LASIK cu 2 ani urmărire şi nici progresia ectasia. Într-un alt studiu rapoarte Kannelopolous

pe PRK la pacienţii cu ectasia după ce acestea au fost trans-linked, cu rezultate excelente,

sugerând că ar putea fi în siguranţă la spre a face PRK pe aceşti pacienţi pentru a corecta

eroarea lor reziduale de refracţie, deoarece în care corneea este punct de vedere biomecanic

stabil după eco - de legătură.

Studiile de laborator de către Spoerl et al. sugerează faptul că rezultatele Cross Linking în

rezistenţă a crescut faţă de colagen-digestia enzime, cum ar fi collagenase. Un raport mai

târziu clinic de Iseli demonstrează eficacitatea acestuia într-un pacient tratat cu un ulcer

cornean şi de la care a fost arestat de topire corneei.

Alte aplicaţii potenţiale care au fost discutate, dar nu au fost raportate pe includ: eco-leagă

corneei, în loc după orthokeratology şi pretreating pacienţii cu eco-conectarea înainte de a

PRK la cei cu keratoconus "suspecte" topografie. În timp ce procedura pare să fie în condiţii

de siguranţă şi aplicaţiile sale multe potenţiale au generat emoţie în comunitate oftalmic,

eficacitatea acestuia în tratamentul keratoconus progresive trebuie să fie interpretată cu un

anumit nivel de precauţie. În prezent, există doar un studiu clinic randomizat prospectiv pe

care datele preliminare privind doar un număr mic de pacienţi au fost raportate. Un studiu

clinic FDA a început, dar nu există date din acest studiu este încă disponibilă.

Toate rapoartele de la data, utilizează o singură lectură K ca un obiectiv final, care poate fi

extrem de variate, în special în keratoconus. Suma de mai multe puncte de date în medie pe

vârful ca un punct de datele iniţiale şi ulterioare puncte de date de urmărire progresia în timp,

va oferi mai multe date exacte pentru a demonstra lipsa de progresie. Deoarece keratoconus

progreseaza de obicei între pubertate şi 30 ani, o analiză a pacienţii din această grupă de

vârstă, care se desfăşoară în comparaţie cu vârsta de potrivire controale sunt necesare pentru a

demonstra lipsa de progresie. Pacienţii trataţi în grupele de vârstă mai în vârstă sunt mai puţin

susceptibile de a progreselor, fără tratament; în cazul în care acest grup este inclus în analiză,

există un potenţial de a oblic de date în favoarea nici un progres.

În Statele Unite, aceasta procedura nu este aprobat FDA, dar studiile clinice sunt în prezent

în curs de desfăşurare şi sunt susceptibile de a genera date utile suplimentare cu privire la

eficacitatea şi siguranţa. Aceste sperăm, va permite aprobarea FDA în termen foarte apropiat.

La pacienţii intermediare vor fi tratate, studii vor fi efectuate şi a datelor de analiză pe termen

lung, ne va permite să evalueze dacă acest lucru va deveni un tratament general acceptate

26

pentru pacienţii tineri cu keratoconus şi în cele din urmă duce la o scădere semnificativă a

numărului de patrunzatoare keratoplasties efectuate .

Pe baza datelor disponibile în prezent, eco-leagă în mod clar are potenţialul de a deveni un

tratament exciting nou pentru pacienţii cu keratoconus. Indiferent dacă tratamentul va fi

temporară sau permanentă va deveni evident ca mai multe date despre pacienţii tineri care au

fost trataţi în faza progresivă a bolii sunt urmărite în timp.

27