Post on 13-Sep-2019
transcript
Celularitate deosebită în
alveolitele hemoragice
Stud. Nicolae Pohrib ¹, Dr. Stoica Lavinia Alexandra ²
¹ Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti, ² Institutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Bucureşti
Rezumat: Alveolita hemoragicǎ este o afecțiune ameninţătoare de viaţă în a cǎrei producere intervin mai multe
mecanisme, putȃnd avea etiologie imunǎ, autoimunǎ, idiopaticǎ, medicamentoasǎ sau infecțioasǎ. Aceastǎ patologie
prezintǎ, indiferent de mecanismul de producere, urmǎtoarele semne clinice (hemoptizie, dispnee, raluri crepitante,
subcrepitante sau raluri interstițiale fine) și paraclinice (anemie, hipoxemie, infiltrat pulmonar difuz și insuficiențǎ
respiratorie acutǎ) sugestive. Este o afecțiune care poate evolua fulminant spre exitus, impunȃndu-se prin aceasta
mijloace terapeutice rapide și eficiente. La examenul microscopic se evidenţiază, indiferent de agentul etiologic,
eritrocite intraalveolar şi dacă trec 24-48 h de la debutul hemoragiei alveolare se pot observa macrofage încărcate cu
hemosiderină. Diagnosticul se pune în funcție de agentul cauzator prin examen anatomopatologic - prin prelevare de
probe bioptice sau necroptice, urmȃnd apoi a fi examinate macroscopic și microscopic. Se mai pot efectua teste
serologice: RIA (Radioimmunoassay), ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) directǎ sau indirectǎ și IF
(Immunoflourescence). Testele imagistice aduc și ele informații suplimentare: radiografia toracicǎ, computer
tomograf (CT).
Cuvinte cheie: hemoragie alveolară, etiologie multiplă, hemosiderină, diagnostic dificil, evoluţie fulminantă.
Abstract: Alveolar hemorrhage is a life-threatening condition of which pathogenesis is produced by multiple
mechanisms. It could have immune, autoimmune, idiopathic, drugs related or infectious etiology.This pathology
presents, no matter of its pathological mechanism of development, some suggesting clinic evidence ( hemoptysis,
dyspnea, lung sounds like crackles or rhonchi) and paraclinic evidence (aenemia, hypoxemia, pulmonary infiltrates
and acute respiratory failure). It is a disease that can easily evolve abruptly to death, fact that requires rapid and
efficient therapeutic tools. Histopathological examination reveals, no matter of etiological agent, intra-alveolar
erythrocytes and, after 24-48 hours from disease debut, it can be seen hemosiderin-laden macrophages.
The diagnosis of alveolar hemorrhage can be realized, depending on the nature of etiological agent, through
histopathological examination of bioptic and necroptic probes both macroscopically and microscopically. It can be
also realized serological tests like Radioimmunoassay (RIA), direct or indirect ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay) and IF (Immunoflurescence). Imagistic investigations can bring also supplimentary
information: chest radiography, CT scan.
Key words: alveolar hemorrhage, multiple etiology, hemosiderin, difficult diagnosis, severe evolution
1
Introducere
Alveolita hemoragicǎ este o afecțiune în a cǎrei producere intervin mai multe mecanisme, putȃnd avea
etiologie imunǎ, autoimunǎ, idiopaticǎ, medicamentoasǎ sau infecțioasǎ. Aceastǎ patologie prezintǎ,
indiferent de mecanismul de producere, urmǎtoarele semne clinice (hemoptizie, dispnee, raluri crepitante,
subcrepitante sau raluri interstițiale fine) și paraclinice (anemie, hipoxemie, infiltrat pulmonar difuz și
insuficiențǎ respiratorie acutǎ) sugestive. Este o afecțiune care poate evolua fulminant spre exitus,
impunȃndu-se prin aceasta mijloace terapeutice rapide și eficiente.1
Diagnosticul se pune în funcție de agentul cauzator prin examen anatomopatologic - prin prelevare de
probe bioptice sau necroptice, urmȃnd apoi a fi examinate macroscopic și microscopic. Se mai pot efectua
teste serologice: RIA (Radioimmunoassay), ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) directǎ sau
indirectǎ și IF (Immunoflourescence). Testele imagistice aduc și ele informații suplimentare: radiografia
toracicǎ, computer tomograf (CT).1,2
Alveolita hemoragicǎ, așa cum am precizat, prezintǎ multiple etiologii. Cele care fac subiectul acestui
review sunt prezentate sumar în urmǎtorul tabel:
Tabel 11,2,3 :
A. Alveolita hemoragicǎ din boala anticorpilor antimembranǎ bazalǎ
B. Alveolita hemoragicǎ din hemosideroza pulmonarǎ idiopaticǎ
C. Alveolita hemoragicǎ din colagenoze și vasculitele sistemice
1. Lupus eritematos sistemic
2. Vasculite sistemice
2.1. Granulomatoza Wegener
2.2. Purpura Henoch-Schönlein
D. Hemoragia alveolarǎ ce apare în urma transplantului de celule stem hematopoietice
E. Hemoragia alveolarǎ de cauzǎ infecțioasǎ
F. Hemoragia alveolarǎ cauzatǎ de agenți medicamentoși
Boala anticorpilor antimembranǎ bazalǎ
Este o maladie rarǎ dat fiind faptul cǎ are o prevalențǎ de 1 la un milion.2 Este cunoscutǎ și sub denumirea
de Sindrom Goodpasture. Mecanismul fiziopatologic de producere a bolii nu este complet elucidat,
2
afectiunea fiind de naturǎ autoimunǎ, dar se cunoaște cǎ esențial în producerea bolii este prezența în
plasmǎ a anticorpilor antimembranǎ bazalǎ (AAMB) care se leagǎ specific de domeniul NC1 non-
colagenic al lanțului α3 al tipului IV de colagen ce este în componența membranei bazale de la nivelul
alveolei, glomerulului renal, tubului renal și plexului coroid.1,3,4 Studii realizate recent au demonstrat rolul
cert pe care îl au în patogenie factorii de mediu (hidrocarburile, dioxidul de siliciu, minereurile fieroase)
sau comportamentele cu risc (fumatul).2,3,4 Ȋn plus, se cunoaște foarte bine cǎ aceastǎ boalǎ autoimunǎ este
asociatǎ cu anumite subtipuri ale HLA (human leukocyte antigen) așa cum sunt subtipurile HLA-DRB1 și
HLA-DR4.3 Anumite observații fǎcute pe animal și om, au sugerat cǎ un nivel seric ridicat de AAMB nu
este neapǎrat direct proporțional cu afectarea la nivel alveolar. Ȋn schimb, s-a observat cǎ permeabilitatea
endotelialǎ crește considerabil atunci cȃnd intervin factorii de mediu enumerați mai sus sau consumul de
tutun ducȃnd astfel la o mai bunǎ fixare de membrana bazalǎ alveolarǎ.1
La examenul microscopic, aceastǎ boalǎ autoimunǎ prezintǎ urmatoarele caracteristici: hemoragie
intraalveolarǎ difuzǎ, siderofage (macrofage care au fagocitat hemosiderina), fibrozǎ - inconstantǎ, ea
putȃnd fi observatǎ dacǎ hemoragia alveolarǎ a fost repetitivǎ. Nu se evidențiazǎ vasculitǎ sau necrozǎ
septalǎ.1 Prin imunofluorescențǎ (IF), s-a putut evidenția la nivelul membranei bazale glomerulare și
alveolare depozite liniare de IgG și fracțiunea C3 a complementului.1, 2, 3, 4 Meritǎ menționat de asemenea,
faptul cǎ legarea anticorpilor antimembranǎ bazalǎ la nivelul membranei bazale glomerulare determinǎ
apariția unei glomerulonefrite rapid progressive, care poate evolua rapid spre insuficiențǎ renalǎ acutǎ
(IRA).
Diagnosticul se pune pe baza rezultatelor obținute în urma investigațiilor imagistice (CT, radiografie) și
de laborator și mai puțin pe ceea ce se obține în urma examenului clinic (dispnee, hemoptizie, raluri
crepitante și subcrepitante).1 Examenul microscopic este nespecific.1 Identificarea în plasmǎ a AAMB
asigurǎ certitudinea diagnosticului. AAMB pot fi identificați prin imunofluorescența indirectǎ și ELISA.1,
3, 4 Diagnosticul mai poate fi confirmat și prin lavaj bronho-alveolar, în care se pun in evidențǎ
macrofagele încarcate cu hemosiderinǎ.2
Hemosideroza pulmonarǎ idiopaticǎ
Este o cauzǎ rarǎ de hemoragie alveolarǎ difuzǎ ce apare cel mai frecvent la copii (mai mult de 80% din
cazuri)6, avȃnd o prevalențǎ de 0.24-0.26 la un milion.8 Are etiologie necunoscutǎ și determinǎ în timp
apariția infiltratului pulmonar cronic, diagnosticul de hemosiderozǎ pulmonarǎ idiopaticǎ punȃndu-se
cȃnd celelalte etiologii ce determinǎ apariția hemoragiei alveolare difuze au fost excluse.6 Este
caracterizatǎ, în mod clasic, de urmatoarea triadǎ: simptome respiratorii (dispnee, tuse, hemoptizie),
anemie feriprivǎ și infiltrații pulmonare la radiografia toracicǎ.5,6,7,8
3
Existǎ mai multe ipoteze, confirmate mai mult sau mai puțin, ce incearcǎ sǎ explice fiziopatologia
hemosiderozei pulmonare idiopatice: alergicǎ, geneticǎ, autoimunǎ și cea legatǎ de factorii de mediu.8
Ipoteza alergicǎ se bazeazǎ pe frecventa asociere dintre hemosideroza pulmonarǎ idiopaticǎ și alergia la
laptele de vacǎ (Sindromul Heiner - reacție de hipersensibilitate tipul I).8 S-a sugerat implicarea factorilor
de mediu atunci cȃnd s-a observat o creștere a apariției hemosiderozei pulmonare idiopatice la copii în
urma expunerii acestora la acțiunea sporilor fungului Stachybotris chartarum. S-a observat, de asemenea,
existența hemosiderozei pulmonare idiopatice la frați, sugerȃndu-se astfel o teorie geneticǎ, dar nicio genǎ
direct implicatǎ în patologie nu a fost încǎ identificatǎ. Tot la nivel teoretic, se considerǎ chiar și în lipsa
unor date clare, cǎ cel mai probabil hemosideroza pulmonarǎ idiopaticǎ are etiologie autoimunǎ, datǎ
fiind frecventa asociere cu alte boli autoimune cum ar fi boala celiacǎ (asociere ce poartǎ denumirea de
Sindrom Lane-Hamilton), glomerulonefrita și artrita reumatoidǎ.1, 8
La examenul microscopic se observǎ hemoragie intraalveolarǎ, macrofage încarcate cu hemosiderinǎ și
fibrozǎ interstițialǎ de diferite grade. Toate aceste modificǎri, însǎ, sunt nespecifice. De asemenea, se mai
poate evidenția degenerarea și descuamarea pneumocitelor de tip I, hiperplazia pneumocitelor de tip II și,
în anumite cazuri, chiar rupturi focale ale membranei bazale alveolare.1
Biopsia bronșicǎ și lavajul bronho-alveolar utilizate pentru punerea diagnosticului nu sunt lipsite de risc,
cazuri de hemoragii post-biopsie fiind raportate. Investigațiile imagistice (CT și radiografia toracicǎ) pun
în evidențǎ opacitǎți cu aspect în “geam mat”. Este un semn nespecific, a cǎrui etiologie poate include o
infecție, o boalǎ interstițialǎ cronicǎ sau o afecțiune alveolarǎ acutǎ.8
Dat fiind faptul cǎ trǎsǎturile patologice sunt neconcludente, este necesar ca celelalte cauze ce determinǎ
apariția hemoragiei alveolare difuze sǎ fie excluse prin examinare clinicǎ, serologicǎ și imunopatologicǎ
înainte pentru a putea pune diagnosticul de hemosiderozǎ pulmonarǎ idiopaticǎ1,6 Astfel, excluderea unor
boli autoimune așa cum sunt Sindromul Goodpasture, lupusul eritematos sistemic sau vasculitele
sistemice este absolut necesarǎ.6
Hemoragia alveolarǎ difuzǎ din lupusul eritematos systemic
Hemoragia alveolarǎ difuzǎ din lupusul eritematos sistemic este o complicație foarte severǎ și este
asociatǎ cu o morbiditate și mortalitate ridicate.9,10,11,12 Hemoragia alveolarǎ difuzǎ apare mai frecvent la
femei (raportul femei/barbați ce sunt afectați de lupus fiind de 9:1, iar cel în care apare hemoragie
alveolarǎ este de 6:1), iar vȃrsta de debut este în jur de 30 de ani.10
Fiind știut faptul cǎ hemoragia alveolarǎ difuzǎ este o complicație rarǎ a lupusului eritematos sistemic,
mecanismele patologice care duc la apariția hemoragiei alveolare sunt incomplet cunoscute și întelese.
Mecanismele despre care se crede cǎ sunt implicate în patologie ar fi distrugerea mediatǎ imun a vaselor
4
mici de sange și a septurilor alveolare.10, 11 Se cunosc puține despre tipul de rǎspuns imun care determinǎ
apariția hemoragiei alveolare difuze la pacienții cu lupus. Totuși, anumite experimente realizate în
laborator susțin implicarea imunitǎții înnǎscute în apariția hemoragiei alveolare difuze din lupus;
severitatea sau recuperarea dintr-o hemoragie alveolarǎ este dependentǎ, în acest caz, de imunitatea
dobȃnditǎ, un rol important jucȃndu-l limfocitele B.11
A fost raportat, de diferite studii, faptul cǎ infecțiile sunt un important factor asociat cu hemoragia
alveolarǎ difuzǎ la pacienții cu lupus eritematos sistemic. Astfel, s-au identificat agenți etiologici cum ar
fi bacterii de tipul Pseudomonas sp., Staphylococcus aureus, virusuri (cytomegalovirus) și fungi de tipul
Aspergillus. Rǎmȃn dificil de interpretat douǎ aspecte: unul ar fi acela dacǎ infecția are loc în același timp
cu hemoragia alveolarǎ și al doilea, dacǎ infecția este un factor precipitant sau contribuitor la apariția
hemoragiei alveolare difuze11
Din punct de vedere histopatologic, afecțiunea se prezintǎ ca fiind o capilaritǎ pulmonarǎ cu afectarea
microcirculatiei alveolare apǎrȃnd, astfel, hemoragie localǎ. Prin urmare, se poate observa invazia de
cǎtre neutrofile a vaselor de calibru mic, eritrocite în interstițiu, macrofage încǎrcate cu hemosiderinǎ în
alveole și ocluzia capilarelor alveolare septale.12 Deși toate aceste caracteristici ce sugereazǎ existența
unei capilarite nu sunt patognomonice, de obicei indicǎ prezența unei vasculite sistemice.
Pacienții care se prezintǎ cu triada: hemoptizie, scadere bruscǎ a hemoglobinei în 24-48 h și apariția de
infiltrate alveolare sau interstițiale au o mare probabilitate de a fi dezvoltat hemoragie alveolarǎ difuzǎ.9
Metode de diagnostic cum ar fi lavajul bronho-alveolar, pun în evidențǎ prin examinarea fluidului recoltat
eritrocite și macrofage încarcate cu hemosiderinǎ.9, 10, 11 Testele serologice ale acestor pacienți relevǎ
prezența unor titruri crescute de autoanticorpi de tipul anti-ADN dublu catenar, anticoagulant lupic, anti-
beta2-GP1, anti-Sm, anti-Ro, anti-RNP, hipocomplementemie și anemie.11 Bronhoscopia este mai ales
recomandatǎ cȃnd existǎ suspiciune de hemoragie alveolarǎ difuzǎ și examenul clinic este atipic sau
neconcludent.9 La radiografia toracicǎ se pot evidenția infiltrate difuze alveolare, de obicei perihilar sau la
nivelul lobilor inferiori.9, 11 Computerul tomograf relevǎ existența unor infiltrare bazale mixte pulmonare
și, de asemenea, alveole colabate.10
Granulomatoza Wegener
Este un sindrom vasculitic ce se caracterizeazǎ prin inflamație granulomatoasǎ necrozantǎ a tracturilor
respiratorii superior și inferior, glomerulonefritǎ necrozantǎ segmentarǎ sau focalǎ și vasculitǎ a vaselor
mici.1, 14, 15, 16
5
Din punct de vedere etiopatogenic, s-a evidențiat o foarte frecventǎ asociere între autoanticorpii c-ANCA
(antineutrophil cytoplasmic antibodies) și granulomatoza Wegener, ce sunt îndreptati împotriva
proteinazei 3, ce este un constituient al granulelor azurofile ale neutrofilelor. Prin teste serologice
(imunofluorescențǎ, ELISA), c-ANCA, ies pozitiv la pacienții cu boalǎ activǎ clasicǎ în mai mult de 90%
din cazuri, în timp ce p-ANCA ies pozitiv la aproximativ 10% din bolnavi și sunt îndreptați împotriva
mieloperoxidazei.14, 15, 16,17
La examenul microscopic, evidențierea inflamației granulomatoase necrozante și a vasculitei necrozante
la nivelul parenchimului pulmonar, reprezintǎ un foarte puternic argument pentru granulomatoza
Wegener.1,14 Astfel, se pot observa eritrocite în interstițiul alveolar și/sau hemosiderinǎ, necroza
fibrinoidǎ a pereților vaselor capilare, ocluzia capilarelor septale alveolare de trombi de fibrinǎ, neutrofile
și praf nuclear in interstițiu, cheaguri de fibrinǎ atașate de septurile interalveolare; necroza capilarelor din
spațiile interalveolare împreunǎ cu necroza acestora din urmǎ, ar putea fi responsabile de extravazarea
sȃngelui în spațiul alveolar.14 Cu toate acestea, absența acestor trǎsǎturi nu exclude diagnosticul de
granulomatozǎ Wegener. Analiza probelor bioptice, a pus în evidențǎ comportamente histologice
variabile așa cum este precedarea sau urmarea hemoragiei alveolare difuze și a capilaritei a trǎsǎturilor
histopatologice ale granulomatozei Wegener, ce au fost descrise mai sus.14 Ȋn urma rezultatelor obținute
prin imunofluorescențǎ, s-a observat o pauperitate în ceea ce privește existența complexelor imune
circulante.14,15,16 Ca urmare a acestor constatǎri, se considerǎ cǎ granulomatoza Wegener este o vasculitǎ
necrozantǎ pauci-imunǎ.
De menționat despre aceastǎ patologie este faptul cǎ asocierea dintre hemoragia alveolarǎ difuzǎ și
granulomatoza Wegener este rarǎ. Cȃnd asocierea existǎ, evoluția granulomatozei Wegener este una
fulminantǎ cu glomerulonefritǎ și insuficiențǎ renalǎ acutǎ.16, 17 Radiografia toracicǎ pune în evidențǎ
zone dense de opacifiere alveolarǎ.15, 17
Examinarea celularitații fluidului obținut prin lavaj bronho-alveolar pune în evidențǎ existența unei
alveolite neutrofilice și limfocitare, cȃt și prezența macrofagelor încǎrcate cu hemosiderinǎ.15
Purpura Henoch-Schönlein
Este un sindrom clinico-patologic caracterizat prin purpurǎ palpabilǎ, artritǎ însoţită de artralgii, dureri
abdominale, sȃngerari gastro-intestinale și o serie de afecțiuni pulmonare și renale.1, 14, 18
Numǎrul de cazuri raportate ce au în prim-plan aceastǎ vasculitǎ este foarte mic, fiind un subiect științific
foarte puțin abordat în literatura de specialitate.Totuși, puținele studii epidemiologice care existǎ, au
remarcat faptul cǎ patologia apare mai frecvent la copii decȃt la adulți și cu o evoluție mult mai severǎ a
6
bolii la aceștia din urmǎ.18 De asemenea, meritǎ amintit și apariția siderofagelor la 24-48h de la debutul
hemoragiei alveolare difuze.1
Din punct de vedere etiopatogenic, prin studii de imunofluorescențǎ, s-a putut identifica depozite
granulare de IgA și fracțiunea C3 a complementului; nu s-a identificat prezența fracțiunilor C1q și C4 a
complementului sau a pentamerului imunoglobulinic, IgM.1, 14, 18
Din punct de vedere histopatologic, purpura Henoch-Schönlein, prezintǎ caracteristicile unei vasculite ce
afecteazǎ vasele mici de sȃnge și care conțin depozite granulare de IgA.14, 15 Examinarea probelor bioptice
sau necroptice pulmonare, au pus în evidențǎ existența vasculitei, incluzȃnd aici capilarita cu necroza
pereților vaselor capilare din spațiile interalveolare, ducȃnd astfel la invazia spațiilor alveolare de cǎtre
eritrocite cu apariția consecutivǎ a hemoragiei alveolare difuze.14 Tot la examenul microscopic, se poate
observa în spațiul interalveolar, în funcție de stadiul bolii, dacǎ e acut sau cronic, infiltrat inflamator cu
polimorfonucleare de tipul neutrofilelor, respectiv infiltrat inflamator limfocitar.14 Așa cum s-a amintit
mai sus, identificarea de depozite granulare de IgA la nivelul membranelor bazale alveolare și
glomerulare sunt sugestive pentru diagnosticul de purpurǎ Henoch-Schönlein.14, 18
Hemoragia alveolarǎ ce apare în urma transplantului de celule stem hematopoietice
Hemoragia alveolarǎ ce apare posttransplant de celule stem hematopoietice, la originea cǎreia nu existǎ
un substrat infecțios și a cǎrei patogenie este neclarǎ, o numim hemoragie alveolarǎ difuzǎ. 19, 20, 21
Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) devine imperios necesar în afecțiuni precum
leucemia acuta mieloidǎ, leucemia cronicǎ mieloidǎ, limfom non-Hodgkin, anemia Fanconi, leucemia
cronicǎ limfocitarǎ și mielomul multiplu.19.
Etiopatogeneza hemoragiei alveolare post-transplant de celule stem hematopoietice este foarte puțin
cunoscutǎ.Astǎzi, se crede cǎ aceasta este asemǎnǎtoare cu etiopatogeneza hemoragiei alveolare difuze
din cazurile în care nu au fost raportate transplanturi de acest tip.Date fiind aceste date ipotetice, se
considerǎ cǎ hemoragia alveolarǎ post-transplant de celule hematopoietice ar fi rezultatul unor mecanisme
fiziopatologice mediate imun, așa cum sunt vasculitele sistemice și colagenozele vasculare.19, 20, 21 Cu
toate acestea, s-au mai evidențiat și alte situații în care apare hemoragie alveolarǎ post-transplant de celule
stem hematopoietice așa cum sunt, de exemplu, vasculopatiile datorate dozelor mari de
chimioterapeutice, terapia prin radiații, reacțiile de respingere a grefelor (din surse alogenice),
microangiopatia tromboticǎ, efectele mediatorilor inflamatori eliberați de neutrofile și alterǎrile
hemodinamice cardiopulmonare ce apar peritransplant.19,21 Un rol important îl joacǎ desigur și infecțiile,
cu predilecție cele pulmonare, în apariția hemoragiei alveolare posttransplant; astfel meritǎ remarcat aici
bacteria Staphylococcus aureus, care datoritǎ localizǎrii sale profunde la nivelul cǎilor respiratorii cȃt și a
epiteliului alveolar, poate determina apariția hemoragiei alveolare, fungul Aspergillus și virusul
7
cytomegalovirus..21 Clinic, pacientul se prezintǎ cu dispnee acutǎ, tuse neproductivǎ și semne de
hipoxie.19, 21
Examinarea fluidului obținut prin lavaj bronho-alveolar, pune în evidențǎ siderofage și, acolo unde existǎ
etiologie infecțioasǎ, se poate observa, dacǎ produce, efectul citopatic al agentului etiologic. De exemplu,
cytomegalovirus produce un efect citopatic incluzionar intranuclear.19, 20
La examenul microscopic al probelor bioptice sau necroptice se pot observa în spațiul alveolar eritrocite,
depozite de fibrinǎ și macrofage încǎrcate cu hemosiderinǎ.20 Radiografia toracicǎ relevǎ existența unor
arii cu opacitǎți în “geam mat” și opacităţi micronodulare, mai ales la nivelul lobilor inferiori. La
computerul tomograf se pot observa micronoduli multipli şi zone asociate de condensare.21
Hemoragia alveolară difuză de cauză infecţioasă
Este cunoscut faptul că în apariţia hemoragiei alveolare difuze intervin factori de natură infecţioasă sau
neinfecţioasă. De asemenea, mai este cunoscut şi faptul că asocierea dintre o infecţie pulmonară şi
hemoragia alveolară difuză este rar raportată. Agenţii patogeni infecţiosi îşi pot exercita efectul asupra
pacienţilor imunocompetenţi sau imunocompromisi.22
La pacienţii imunocompromisi, cele mai frecvente infecţii care cauzează hemoragie alveolară difuză sunt
cele cauzate de virusurile de tipul cytomegalovirus şi adenovirus, fungul Aspergillus, bacteriile de tipul
Mycoplasma, Legionella şi parazitul Strongyloides stercoralis. La cei imunocompetenţi, hemoragia
alveolară difuză este produsă mai ales de paraziţi de tipul Leptospirosis şi Malaria, virusul gripal A
(H1N1) şi bacteria Staphylococcus aureus .23, 24
Vom discuta în cele ce urmează, despre asocierea dintre hemoragia alveolară difuză şi infecţia cu
parazitul de tip Plasmodium spp.22, 23, 24 Am ales această asociere deoarece numărul de cazuri raportate
este foarte mic, iar mecanismele fiziopatologice de producere a hemoragiei alveolare difuze sunt, încă,
neclare. Incurajăm, prin aceasta, mai multe cercetari cu privire la acest subiect.
Aşa cum am amintit mai sus, se cunosc puţine despre patogenia acestei asocieri.Se crede, totuşi, că
etiopatogenia este multifactorială. Astfel, se consideră a fi implicate în patogenitate mecanisme de tipul
hemolizei masive intravasculare cu eliberarea consecutivă de substanţe tromboplastinice ce reprezintă un
trigger pentru apariţia coagulării intravasculare diseminate sau evoluţia nefavorabilă post-inflamator a
membranei alveolare capilare; ca mecanism posibil, ar fi leziunea endotelială ce determină ulterior
creşterea permeabilităţii endoteliale cu apariţia consecutivă a edemului alveolar şi interstiţial, dar şi
sechestrarea intravasculară a leucocitelor.23, 24 Probabil, datorită dinamicii descrise mai sus, aceasta ar
conduce la inflamaţia capilarelor alveolare şi de aici, la apariţia hemoragiei alveolare.
8
Examinarea microscopică relevă existenţa edemului pulmonar difuz, congestia marcată a capilarelor
alveolare, în lumenul cărora se pot identifica celule mononucleare de tipul monocitelor şi limfocitelor şi
foarte puţine polimorfonucleare de tipul neutrofilelor. Se mai observă, de asemenea, distrugerea alveolară
focală cu formarea focală de membrane hialine, macrofage încarcate cu hemosiderină şi eritrocite care
conţin parazitul aflat într-o anume etapă a ciclului său ontogenetic.22, 23, 24
Hemoragia alveolară difuză cauzată de agenţi medicamentoşi
Hemoragia alveolară difuză apărută în urma terapiei cu agenţi medicamentoşi este des abordată în
literatura medicală. Astfel, au fost raportate cazuri de apariţie a hemoragiei alveolare difuze în urma
terapiei cu următoarele medicamente: Abciximab26, Rituximab27, 31, Vincristin27, Pemetrexed28, acid
hialuronic29, Itraconazol30, Erlotinib32, Heparina cu greutate moleculară mică33, Ketorolac34.
Vom aborda în această secţiune hemoragia alveolară difuză care apare în urma terapiei cu warfarină. Am
ales să prezentăm acest medicament deoarece în literatura de specialitate au fost raportate foarte puţine
cazuri în care să existe această asociere.26
Warfarina este un anticoagulant ce are ca mecanism de acţiune antagonizarea efectului vitaminei K, ea
fiind responsabilă de activarea factorilor II, VII, IX, X ai coagulării, fiind cofactor în reacţia de transfer a
grupărilor carboxil la carbonul din poziţia gamma ce aparţine restului de acid glutamic.35, 36, 37 Ea se
utilizează la pacienţii care au făcut transplant de valve cardiace metalice pentru a preveni apariţia
trombembolismului şi a trombozei valvulare.37
Având ca principală complicaţie apariţia hemoragiei la nivelul unor organe vitale aşa cum sunt creierul
sau plămânul, este recomandată administrarea medicaţiei sub controlul permanent al personalului
medical. Aşa cum reiese din informaţiile prezentate anterior, hemoragia alveolară este dificil de
diagnosticat, iar dacă nu se descoperă în timp util cauza hemoragiei alveolare, în cazul de faţă
administrarea warfarinei, cu inceperea ulterioară a tratamentului corespunzător, există un risc foarte
ridicat ca pacientul să evolueze spre exitus.36,37
Tratamentul hemoragiei alveolare difuze
Tratarea acestei afecţiuni se poate încerca prin administrarea de corticosteroizi (metilprednisolon sau
prednisolon oral), ciclofosfamida şi antibiotice specific (antifungice, antivirale sau medicaţie
antiparazitară), atunci când etiologia hemoragiei alveolare este de natură infecţioasă. În cazul în care se
încearcă îndepărtarea AAMB din organism, acest lucru se poate realiza prin plasmafereză.3, 4
9
Concluzii
Din cele prezentate în acest articol, putem trage concluzia că hemoragia alveolară difuză, cu a sa
celularitate diversă, poate prezenta multiple etiologii fie că sunt de natură non-infecţiosă sau infecţioasă.
Scopul acestui review a fost mai ales acela de a sublinia existenţa multitudinii de mecanisme
fiziopatologice responsabile de producerea hemoragiei alveolare difuze, sugerând prin aceasta necesitatea
unui angajament mult mai ferm din partea lumii ştiinţifice în ceea ce priveşte studiul producerii
hemoragiei alveolare difuze. Toate aceste afirmaţii se bazează pe faptul că această maladie este asociată
cu un risc mare de mortaliate, aşa cum arată şi informaţiile prezentate mai sus.
Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor
Umane 2007 – 2013
Investeşte în oameni!
Axa prioritară 1: Educaţia şi formarea în sprijinul creşterii economice şi dezvoltării societăţii bazate pe cunoaştere
Domeniul major de intervenţie 1.2: Programe de studii mai bune pentru studenți și piața muncii
Titlul proiectului: Aplicarea metodologiilor de cercetare științifică în domeniul științelor medicale și promovarea
culturii antreprenoriale pentru facilitarea inserției pe piața muncii a studenților mediciniști din ciclul de studii
universitare de licență
Numărul de identificare al contractului: POSDRU/156/1.2/G/141745
Beneficiar: Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” din Bucureşti
Bibliografie:
1. Alveolar Hemorrhage Syndromes: Diffuse microvascular lung hemorrhage in immune and idiopathic
disorders.James W. Leatherman, M.D., Scott F. Davies, M.D. and John Hoidal, M.D. Medicine
(Baltimore). 1984 Nov; 63(6):343-61.
2. Goodpasture’s syndrome-Four Case Reports. Salam N. Rezki H., Fadili W., Hachim K., Ramadani B.
Saudi J Kidney Dis Transpl. 2007 Jun; 18(2):235-8.
3. Serum antibody-negative Goodpasture syndrome with delta granule pool storage deficiency and
eosinophilia. Ashleigh Kussman and Amira Gohara. Clin Kidney J. 2012 Dec; 5(6):572-5. doi:
10.1093/ckj/sfs107. Epub 2012 Oct 19.
10
4. Goodpasture Syndrome and p-ANCA associated vasculitis in a patient of silicosiderosis: an unusual
association. Amanjit Bal, Ashim Das, Dheeraj Gupta and Mandeep Garg. Case Rep Pulmonol. 2014;
2014:398238. doi: 10.1155/2014/398238. Epub 2014 Oct 2.
5. Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis in adults: a case report and review of the literature. Argyris
Tzouvelekis et al. Case Rep Med. 2012; 2012: 267857. doi: 10.1155/2012/267857. Epub 2012 Jul 18.
6. Prognosis in adult patients with Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis. Seiichi Miwa,Shiro
Imokawa,Masato Kato,Kyotaro Ide,Hiroshi Uchiyama,Koushi Yokomura,Takafumi Suda,Masahiro
Shirai,Hiroshi Hayakawa and Kingo Chida. Intern Med. 2011; 50(17):1803-8. Epub 2011 Sep 1.
7. A physician survey reveals differences in management of idiopathic pulmonary hemosiderosis.Chana
L.C.Chin, Shirleen Loloyan Kohn, Thomas G. Keens, Monique F.Margetis and Roberta M. Kato.
Orphanet J Rare Dis. 2015 Aug 20; 10:98. doi: 10.1186/s13023-015-0319-5.
8. New insights into pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis: the French RespiRare cohort. Jessica
Taytard et al. and Harriet Corvol for the French RespiRare group. Orphanet J Rare Dis. 2013 Oct 14; 8:
161. doi: 10.1186/1750-1172-8-161.
9. Treatment of diffuse alveolar hemorrhage secondary to lupus erythematosus systemic with recombinant
activated factor VII administered with a jet nebulizer. Raul Carrillo Esper,Isis Espinoza de los Monteros
Estrada,Teresa de la Torre Leon,Augustin Omar Rosales Gutierrez and Jorge Arturo Nava Lopez . Esper
et al. Journal of Intensive Care 2014, 2:47
10. Diffuse alveolar hemorrhage: a rare life-threatening condition in Systemic Lupus Erythematosus.Ravi
Paul Singh Virdi,Adeel Bashir,Ghularmullah Shahzad,Javed Iqbal and Jose O. Mejia. Case Rep
Pulmonol. 2012; 2012: 836017. doi: 10.1155/2012/836017. Epub 2012 May 27.
11. Diffuse alveolar hemorrhage in patients with Systemic Lupus Erythematosus.Clinical manifestations,
treatment and prognosis.Marco Ulises Martinez-Martinez, Carlos Abud-Mendoza. Reumatol Clin.2014;
10:248-53 - Vol. 10 Num.4 DOI: 10.1016/j.reumae. 2014.02.003.
12. Chronic respiratory dysfunction due to diffuse alveolar hemorrhage in patients with Systemic Lupus
Erythematosus and Primary vasculitis. Eva Perez Aceves,Mario Perez Cristobal,Gerardo A. Espinola
Reyna,Raul Ariza Andraca,Daniel Xibille Friedman,Leonor A.Barile Fabris. Reumatología Clínica
09/2013; 9(5):263–268. DOI:10.1016/j.reuma.2013.01.008
13. Plasmapheresis as rescue therapy for systemic lupus erythematosus-associated diffuse alveolar
hemorrhage. Simon Claridge, Partha Das, Anthony Dorling, Michel Robson. BMJ Case Reports 2011;
doi:10.1136/bcr.02.2011.3893
14. Pulmonary Capillaritis and Alveolar Hemorrhage. Ronald J. Green, MD; Stephen J. Ruoss, MD; Sally
A. Kraft, MD; Gerald J. Berry, MD; and Thomas A. Raffin, MD .CHEST 1996; 110:1305-16
15. Wegener’s granulomatosis and alveolar hemorrhage-Case report. Ines Neves, Anabela Marinho,
Natalia Melo, Jose Miguel Jesus, Conceicao Souto Moura, Miguel Bernardes, Carlos Vaz . Acta
Reumatol Port. 2013 Oct-Dec; 38(4):295-8.
16. Wegener’s granulomatosis in a middle-aged woman presenting with dyspnea, rash, hemoptysis and
recurrent eye complaints: a case report .Jose Cardenas-Garcia, Dimitrios Farmakiotis, Berta-Paola
Baldovino and Peter Kim. Journal of Medical Case Reports 2012, 6: 335 doi: 10.1186/1752-1947-6-335
11
17. Massive alveolar haemorrhage: a rare life threatening complication of Wegener’s granulomatosis-
report of a rare case. Richa Arora. Quant Imaging Med Surg. 2014 Dec; 4(6):509-11. doi:
10.3978/j.issn.2223-4292.2014.07.03.
18. Pulmonary renal syndrome in an adult patient with Henoch-Schonlein purpura. Eleftheriadis
Th.,Liakopoulos V.,Boulbou M.,Karasavvidou F.,Atmatzidis E.,Dovas S.,Antoniadi G.,Stefanidis I..
Hippokratia. 2006 Oct; 10(4):185-7.
19. Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic
stem cell transplantation: related and high-risk clinical syndromes. Navneet S. Majbail, Kristi Parks, Todd
E. Defor, Daniel J. Weisdorf. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Oct; 12(10):1038-46.
20. Recombinant Human Factor VIIa for alveolar hemorrhage following allogenic stem cell
transplantation. Jason M. Elinoff, MD et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Jul; 20(7):969-78. doi:
10.1016/j.bbmt.2014.03.015. Epub 2014 Mar 20.
21. Diffuse alveolar hemorrhage following allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: a case
report and a short review. Sanjeev Kumar Sharma et al. Indian J Hematol Blood Transfus (Jan-Mar 2014)
30(1):41–44. DOI 10.1007/s12288-012-0184-5.
22. Infectious diseases causing diffuse alveolar hemorrhage in immunocompetent patients: a state-of-the-
art review. Von Ranke FM, Zanetti G., Hochhegger B., Marchiori E. Lung. 2013 Feb; 191(1):9-18. doi:
10.1007/s00408-012-9431-7. Epub 2012 Nov 6.
23. Diffuse alveolar hemorrhage due to Plasmodium falciparum: A rare entity-Are steroids indicated?
Saurabh Saigal, Garima Kapoor, Mohan Gurjar and Dinesh K. Singh. J Vector Borne Dis. 2014 Mar;
51(1):66-8.
24. Case report: histopathology of fatal respiratory distress caused by Plasmodium vivax .Neena Valecha
et al. Am J Trop Med Hyg. 2009 Nov; 81(5):758-62. doi: 10.4269/ajtmh.2009.09-0348.
25. Lung injury in Vivax Malaria: pathophysiological evidence for pulmonary vascular sequestration and
posttreatment alveolar-capillary inflammation. Nicholas M. Anstey, Tjandra Handojo, Michael C. F. Pain,
Enny Kenangalem, Emiliana Tjitra, Ric N. Price and Graeme P. Maguire. J Infect Dis. 2007 Feb 15;
195(4):589-96. Epub 2007 Jan 4.
26. Abciximab-induced alveolar hemorrhage after percutaneous coronary intervention. Capt Maria
Conley USAF MC1, Maj Gilberto Patino USAF MC2, Maj Benjamin Romick USAF MC2, Maj Michael
Almaleh USAF MC2, Charles Campbell MD2, Maj Karin Hawkins USAF MC2, Lt Col Scott Moore
USAF MC2, Maj Patrick Allan USAF MC3. . Can J Cardiol 2008; 24(2):149-151.
27. Successful Treatment of Severe Newly Diagnosed Immune Thrombocytopenia Involving an Alveolar
Hemorrhage with Combination Therapy Consisting of Romiplostim, Rituximab and Vincristine. Kiyoshi
Okazuka1, Masayoshi Masuko 2, YujiMatsuo1, Shukuko Miyakoshi 1, Tomoyuki Tanaka 1, Takashi
Kozakai 1, Hironori Kobayashi 1, Kyoko Fuse 1, Yasuhiko Shibasaki 1, Masato Moriyama1, Jun
Takizawa 1, Ichiro Fuse3, Ken Toba 1 and Tatsuo Furukawa. Inter Med 49: 497-500, 2010. DOI:
10.2169/internalmedicine.49.2735.
28. Alveolar Hemorrhage Associated with Pemetrexed Administration. Ryota Kurimoto 1, Ikuo Sekine 1,
Shunichiro Iwasawa 1, Emiko Sakaida1, Yuji Tada2, Koichiro Tatsumi 2, Yoko Takahashi 3, Yukio
12
Nakatani 3, Chiaki Imai4 and Yuichi Takiguchi 1. Intern Med 54: 833-836, 2015. DOI:
10.2169/internalmedicine.54.3414.
29. A case of diffuse alveolar hemorrhage associated with hyaluronic acid dermal fillers. Jose F. Basora,
Ricardo Fernandez, Modesto Gonzalez, Jose Adorno. Am J Case Rep. 2014 May 9; 15: 199-202. doi:
10.12659/AJCR.889803. e Collection 2014.
30. Diffuse Alveolar Hemorrhage following Itraconazole Injection. Koichi Izumikawa 1, Ken Nakano 1,
Shintaro Kurihara 1, Yoshifumi Imamura 1, Kazuko Yamamoto1, Taiga Miyazaki 1, Noriho Sakamoto 1,
Masafumi Seki 1, Yuji Ishimatsu1, Hiroshi Kakeya 1, Yoshihiro Yamamoto1, Katsunori Yanagihara 2,
Tomoshi Tsuchiya 3, Naoya Yamasaki 3, Tsutomu Tagawa3, Hiroshi Mukae 1, Takeshi Nagayasu 3 and
Shigeru Kohno. Internal Medicine, 49(5), pp.497-500; 2010.
31. Rituximab for remission induction in elderly patients with ANCA-associated vasculitis. H. Timlin,
MD, S. M. Lee, R.L. Manno, MD, MHS, P. Seo, MD, MHS, and Duvura Geetha, MD, MRCP(UK).
Semin Arthritis Rheum. 2015 Aug; 45 (1):67-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.02.005. Epub 2015 Feb
20.
32. Diffuse alveolar hemorrhage after erlotinib combined with concurrent chemoradiotherapy in a patient
with esophageal carcinoma. Chuan-Hua Zhao, Rong-Rui Liu, Li Lin, Jian-Zhi Liu, Fei-Jiao Ge, Shan-
Shan Li, Chen-Yang Ye, Yu-Ling Chen, Yan Wang, Jian-Ming Xu. Int J Clin Exp Med 2014;
7(11):4492-4497.
33. Diffuse alveolar hemorrhage associated with low molecular weight heparin. Shinichi Hayashi,
Shuichiro Maruoka, Yoshiko Nakagawa, Noriaki Takahashi & Shu Hashimoto. Respirol Case Rep. 2013
Sep; 1(1):2-4. doi: 10.1002/rcr2.3.
34. Ketorolac tromethamine associated with diffuse pulmonary haemorrhage: high-resolution CT
findings. 1A Sperb Rubin, MD, PhD, 1,2B Hochhegger, MD, 3K L Irion, MD, PhD, 2,4E Marchiori, MD,
PhD, 3S Rajeswari Binukrishnan, 1J S Moreira, MD, PhD and 2G Zanetti, MD. The British Journal of
Radiology, 83 (2010), e158–e160.
35. Diffuse alveolar hemorrhage associated with warfarin therapy. Bulent Kaya et al. Case Rep Med.
2015; 2015: 350532. doi: 10.1155/2015/350532. Epub 2015 Aug 12.
36. Diffuse alveolar haemorrhage secondary to warfarin therapy for atrial fibrillation: a case report and
literature review. Abdelkarim Waness, Tarek Aldabbagh, and Mohammed Harakati. BMJ Case Rep.
2009; 2009.pii: bcr08.2008.0757. doi: 10.1136/bcr.08.2008.0757. Epub 2009 Mar 17.
37. Alveolar hemorrhage associated with warfarin therapy: a case report and literature review. Erdogan
D., Kocaman O, Oflaz H, Goren T. Int J Cardiovasc Imaging. 2004 Apr; 20(2):155-9.