i
Universitatea de Medicină şi Farmacie ―Gr T Popa Iaşi
Facultatea de Medicină
Studii
privind relaţia dintre
biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor
produse medicamentoase generice
Teză de doctorat
Rezumat
Conducător ştiinţific
Prof Dr Cătălina Elena Lupuşoru
Doctorand
Maria Ioana Antonesi
Iaşi 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
i
Cuprins
Stadiul actual al cunoaşterii 1
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII 2
CAPITOLUL 1 BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTULUI 5
11 Definirea biodisponibilităţii medicamentului 5
12 Factori care influenţează biodisponibilitatea medicamentului 6
121 Factori care influenţează dizolvarea medicamentului 7
122 Factori fizico ndash chimici 7
123 Factori biofarmaceutici forma farmaceutică 8
124 Factori fiziologici 9
1241 Transportul transmembranar 9
12411 Transport pasiv 9
12412 Transportul activ 11
1242 Absorbţia medicamentelor 13
A Particularităţi ale absorbţiei medicamentului după
administrarea pe cale orală 13
A1 Absorbţia la nivelul cavităţii bucale 13
A2 Absorbţia la nivel gastro-intestinal 14
B Alţi factori care influenţează absorbţia medicamentului 17
B1 Rasa 17
B2 Vacircrsta 17
B3 Sexul 18
B4 Regimul alimentar 18
B5 Postura şi activitatea fizică 19
B6 Fumatul 20
1243 Efectul primului pasaj 20
12431 Primul pasaj hepatic 20
12432 Primul pasaj intestinal 20
13 Metode de calcul şi predicţie a biodisponibilităţii medicamentului 23
131 Rata şi mărimea absorbţiei 23
132 Metode matematice de calcul a biodiponibilităţii medicamentului 25
133Modele experimentale pentru predicţia biodisponibilităţii medicamentului 27
1331Modele experimentale in silico in vitro in situ 27
1332 Modele experimentale in vivo 28
CAPITOLUL 2 ANALIZA FARMACOCINETICĂ ndash FARMACODINAMICĂ
MODALITATE DE PREDICŢIE A EFICIENŢEI TERAPEUTICE A
MEDICAMENTULUI 30
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
ii
21 Farmacometria Modele de analiză farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn
cercetarea medicamentului şi icircn terapie 30
211 Farmacometria 30
212 Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn cercetarea
medicamentului 32
213 Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn terapie Monitorizarea
terapeutică a medicamentului 34
22 Modele farmacocinetice 38
221 Modele farmacocinetice compartimentale 38
2211 Model farmacocinetic monocompartimental 39
2212 Model farmacocinetic bicompartimental 42
2213 Model farmacocinetic multicompartimental cu N compartimente 44
222 Modele farmacocinetice fiziologice 44
223 Criterii matematice şi statistice icircn modelarea farmacocinetică 45
224 Alte metode de analiză farmacocinetică 46
2241 Farmacocinetica populaţională 46
2242 Farmacocinetica neliniară 47
2243 Analiza necompartimentală 47
23 Modele farmacodinamice 48
231 Biomarkeri sau criterii surogat icircn modelarea farmacodinamică 50
232 Modele farmacodinamice empirice 51
233 Modele farmacodinamice bazate pe mecanismul de acţiune 54
2331 Modele farmacodinamice de răspuns indirect 54
2332 Alte modele farmacodinamice 56
24 Histereza 57
3 CERCETAREA MEDICAMENTULUI GENERIC 58
31 Medicament generic versus medicament original Echivalenţa terapeutică 58
32 Metode de cercetare a medicamentului generic 60
321 Metode in vitro de cercetare a medicamentelor generice 60
322 Studii in vivo de cercetare a medicamentelor generice Studiul clinic
de bioechivalenţă 63
3221 Design-ului studiului de bioechivalenţă 63
3222 Medicamentul de investigaţie clinică 64
3223 Populaţia studiată Mărimea grupului de studiu 65
3224 Recoltarea şi păstrarea probelor biologice 66
3225 Metodologia analitică 67
3226 Analiza farmacocinetică 67
3227 Interpretarea statistică 68
323 Perspective icircn studiile bioechivalenţă 71
3231 Bioechivalenţa populaţională şi individuală 71
3232 Studii farmacodinamice de bioechivalenţă 72
Contribuţii personale 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iii
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI 75
OBIECTIVELE CERCETĂRII 75
41 Motivaţia studiilor 75
42 Scopul cercetării 77
43 Obiectivele cercetării 77
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE 78
51 Materiale utilizate 78
52 Metodologia cercetării clinice 79
523 Populaţia studiată 79
5231 Criterii de includere 80
5232 Criterii de excludere 80
5234 Selecţia subiecţilor 81
524 Randomizare 81
53 Metodolgie analitică 83
54 Metodologia testării in vitro 84
55 Metodologia evaluării farmacocinetice 85
56 Metodologia evaluării farmacodinamice 86
57 Analiză statistică a datelor 86
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC LA
SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLIMEPIRIDĂ 88
61 Particularităţi ale metodologiei studiului 88
611 Medicament de investigaţie clinică 88
612 Metodolgia cercetării clinice 88
613 Metodolgie analitică 90
614 Metodologia testării in vitro 90
615 Parametri evaluaţi 91
6151 Parametri farmacocinetici 91
6152 Parametri farmacodinamici 91
616 Analiză statistică a datelor 91
62 Rezultate şi discuţii 91
621 Studiul clinic 91
622 Rezultate analitice 91
623 Rezultate farmacocinetice 92
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 92
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 96
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei 99
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 102
6241 Testul de dizolvare icircn mediul specificat icircn Farmacopeea europeană 102
Fig 68 Profilul de dizolvare in vitro pentru 12 unităţi testate din medicamentul de
referinţă AMARYLreg 4 mg ndash pH = 74 104
6242 Testul de dizolvare efectuat la pH = 12 106
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iv
6243 Testul de dizolvare efectuat la pH = 45 110
6244 Testul de dizolvare efectuat la pH = 68 114
625 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 118
63 Concluzii 119
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC
CU STRUCTURĂ SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ 121
71 Particularităţi ale metodologiei studiului 121
711 Medicament de investigaţie clinică 121
712 Metodolgia cercetării clinice 121
713 Metodolgie analitică 123
714 Metodologia testării in vitro 123
715 Parametri evaluaţi 124
7151 Parametri farmacocinetici 124
7152 Parametri farmacodinamici 124
716 Analiză statistică a datelor 124
72 Rezultate şi discuţii 124
721 Studiul clinic 124
722 Rezultate analitice 124
723 Rezultate farmacocinetice 125
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 125
Tabel VII3 Valorile concentraţiilor individuale ale glibenclamidei pentru
medicamentul de referinţă (R) 128
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 129
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei 131
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 135
725 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 139
73 Concluzii 140
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL HIPOGLICEMIANT AL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU ELIBERARE PRELUNGITĂ LA SUBIECŢI
SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ 142
81 Particularităţi ale metodologiei studiului 142
811 Medicament de investigaţie clinică 142
812 Metodolgia cercetării clinice 142
813 Metodolgie analitică 144
814 Parametri evaluaţi 145
8141 Parametri farmacocinetici 145
8142 Parametri farmacodinamici 145
815 Analiză statistică a datelor 145
82 Rezultate şi discuţii 145
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
v
821 Studiul clinic 145
822 Rezultate analitice 146
823 Rezultate farmacocinetice 146
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 146
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză unică 146
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză multiplă 148
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 151
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză unică 152
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă 156
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei 159
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză unică 159
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză multiplă 161
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 163
826 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 169
83 Concluzii 170
CAPITOLUL 9 DISCUŢII 173
CONCLUZII FINALE 181
ASPECTE DE ORIGINALITATE 185
PERSPECTIVE DE CERCETARE 185
Anexe 186
Bibliografie 225
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII
Esenţa cercetării icircn farmacologia clinică este stabilirea şi
caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi
efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau
reacţie adversă - Figura 1) Primele date referitoare la relaţia doză -
efect provin icircncă din secolul al XVI-lea Paracelsius (1493 - 1541) a
menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un
lucru să nu fie otrăvitor O reţetă din 1562 care prescria opium şi
hyosciamus pentru a induce somnul a fost printre primele documente
care au stabilit ―doza de administrat (definind-o prin termenul de
―icircnghiţitură) aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la
relaţia doză - efect ―dacă vrei să doarmă mai puţin dă-i mai puţin
[22]
Fig 1 Cercetarea relaţiei doză ndash efect
Farmacologie clinică
Farmacocinetică Farmacodinamie
Doză Concentraţie Efect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică
matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea
relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni
Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea
medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)
capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea
medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo
cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn
sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă
Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor
a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate
icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de
cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-
autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de
informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
i
Cuprins
Stadiul actual al cunoaşterii 1
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII 2
CAPITOLUL 1 BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTULUI 5
11 Definirea biodisponibilităţii medicamentului 5
12 Factori care influenţează biodisponibilitatea medicamentului 6
121 Factori care influenţează dizolvarea medicamentului 7
122 Factori fizico ndash chimici 7
123 Factori biofarmaceutici forma farmaceutică 8
124 Factori fiziologici 9
1241 Transportul transmembranar 9
12411 Transport pasiv 9
12412 Transportul activ 11
1242 Absorbţia medicamentelor 13
A Particularităţi ale absorbţiei medicamentului după
administrarea pe cale orală 13
A1 Absorbţia la nivelul cavităţii bucale 13
A2 Absorbţia la nivel gastro-intestinal 14
B Alţi factori care influenţează absorbţia medicamentului 17
B1 Rasa 17
B2 Vacircrsta 17
B3 Sexul 18
B4 Regimul alimentar 18
B5 Postura şi activitatea fizică 19
B6 Fumatul 20
1243 Efectul primului pasaj 20
12431 Primul pasaj hepatic 20
12432 Primul pasaj intestinal 20
13 Metode de calcul şi predicţie a biodisponibilităţii medicamentului 23
131 Rata şi mărimea absorbţiei 23
132 Metode matematice de calcul a biodiponibilităţii medicamentului 25
133Modele experimentale pentru predicţia biodisponibilităţii medicamentului 27
1331Modele experimentale in silico in vitro in situ 27
1332 Modele experimentale in vivo 28
CAPITOLUL 2 ANALIZA FARMACOCINETICĂ ndash FARMACODINAMICĂ
MODALITATE DE PREDICŢIE A EFICIENŢEI TERAPEUTICE A
MEDICAMENTULUI 30
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
ii
21 Farmacometria Modele de analiză farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn
cercetarea medicamentului şi icircn terapie 30
211 Farmacometria 30
212 Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn cercetarea
medicamentului 32
213 Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn terapie Monitorizarea
terapeutică a medicamentului 34
22 Modele farmacocinetice 38
221 Modele farmacocinetice compartimentale 38
2211 Model farmacocinetic monocompartimental 39
2212 Model farmacocinetic bicompartimental 42
2213 Model farmacocinetic multicompartimental cu N compartimente 44
222 Modele farmacocinetice fiziologice 44
223 Criterii matematice şi statistice icircn modelarea farmacocinetică 45
224 Alte metode de analiză farmacocinetică 46
2241 Farmacocinetica populaţională 46
2242 Farmacocinetica neliniară 47
2243 Analiza necompartimentală 47
23 Modele farmacodinamice 48
231 Biomarkeri sau criterii surogat icircn modelarea farmacodinamică 50
232 Modele farmacodinamice empirice 51
233 Modele farmacodinamice bazate pe mecanismul de acţiune 54
2331 Modele farmacodinamice de răspuns indirect 54
2332 Alte modele farmacodinamice 56
24 Histereza 57
3 CERCETAREA MEDICAMENTULUI GENERIC 58
31 Medicament generic versus medicament original Echivalenţa terapeutică 58
32 Metode de cercetare a medicamentului generic 60
321 Metode in vitro de cercetare a medicamentelor generice 60
322 Studii in vivo de cercetare a medicamentelor generice Studiul clinic
de bioechivalenţă 63
3221 Design-ului studiului de bioechivalenţă 63
3222 Medicamentul de investigaţie clinică 64
3223 Populaţia studiată Mărimea grupului de studiu 65
3224 Recoltarea şi păstrarea probelor biologice 66
3225 Metodologia analitică 67
3226 Analiza farmacocinetică 67
3227 Interpretarea statistică 68
323 Perspective icircn studiile bioechivalenţă 71
3231 Bioechivalenţa populaţională şi individuală 71
3232 Studii farmacodinamice de bioechivalenţă 72
Contribuţii personale 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iii
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI 75
OBIECTIVELE CERCETĂRII 75
41 Motivaţia studiilor 75
42 Scopul cercetării 77
43 Obiectivele cercetării 77
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE 78
51 Materiale utilizate 78
52 Metodologia cercetării clinice 79
523 Populaţia studiată 79
5231 Criterii de includere 80
5232 Criterii de excludere 80
5234 Selecţia subiecţilor 81
524 Randomizare 81
53 Metodolgie analitică 83
54 Metodologia testării in vitro 84
55 Metodologia evaluării farmacocinetice 85
56 Metodologia evaluării farmacodinamice 86
57 Analiză statistică a datelor 86
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC LA
SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLIMEPIRIDĂ 88
61 Particularităţi ale metodologiei studiului 88
611 Medicament de investigaţie clinică 88
612 Metodolgia cercetării clinice 88
613 Metodolgie analitică 90
614 Metodologia testării in vitro 90
615 Parametri evaluaţi 91
6151 Parametri farmacocinetici 91
6152 Parametri farmacodinamici 91
616 Analiză statistică a datelor 91
62 Rezultate şi discuţii 91
621 Studiul clinic 91
622 Rezultate analitice 91
623 Rezultate farmacocinetice 92
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 92
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 96
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei 99
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 102
6241 Testul de dizolvare icircn mediul specificat icircn Farmacopeea europeană 102
Fig 68 Profilul de dizolvare in vitro pentru 12 unităţi testate din medicamentul de
referinţă AMARYLreg 4 mg ndash pH = 74 104
6242 Testul de dizolvare efectuat la pH = 12 106
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iv
6243 Testul de dizolvare efectuat la pH = 45 110
6244 Testul de dizolvare efectuat la pH = 68 114
625 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 118
63 Concluzii 119
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC
CU STRUCTURĂ SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ 121
71 Particularităţi ale metodologiei studiului 121
711 Medicament de investigaţie clinică 121
712 Metodolgia cercetării clinice 121
713 Metodolgie analitică 123
714 Metodologia testării in vitro 123
715 Parametri evaluaţi 124
7151 Parametri farmacocinetici 124
7152 Parametri farmacodinamici 124
716 Analiză statistică a datelor 124
72 Rezultate şi discuţii 124
721 Studiul clinic 124
722 Rezultate analitice 124
723 Rezultate farmacocinetice 125
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 125
Tabel VII3 Valorile concentraţiilor individuale ale glibenclamidei pentru
medicamentul de referinţă (R) 128
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 129
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei 131
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 135
725 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 139
73 Concluzii 140
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL HIPOGLICEMIANT AL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU ELIBERARE PRELUNGITĂ LA SUBIECŢI
SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ 142
81 Particularităţi ale metodologiei studiului 142
811 Medicament de investigaţie clinică 142
812 Metodolgia cercetării clinice 142
813 Metodolgie analitică 144
814 Parametri evaluaţi 145
8141 Parametri farmacocinetici 145
8142 Parametri farmacodinamici 145
815 Analiză statistică a datelor 145
82 Rezultate şi discuţii 145
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
v
821 Studiul clinic 145
822 Rezultate analitice 146
823 Rezultate farmacocinetice 146
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 146
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză unică 146
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză multiplă 148
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 151
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză unică 152
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă 156
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei 159
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză unică 159
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză multiplă 161
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 163
826 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 169
83 Concluzii 170
CAPITOLUL 9 DISCUŢII 173
CONCLUZII FINALE 181
ASPECTE DE ORIGINALITATE 185
PERSPECTIVE DE CERCETARE 185
Anexe 186
Bibliografie 225
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII
Esenţa cercetării icircn farmacologia clinică este stabilirea şi
caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi
efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau
reacţie adversă - Figura 1) Primele date referitoare la relaţia doză -
efect provin icircncă din secolul al XVI-lea Paracelsius (1493 - 1541) a
menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un
lucru să nu fie otrăvitor O reţetă din 1562 care prescria opium şi
hyosciamus pentru a induce somnul a fost printre primele documente
care au stabilit ―doza de administrat (definind-o prin termenul de
―icircnghiţitură) aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la
relaţia doză - efect ―dacă vrei să doarmă mai puţin dă-i mai puţin
[22]
Fig 1 Cercetarea relaţiei doză ndash efect
Farmacologie clinică
Farmacocinetică Farmacodinamie
Doză Concentraţie Efect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică
matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea
relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni
Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea
medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)
capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea
medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo
cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn
sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă
Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor
a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate
icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de
cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-
autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de
informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
ii
21 Farmacometria Modele de analiză farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn
cercetarea medicamentului şi icircn terapie 30
211 Farmacometria 30
212 Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn cercetarea
medicamentului 32
213 Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn terapie Monitorizarea
terapeutică a medicamentului 34
22 Modele farmacocinetice 38
221 Modele farmacocinetice compartimentale 38
2211 Model farmacocinetic monocompartimental 39
2212 Model farmacocinetic bicompartimental 42
2213 Model farmacocinetic multicompartimental cu N compartimente 44
222 Modele farmacocinetice fiziologice 44
223 Criterii matematice şi statistice icircn modelarea farmacocinetică 45
224 Alte metode de analiză farmacocinetică 46
2241 Farmacocinetica populaţională 46
2242 Farmacocinetica neliniară 47
2243 Analiza necompartimentală 47
23 Modele farmacodinamice 48
231 Biomarkeri sau criterii surogat icircn modelarea farmacodinamică 50
232 Modele farmacodinamice empirice 51
233 Modele farmacodinamice bazate pe mecanismul de acţiune 54
2331 Modele farmacodinamice de răspuns indirect 54
2332 Alte modele farmacodinamice 56
24 Histereza 57
3 CERCETAREA MEDICAMENTULUI GENERIC 58
31 Medicament generic versus medicament original Echivalenţa terapeutică 58
32 Metode de cercetare a medicamentului generic 60
321 Metode in vitro de cercetare a medicamentelor generice 60
322 Studii in vivo de cercetare a medicamentelor generice Studiul clinic
de bioechivalenţă 63
3221 Design-ului studiului de bioechivalenţă 63
3222 Medicamentul de investigaţie clinică 64
3223 Populaţia studiată Mărimea grupului de studiu 65
3224 Recoltarea şi păstrarea probelor biologice 66
3225 Metodologia analitică 67
3226 Analiza farmacocinetică 67
3227 Interpretarea statistică 68
323 Perspective icircn studiile bioechivalenţă 71
3231 Bioechivalenţa populaţională şi individuală 71
3232 Studii farmacodinamice de bioechivalenţă 72
Contribuţii personale 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iii
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI 75
OBIECTIVELE CERCETĂRII 75
41 Motivaţia studiilor 75
42 Scopul cercetării 77
43 Obiectivele cercetării 77
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE 78
51 Materiale utilizate 78
52 Metodologia cercetării clinice 79
523 Populaţia studiată 79
5231 Criterii de includere 80
5232 Criterii de excludere 80
5234 Selecţia subiecţilor 81
524 Randomizare 81
53 Metodolgie analitică 83
54 Metodologia testării in vitro 84
55 Metodologia evaluării farmacocinetice 85
56 Metodologia evaluării farmacodinamice 86
57 Analiză statistică a datelor 86
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC LA
SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLIMEPIRIDĂ 88
61 Particularităţi ale metodologiei studiului 88
611 Medicament de investigaţie clinică 88
612 Metodolgia cercetării clinice 88
613 Metodolgie analitică 90
614 Metodologia testării in vitro 90
615 Parametri evaluaţi 91
6151 Parametri farmacocinetici 91
6152 Parametri farmacodinamici 91
616 Analiză statistică a datelor 91
62 Rezultate şi discuţii 91
621 Studiul clinic 91
622 Rezultate analitice 91
623 Rezultate farmacocinetice 92
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 92
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 96
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei 99
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 102
6241 Testul de dizolvare icircn mediul specificat icircn Farmacopeea europeană 102
Fig 68 Profilul de dizolvare in vitro pentru 12 unităţi testate din medicamentul de
referinţă AMARYLreg 4 mg ndash pH = 74 104
6242 Testul de dizolvare efectuat la pH = 12 106
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iv
6243 Testul de dizolvare efectuat la pH = 45 110
6244 Testul de dizolvare efectuat la pH = 68 114
625 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 118
63 Concluzii 119
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC
CU STRUCTURĂ SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ 121
71 Particularităţi ale metodologiei studiului 121
711 Medicament de investigaţie clinică 121
712 Metodolgia cercetării clinice 121
713 Metodolgie analitică 123
714 Metodologia testării in vitro 123
715 Parametri evaluaţi 124
7151 Parametri farmacocinetici 124
7152 Parametri farmacodinamici 124
716 Analiză statistică a datelor 124
72 Rezultate şi discuţii 124
721 Studiul clinic 124
722 Rezultate analitice 124
723 Rezultate farmacocinetice 125
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 125
Tabel VII3 Valorile concentraţiilor individuale ale glibenclamidei pentru
medicamentul de referinţă (R) 128
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 129
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei 131
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 135
725 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 139
73 Concluzii 140
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL HIPOGLICEMIANT AL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU ELIBERARE PRELUNGITĂ LA SUBIECŢI
SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ 142
81 Particularităţi ale metodologiei studiului 142
811 Medicament de investigaţie clinică 142
812 Metodolgia cercetării clinice 142
813 Metodolgie analitică 144
814 Parametri evaluaţi 145
8141 Parametri farmacocinetici 145
8142 Parametri farmacodinamici 145
815 Analiză statistică a datelor 145
82 Rezultate şi discuţii 145
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
v
821 Studiul clinic 145
822 Rezultate analitice 146
823 Rezultate farmacocinetice 146
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 146
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză unică 146
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză multiplă 148
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 151
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză unică 152
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă 156
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei 159
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză unică 159
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză multiplă 161
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 163
826 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 169
83 Concluzii 170
CAPITOLUL 9 DISCUŢII 173
CONCLUZII FINALE 181
ASPECTE DE ORIGINALITATE 185
PERSPECTIVE DE CERCETARE 185
Anexe 186
Bibliografie 225
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII
Esenţa cercetării icircn farmacologia clinică este stabilirea şi
caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi
efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau
reacţie adversă - Figura 1) Primele date referitoare la relaţia doză -
efect provin icircncă din secolul al XVI-lea Paracelsius (1493 - 1541) a
menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un
lucru să nu fie otrăvitor O reţetă din 1562 care prescria opium şi
hyosciamus pentru a induce somnul a fost printre primele documente
care au stabilit ―doza de administrat (definind-o prin termenul de
―icircnghiţitură) aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la
relaţia doză - efect ―dacă vrei să doarmă mai puţin dă-i mai puţin
[22]
Fig 1 Cercetarea relaţiei doză ndash efect
Farmacologie clinică
Farmacocinetică Farmacodinamie
Doză Concentraţie Efect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică
matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea
relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni
Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea
medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)
capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea
medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo
cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn
sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă
Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor
a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate
icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de
cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-
autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de
informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iii
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI 75
OBIECTIVELE CERCETĂRII 75
41 Motivaţia studiilor 75
42 Scopul cercetării 77
43 Obiectivele cercetării 77
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE 78
51 Materiale utilizate 78
52 Metodologia cercetării clinice 79
523 Populaţia studiată 79
5231 Criterii de includere 80
5232 Criterii de excludere 80
5234 Selecţia subiecţilor 81
524 Randomizare 81
53 Metodolgie analitică 83
54 Metodologia testării in vitro 84
55 Metodologia evaluării farmacocinetice 85
56 Metodologia evaluării farmacodinamice 86
57 Analiză statistică a datelor 86
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC LA
SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLIMEPIRIDĂ 88
61 Particularităţi ale metodologiei studiului 88
611 Medicament de investigaţie clinică 88
612 Metodolgia cercetării clinice 88
613 Metodolgie analitică 90
614 Metodologia testării in vitro 90
615 Parametri evaluaţi 91
6151 Parametri farmacocinetici 91
6152 Parametri farmacodinamici 91
616 Analiză statistică a datelor 91
62 Rezultate şi discuţii 91
621 Studiul clinic 91
622 Rezultate analitice 91
623 Rezultate farmacocinetice 92
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 92
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 96
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei 99
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 102
6241 Testul de dizolvare icircn mediul specificat icircn Farmacopeea europeană 102
Fig 68 Profilul de dizolvare in vitro pentru 12 unităţi testate din medicamentul de
referinţă AMARYLreg 4 mg ndash pH = 74 104
6242 Testul de dizolvare efectuat la pH = 12 106
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iv
6243 Testul de dizolvare efectuat la pH = 45 110
6244 Testul de dizolvare efectuat la pH = 68 114
625 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 118
63 Concluzii 119
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC
CU STRUCTURĂ SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ 121
71 Particularităţi ale metodologiei studiului 121
711 Medicament de investigaţie clinică 121
712 Metodolgia cercetării clinice 121
713 Metodolgie analitică 123
714 Metodologia testării in vitro 123
715 Parametri evaluaţi 124
7151 Parametri farmacocinetici 124
7152 Parametri farmacodinamici 124
716 Analiză statistică a datelor 124
72 Rezultate şi discuţii 124
721 Studiul clinic 124
722 Rezultate analitice 124
723 Rezultate farmacocinetice 125
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 125
Tabel VII3 Valorile concentraţiilor individuale ale glibenclamidei pentru
medicamentul de referinţă (R) 128
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 129
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei 131
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 135
725 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 139
73 Concluzii 140
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL HIPOGLICEMIANT AL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU ELIBERARE PRELUNGITĂ LA SUBIECŢI
SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ 142
81 Particularităţi ale metodologiei studiului 142
811 Medicament de investigaţie clinică 142
812 Metodolgia cercetării clinice 142
813 Metodolgie analitică 144
814 Parametri evaluaţi 145
8141 Parametri farmacocinetici 145
8142 Parametri farmacodinamici 145
815 Analiză statistică a datelor 145
82 Rezultate şi discuţii 145
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
v
821 Studiul clinic 145
822 Rezultate analitice 146
823 Rezultate farmacocinetice 146
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 146
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză unică 146
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză multiplă 148
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 151
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză unică 152
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă 156
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei 159
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză unică 159
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză multiplă 161
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 163
826 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 169
83 Concluzii 170
CAPITOLUL 9 DISCUŢII 173
CONCLUZII FINALE 181
ASPECTE DE ORIGINALITATE 185
PERSPECTIVE DE CERCETARE 185
Anexe 186
Bibliografie 225
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII
Esenţa cercetării icircn farmacologia clinică este stabilirea şi
caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi
efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau
reacţie adversă - Figura 1) Primele date referitoare la relaţia doză -
efect provin icircncă din secolul al XVI-lea Paracelsius (1493 - 1541) a
menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un
lucru să nu fie otrăvitor O reţetă din 1562 care prescria opium şi
hyosciamus pentru a induce somnul a fost printre primele documente
care au stabilit ―doza de administrat (definind-o prin termenul de
―icircnghiţitură) aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la
relaţia doză - efect ―dacă vrei să doarmă mai puţin dă-i mai puţin
[22]
Fig 1 Cercetarea relaţiei doză ndash efect
Farmacologie clinică
Farmacocinetică Farmacodinamie
Doză Concentraţie Efect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică
matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea
relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni
Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea
medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)
capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea
medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo
cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn
sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă
Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor
a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate
icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de
cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-
autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de
informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
iv
6243 Testul de dizolvare efectuat la pH = 45 110
6244 Testul de dizolvare efectuat la pH = 68 114
625 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 118
63 Concluzii 119
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI MEDICAMENT GENERIC
CU STRUCTURĂ SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ 121
71 Particularităţi ale metodologiei studiului 121
711 Medicament de investigaţie clinică 121
712 Metodolgia cercetării clinice 121
713 Metodolgie analitică 123
714 Metodologia testării in vitro 123
715 Parametri evaluaţi 124
7151 Parametri farmacocinetici 124
7152 Parametri farmacodinamici 124
716 Analiză statistică a datelor 124
72 Rezultate şi discuţii 124
721 Studiul clinic 124
722 Rezultate analitice 124
723 Rezultate farmacocinetice 125
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 125
Tabel VII3 Valorile concentraţiilor individuale ale glibenclamidei pentru
medicamentul de referinţă (R) 128
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 129
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei 131
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 135
725 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 139
73 Concluzii 140
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI IcircNTRE
BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL HIPOGLICEMIANT AL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU ELIBERARE PRELUNGITĂ LA SUBIECŢI
SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ 142
81 Particularităţi ale metodologiei studiului 142
811 Medicament de investigaţie clinică 142
812 Metodolgia cercetării clinice 142
813 Metodolgie analitică 144
814 Parametri evaluaţi 145
8141 Parametri farmacocinetici 145
8142 Parametri farmacodinamici 145
815 Analiză statistică a datelor 145
82 Rezultate şi discuţii 145
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
v
821 Studiul clinic 145
822 Rezultate analitice 146
823 Rezultate farmacocinetice 146
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 146
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză unică 146
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză multiplă 148
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 151
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză unică 152
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă 156
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei 159
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză unică 159
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză multiplă 161
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 163
826 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 169
83 Concluzii 170
CAPITOLUL 9 DISCUŢII 173
CONCLUZII FINALE 181
ASPECTE DE ORIGINALITATE 185
PERSPECTIVE DE CERCETARE 185
Anexe 186
Bibliografie 225
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII
Esenţa cercetării icircn farmacologia clinică este stabilirea şi
caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi
efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau
reacţie adversă - Figura 1) Primele date referitoare la relaţia doză -
efect provin icircncă din secolul al XVI-lea Paracelsius (1493 - 1541) a
menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un
lucru să nu fie otrăvitor O reţetă din 1562 care prescria opium şi
hyosciamus pentru a induce somnul a fost printre primele documente
care au stabilit ―doza de administrat (definind-o prin termenul de
―icircnghiţitură) aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la
relaţia doză - efect ―dacă vrei să doarmă mai puţin dă-i mai puţin
[22]
Fig 1 Cercetarea relaţiei doză ndash efect
Farmacologie clinică
Farmacocinetică Farmacodinamie
Doză Concentraţie Efect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică
matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea
relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni
Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea
medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)
capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea
medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo
cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn
sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă
Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor
a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate
icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de
cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-
autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de
informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
v
821 Studiul clinic 145
822 Rezultate analitice 146
823 Rezultate farmacocinetice 146
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale 146
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză unică 146
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice individuale după
administrare icircn doză multiplă 148
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală 151
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză unică 152
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă 156
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei 159
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză unică 159
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după administrare icircn
doză multiplă 161
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro 163
826 Profilul de siguranţă medicamentelor investigate 169
83 Concluzii 170
CAPITOLUL 9 DISCUŢII 173
CONCLUZII FINALE 181
ASPECTE DE ORIGINALITATE 185
PERSPECTIVE DE CERCETARE 185
Anexe 186
Bibliografie 225
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII
Esenţa cercetării icircn farmacologia clinică este stabilirea şi
caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi
efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau
reacţie adversă - Figura 1) Primele date referitoare la relaţia doză -
efect provin icircncă din secolul al XVI-lea Paracelsius (1493 - 1541) a
menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un
lucru să nu fie otrăvitor O reţetă din 1562 care prescria opium şi
hyosciamus pentru a induce somnul a fost printre primele documente
care au stabilit ―doza de administrat (definind-o prin termenul de
―icircnghiţitură) aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la
relaţia doză - efect ―dacă vrei să doarmă mai puţin dă-i mai puţin
[22]
Fig 1 Cercetarea relaţiei doză ndash efect
Farmacologie clinică
Farmacocinetică Farmacodinamie
Doză Concentraţie Efect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică
matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea
relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni
Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea
medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)
capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea
medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo
cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn
sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă
Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor
a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate
icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de
cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-
autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de
informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
INTRODUCERE SCOPUL LUCRĂRII
Esenţa cercetării icircn farmacologia clinică este stabilirea şi
caracterizarea relaţiei dintre biodisponibilitatea medicamentului şi
efectul produs de acesta (fie că este vorba despre efect terapeutic sau
reacţie adversă - Figura 1) Primele date referitoare la relaţia doză -
efect provin icircncă din secolul al XVI-lea Paracelsius (1493 - 1541) a
menţionat pentru prima dată că ―numai doza este cea care face ca un
lucru să nu fie otrăvitor O reţetă din 1562 care prescria opium şi
hyosciamus pentru a induce somnul a fost printre primele documente
care au stabilit ―doza de administrat (definind-o prin termenul de
―icircnghiţitură) aceasta a furnizat şi primele informaţii referitoare la
relaţia doză - efect ―dacă vrei să doarmă mai puţin dă-i mai puţin
[22]
Fig 1 Cercetarea relaţiei doză ndash efect
Farmacologie clinică
Farmacocinetică Farmacodinamie
Doză Concentraţie Efect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică
matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea
relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni
Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea
medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)
capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea
medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo
cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn
sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă
Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor
a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate
icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de
cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-
autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de
informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
2
Odată cu descoperirile din aria farmacologiei fundamentale şi
clinice icircn paralel cu dezvoltarea tuturor domeniilor de cercetare (nu
numai icircn domeniul medical ci şi icircn chimie fizică informatică
matematică şi statistică) cunoaşterea icircnţelegerea şi explicarea
relaţiei doză ndash efect a căpătat noi dimensiuni
Icircn acest context a apărut farmacometria o nouă arie de
cercetare care a adus beneficii semnificative icircn dezvoltarea
medicamentului Farmacometria - denumită şi farmacologie
cantitativă - constă icircn dezvoltarea şi aplicarea unor metode
matematice şi statistice pentru a estima icircnţelege şi descrie
comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al unui
medicament nou
Metodele de corelare şi analiză farmacocinetică ndash
farmacodinamică (ce constituie doar o parte a farmacometriei)
capătă din ce icircn ce mai multă amploare icircn cercetarea
medicamentului Importanţa studiilor de corelare farmacocinetică -
farmacodinamică icircn cercetarea unui medicament este recunoscută de
ghidurile armonizate de eficacitate Acestea menţionează că bdquoo
cunoaştere a relaţiei dintre doză concentraţia medicamentului icircn
sacircnge şi răspunsul clinic (eficienţa şi efectele adverse) constituie un
factor important pentru siguranţa şi eficacitatea medicamentului
administrat pacienţilor
Farmacometria nu este utilizată doar pentru cercetarea unor
noi medicamente fiind introdusă şi icircn practica medicală curentă
Astfel farmacometria este folosită la individualizarea tratamentului
icircn funcţie de particularităţile pacientului pentru optimizarea dozelor
a regimului de administrare a medicamentului precum şi pentru
reducerea riscului de toxicitate
Cercetările farmacometrice implică totodată şi metode de
biosimulare sau simulare computerizată Aceste metode sunt utilizate
icircn toate fazele de cercetare ale unui medicament de la etapele de
cercetare in vitro pacircnă la ultimele faze de cercetare clinică (pre-
autorizarea medicamentului) Utilizacircnd un număr limitat de
informaţii disponibile metodele de simulare computerizată reduc
semnificativ timpul şi costurile cercetării din domeniul farmaceutic
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
3
Astfel avantajul biosimulării este că reduce icircnlocuieşte şi
perfecţionează metodele de cercetare făcacircnd aplicabil principiul
―celor trei R (replacement reduction refinement) atacirct icircn cercetarea
experimentală pe animale de laborator cacirct şi icircn studiile clinice
Chiar şi după introducerea unor asemenea metode cercetarea
unui nou medicament rămacircne un proces icircndelungat ce necesită
costuri ridicate iar eficienţa nu este icircntotdeauna vizibilă Astfel
pentru obţinerea unui medicament nou eficient din circa zece mii de
substanţe cercetate doar una maxim două molecule ―supravieţuiesc
testărilor iar pacircnă la punerea pe piaţă a medicamentului cheltuielile
de cercetare pot ajunge la sute de milioane euro bani ce se vor regăsi
icircn costul final al medicamentului
Din acest motiv obţinerea medicamentelor generice a
constituit o adevărată ―revoluţie icircn industria farmaceutică
Medicamentul generic este dezvoltat pe baza patentului unui
medicament original Preţul său e mult mai redus decacirct al
originalului ceea ce permite un acces mai larg al pacienţilor la
tratament
Din considerente farmacoeconomice utilizarea
medicamentelor generice este icircncurajată de către autorităţile icircn
domeniul sănătăţii substituţia generică fiind introdusă icircn peste 22 de
ţări europene şi icircn cea mai mare parte a Statelor Unite Dar
neicircncrederea opiniei publice icircn ce priveşte echivalenţa terapeutică
dintre medicamentul generic şi cel original limitează utilizarea
genericelor Unii autori au sugerat deja că pentru anumite categorii
de medicamente studiile de bioechivalenţă nu sunt suficiente pentru
a stabili echivalenţa terapeutică fiind necesare şi alte date preclinice
şi sau clinice [294]
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică -
farmacodinamică oferă o caracterizare corespunzătoare a
relaţiei doză - expunere (biodisponibilitate) - răspuns (ca măsură
a eficienţei medicamentului)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
4
Lucrarea de faţă se icircnscrie icircn linia cercetării
farmacometrice a medicamentelor generice mai exact a
studiilor clinice care oferă estimarea descrierea şi analiza
relaţiei concentraţie - efect
Justificarea alegerii temei
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică Evaluarea bioechivalenţei poate fi realizată prin abordări
diferite icircn funcţie de criteriile urmărite farmacocinetice
farmacodinamice sau de eficacitate clinică Bioechivalenţa ce poate
fi medie individuală sau populaţională este stabilită pe criterii
farmacocinetice
Reglementată de autorităţile din domeniu bioechivalenţa
reprezintă principala modalitate de cercetare a medicamentului
generic (icircn demonstrarea bioechivalenţei studiile farmacodinamice
sau de eficacitate sunt mai puţin sensibile decacirct evaluările
farmacocinetice)
Deşi icircn prezent evaluarea farmacodinamică are o utilizare
limitată icircn cercetarea medicamentelor generice modelele
farmacocinetice - farmacodinamice ar putea constitui un instrument
eficient de cercetare pentru a estima consecinţele modificării
biodisponibilităţii medicamentului asupra efectului său terapeutic Icircn
acest sens modelarea farmacocinetică -farmacodinamică reprezintă
un pas icircnainte icircn verificarea echivalenţei terapeutice dintre un
medicamentul generic şi medicamentul original corespunzător
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
5
Icircn acest sens modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică reprezintă un pas icircnainte icircn verificarea
echivalenţei terapeutice dintre un medicamentul generic şi
medicamentul original corespunzător
Scopul lucrării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 4 MOTIVAŢIA SCOPUL ŞI
OBIECTIVELE CERCETĂRII
41 Motivaţia studiilor
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Reglementările icircn domeniul cercetării şi autorizării
medicamentelor generice stipulează efectuarea studiilor clinice de
bioechivalenţă in vitro şi in vivo Astfel un medicament generic
poate fi autorizat dacă icircntruneşte icircn principal criteriile
farmacocinetice prevăzute icircn ghidurile de investigare a
biodisponibilităţii şi bioechivalenţei Medicamentul generic
conţinacircnd aceeaşi substanţă activă ca şi medicamentul original
devine disponibil pe piaţă icircn momentul icircn care patentul care
protejează brand-ul expiră devenind competitor la preţuri mult mai
reduse[61]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
6
Substituţia generică este posibilă icircn momentul icircn care a fost
stabilit caracterul interschimbabil dintre medicamentul generic şi
medicamentul de referinţă corespunzător
Echivalenţa dintre două produse medicamentoase permite
interschimbarea lor (interchangeability) Deci icircn cazul unui pacient
fie se iniţiază un tratament cu medicament generic icircn locul
originalului corespunzător (prescribability) fie se icircntrerupe
administrarea medicamentului original icircnlocuindu-se cu genericul
său (switchability)
Icircn cercetarea medicamentului generic bioechivalenţa rămacircne
cel mai ieftin rapid şi eficient mod de a evidenţia echivalenţa
terapeutică
Din momentul introducerii condiţiei de bioechivalenţă icircn
urmă cu aproximativ 40 ani agenţiile icircn domeniul autorizării
medicamentului au raportat un număr foarte mare de studii care au
icircnregistrat eşec
Bioinechivalenţa nu s-a datorat icircntotdeauna diferenţelor
privind calitatea icircn procesul de fabricaţie a medicamentulului ci au
fost luate icircn discuţie şi particularităţi ale medicamentelor investigate
(variabilitate farmacocinetică indice terapeutic) şi grup de studiu
necorespunzător adaptat medicamentului testat Din astfel de motive
autorităţile americane au propus conceptele de bioechivalenţă
populaţională respectiv individuală pentru a aduce informaţii
suplimentare privind variabilitatea la medicament sau relaţia subiect
ndash tratament
Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare in vitro
ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile fiind
actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai corecte
privind medicamentul testat
Cel mai frecvent bioechivalenţa este stabilită icircn urma unui
studiu cu model dublu ndash icircncucişat şi administrarea medicamentelor icircn
doză unică Din acest motiv pentru medicamentul generic apar o
serie de estimări precum nivelurile de medicament la steady ndash state
pe baza datelor obţinute prin aministrare icircn doză unică sau informaţii
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
7
asupra eficienţei medicamentului la pacienţi pe baza datelor obţinute
la subiecţi sănătoşi Deoarece este dezvoltat pe baza patentului
medicamentului original se consideră că aceste date corespund cu
cele raportate pentru medicamentul de referinţă [190]
Date din literatura de specialitate au scos icircn evidenţă icircnsă
diferenţe icircn evoluţia unor boli icircn urma substituţiei generice
conducacircnd la noi opţiuni luate icircn calcul pentru cercetarea
medicamentului generic
Icircn acest context metode de analiză corelată farmacocinetică ndash
farmacodinamică oferă posibilitatea caracterizării relaţiei dintre doza
administrată concentraţia de medicament respectiv efectul produs
de acesta Această modalitate permite descrierea efectelor
farmacodinamice ale medicamentului icircn funcţie de rata şi mărimea
absorbţiei acestuia Astfel analiza farmacodinamică este o
modalitate complementară de studiu a medicamentelor generice
oferind informaţii suplimentare referitoare la răspunsul la
medicament atacirct din punct de vedere al eficacităţii acestuia cacirct şi a
reacţiilor sale adverse
Icircn acest domeniu de cercetare medicaţia antidiabetică
constituie o clasă terapeutică cu un impact deosebit icircn practica
medicală Diabetul zaharat una dintre bolile cu incidenţă
extraordinar de mare la nivel mondial Rapoartele internaţionale
estimează faptul că aproximativ 171 milioane persoane prezintă
diabet zaharat numărul acestora fiind icircn continuă creştere putacircnd
ajunge de 2 ori mai mare icircn 2030 Această afecţiune este deosebit de
importantă datorită evoluţiei sale severe Diabetul constituie o cauză
de deces la aproximativ 37000 persoanean Icircn plus complicaţiile
diabetului sunt icircn continuă creştere Icircn SUA sunt estimate circa 6000
cazurian de orbire prin retinopatie diabetică 40000 amputărian ca
urmare a bdquobolii piciorului diabetic sau 4000 cazuri de insuficienţă
renală Raportul OMS arată că icircn general costurile directe de
icircngrijire a pacienţilor cu diabet reprezintă 25 - 15 din bugetele
anuale de icircngrijire a sănătăţii icircn funcţie de prevalenţa diabetului
locale şi tratamentul disponibil
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
8
La momentul actual există numeroase grupe de
medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat tip II
biguanide (metformin buformin) sulfoniluree tiazolidindione
(rosiglitazona pioglitazona etc) inhibitori ai aldoz ndash reductazei
(epalrestat) inhibitori ai alfa ndash glicozidazei (acarboza voglibose)
inhibitori ai 4 dipetidilpeptidazelor (sitagliptin) meglitinide
(repaglinid nateglinid)
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică icircn studiul
medicamentelor antidiabetice are rolul de a clarifica relaţia dintre
nivelul plasmatic al medicamentului eficienţa acestuia icircn controlul
diabetului şi potenţialul toxic (fie prin hipoglicemie fie prin
manifestări de toleranţă) [198 208]
Criteriile surogat de analiză a medicamentelor folosite icircn
tratamentul diabetului zaharat sunt
- glicemia aacute jeun pentru studii clinice de scurtă durată
- hemoglobina glicozilată (HbA1c) pentru evaluarea
controlului glicemiei pe termen lung
- insulinemia aacute jeun sau peptidul C pentru estimarea
producţiei de insulină endogenă sau investigarea rezistenţei la
insulină [238]
Diferite modele matematice farmacocinetice modelare
farmacocinetică ndash farmacodinamică sau fiziologice au fost utilizate
pentru a caracteriza medicamente antidiabetice
Icircntr-un studiu placebo - control glimepirida administrată icircn
doză unică de 2 mg la voluntari sănătoşi a fost caracterizată din punct
de vedere farmacocinetic prin un model bicompartimental cu timp de
latenţă de absorbţie Evaluarea farmacodinamică a investigat
efectul glimepiridei asupra nivelului glicemiei aacute jeun respectiv
asupra nivelului insulinemiei Modelarea farmacocinetică ndash
farmacodinamică a stabilit relaţia icircntre concentraţia plasmatică a
glimepiridei (nivelul maxim fiind atins la 4 ore post - administrare)
cu efectele farmacodinamice (maximum de scădere a glicemiei
respectiv de creştere a insulinemiei fiind atinse la 25 ore) [314]
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
9
Lee şi colab (2004) au caracterizat efectul hipoglicemiant al
metforminei prin un model de răspuns indirect evidenţiind procesul
de histereză prin analiza concentraţie ndash efect Icircntr-un studiu de
simulare a diabetului tip II prin modelare farmacocinetică ndash
farmacodinamică Sun şi colab (2011) au demonstrat creşterea
eficacităţii tratamentului cu metformin prin asociere cu insulină
[168 272]
Modelarea farmacocinetică ndash farmacodinamică populaţională
a efectului hipoglicemiant al gliclazidei cu eliberare prelungită la
pacienţi diabetici utilizacircnd ca biomarkeri glicemia aacute jeun şi HbA1c
a permis caracterizarea surselor de variabilitate interindividuală
gradul de evoluţie al bolii constituind principalul factor
incriminat[92]
42 Scopul cercetării
Icircn acest context scopul tezei de doctorat constă icircn utilizarea
analizei farmacodinamice ca metodă adiţională de investigare a
bioechivalenţei pentru diferite medicamente generice din clasa
antidiabeticelor sulfonilureice icircn vederea obţinerii unor informaţii
estimative asupra eficienţei substituţiei generice la pacienţii
diabetici
43 Obiectivele cercetării
Studiile efectuate au avut următoarele obiective
Efectuarea unui studiu riguros al literaturii de specialitate
referitoare la analiza cantitativă corelaţia şi modelarea
farmacocinetică ndash farmacodinamică
Documentare din literatura de specialitate privind metode de
analiză calitativă şi cantitativă farmacocinetică ndash
farmacodinamică deja existente pentru medicamente
generice
Evaluarea in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă
după administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
10
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Evaluarea in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multiplă la
subiecţi sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
Stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă
gliclazidă)
Stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii in
vivo ai substanţei active din medicamentele testate
(glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
CAPITOLUL 5 MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE
Toate studiile au fost realizate icircn acord cu Regulile de Bună
Practică icircn studiul clinic urmacircnd protocoale de studiu aprobate de
către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor
Medicale respectiv opinia favorabilă a Comisiei Independente de
Etică
Studiile clinice au fost realizate icircn cadrul Centrului de
Evaluare a Medicamentului Iaşi unitate autorizată de Ministerul
Sănătăţi din Romacircnia pentru efectuarea studilor clinice de fază I şi
bioechivalenţă
51 Materiale utilizate
- medicamentul de investigaţie clinică
- medicamentul test (T) medicamentul generic care
conţine substanţă activă icircn concentraţie maximă care poate fi
administrată icircn condiţii de siguranţă la subiecţi sănătoşi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
11
- medicamentul de referinţă (R) medicamentul
original care conţine substanţă activă icircn concentraţie similară
cu medicamentul test
- medicamente pentru a asigura managementul unor eventuale
urgenţe medicale
- reactivi pentru analiza cantitativă a substanţei active din
medicamentul investigat icircn probele biologice specifice fiecărui
studiu icircn parte
52 Metodologia cercetării clinice
521 Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat (2
perioade 2 tratamente 2 secvenţe) prin administrarea
medicamentului investigat icircn doză unică sau multiplă la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii de repaus alimentar (studiu de bioechivalenţă)
522 Obiectivele cercetării
- evaluare in vivo a biodisponibilităţii unui medicament
generic comparativ cu medicamentul original de referinţă după
administrare icircn doză unică sau multiplă la subiecţi sănătoşi icircn
condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- evaluare in vivo a efectului indus de un medicament
antidiabetic generic comparativ cu medicamentul original de
referinţă după administrare icircn doză unică sau multipl la subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea relaţiei doză ndash concentraţie ndash efect pentru
medicamentele testate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
- stabilirea corelaţiei icircntre proprietăţile in vitro şi parametrii
in vivo ai substanţei active din medicamentele testate (glimepiridă
glibenclamidă gliclazidă)
- evaluarea siguranţei icircn administrare a medicamentelor
investigate (glimepiridă glibenclamidă gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
12
523 Populaţia studiată
Icircn studiile efectuate au fost incluşi subiecţi sănătoşi selectaţi
dintr-o bază de date proprie locului de desfăşurare a studiilor
Icircnscrierea icircn baza de date a fost realizată pe bază de voluntariat prin
completarea unor chestionare standard cu informaţii referitoare la
date demografice status social antecedente patologice personale sau
familiale
La icircnceputul fiecărui studiu icircn parte voluntarii au fost
informaţi corespunzător asupra cercetării respective selecţia propriu
ndash zisă urmacircnd numai după ce aceştia au oferit consimţămacircntul de
participare icircn scris
Icircn vederea includerii icircn studiu au fost urmărite criteriile de
includere respectiv excludere prevăzute icircn protocoalele de studiii
aprobate de autorităţile icircn domeniu
5231 Criterii de includere
consimţămacircntul scris al voluntarilor icircnainte de efectuarea
selecţiei
rasă caucaziană de sex masculinfeminin
vacircrsta cuprinsă icircntre 18 şi 50 de ani
indicele de masă corporală icircntre 19 - 25
voluntari declaraţi sănătoşi icircn urma evaluării stării de
sănătate prin examen clinic şi de laborator
capacitatea de a icircnţelege natura şi scopul studiului inclusiv
a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor efecte
secundare
capacitatea de cooperare cu investigatorul şi de a icircndeplini
icircn icircntregime cerinţele studiului
5232 Criterii de excludere
istoric de hipersensibilitate la medicamentul investigat sau
alt medicament din aceeaşi clasă farmacologică istoric de
hipersensibilitate la excipienţi
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
13
istoric de afecţiune alergică semnificativă clinic
alergie intoleranţă sau restricţie alimentară care poate
contraindica participarea la studiu
istoric sau prezenţa oricărei afecţiuni gastro ndash intestinale
sau prezenţa simptomelor digestive afecţiuni hepatice sau renale
care pot interfera cu absorbţia distribuţia metabolismul sau excreţia
medicamentului investigat
istoric sau prezenţa unor afecţiuni cardiovasculare
respiratorii metabolice endocrine hematologice sau psihiatrice
orice manifestare patologică semnificativă clinic cu 3
săptamacircni anterior administrării medicamentului investigat
orice intervenţie chirurgicală la nivel digestiv cu excepţia
apendicectomiei
administrarea oricărui medicament OTC (inclusiv vitamine
sau suplimente nutritive) cu 1 săptamacircnă anterior administrării
medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament prescris cu 2 săptamacircni
anterior administrării medicamentului investigat
administrarea oricărui medicament care poate interfera cu
metabolizarea medicamentului investigat (inductori carbamazepină
barbiturice rifampicină fenitoin glucocorticoizi inhibitori
verapamil
diltiazem eritromicină inhibitori ai MAO cimetidină etc) cu 30 zile
anterior administrării medicamentului investigat
alimente sau băuturi care conţin derivaţi xantinici sau
compuşi icircnrudiţi (cafea ceai ciocolată băuturi energizante) cu 48
ore anterior fiecărei administrări a medicamentului investigat
consum de droguri (amfetamine cocaină opioizi hashish
LSD etc)
istoric de alcoolism
participarea la alt studiu clinic cu minim 6 săptămacircni
anterior primei administrări a medicamentului investigat
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
14
donarea a peste 450 ml sacircnge cu minim 2 luni anterior
primei administrării a medicamentului investigat
lipsa de complianţă a participntului la studiu
orice altă condiţie care icircn opinia investigatorilor poate
afecta participarea subiectului la studiu
sarcină alăptare (pentru subiecţii de sex feminin)
5233 Mărimea grupului de studiu
Mărimea lotului de studiu a fost calculată pe baza datelor din
literatură referitoare la variabilitatea farmacocinetică
intraindividuală luacircnd icircn considerare ca parametru de bază
concentraţia plasmatică maximă şi prin estimarea raportului mediilor
geometrice pentru parametrii farmacocinetici principali ale
medicamentelor investigate Calculele biometrice pentru
determinarea mărimii grupului de studiului au fost realizate prin
software Pass 2008 (NCSS SUA)
Icircn fiecare studiu mărimea grupului a fost stabilită pentru a
asigura o analiză statistică a parametrilor farmacocinetici la un
interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 80 ndash 125 la o putere de
90 şi nivel de semnificaţie de 5
5234 Selecţia subiecţilor
Selectarea subiecţilor icircn vederea includerii icircn studiu a fost
realizată urmacircnd etape descrise icircn protocoalele de studiu aprobate
După obţinerea consimţămacircntului informat de participare la
studiu voluntarii au fost supuşi următorului screening
- anamneză şi examen clinic general
- efectuarea electrocardiogramei
- investigaţii de laborator
o hemoleucogramă
o biochimie glicemie uree creatinină acid uric
transaminaza glutamică oxaloacetică (TGO)
transaminaza glutamică piruvică (TGP) Gamma-
glutamil transpeptidaza (GGT) bilirubină totală
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
15
bilirubină directă proteine totale electroforeză colesterol
total trigliceride)
o dozare β - HCG seric pentru toţi subiecţii de sex
feminin
o sumar de urină
o teste serologice (hepatita B C HIV)
o detecţie urinară de droguri
524 Randomizare
Fiecare subiect inclus icircn studiu a fost codificat şi i s-a alocat
un număr pentru randomizare Subiecţii au fost repartizaţi icircn mod
egal icircn două grupuri de tratament fiecărui subiect fiind administrat
medicamentul test sau cel de referinţă după o secvenţă TR respectiv
RT Randomizarea a fost generată automat prin utilizarea software-
ului Pass 2008 (NCSS SUA)
525 Standardizarea studiului
Icircn fiecare etapă a studiului toţi subiecţii au urmat un program
standard pentru a minimiza sursele de variabilitate
Acest program a cuprins reguli stricte privind
- administrarea medicamentelor
- regimul alimentar consumul de lichide
- activitatea fizică
5251 Administrarea medicamentului de investigaţie
clinică
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică a fost
realizată icircn condiţii aacute jeun după 10 ore repaus alimentar păstracircnd
acelaşi moment al administrării pentru fiecare subiect icircn fiecare etapă
a studiului
Intervalul de timp icircntre administrări icircn studiile unidoză a fost
stabilit după criterii farmacocinetice pentru a evita apariţia un efect
rezidual icircn a doua etapă a studiului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
16
5252 Restricţii aplicate subiecţilor
Administrarea oricărui alt medicament cu excepţia
medicamentelor investigate a fost restricţionată pe tot parcursul
studiului
Regimul alimentar a fost stabilit după o dietă Western fiind
standardizat din punct de vedere al conţinutului cantităţii şi
momentului administrării (prima masă fiind la 4 ore post ndash
administrare) Administrarea de lichide a fost de asemenea
standardizată cu administrarea a cacircte 240 ml apă la intervale de -15
-05 0 20 40 50 80 100 130 ore pre- şi post ndash administrarea
medicamentului (notată 0)
Subiecţilor le-a fost restricţionat consumul de grapefruit
lime şi merişor cu 7 zile icircnainte de prima administrare a
medicamentului investigat pacircnă la finalul studiului consumul de
cafea şi produse care conţin metilxantine cu 48 ore icircnainte de fiecare
administrare a medicamentului pacircnă la finalul fiecărei etape de
studiu consumul de alcool cu 24 ore anterior fiecărei administrări a
medicamentului investigat pacircnă la finalul fiecărei etape de studiu
5253 Recoltarea probelor de sacircnge
Schema de recoltare a probelor de sacircnge a fost stabilită pentru
fiecare studiu icircn parte pe baza datelor din literatură privind
proprietăţile farmacocinetice ale medicamentului de referinţă pentru
a permite caracterizarea corespunzătoare a profilului concentraţie
plasmatică versus timp şi estimarea parametrilor farmacocinetici ai
medicamentelor testate
Anterior administrării medicamentului investigat şi la
intervale de timp regulate concomitent cu recoltările probelor de
sacircnge pentru determinări farmacocinetice pacircnă la 4 ore post ndash
administrare au fost recoltate probe de sacircnge pentru determinarea
glicemiei şi estimarea profilulului farmacodinamic al
medicamentelor investigate icircn condiţii aacute jeun
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
17
53 Metodolgie analitică
Detecţia substanţei active din medicamentele investigate icircn
plasma umană a fost realizată prin o metode specifice validate
anterior studiului pentru următorii parametri selectivitate acurateţe
precizie linearitate sensibilitate reproductibilitate şi stabilitate a
analitului icircn matricea biologică
54 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiile de bioechivalenţă a fost efectuată conform
cerinţelor specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de
investigare a bioechivalenţei
Pentru acceptarea condiţiilor de similaritate icircntre
medicamentele testate a fost necesar ca minimum 75 substanţă
activă să fie eliberată din medicament icircn 45 minute
Icircn situaţii icircn care peste 85 din substanţa activă se dizolvă icircn
mai puţin de 15 minute profilele de dizolvare au fost acceptate ca
similare fără evaluări matematice ulterioare Icircn caz contrar a fost
necesară calcularea factorului de similaritate f2
O valoare peste 50 a f2 a sugerat faptul că profilele de
dizolvare ale medicamentelor comparate sunt similare
55 Metodologia evaluării farmacocinetice
Icircn fiecare studiu pe baza valorilor individuale ale
concentraţiilor plasmatice au fost calculaţi parametrii
farmacocinetici ai
substanţei active din medicamentele investigate prin analiză
necompartimentală
Icircn studiile unidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali ASClast ASCtotal Cmax
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf
Icircn studiul multidoză au fost determinaţi
Parametri farmacocinetici principali
Cmaxss Cminss Cavss ASCss
Parametri farmacocinetici secundari Tmax thalf ptf
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
18
Analiza necompartimentală a parametrilor farmacocinetici a
fost realizată prin integrarea valorilor individuale ale concentraţiilor
plasmatice utilizacircnd software-ului farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
56 Metodologia evaluării farmacodinamice
Pentru evaluare farmacodinamică a fost determinată glicemia
icircn condiţii aacute jeun pacircnă la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost
permis consumul de alimente
Determinările nivelului glicemiei din probe de plasmă au fost
efectuate utilizacircnd analizor automat RX Imola (Randox) prin o
metodă care are la bază principiul de determinare colorimetrică fără
deproteinizare
Icircn urma determinărilor a fost estimat efectul hipoglicemiant al
medicamentelor testate calculat pe baza formulei
100Nivel
NivelEfectEfect
bazal
bazalreadministrapost
Rezultatele individuale obţinute la fiecare moment al
determinării efectului au fost analizate prin metoda
necompartimentală utilizacircnd software-ul farmacocinetic KINETICA
versiune 50 (INNAPHASE Corporation)
57 Analiză statistică a datelor
Parametrii farmacocinetici au fost analizaţi prin metode de
statistică descriptivă fiind determinaţi indicatori de tendinţă
centrală respectiv indicatori ai dispersiei
Pentru a obţine o distribuţie normală valorile parametrilor
farmacocinetici principali au fost logaritmate Valorile logaritmate
natural ale concentraţiei plasmatice maxime şi ale ariei de sub curbă
au fost analizate statistic prin analiza dispersională ANOVA luacircnd
icircn calcul 3 surse de variaţie tratament perioadă şi subiect
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
19
Pentru testarea condiţiilor de bioechivalenţă a fost utilizată ca
metodă parametrică determinarea intervalului de confidenţă Astfel a
fost calculat intervalul de confidenţă (1 - 2α)100 pentru raportul
mediilor populaţionale (μtestμreferinţă) ale parametrilor farmacocinetici
principali Cmax respectiv ASC
Pentru icircndeplinirea condiţiilor de bioechivalenţă intervalul
determinat trebuie să fie icircncadrat icircn limitele 80 ndash 125
Valorile nelogaritmate ale parametrilor farmacocinetici
secundari au fost analizaţi prin aplicarea testului neparametric
Kruskal Wallis
Interpretarea statistică a parametrilor farmacodinamici a fost
realizată utilizacircnd ANOVA metoda măsurătorilor repetate
Testele parametrice şi neparametrice pentru analiza statistică
a parametrilor farmacocinetici au fost realizate prin software Kinetica
50 (INNAPHASE SUA)
CAPITOLUL 6 STUDIU PENTRU EVALUAREA
RELAŢIEI IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
UNUI MEDICAMENT GENERIC LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIMEPIRIDĂ
61 Particularităţi ale metodologiei studiului
611 Medicament de investigaţie
Medicament test (T) ndashGLIMEPIRID 4 mg comprimate
(produs medicamentos generic cu eliberare imediată care conţine 4
mg glimepiridă)
Medicamentul de referinţă (R) AMARYLreg 4 mg
comprimate (Aventis Pharma GmbH Germania)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
20
612 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 24 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 17 probe de sacircnge pacircnă la
240 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 11 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
613 Metodolgie analitică
Detecţia glimepiridei icircn plasma umană a fost realizată prin o
metodă validată LC- MSMS utilizacircnd gliclazida ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru glimepiridă a fost 9940 ngml
614 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei Testul a fost realizat pe cacircte 12 comprimate din
medicamentul test respectiv de referinţă icircn medii de dizolvare
diferite (pH = 12 45 68) precum şi icircn mediul precizat icircn
farmacopee (pH = 7)
62 Rezultate şi discuţii
621 Studiul clinic
Icircn studiul clinic au fost incluşi 24 subiecţi cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2371 plusmn 396 ani (19 ndash 32 ani)
- icircnălţime medie 175 plusmn 01 m (161 - 193 m)
- greutate medie 7031 plusmn 1233 kg (51 ndash 93 kg)
- indice de masă corporală 2256 plusmn 207 (1900 ndash 250)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
21
Toti subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
622 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glimepiridă sunt
notaţi icircn Tabelul VI1 Tabel VI1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glimepiridă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de
calibrare icircntre 9940 - 994000 ngml
Limita minimă de cuantificare 9940 ngml
Limita minimă de detecţie 0621 ngml
623 Rezultate farmacocinetice
6231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medii a glimepiridei la
grupul studiat versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 61
Fig 61 Concentraţia medie a glimepiridei 4 mg (valori nelogaritmate)
după administrare icircn doză unică 4 mg la 24 subiecţi sănătoşi
Pe baza analizei valorilor individuale ale concentraţiei
plasmatice ale glimepiridei pentru ambele medicamente testate s-a
constatat că nivelurile plasmatice medii ale glimepiridei sunt
comparabile fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic
icircntre tratamentele administrate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
22
6232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp şi analiza necompartimentală
prin
sofware farmacocinetic KINETICA 50 au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 24
ore respectiv aria extrapolată la infinit)
Valorile parametrilor farmacocinetici (medie plusmn deviaţie
standard coeficient de variaţie) ale medicamentelor testate sunt
icircnregistrate icircn Tabelul VI2
Pe baza analizei necompartimentale s-a constatat faptul că
valorile concentraţiei plasmatice maxime ale medicamentului generic
(T) a fost de 33293 plusmn 9453 ngml această valoare fiind atinsă la 28
plusmn 093 ore după administrarea medicamentului
Pentru medicamentul de referinţă concentraţia plasmatică
maximă icircn valoare de 31491 plusmn 10876 ngml a fost atinsă la 26 plusmn
083 ore post ndash administrare Tabel VI2 Parametrii farmacocinetici ai glimepiridei - analiză
necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 33483 plusmn 9331 2787 31929 plusmn 10558 3306
ASClast (ngh
ml)
144969 plusmn
41068 2833 151188 plusmn 66577 4403
ASCtotal
(nghml)
151651 plusmn
43122 2843 158350 plusmn 68327 4315
Tmax (ore) 294 plusmn 107 3634 264 plusmn 083 3155
t12 (ore) 338 plusmn 184 5446 400 plusmn 222 5541
Mărimea absorbţiei glimepiridei exprimată prin ASC a fost cu
423 mai redusă pentru medicamentul generic comparativ cu
medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
23
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 959
623 Evaluarea farmacodinamică a glimepiridei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 62
Pe baza datelor de analiză necompartimentală efectul maxim
(3445 pentru medicamentul generic respectiv 4162 pentru
medicamentul de referinţă) a fost atins la intervale de timp similare
pentru medicamentele testate icircnregistracircnd variabilitate
interindividuală mai mare la medicamentul test comparativ cu cel de
referinţă
Fig 62 Efectul glimepiridei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Analiza statistică de varianţă ANOVA prin metoda
măsuratorilor repetate a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
efectele induse de medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim
(p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p =
0040) (Tabel VI4)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
24
Tabel VI4 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -3935 1800 0039 -7659 -0211
R T 3935 1800 0039 0211 7659
624 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glimepiridă 4 mg icircn medii cu pH diferit
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate la pH = 7
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de eliberare a
glimepiridei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 63
Fig 63 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 7
După cum se poate observa icircn datele anterioare ambele
medicamente au prezentat dizolvare peste 80 icircn orice moment al
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
25
determinării Deoarece cantitatea medie de medicament dizolvată icircn 15
minute a fost mai mică decacirct 85 a fost calculat factorul de similaritate
f2 Valoarea obţinută pentru factorul f2 (8281) a fost mai mare de 50
demostracircnd faptul că cele două medicamente testate au avut profile de
dizolvare similare
63 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glimepiridă icircn
concentraţie 4 mg Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca
medicament de referinţă Amarylreg
4mg Studiul clinic de
bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de 24 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn intervalul de icircncredere
90 de 80 ndash 120
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezultatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
Evaluarea in vitro a demonstrat că ambele medicamente
testate au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare la pH =7
fiind mult sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv
68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare in
vitro a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
26
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Analiza de varianţă ANOVA aplicată parametrilor
farmacocinetici de investigare a bioechivalenţei a condus la
următoarele concluzii
- nu există diferenţe semnificative statistic icircntre medicamentele
testate pentru Cmax ASC (p gt 0005 pentru sursa bdquotratament)
- variabilitate interindividuală mare (p semnificativ statistic
pentru sursa de variaţie ―subiect)
Testul neparametric Kruskal Wallis nu a icircnregistrat diferenţe
semnificative icircn evaluarea Tmax şi a timpului de eliminare a
medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative atacirct
pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi pentru aria de sub curbă a
efectului versus timp (p = 0040) icircntre medicamentele testate
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glimepiridă sunt bioechivalente pe baza dizolvării
in vitro şi a farmacocineticii in vivo efectul hipoglicemiant indus de
medicamentul de referinţă este semnificativ statistic mai intens
comparativ cu medicamentul generic cu posibil impact asupra
eficienţei terapeutice icircn tratamentul pe termen lung la pacienţii
diabetici
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
27
CAPITOLUL 7 STUDIU ASUPRA RELAŢIEI DINTRE
BIODISPONIBILITATEA ŞI EFECTUL UNUI
MEDICAMENT GENERIC CU STRUCTURĂ
SULFONILUREICĂ LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash
GLIBENCLAMIDĂ
71 Particularităţi ale metodologiei studiului
711 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndash GLIBENCLAMIDA 35 mg
comprimate filmate (medicament generic cu eliberare imediată care
conţine 35 mg glibenclamidă)
Medicamentul de referinţă (R) EUGLUCON Nreg 35 mg
comprimate filmate (Aventis Pharma GmBH Germania)
712 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiului
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 28 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 7 zile icircntre administrări
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică 18 probe de sacircnge pacircnă la
480 ore post ndash administrarea medicamentului
- pentru analiza farmacodinamică 9 probe de sacircnge pacircnă la
40 ore post ndash administrarea medicamentului
713 Metodolgie analitică
Detecţia glibenclamidei icircn plasma umană a fost realizată
utilizacircnd o metodă HPLC cu fluorescenţă icircn timp ce detecţia
standardului intern (diclofenac) a fost realizată UV Probele au fost
obţinute printr-o metodă de extracţie lichid ndash lichid Limita minimă
de cuantificare pentru gliclazida a fost 9995 ngml
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
28
714 Metodologia testării in vitro
Compararea profilelor de dizolvare ale medicamentelor
testate icircn studiul de bioechivalenţă a fost efectuată conform cerinţelor
specificate icircn farmacopeea europeană şi icircn ghidurile de investigare a
bioechivalenţei A fost de asemenea evaluat factorul de similaritate f2
72 Rezultate şi discuţii
721 Studiul clinic
Icircn studiu au fost incluşi 28 subiecţi (20 subiecţi de sex
masculin şi 12 subiecţi de sex feminin) cu următoarele caracteristici
demografice
- vacircrstă medie 2281 plusmn 236 ani (1035)
- icircnălţime medie 173 plusmn 007 m (42)
- greutate medie 663 plusmn 80 kg (1207)
- indice de masă corporală 2218 plusmn 197 (888)
Toţi subiecţii au finalizat studiul şi au fost incluşi icircn analiza
statistică
722 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru glibenclamidă
sunt notaţi icircn Tabelul VII1
Tabel VII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
glibenclamidă
Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre
9995 - 499750 ngml
Limita minimă de
cuantificare
9995 ngml
723 Rezultate farmacocinetice
7231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
Profilul concentraţiei plasmatice medie a glibenclamidei
versus timp este reprezentată grafic icircn Figura 71
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
29
Fig 71 Concentraţia medie a glibenclamidei 35 mg (valori
nelogaritmate) după administrare icircn doză unică 35 mg la 28 subiecţi sănătoşi
Evaluacircnd valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
glibenclamidei pentru medicamente testate s-a constatat că nivelurile
plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile fără a fi
identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
7232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
Icircn urma integrării computerizate a valorilor individuale ale
concentraţiei plasmatice versus timp au fost deteminaţi parametrii
farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul de icircnjumătăţire
plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru intervalul 0 ndash 48
ore respectiv aria extrapolată la infinit) Valorile parametrilor
farmacocinetici (medie plusmn deviaţie standard coeficient de variaţie) ale
medicamentelor testate sunt icircnregistrate icircn Tabelul VII2
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
de 20655 plusmn 5793 ngml cu 3 mai mică decacirct icircn cazul
medicamentului de referinţă
Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
relativ similar pentru medicamentele testate fără a fi identificate
diferenţe semnificative prin tesul Kruskal Wallis
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
30
Tabel VII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai glibenclamidei-
analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 20655 plusmn 5793 2805 21344 plusmn 6212 2910
ASClast
(ngh ml)
89580 plusmn 32040 3576 93135 plusmn 28703 3082
ASCtotal
(nghml)
93578 plusmn 33219 3550 97013 plusmn 29913 3083
AUC extra () 435 plusmn 179 4122 398 plusmn 153 3835
Tmax (ore) 237 plusmn 066 2775 250 plusmn 079 3141
t12 (ore) 391 plusmn 182 4656 376 plusmn 175 4656
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 960
724 Evaluarea farmacodinamică a glibenclamidei
Profilul hipoglicemic al medicamentelor testate este
reprezentat grafic icircn Figura 72
Fig 72 Efectul glibenclamidei asupra glicemiei aacute jeun după administrarea
medicamentului generic respectiv medicamentului original
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
31
Analiza statistică de varianţă ANOVA nu a evidenţiat
diferenţe semnificative icircntre efectele induse de medicamentele
testate atacirct pentru efectul maxim (p = 0118) cacirct şi pentru aria de
sub curbă a efectului versus timp (p = 054818) (Tabel VII5)
Tabel VII5 Analiza statistică de varianţă ANOVA pentru evaluarea efectului
(I)
T_VS_R
(J)
T_VS_R
Diferenţă
medie
(I-J)
Eroare
standard
p
Interval de icircncredere
95
Limita
inferioară
Limita
superioară
T R -2522 1564 0118 -5731 0686
R T 2522 1564 0118 -0686 5731
725 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in
vitro
Pentru evaluarea similarităţii medicamentelor testate studiul
in vivo a fost completat de testul de dizolvare in vitro care a oferit
informaţii suplimentare referitoare la profilul de dizolvare al
medicamentelor care conţin glibenlcamidă 35 mg
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
glibenclamidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura
73
Fig 73 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
32
Rezultatele au demonstrat următoarele
- cantitatea de glibenclamid dizolvată este mai mare de 75
icircn 45 de minute atacirct pentru produsul test cacirct şi pentru cel referinţă
- dizolvarea medicamentului testat este asemănătoare cu cea a
medicamentului de referinţă
73 Concluzii
Studiul a avut drept scop testarea in vivo a unui nou
medicament generic avacircnd ca substanţă activă glibenclamidă icircn
concentraţie 35 mg
Pentru desfăşurarea studiului clinic a fost ales ca medicament de
referinţă Euglucon Nreg
35 mg
Studiul clinic de bioechivalenţă a fost realizat pe un grup de
28 subiecţi sănătoşi
Testarea a avut la bază determinarea şi analiza statistică a
parametrilor farmacocinetici pentru stabilirea condiţiilor de
bioechivalenţă respectiv Cmax şi ASC Condiţia de bioechivalenţă
este icircndeplinită pentru un raport al mediilor geometrice ale valorilor
logaritmate ale acestor parametri cuprins icircn limitele 80 ndash 120 ale
intervalul de icircncredere 90
Analiza farmacocinetică in vivo a fost corelată cu date
experimentale in vitro privind profilul de dizolvare al
medicamentului generic comparativ cu medicamentul de referinţă
Suplimentar acestor criterii a fost evaluat comparativ profilul
farmacodinamic al medicamentelor testate Deoarece au fost testate
medicamente hipogliceminate au fost urmărite valorile glicemiei icircn
condiţii a jeun pacircnă la 4 ore post administrare moment icircn care a fost
permis primul consum de alimente Rezltatele obţinute au fost
analizate icircn corelaţie cu profilul farmacocinetic al medicamentelor
investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
- evaluarea in vitro utilizacircnd mediu de dizolvare cu pH =7 a
profilelor de dizolvare a medicamentelor testate a demonstrat că
ambele medicamente au fost caracterizate prin capacitate de
dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv 45 minute
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
33
Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat similaritate
icircn dizolvare a medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de
referinţă
Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 40 ore
post ndash administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele douămedicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Icircn concluzie studiul clinic a evidenţiat că medicamentele
testate conţinacircnd glibenclamidă sunt bioechivalente pe baza
profilelor de dizolvare in vitro şi a farmacocineticii in vivo de
asemenea nu au fost icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre efectul
hipoglicemiant indus de medicamentul de referinţă respectiv
medicamentul generic Aceste rezultate pot conduce la ipoteza că
tratamentul cu medicamentul generic conţinacircnd glibenclamidă va
asigura aceeaşi eficienţă terapeutică precum medicamentul original
corespunzător
CAPITOLUL 8 STUDIU DE EVALUARE A RELAŢIEI
IcircNTRE BIODSPONIBILITATEA ŞI EFECTUL
HIPOGLICEMIANT AL UNUI MEDICAMENT GENERIC CU
ELIBERARE PRELUNGITĂ
LA SUBIECŢI SĂNĂTOŞI ndash GLICLAZIDĂ
81 Particularităţi ale metodologiei studiului
811 Medicament de investigaţie clinică
Medicament test (T) ndashGLICLAZIDA EP 30 mg (produs
medicamentos generic cu eliberare prelungită care conţine 30 mg
gliclazidă)
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
34
Medicamentul de referinţă (R) DIAPRELregMR 30 mg
comprimate cu eliberare prelungită
812 Metodolgia cercetării clinice
Descrierea studiilor
Studiul unidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză unică la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre administrări
Studiul multidoză
Studiu unicentric deschis randomizat dublu ndash icircncrucişat cu
administrarea medicamentelor testate icircn doză multiplă la 12 subiecţi
sănătoşi icircn condiţii aacute jeun cu wash ndash out 14 zile icircntre etapele
studiului
Administrarea medicamentului de investigaţie clinică
Studiul unidoză
Administrarea unei singure doze de gliclazidă 30 mg
(comprimate cu eliberare prelungită) icircn condiţii aacute jeun (după 10 ore
de repaus alimentar)
Studiul multidoză
Administrarea a cacircte o doză de gliclazidă 30 mg (comprimate
cu eliberare prelungită) pe zi timp de 4 zile după 10 ore de repaus
alimentar Ultima doză de medicament a fost administrată icircn condiţii
aacute jeun (după 10 ore de repaus alimentar)
Recoltarea probelor de sacircnge
- pentru analiza farmacocinetică
Studiul unidoză 16 probe de sacircnge pacircnă la 360 ore post ndash
administrarea medicamentului
Studiul multidoză 17 probe de sacircnge pacircnă la 480 ore după
administrarea ultimei doze de medicament
Studiul unidoză respectiv multidoză 5 probe de sacircnge pacircnă
la 40 ore post ndash administrarea medicamentului
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
35
813 Metodolgie analitică
Detecţia gliclazidei icircn plasma umană a fost realizată utilizacircnd
o metodă HPLC cu detecţie UV utilizacircnd glipizid ca standard intern
Limita minimă de cuantificare pentru gliclazida a fost 510 ngml
2 Rezultate şi discuţii
821 Studiul clinic
Icircn studiul unidoză au fost incluşi 12 subiecţi (10 subiecţi de
sex masculin şi 2 subiecţi de sex feminin) cu următoarele
caracteristici demografice
- vacircrstă medie 2283 plusmn 443 ani (1939)
- icircnălţime medie 175 plusmn 006 m (356)
- greutate medie 658 plusmn 799 kg (1215)
- indice de masă corporală 2133 plusmn 18 (846)
Toţi subiecţii au finalizat studiul
Icircn studiul multidoză au fost incluşi aceiaşi 12 subiecţi din
studiul unidoză Toţi subiecţii au finalizat studiul
822 Rezultate analitice
Principalii parametri analitici rezultaţi pentru gliclazidă sunt
notaţi icircn Tabelul VIII1
Tabel VIII1 Acurateţea precizia şi linearitatea domuniului de calibrare pentru
gliclazidă Linearitate Domeniul de linearitate al curbei de calibrare icircntre 51 - 3060 ngml
Acurateţe Standard 952 - 1051
Probe de control 1009 - 1034
Precizie Standard 268 - 72
Probe de control 45 - 68
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
36
823 Rezultate farmacocinetice
8231 Determinarea valorilor concentraţiilor plasmatice
individuale
82311 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză unică
Reprezentarea grafică a concentraţiei medii versus timp este
prezentată icircn Figura 81
Valorile individuale ale concentraţiilor plasmatice ale
medicamentelor testate sunt prezentate sunt reprezentate grafic icircn
figurile 82 (pentru medicamentul generic) respectiv 83 (pentru
medicamentul de referinţă)
Analiza valorilor individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei pentru medicamente testate a condus la concluzia că
nivelurile plasmatice medii ale substanţei active sunt comparabile
fără a fi identificate diferenţe semnificative statistic icircntre tratamente
82312 Determinarea valorilor concentraţiilor
plasmatice individuale după administrare icircn doză multiplă
Graficul concentraţiei medii versus timp este prezentat icircn
Figura 82
Valorile individuale ale concentraţiei plasmatice ale
gliclazidei obţinute icircn cazul administrării medicamente lor testate icircn
doză multiplă au demonstrat că nu există diferenţe semnificative
statistic icircntre tratamente privind profilul plasmatic al substanţei
active
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
37
Fig 81 Concentraţia medie a gliclazidei (valori nelogaritmate) după
administrarea icircn doză unică 30 mg la 12 subiecţi sănătoşi
Fig 82 Concentraţia medie a gliclazidei după administrare icircn doză
multiplă la 12 subiecţi sănătoşi
8232 Analiză farmacocinetică necompartimentală
82321 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză unică
Parametrii farmacocinetici Cmax (ngmL) Tmax (ore) timpul
de icircnjumătăţire plasmatică thalf (ore) aria de sub curbă (ASC pentru
intervalul 0 ndash 36 ore respectiv aria extrapolată la infinit) au fost
calculaţi prin analiză farmacocinetică necompartimentală pe baza
valorilor concentraţiilor individuale
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
38
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII2
Tabel VIII2 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 95292 plusmn 29947 3142 103144 plusmn 24527 2378
ASClast(ngh ml) 2199535plusmn 965287 4389 2030254plusmn 696523 3431
ASCtotal (nghml) 2519577plusmn 1154621 4583 2319944plusmn 844594 3641
Tmax (ore) 983 plusmn 501 5091 846 plusmn 304 3595
t12 (ore) 1405 plusmn 207 1476 1413 plusmn 243 1717
Analiza farmacocinetică a stabilit faptul că nivelul
concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului generic (T) a fost
cu aproximativ 8 mai redusă decacirct icircn cazul medicamentului de
referinţă (95292 plusmn 29947 ngml versus 103144 plusmn 24527) Acelaşi
procent de 8 a exprimat diferenţa de mărime a absorbţiei
medicamentelor testate valoarea ariei de sub curbă fiind mai mare
pentru medicamentul de referinţă
Icircn urma determinării parametrilor farmacocinetici s-a
constatat că biodisponibilitatea relativă a medicamentului generic
faţă de medicamentul de referinţă este 108
82322 Determinarea parametrilor farmacocinetici ai
gliclazidei după administrare icircn doză multiplă
Pe baza valorilor concentraţiilor individuale obţinute după
administrare icircn doză multiplă a medicamentelor testate au fost
determinaţi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) minimă (Cmin)
respectiv medie (Cav) precum şi aria de sub curbă (ASCss) şi gradul
de fluctuaţie (ptf) (Anexa 3)
Valorile medii şi interpretarea statistică (medie deviaţie
standard coeficient de variaţie) sunt notate in Tabelul VIII3
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
39
Tabel VIII3 Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai gliclazidei
obţinuţi prin analiză necompartimentală după administrare icircn doză multiplă
Parametru
farmacocinetic
T R
Medie plusmn Dev std CV Medie plusmn Dev std CV
Cmax (ngml) 157266 plusmn 5855 3723 172496plusmn 74937 4344
Cmin (ngml) 16212 plusmn 8132 5016 15864 plusmn 9020 5685
Cav (ngml) 65476 plusmn 25357 3873 6608 plusmn 27555 4170
ASCss (nghml) 3142853 plusmn 1217141 3873 3130144plusmn 136992 4377
ptf () 22041 plusmn 4823 2189 24214 plusmn 4727 1952
După cum reiese din tabelul de mai sus medicamentele
testate au prezentat niveluri relativ similare pentru concentraţia
plasmatică medie şi aria de sub curbă După administrare icircn doză
multiplă
medicamentul de referinţă a icircnregistrat niveluri mai mari pentru
concentraţia plasmatică minimă (2) respectiv maximă (8)
824 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei
8241 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză unică
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
83
Determinarea glicemiei icircn condiţii aacute jeun icircnainte de
administrarea medicamentelor a evidenţiat faptul că nu au existat
diferenţe semnificative icircntre subiecţi privind nivelurile bazale ale
glicemiei
După administrarea medicamentelor testate au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Efectul hipoglicemiant s-a accentuat la 20 ore post ndash
administrare odată cu identificarea unor niveluri cuantificabile de
gliclazidă icircn plasmă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
40
000
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 83 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză unică
Medicamentul de referinţă a exercitat efect hipoglicemiant mai
pronunţat (Figura 83) dar analiza statistică a valorilor obţinute prin
măsurători repetate nu a identificat diferenţe semnificative statistic
icircntre medicamentele testate (pgt005)
A fost raportată o variabilitate interindividuală semnificativă
(plt005) datorită grupului de studiu redus la 12 subiecţi
Deoarece măsurătorile au fost realizate doar pacircnă la 4 ore
post ndash administrare nu a putut fi identificat timpul la care a fost atins
efectul maxim al medicamentelor testate şi mărimea acestui efect
8242 Evaluarea farmacodinamică a gliclazidei după
administrare icircn doză multiplă
Diferenţele icircntre efectele medicamentelor testate la fiecare
moment al determinării glicemiei este reprezentat grafic icircn Figura
84
Şi icircn cazul administrării mi multor doze de gliclazidă au fost
icircnregistrate scăderi ale nivelului glicemic pacircnă la ultima determinare
la 4 ore post ndash administrare cacircnd a fost permis primul consum de
alimente Similar cu efectul după doză unică scăderea glicemiei s-a
accentuat la 20 ore post ndash administrare odată cu identificarea unor
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
41
niveluri cuantificabile de gliclazidă icircn plasmă Deoarece măsurătorile au
fost realizate doar pacircnă la 4 ore post ndash administrare nu a putut fi
identificat timpul la care a fost atins efectul maxim al medicamentelor
testate şi mărimea acestui efect
000
500
1000
1500
2000
2500
Efect ()
1 2 3 4
Timp (ore)
R
T
Fig 84 Valoarea medie a efectului indus de gliclazidă icircn timp după
administrare icircn doză multiplă
Spre deosebire de efectul rezultat după singură doză pe
măsura acumulării gliclazidei prin administrări repetate au fost
icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre tratamente efectul indus de
medicamentul de referinţă fiind semnificativ statistic (p = 0000) mai
intens decacirct icircn cazul medicamenului generic
825 Corelaţii in vitro ndash in vivo Testul de dizolvare in vitro
Conform Farmacopeei Europene au fost evaluate comparativ
profilele de dizolvare ale medicamentelor testate icircn mediu tampon
fosfat la pH = 74 Detecţia gliclazidei a fost realizată prin metodă
spectrofotometrică la lungimi de undă de 226 nm respectiv 290 nm
determinacircnd cantitatea de gliclazidă dizolvată la 60 120 240 480 şi
720 minute
Reprezentarea grafică a profilelor comparative de dizolvare a
gliclazidei din medicamentele testate este prezentată icircn Figura 85
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
42
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
60 120 240 480 720
Timp (minute)
gli
cla
zid
a d
izo
lvata
(
)
Gliclazida MR
Diamicron MR
Fig 85 Profil de dizolvare al medicamentului generic comparativ cu
medicamentul de referinţă la pH 74
Rezultatele obţinute din testul de dizolvare in vitro şi studiul
de bioechivalenţă au fost utilizate pentru a stabili corelaţia in vitro ndash
in vivo pentru gliclazidă atacirct pentru medicamentul generic precum
şi pentru medicamentul de referinţă Pentru a dezvolta această
corelaţie au fost analizate comparativ cantitatea de gliclazidă
absorbită (exprimată procentual) respectiv cantitatea de medicament
dizolvată (exprimată procentual) Procentul de gliclazidă absorbită icircn
fiecare moment al analizei a fost calculat pe baza ecuaţiei Wagner ndash
Nelson
100ASCtotal
ASC
k
C(t)Absorbit last
e
A fost calculat coeficientul de regresie (r2) corelaţia fiind
considerată optimă pentru o valoare a coeficientului cacirct mai
apropiată de 1
Reprezentarea grafică a relaţiei icircntre profilul de dizolvare in
vitro respectiv profilul farmacocinetic in vivo al medicamentului
generic cu eliberare prelungită care conţine gliclazidă este prezentată
icircn Figura 86 iar pentru medicamentul de referinţă icircn Figura 87
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
43
Fig 86 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul generic
Pentru medicamentul generic relaţia in vitro ndash in vivo a fost
exprimată prin următoarea ecuaţie de regresie Y = 10376 -
03862X
Valoarea coeficientului de corelaţie a fost de 0912 sugeracircnd
faptul că au fost utilizate condiţii in vitro care să ofere estimări
asupra performanţei in vivo a gliclazidei icircn cazul medicamentului cu
eliberare prelungită
Icircn schimb pentru medicamentul original corelaţia a fost
exprimată prin ecuaţia de regresie Y = 8964 + 899X iar valoarea
coeficientului de corelaţie a fost de 0762
Fig 87 Relaţia in vitro ndash in vivo pentru medicamentul de referinţă
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
44
Diferenţa icircntre valoarea acestui coeficient icircntre medicamentele
testate a sugerat faptul că deşi medicamentul original şi cel generic
au prezentat profile de dizolvare similare aceste condiţii de dizolvare
nu au fost relevante pentru ambele medicamente pentru a estima
comportamentul in vivo
CONCLUZII FINALE
Icircn prezent din considerente farmacoeconomice piaţa
medicamentelor generice este icircn continuă dezvoltare Costurile mai
scăzute ale dezvoltării şi cercetării medicamentelor generice
comparativ cu cele ale medicamentele originale oferă posibilitatea
obţinerii unor medicamente mai accesibile pacienţilor
Chiar icircn aceste condiţii medicamentul generic este un subiect
deschis şi uneori controversat Ghidurile de specialitate au stabilit
criterii mai amănunţite care să permită interschimbarea
medicamentului original cu cel de referinţă Bioechivalenţa medie
modalitatea standard de testare a medicamentului generic poate fi
icircnlocuită cu metode de evaluare a bioechivalenţei individuale sau
populaţionale Icircn plus metodologia analitică sau testele de cercetare
in vitro ale medicamentelor generice devin din ce icircn ce mai sensibile
fiind actualizate icircn permanenţă pentru a obţine rezultate cacirct mai
corecte privind medicamentul testat
Evaluarea farmacodinamică a medicamentului generic este
aplicată icircn momentul de faţă doar icircn situaţii stricte respectiv pentru
medicamente care nu ating concentraţii plasmatice măsurabile (de
exemplu pentru medicamente cu administrare inhalatorie sau topică)
Deşi nu este reglementată analiza farmacodinamică poate
aduce informaţii suplimentare referitoare la medicamentul generic
Icircn acest context scopul studiilor efectuate ăn această lucrare a
fost de a evalua diferite medicamente generice antidiabetice cu
structură sulfonilureică glimepiridă glibenclamidă şi gliclazidă
Deoarece aceste medicamente sunt de generaţie nouă ele sunt
preferate icircn tratamentul diabetului zaharat de tip II Pe de altă parte
compuşii sulfonilureici sunt caracterizaţi prin variabilitate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
45
interindividuală mare la steady-state ceea ce conduce la un răspuns
terapeutic necorespunzător
Două dintre medicamentele investigate glimepirida şi
glibenclamida sunt metabolizate hepatic sub acţiunea izoformei
CYP2C9 (fiind demonstrat faptul că polimorfismul genetic al acestei
izoforme influenţează farmacocinetica celor două sulfonilureice) Icircn
plus glibenclamida este caracterizată printr-o variabilitate
interindividuală mare icircn procesul de absorbţie
Spre deosebire de glibenclamidă şi glimepiridă (medicamente
cu eliberare imediată) gliclazida a fost formulată sub formă de
comprimate cu eliberare perlungită permiţacircnd investigarea icircn
condiţii de administrare icircn doză unică şi multiplă
Evaluarea acestora medicamente a avut la bază testarea
proprietăţilor in vitro şi determinarea parametrilor farmacocinetici
pentru testarea bioechivalenţei comparativ cu medicamentele de
referinţă specifice Icircn plus icircn fiecare studiu a fost luat icircn calcul un
biomarker specific pentru analiza farmacodinamică a
medicamentelor investigate
Rezultatele obţinute au condus la următoarele concluzii
I Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glimepiridă 4 mg
1 Evaluarea in vitro a demonstrat că medicamentele testate
au prezentat cea mai mare capacitate de dizolvare (pH =7) fiind mult
sub 85 icircn celelalte medii testate (pH =12 45 respectiv 68)
Evaluarea factorului f2 a evidenţiat similaritate icircn dizolvare a
medicamentului generic icircn comparaţie cu cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici in vivo după
administrarea icircn doză unică a demonstrat bioechivalenţa
medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un raport TR 107
şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9513-12011
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două tratamente la grupul
de studiu analizat medicamentul de referinţă determinacircnd icircn orice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
46
moment al determinării efect hipoglicemiant mai accentuat şi cu
variabilitate mai redusă decacirct medicamentul generic Analiza
statistică ANOVA a parametrilor farmacodinamici calculaţi prin
metodă necompartimentală a evidenţiat diferenţe semnificative icircntre
medicamentele testate atacirct pentru efectul maxim (p = 002) cacirct şi
pentru aria de sub curbă a efectului versus timp (p = 0040)
4 Din punctul de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
II Cercetarea unui medicament generic autohton care
conţine glibenclamidă 35 mg
1 Evaluarea in vitro a profilelor de dizolvare a
medicamentelor testate utilizacircnd un mediu de dizolvare cu pH =7 a
demonstrat că ambele medicamente au fost caracterizate prin
capacitate de dizolvare foarte bună (peste 85) la 15 30 respectiv
45 minute Valoarea calculată a factorului f2 de 7179 a evidenţiat
similaritate icircn dizolvarea medicamentului generic icircn comparaţie cu
cel de referinţă
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate pentru Cmax a fost obţinut un
raport TR 097 şi interval de icircncredere 90 cuprins icircntre 9042-
10418
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a demonstrat
scăderi semnificative ale glicemiei icircn condiţii a jeun pacircnă la 4 ore
post-administrare efectul icircnregistrat fiind comparabil pentru cele
două medicamente testate Efectul maxim hipoglicemiant fără
diferenţe semnificative statistic icircntre cele două medicamente a fost
atins la intervale de timp relativ similare
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
47
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost bine tolerate fără a fi icircntregistrate
reacţii adverse grave neaşteptate
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza
absenţei diferenţelor icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la
pacienţi diabetici icircn urma substituţiei generice
III Cercetării unui medicament generic cu eliberare
prelungită autohton care conţine gliclazidă 30 mg
1 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză unică a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
2 Determinarea parametrilor farmacocinetici după
administrarea medicamentelor icircn doză multiplă a demonstrat
bioechivalenţa medicamentelor testate
3 Evaluarea parametrilor farmacodinamici a evidenţiat
următoarele
- după administrare icircn doză unică nu au fost icircnregistrate
diferenţe semnificative ale profilelor hipoglicemiante ale
medicamentelor testate cu variabilitate mare de răspuns icircntre
subiecţi
- după administrarea mai multor doze concomitent cu tendinţa
de acumulare a medicamentului icircn organism diferenţele icircntre
efectele exercitate de medicamente au devenit semnificative efectul
fiind mai intens pentru medicamentul de referinţă
Rezultatele obţinute icircn cazul administrării repetate a
medicamentelor conduc la ipoteza că administrate pe termen lung la
pacienţi diabetici pot fi icircnregistrate diferenţe semnificative icircntre
medicamentul generic respectiv cel de referinţă fapt ce pune sub
semnul icircntrebării interschimbarea celor două medicamente icircn condiţii
de siguranţă
4 Din punct de vedere al siguranţei icircn administrare
medicamentele investigate au fost binetolerate Pe parcursul ambelor
studii nu au fost icircntregistrate reacţii adverse grave neaşteptate
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
48
5 Rezultatele cumulate obţinute pot conduce la ipoteza unor
diferenţe icircn eficienţa tratamentului pe termen lung la pacienţi
diabetici icircn urma substituţiei generice
Studiile efectuate au urmărit evaluarea comparativă a unor
medicamente antidiabetice generice cu medicamentele originale
corespunzătoare nu numai din punct de vedere al comportamentului
in vitro sau farmacocinetic in vivo fiind luat icircn considerare şi
răspunsul organismului sănătos la medicament Icircn unele cazuri au
fost evidenţiate diferenţe semnificative ale efectelor induse de
medicamentele comparate cu posibil impact asupra substituţiei
generice icircn practica medicală Această metodă de testare nu are icircnsă
aplicabilitate asupra tuturor medicamentelor generice prin
imposibilitatea evaluării din punct de vedere cantitativ a efectului
efectelor produse de medicament
Icircn schimb utilizarea medicamentelor generice icircn terapie
poate fi asociată cu o cercetare post ndash marketing corespunzătoare
pentru a obţine cacirct mai multe informaţii privind eficienţa
medicamentului generic icircn practica medicală
ASPECTE DE ORIGINALITATE
Elementele de originalitate ale tezei pot fi evidenţiate prin
următoarele aspecte
- determinarea analiza şi interpretarea matricilor de
bioechivalenţă
- stabilirea şi cuantificarea unor biomakeri care pot oferi
informaţii asupra eficienţei respectiv tolerabilităţii medicamentelor
cercetate
- evaluarea biomarkerilor determinaţi prin metode de analiză
cantitativă pentru obţinerea unor informaţii iniţiale referitoare la
eficienţa medicamentului generic icircn terapia pe termen lung
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
49
PERSPECTIVE DE CERCETARE
Rezultatele obţinute icircn studiile realizate icircn cadrul tezei oferă
noi perspective icircn domeniul cercetării medicamentului generic prin
- Stabilirea unor biomarkeri specifici care ar putea oferi
informaţii referitoare la efectul farmacodinamic respectiv la
eficienţa sau siguranţa medicamentului generic icircn timpul
investigării bioechivalenţei
- Stabilirea unor modele farmacocinetice-farmacodinamice
care ar putea oferi informaţii suplimentare privind eficienţa
medicamentului generic icircn comparaţie cu medicamentul
original
- Dezvoltarea şi validarea a noi metode analitice pentru analiza
compuşilor sulfoniluerici
- Accentuarea importanţei cercetării post-marketing a
medicamentelor generice (atacirct din punctul de vedere al
medicului practician cacirct şi al medicului care lucrează icircn
domeniul farmaceutic) prin două direcţii de acţiune
- icircnregistrarea şi raportarea cacirct mai precisă a
informaţiilor referitoare la eficienţa
medicamentelor generice
- efectuarea unor studii clinice post-marketing extinse
pentru a obţine rezultate clare asupra eficacităţii şi
tolerabilităţii medicamentelor generice
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
50
Bibliografie selectivă
1 Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale Romacircnia
Hotăracircrea nr 1507062010 referitoare la aprobarea Ghidului de investigare a
bioechivalenţei httpwwwanmroanmdmmed_legislatie_hcshtml
2 American Pharmacopeia XXIV General Information In vitro-in vivo
correlations 1927-1929 1995
3 European Medicines Agency CPMPEWP28096 Modified Release Oral
and Transdermal Dosage Forms Section II 1999 available online
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
200909WC500003126pdf
4 European Medicines Agency CPMPQWPEWP140198 Guideline on
the investigation of bioequivalence 2010
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryScientific_guideline
201001WC500070039pdf
5 Food and Drug Administration General Bioavailability and
Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products mdash General
Considerations 2003
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070124pdf
6 Food and Drug Administration Guidance for Industry Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral
Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 2000
httpwwwfdagovdownloadsDrugsGuidanceComplianceRegulatoryInform
ationGuidancesucm070246pdf
7 Abad-Santos F Gaacutelvez-Muacutegica MA Santos MA Novalbos J Gallego-Sandiacuten
S Meacutendez P Casimiro C Gilsanz F Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single bolus of propofol 2 in healthy volunteers J
Clin Pharmacol 43(4)397-405 2003
8 Aleksunes LM Augustine LM Scheffer GL et al Renal xenobiotic
transporters are differentially expressed in mice following cisplatin treatment
Toxicology 25082-882008
9 Amidon G Lennernas H Shah V and Crison J A theoretical basis for a
biopharmaceutic drug classification the correlation of in vitro drug product
dissolution and in vivo bioavailability Pharm Res 12413ndash420 1995
10 Anderson G Sex differences in drug metabolism cytochrome P-450 and
uridine diphosphate glucuronosyltransferase J of Gender-Specific Med
5(1)25ndash33 2002
11 Artursson P Palm K Luthman K Caco-2 monolayers in experimental and
theoretical predictions of drug transport Adv Drug Deliv Rev 146(1-3)27-
43 2001
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
51
12 Atkinson AJ Lalonde RL Introduction of quantitative methods in
pharmacology and clinical pharmacology a historical overview Clin
Pharmacol Ther 823-6 2007
13 Atkinson Arthur J Jr Abernethy Darrell R Daniels Charles E Dedrick
Robert L Markey Sanford P Principles of Clinical Pharmacology Elsevier
Inc p 11-17 275-283 2007
14 Baek IH Yun MH Yun HY Kwon KI Pharmacokineticpharmacodynamic
modeling of the cardiovascular effects of beta blockers in humans Arch
Pharm Res 31(6)814-21 2008
15 Balant LP Benet LZ Blume H Bozler G Breimer DD Eichelbaum
M Gundert-Remy U Hirtz J Mutschler E Midha KK Rauws AG
Ritschel WA Sansom LN Skelly JP and Vollmer K-O Is there a need
for more precise definitions of bioavailability European Journal of Clinical
Pharmacology 40123ndash126 1991
16 Bauer L Applied clinical pharmacokinetics 2nd edition New York McGraw-
Hill 2008
17 Bellissant E Giudicelli J Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for
perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in
congestive heart failure patients Br J Clin Pharmacol 52(1)25-33 2001
18 Benson HAE Transdermal drug delivery Penetration enhancement
techniques Curr Drug Deliv 223ndash33 2005
19 Chaikin P Rhodes GR Bruno R Rohatagi S Natarajan C
Pharmacokineticspharmacodynamics in drug development an industrial
perspective J Clin Pharmacol 40 1428- 1438 2000
20 Chen ML Davit B Lionberger R Wahba Z Ahn HY Yu LX Using partial
area for evaluation of bioavailability and bioequivalence Pharm Res 2011
Aug28(8)1939-47 Epub 2011 Apr 13
21 Decollogny A Eggli Y Halfon P Lufkin TM Determinants of generic drug
substitution in Switzerland BMC Health Serv Res 2011 Jan 261117
22 Emami J In vitro - In vivo Correlation From Theory to Applications Pharm
Pharmaceut Sci 9(2) 30-50 2006
23 Frey N Laveille C Paraire M Francillard M Holford NH Jochemsen R
Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of
gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation Br J Clin
Pharmacol 55(2)147 ndash 57 2003
24 Gieschke R Steimer JL Pharmacometrics modelling and simulation tools to
improve decision making in clinical drug development Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 2549-58 2000
25 Haidar S Davit B Chen M Conner M Lee L Li Q et al Bioequivalence
Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products Pharm Res 25(1)
237 ndash 241 2008
26 Jain H Joshi K Gediya S Visha S Shah H Pasha T In vitro in vivo
correlation (ivivc) a review Imperial J Pharmac amp Cosmet 1(1) June 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
52
27 Karalis V Macheras P Van Peer A et al Bioavailability and Bioequivalence
Focus on Physiological Factors and Variability Pharm Res 251956-1962
2008
28 Lewek P Kardas P Generic drugs the benefits and risks of making the
switch J Fam Pract 2010 Nov59(11)634-40
29 Liu Y Zhang MQ Zhu JM Jia JY Liu YM Liu GY Li S Weng LP Yu C
Bioequivalence and pharmacokinetic evaluation of two formulations of
glimepiride 2 mg a single-dose randomized-sequence open-label two-way
crossover study in healthy Chinese male volunteers Clin Ther 2010
May32(5)986-95
30 Midha K McKay G Bioequivalence Its History Practice and Future The
AAPS Journal Vol 11 No 4 December 2009 664 670
31 Rizzo JA Zeckhauser R Generic script share and the price of brand-name
drugs the role of consumer choice Int J Health Care Finance Econ 2009
Sep9(3)291-316 Epub 2009 Jan 8
32 Rosenbaum Sara E Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics An
Integrated Textbook and Computer Simulations John Wiley amp Sons Inc
2011 33 Sun L Kwok E Gopaluni B Vahidi O Pharmacokinetic-Pharmacodynamic
Modeling of Metformin for the Treatment of Type II Diabetes Mellitus Open
Biomed Eng J 51-7 2011
34 Toutain P L Simultaneous PKPD modeling in Riviere J Comparative
Pharmacokinetics Principles Techniques and Applications Wiley-Blackwell
2011
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
ACTIVITATEA ŞTIINŢIFICĂ PRIVIND
SUBIECTUL TEZEI DE DOCTORAT
LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE IcircN REVISTE DE
SPECIALITATE
Reviste cotate ISI
Provocări etice privind icircnrolarea voluntarilor sănătoşi icircn studii
farmacometrice
Antonesi IM Rotaru (Sticircngă) OC Ghiciuc CM
Romanian Journal of Bioethics vol 10 nr 1 2012
Co ndash autor
Acknowledgment of the informed consent concept by human subjects
actively involved in clinical research trials
Oana Sticircngă Ioana Maria Antonesi Anca Toma
Romanian Journal of Bioethics Vol 7 No 3 28 ndash 37 2009
Reviste incluse icircn baze de date internaţionale cu referenţi de
specialitate
CNCSIS (B+)
Pharmacokinetic modeling of glimepiride plasma concentration in
healthy subjects
Antonesi IM Potur R Potur D M Ghiciuc C M Lupuşoru CE
Rev Med Chir Nr 3 949 ndash 954 2011
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Studii privind relaţia dintre biodisponibilitate şi eficienţa terapeutică
a unor produse medicamentoase generice - REZUMAT
54
LUCRĂRI PUBLICATE IcircN VOLUME ALE UNOR
CONFERINŢE NAŢIONALE ŞI INTERNAŢIONALE
Pharmacokinetic modelling of an antidiabetic sulfonylurea agent
Antonesi Ioana Maria Potur Roxana ndash Georgiana Peste Gabriela
Cristina Vlase Ghiciuc Cristina Lupusoru Catalina Elena
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Estimation of steady state pharmacokinetic parameters after single
dose administration of a generic sulfonylurea product
Ioana Antonesi Roxana Potur Aurelia Dorneanu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
Primul Colocviu Franco-Romacircn de Chimie Medicală Universitatea
Alexandru Ioan Cuza 7-8 octombrie 2010 Iaşi Romania
PKPD correlation for safety evaluation of an oral antidiabetic
agent
Ioana Antonesi Cristina Vlase Diana Ciubotariu Cristina Ghiciuc
Catalina Lupusoru
In New Pathophysiological challenges and pharmacological
approaches Ed Junimea 2009
Pharmacokinetic pharmacodynamic relationship of a generic
sulphonylurea antidiabetic agent
Ioana Antonesi Oana Sticircngă Anca Toma Cristina Vlase Cătălina
Lupuşoru
10th
International Congress of Clinical Pharmacology Therapeutics
and Toxicology June 09th
ndash 12th
2009 Sinaia Romania
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia
Reporting Adverse Events in Clinical Trials ndash Regulatory Issues
Antonesi M Ioana Diana Ciubotariu Sticircnga Oana Tocu Cristina
Iacob Diana
The First International Congress on Side Effects in Medicine
(ICSEMED) Martie 2009Iasi Romania
Bioequivalence in drug development
I Antonesi D Iacob G Peste C Talpa C Vlase
National Symposium Drug ndash from conception to use 30th
May ndash 1st
June 2007 Iasi Romania
Pharmacokineticspharmacodynamics evaluation of a generic
sulphonylurea drug
I Antonesi G Peste D Iacob L Potorac C Vlase
Medicines days 16th
Ed 3 ndash 5 May 2007 Iasi Romania
Co ndash autor
Formulation of a modified-release dosage form comprising
metformin hydrochloride and glibenclamide for the treatment of type
2 diabetes
Potur Roxana-Georgiana Moisuc Lăcrămioara Antonesi Ioana
Axinte Mihaela Lionte Mihaela Gafiţanu Eliza
Congresul Farmaceutic Panelenic ediţia a 15-a 13-15 mai 2011
Atena Grecia