DUREREA ESTE MIZERIA ABSOLUTA (MILTON)

DUREREA Buletin informativ al

Asociatiei Romane pentru Studiul Durerii

Editori: L. Sandu, V. Dinca, Elena Copaciu

ISSN 1220-8752

NOI TINTE ANALGEZICE

In febra cautarii analgezicului "ideal", prin cercetarile

fundamentale efectuate in domeniul fiziologiei si fiziopatologiei

durerii, s-au evidentiat si noi cai de realizare a unor produsi ce

ar putea suprima durerea care vizeaza, in special, mecanismele

legate de receptori, enzime sau canale ionice. Cu toate ca, de la

experiment pana la utilizarea clinica curenta este o cale lunga,

totusi cunoasterea din timp a acestor cercetari este utila

practicii terapeutice viitoare.

In lumea opioizilor endogeni s-a pus in evidenta un intrus

bizar, o heptopeptida endogena numita nociceptina care, cu toate

ca are o structura asemanatoare cu dinorfina A nu se fixeaza pe

receptorii opioizi, ci pe un receptor specific denumit receptor

"orfan" (opioid-like orphan receptor) (Noc/OFQ), care la randul

sau nu se leaga cu agonistii si antagonistii opioizi clasici.

Interesant este si fapul ca, nociceptina, cu o structura de tip

opioid prezenta in lamina superficiala a maduvei spinale, in

muschii netezi, creier, ficat, rinichi, suprarenale si alte organe

are o actiune algogena. Introdusa intraventricular produce

hiperalgezie si alodinie, componente esentiale cunoscute ale

durerii cronice neuropate (Menunier J.C. si colab., 1995,

Reinscheid R.K. si colab.1995). Nociceptina, pe langa rolul sau in

fiziopatologia durerii, ar avea si un rol fiziologic in fenomenele

de invatare si memorie. S-a constatat ca ea joaca un rol important

in mecanismul de producere a durerii inflamatorii astfel ca, la 30

min. dupa producerea stimulului noxic este indusa fabricarea

genetica de pronociceptina mRNA, care ulterior se transforma in

nociceptina (Boom A. si colab. 1999). Pornind de la aceste fapte

s-a pus problema obtinerii unei noi clase de medicamente cu

actiune analgezica centrala selectiva indicata in special, in

durerea neuropata rezistenta la tratamentul cu opioide. Cu toate

ca ideea exista lipsea pana de curand un produs specific

antagonist pentru nociceptina. In 1998 Okuda-Ashitaka si colab.

obtin prin clivarea unei proteine bovine o heptadecapeptida cu

actiune antagonista pe Noc./OFQ pe care o denumesc nocistatina.

Experimental acest produs are actiune analgezica injectat

subarahnoidian, atenuand efectul hiperalgezic si alodinia data de

nociceptina injectata anterior la acelasi nivel, efect

neantagonizat de naloxon (Yamamoto T. si colab. 1999, Nakano H. si

Vol. XI

Nr. 1

Ianuarie-

Martie

2000

2

colab. 1999). Sa speram ca, dupa etapa experimentala, acest produs

sau un alt derivat de al sau va avea o utilizare clinica in

viitor.

Pe langa receptorii colinergici muscarinici utilizati in

terapia durerii prin administrarea epidurala de neostignina si

alti derivati si receptorii colinergici nicotinici pot reprezenta

o noua tinta potentiala de producere a unor analgezice noi. Multe

lucrari aparute in ultimii ani abordeaza acest subiect. Se stie ca

receptorii colinergici abunda in neuronii cornului dorsal, in

lamina II, III, IX, X, locul lor de distributie sugerand asocierea

cu neuronii primari aferenti sensibili la capsaicina. Utilizarea

unui agonist a acestor receptori ar produce analgezie. Alcaloidul

azabicicloheptan denumit epibatidina, izolat de la o specie de

broasca otravitoare din Ecuador, cu o structura asemanatoare

acetilcolinei si acidului nicotinic, este un agonist al

receptorilor nicotinici. (Spanda T.F. si colab. 1992). In 1994

Badio B. si Daly J.W. evidentiaza si efectul analgezic al

epibatidinei alaturi de alte modificari date de actiunea

produsului si pe alti receptori. Datorita toxicitatii crescute a

epibatidinei, care poate da pusee de hipertensiune, convulsii,

depresie respiratorie si chiar moarte, s-a pus problema obtinerii

unui produs cu actiune analgezica puternica si cu efecte secundare

toxice minime. Produsul epibatidina-594 utilizat in lucrarile

experimentale din ultimii ani, ar indeplini aceste conditii,

acesta fiind un derivat selectiv care actioneaza pe subtipurile 4

2 de receptori nicotinici (Boyce S. si colab., 2000). Ultimele lucrari subliniaza efectul analgezic variabil al acestui produs,

dupa calea de injectare si instalarea rapida a unei tahifilaxii

(Shawn D.G. si colab., 2001). Ramane de vazut daca acest tip de

produs sau alti derivati asemanatori vor putea fi utilizati in

viitor si in clinica.

Din 1994 incep sa apara o serie de cercetari care pun in

evidenta implicarea celulelor gliale si a astrocitelor in

declansarea si agravarea durerii acute si cronice. (Walkins Linda,

2001). S-a constatat ca agresarea celulei gliale determina

eliberarea de catre aceasta a unei substante "hormon-like" care

are o actiune toxica asupra neuronului si chiar asupra celulei

gliale insasi. Atat astrocitele cat si celulele gliale ar putea

juca un rol important in mecanismele producerii hiperalgeziei si

alodiniei din durerea inflamatorie si canceroasa. (DeLeo J.A.,

2001). Din aceste motive celulele gliale si astrocitele pot deveni

in viitor tinte noi de obtinere a analgeziei. Noutati legate de

aceasta tema vom avea probabil dupa cel de al 20-lea Simpozion

Anual al Societatii Americane de Durere din luna aprilie 2001,

unde doua sesiuni plenare au ca tema aceste subiect.

Dr. Lucian SANDU

3

Markeri de diferentiere precoce a durerii precordiale de

origine cardiaca de precordialgiile de cauza necardiaca

In fiecare an, cca 5 milioane de bolnavi se prezinta la

camerele de garda ale spitalelor de urgenta in Statele Unite

acuzand dureri precordiale. La peste 10% din acestia se pune

diagnosticul de infarct acut de miocard. Problema diferentierii

rapide intre durerea de tip coronarian si cea de alte cauze ramane

o dilema pentru medicul care vede bolnavul aceasta si pentru a

diagnostica rapid accidentele coronariene majore si insitui prompt

terapia adecvata, dar si pentru a evita externari intempestive la

bolnavi incorect diagnosticati.

Alternativele de investigatii paraclinice care ne stau la

dispozitie includ: traseul electrocardiografic si utilizarea

markerilor de necroza miocardica, carora li se reproseaza, in

general, specificitatea redusa si sensibilitatea intarziata in

detectarea necrozei miocardice. Gasirea de metode rapide de

diferentiere a sindroamelor de instabilitate coronariana

constituie una din principalele preocupari a medicinei de urgenta

in momentul de fata.

Creatinkinaza (CK) si izoenzima sa CK-MB au format mai bine de

un deceniu elementul de referinta in diagnosticarea infarctului

miocardic, cu rezerva ca determinarile izolate au sensibilitate si

specificitate limitate pentru detectarea infarctului de miocard.

Unii autori sustin ca analiza cantitativa a troponinei T cardiace

(TnTc) ar putea fi martor mai precoce de suferinta coronariana la

bolnavii cu angina instabila. Investigatii sustinute derulate pe

parcursul ultimului deceniu au fost dirijate catre identificarea

de noi markeri pentru identificarea precoce a leziunii miocardice,

cum ar fi: izoenzimele CK-MB, mioglobina, lanturile usoare ale

miozinei si troponinele cardiace T si I. Cercetari relativ recente

au demostrat ca TnTc are sensibilitate excelenta pentru

diagnosticul infarctului miocardic si pentru stratificarea

prognostica a bolnavilor cu angor instabil (nivelurile crescute de

TnTc fiind asociate cu un prognostic la distanta mai rezervat la

bolnavii cu IMA sau angina instabila). Interesant de remarcat este

si faptul ca peste 15 % din bolnavii cu durere precordiala, dar

fara IMA pot avea, de asemenea TnTc crescuta, fapt asociat intr-un

studiu recent cu un risc relativ de cca. 2,4-3,6 de aparitie a

unor evenimente cardiace majore (ex. tahicardie ventriculara,

fibrilatie ventriculara, stop cardiac, etc.) chiar in absenta unor

modificari ECG de ischemie la prezentarea la departamentul de

urgenta.

Au fost identificati cca. 9% bolnavi cu durere precordiala care

nu au prezentat nici tablou clinic, nici anomalii ECG de leziune

miocardica, aceste rezultate fals pozitive fiind considerate, de

unii autori, semn de leziune miocardica usoara, imposibil de

decelat la nivel clinic, in timp ce alti cercetatori s-au intrebat

daca nu cumva troponina I este mai specifica pentru detectarea

precoce a ischemiei miocardice. Nici troponina T si nici troponina

I nu se gasesc in muschiul scheletal, dar exista studii care arata

ca in muschii scheletali lezati, aflati in proces de regenerare,

4

poate apare TnTc. S-a dozat troponina T cardiaca cu valori

crescute si la bolnavi cu troponina I cardiaca normala la bolnavi

cu insuficienta renala si rabdomioliza. Se poate considera un

nivel de TnTc > 0,2 ng/ ml predictibil pentru IMA la bolnavi la

care dinamica ulterioara a CK-MB este corespunzatoare.

Cu toate progresele inregistrate in ultimii ani in

identificarea de markeri cat mai precoce pentru diagnosticarea

precoce a ischemiei miocardice, raman inca multe dileme de

rezolvat. O posibila tinta pentru cercetarile viitoare o

constituie si elucidarea rolului pe care il joaca activarea

selectinelor in patogeneza sindroamelor coronariene (prin

activarea interactiunilor trombocit-leucocit-endoteliu). Cresterea

nivelului P-selectinei a fost semnalata in sindroamele clinice de

ischemie miocardica si reperfuzie, dar utilitatea sa in

diferentierea durerii precordiale de origine cardiaca de cea

noncardiaca este, in acest moment subiect de studiu, atat pentru

cardiologi, cat si pentru specialstii in terapia durerii.

Trombocitele si endoteliul vascular joaca un rol cheie in

sindroamele de ischemie miocardica si reperfuzie. S-a demostrat ca

moleculele de adeziune celulara si selectinele participa la

patogeneza sindroamelor moleculare acute prin modularea

ineractiunilor trombocit-leucocit-endoteliu. P-selectina (GMP-140,

PADGEM) este o glicoproteina membranara cu greutate moleculara de

cca. 130 Kd, membra a suprefamiliei selectinelor, care se gasesc

la suprafata trombocitelor si celulelor endoteliale. Fiind

component al granulelor alfa plachetare, P-selectina se exprima

numai dupa activarea plachetara. Acest receptor faciliteaza

adezivitatea leucocitelor la endoteliu si este considerat un

marker al activarii celulare. Exista si o forma solubila a P-

selectinei, codificata de un fragment de ARNm alternativ.

Recunoscand rolului endoteliului, trombocitelor si leucocitelor

in patogeneza sindroamelor coronariene acute si modularea leziunii

dupa reperfuzie, ne putem astepta ca o terapie cu anticorpi

monoclonali anti P-selectina sa reduca suprafata infarctului prin

blocarea acumularii de neutrofile la nivel miocardic (aspect de

altfel demonstrat pe modele experimentale animale). Termenul de P-

selectina se refera la dozarea simultana a componentei solubile si

a celei plachetare din aceeasi proba de sange.

Exista numeroase studii care au demonstrat cresterea nivelului

P-selectinei la bolnavii cu sindroame de instabilitate

coronariana, dar nu este cunoscut rolul acesteia in diferentierea

caracterului durerii precordiale. Nivelul P-selectinei solubile

este crescut la bolnavii cu angor instabil, HTA, dupa spasm

coronarian si in cursul IMA. Au fost demonstrate modificari fazice

de P-selectina dupa terapie trombolitica la bolnavii cu IMA. Nu se

cunosc din pacate date despre dinamica concentratiei plasmatice a

P-selectinei la omul sanatos sau la cel cu precordialgii de cauza

necardiaca. Se stie ca o cale dependenta de selectina mediaza

peste 80% din migrarea leucocitara in inflamatia acuta si ca

nivelul sau plasmatic este suprareglat de expunerea la mediatori

ai reactiei inflamatorii.

In schimb, nivelul cel mai ridicat de activare plachetara

(pozitivarea reactiei la P-selectina > 15%) apare la bolnavii cu

5

durere precordiala de origine cardiaca (IMA, angor instabil sau

insuficienta cardiaca congestiva). La prezentarea in departamentul

de urgenta pozitivarea testelor la P-selectina sugereaza originea

cardiaca a durerii precordiale. Acest marker poate fi considerat

un test aditional pentru detectarea activarii plachetare, a carei

prevalenta este maxima la bolnavii cu precordialgii de cauza

cardiaca, considerand pozitiv un test de > 10% pozitivare la P-

selectina. Cu toate acestea, datorita variabilitatii inter-

individuale foarte mari si sensibilitatii reduse a determinarii,

sunt necesare intotdeauna teste aditionale pentru a diferentia

sindroamele coronariene acute la bolnavii cu dureri precordiale.

Dr. Elena COPACIU

Clinica ATI, Spital Universitar Bucuresti

Bibliografie:

1. Johnson P. et al: Cardiac TroponinT as marker for myocardial ischemia in

patients seen at the Emergency Department for acute chest pain. Am Heart J

137(6): 1137- 1144, 1999 Mosby - Year Book, Inc.

2. Gurbel P et al: Role of soluble and platelet - bound P-selectin in

discriminating cardiac from noncardiac chest pain at presentation in the

Emergency Department. Am Heart J 138(2): 320- 328, 2000 Mosby, Inc.

3. Kaikita K. et al: Soluble P- selectin is released into circulation after

coronary spasm. Circulation 1995; 92: 1726- 30.

Excitabilitatea corticala in migrena

"Cortical excitability in migraine"

Juit Afra, J. Headache Pain (2000) 2: 73-81

Migrena este o afectiune cronica, manifestata prin episoade

paroxistice dureroase, insotite de greata, varsaturi, fono- si

fotofobie. Intelegerea mecanismelor fiziopatologice ale migrenei a

suscitat interesul multor cercetatori, in scopul identificarii

unor mijloace terapeutice cat mai eficace. Un alt punct de interes

l-a constituit elucidarea mecanismelor care genereaza atacurile

repetitive de migrena. Modificarile in excitabilitatea corticala

par o explicatie plauzibila si studiile efectuate in ultimii ani

au pus in evidenta date contradictorii privind excitabilitatea

corticala interictala, unele aducand argumente in favoarea

hiperecitabilitatii, iar altele in favoarea hipoexcitabilitatii

corticale.

Date biochimice

Magneziul este esential pentru transportul energetic celular

si are o influenta majora asupra stabilitatii membranare si deci,

a excitabilitatii corticale. Nivelele scazute ale magneziului

intracerebral, pot predispune creierul la initierea spontana a

"spreading depression" sau la activarea ei via factori trigger.

Studii de spectroscopie prin rezonanta magnetica cu fosfor (31P-

MRS) au aratat o scadere cu pana la 20% a nivelului de magneziu

intracerebral in timpul atacului migrenos. In afara atacurilor

migrenoase nivelele de magneziu erau mai scazute, dar

nesemnificativ la pacientii migrenosi (1). De asemenea exista

6

numeroase comunicari stiintifice care atesta scaderea nivelului de

magneziu in ser, eritrocite, saliva, monocite sau lichidul

cefalorahidian la pacientii migrenosi, in comparatie cu persoane

nemigrenoase. Totusi, rezultatele terapeutice modeste nu par sa

indice un rol semnificativ al magneziului in fiziolpatologia

migrenei.

Un alt fapt demonstrat prin studii de spectroscopie

magnetica, este disfunctia mitocondriala cu reducerea

potentialului de fosforilare si a rezervei de energie in cortexul

occipital la pacientii cu migrena comuna si cu migrena cu aura

comparativ cu loturi martor (2).

Pornind de la aceste observatii, magneziul s-a dovedit a fi

eficace in profilaxia atacurilor migrenoase in doua studii placebo

dublu.orb controlate, cu o ameliorare de 18,4% comparativ cu

placebo. De asemenea exista unele comunicari, care necesita

confirmare prin studii controlate, privind utilizarea sulfatului

de magneziu în atacul de migrena, in cluster headache, in cefaleea

de tip tension headache precum si in migrena transformata (3).

Studii fiziopatologice ale cailor vizuale

Pacientii migrenosi sunt mai sensibili la stimulli luminosi

din mediul inconjurator si descriu mai frecvent iluzii vizuale

dupa stimulare luminoasa. Majoritatea anomaliilor raportate in

migrena au fost descrise la pacientii cu migrena cu aura si

reflecta hiperexcitabilitatea cortexului vizual; se pare ca aceste

anomalii sunt secundare pierderii inter-neuronilor GABAergici

inhibitori din cortexul vizual afectati in timpul episoadelor

repetitive de aura, desi nu s-au constatat agravari semnificative

la pacientii cu atacuri mai severe sau durata mai mare a bolii.

Potentialele evocate

Amplitudinea potentialelor evocate vizuale a fost mai mare la

pacientii migrenosi, intr-o serie de studii ce au utilizat

stimularea luminoasa intermitenta sau de tip pattern-reversal.

Desi au existat si studii care nu au evidentiat diferente intre

pacienti si lotul martor, se poate emite ipoteza ca amplitudinea

crescuta a PEV se datoreaza unui deficit in fenomenul de

obisnuinta ce apare in mod fiziologic la stimulare repetitiva.

Amplitudinea PEV descreste dupa tratamentul profilactic cu

betablocante. Alti cercetatori au remarcat interictal o

amplitudine scazuta, sugerand o hipoexcitabilitate corticala.

Luate impreuna, toate aceste observatii sugereaza ca exista o

relatie temporala intre amplitudinea PEV si dinamica atacurilor

migrenoase. Interictal, amplitudinea este scazuta, creste cu doua

zile inaintea atacului, apoi tinde sa se normalizeze in timpul

atacului, revenind dupa atac la nivelul interictal.

Stimularea magnetica transcraniala

Stimularea magnetica transcraniala este o metoda non-invaziva

care permite aprecierea atat a cortexului motor cat si a celui

vizual, precum si a cailor inhibitorii intracorticale de la

nivelul cortexului motor, prin aplicarea unor stimuli pereche cu

un interval scurt intre stimuli.

7

La nivelul cortexului motor a fost observata in general o

crestere a pragului de stimulare, atat pentru migrena cu aura (de

partea emisferului afectat), cat si in migrena catameniala

(bilateral) sau in migrena hemiplegica familiala (4, 5).

Excitabilitatea cortexului vizual poate fi estimata prin

stimulare magnetica determinand pragul pentru inducerea fosfenelor

si diferentele intre grupuri apreciate prin prevalenta fosfenelor

la aplicarea unui stimul maximal. Rezultatele diferitelor

cercetari sunt si aici contradictorii, autoarea articolului

negasind diferente semnificative in incidenta fosfenelor la

diferite tipuri de migrene fata de lotul martor, in timp ce alti

autori au comunicat o prevalenta ridicata a fosfenelor la

migrenosi (6) si un risc crescut de declansare a unui atac

migrenos prin stimulare luminoasa. Aceste diferente se pot explica

probabil prin metodologia diferita utilizata de autori.

In concluzie, datele biochimice, electrofiziologice si cele

obtinute prin stimulare magnetica transcraniana, ofera rezultate

contradictorii, fara a inclina ferm balanta in favoarea hiper sau

hipoexcitabilitatii corticale. O posibila explicatie ar fi

determinismul poligenic al migrenei, tabloul diferit al mutatiilor

genice influentand variabil excitabilitatea neuronala.

Prelucrare de Dr. Cristina TIU,

medic primar neurolog

Clinica de Neurologie, Spitalul

Universitar Bucuresti

Bibliografie selectiva :

1. Ramadan NM, Halvorson H, van de Linde A, Levine SR, Helprern JA .Low brain magnesium in migraine. Headache 29;590-593

2. Montagna P, Cortelli P, Monari L, Pierangelli G, Parchi R, Lodi R. 31P- MRS

in migraine without aura, Neurology 44: 666-668.

3. Mauskop A, Altura BT, Cracco RQ, Altura BM. Intravenous magnesium sulfate rapidly alleviates headache of various types. Headache 1996, 36:154-160.

4. Maertens de Noordhout A, Pepin JL, Schoenen J, Delwaide PJ. Percutaneous

magnetic stimulation of the motor cortex in migraine. Electroencepalogr.

Clin. Neurophysiol 1992, 85 : 110-115

5. Betucci D, Cantello M, Gianelli M, Naldi P, Mutani R. Menstrual migraine without aura - cortical excitability to magnetic stimulation. 1992, Headache

32:345/347

6. Aurora SK, Cao Y, Bowyer SM, Welch KMA The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence. Headache 39: 469-476

DUREREA LA NOU-NASCUT

Durerea este considerata ca o experienta senzoriala si

afectiva dezagreabila asociata cu alterari(reale sau potentiale)

ale tesuturilor. Interpretarea durerii este subiectiva. Fiecare

persoana isi formeaza o conceptie proprie asupra durerii in

functie de suferintele pe care le-a avut in decursul timpului.

Deoarece nou-nascutii nu pot sa isi exprime verbal suferinta

dureroasa, ei depind de cei din jurul lor pentru ca acesta durere

8

sa fie reperata, evaluata si tratata. S-a constatat ca in general

specialistii nu sunt sensibilizati pentru a percepe, evalua si

trata durerea in cazul nou-nascutilor. In plus, frica de reactiile

adverse si de eventualele efecte toxice contribuie la o utilizare

insuficienta a medicatiei analgezice. In ultimul timp exista pe

plan mondial, o crestere a interesului asupra acestei

problematici.

La sfarsitul gestatiei fatul a dezvoltat elementele

anatomice, neurofiziologice si hormonale necesare perceperii

durerii, sugarii prezentand reactii fiziologice si hormonale la

durere echivalente sau chiar superioare celor de la adulti. S-a

constatat chiar ca expunerea la o durere prelungita sau foarte

puternica creste riscul mortalitatii neonatale. Anumite studii au

lansat ipoteza ca durerea resimtita la inceputul vietii de catre

sugari, poate exacerba reactiile afective si comportamentale din

cursul evenimentelor dureroase ce vor urma. Astfel s-a facut un

studiu asupra n.n. prematuri, cu greutate mica la nastere (<1000g)

si care au fost supusi la numeroase manevre medicale in unitatile

de ingrijire intensiva neonatala. Aceste manevre au fost percepute

ca stimuli vatamatori, stresanti. Parintii acestor copii au

apreciat ca ulterior acestia erau mult mai sensibili la stimuli

dureroøi banali (rani curente,taieturi), reactionand cu usurinta

si fiind predispusi la plans. Un alt studiu a evaluat reactia unor

copii de 8-10 ani in fata durerii, prin intermediul unor

fotografii ce prezentau situatii potential dureroase. Acei copii

care au fost expusi la manevre medicale dureroase in perioada

neonatala au evaluat intensitatea durerii medicale ca fiind mult

mai crescuta decat intensitatea durerii psiho-sociale, spre

deosebire de ceilalti copii. Toate acestea se constituie in

observatii asupra efectelor pe termen lung ale durerii si

stresului din perioada neonatala. Ele conduc la concluzia ca acei

nou-nascuti care au cunoscut durerea vor reactiona diferit la

experientele dureroase ulterioare.

In prezent exista numeroase metode pentru a evalua durerea

acuta la noul-nascut.

Astfel se folosesc: 1. indicatori comportamentali: expresia

faciala (miscari faciale; incruntarea sprancenelor; ochii inchisi

strans; adancirea santului naso-labial); miscari ale corpului,

membrelor; plans; alterare ritm veghe/somn, insomnie si 2.

indicatori fiziologici : ritm cardiac accelerat, cresterea T.A.;

frecventa respiratorie crescuta; modificarea saturatiei in oxigen;

modificari ale tonusului vagal; modificari ale nivelului

cortizolului si catecolaminelor.

Totusi este incerta utilitatea clinica a metodelor de evaluare

existente in cazul n.n. paralizati sau la cei care sufera de

dureri cronice recurente (fracturi, enterocolita necrozanta,

meningite) iar absenta reactiilor comportamentale (inclusiv plans

si miscare) nu indica in mod absolut absenta durerii.

Combaterea durerii se va face in primul rand prin evitarea

expunerii la stimuli nocivi si recurgerea (in caz de nevoie) la

medicatie analgezica. In acest scop se incearca in primul rand

crearea unui mediu optim pentru dezvoltarea n.n., reducand pe cat

posibil contactul cu stimuli foarte intensi si potentiali nocivi

9

(acustici, vizuali, tactili). In masura posibilitatilor se vor

folosi tehnici medicale neinvazive, nedureroase, in locul celor cu

caracter invaziv.

Tratarea adecvata a durerii se va face cu ajutorul medicatiei

specifice. Analgezia farmacologica trebuie aleasa cu grija tinand

cont de evaluarea globala a n.n, de eficacitatea medicatiei, de

experienta personalului medical. Dozele administrate se vor

calcula foarte atent, in functie de greutatea nn. ; ele nu vor

depasi sub nici o forma dozele maxime admise. Ulterior dozele se

vor modifica in functie de evolutia clinica. Medicatia

susceptibila ca antreneaza pierderea reflexelor simple, de aparare

sau instabilitatea cardio-vasculara nu trebuie folosita decat de

catre personalul calificat si intr-un mediu amenajat pentru

tratarea urgentelor.

Anestezia generala- evita durerea si provoaca amnezie asupra

momentului chirurgical. In prezent progresul medicatiei, al

tehnicilor folosite si a supravegherii anestezice de catre un

personal specializat in aceasta directie au crescut eficacitatea

aplicarii acestei anestezii la n.n.

Anestezia regionala-Tehnicile regionale sunt folosite in

special in cazul interventiilor operatorii asupra trunchiului si

membrelor. Toate aceste interventii se vor face numai de catre un

personal calificat, cu supravegherea atenta a pacientului. Se

impune calculul minutios al dozelor, avand in vedere faptul ca in

cazul n.n. diferentele metabolismului local fata de adult pot duce

la acumulare locala de anestezic si la efecte toxice nedorite.

Infiltratia locala- In cazul interventiilor regionale

superficiale se foloseste infiltratia locala superficiala a

anestezicului. In interventiile minore se poate folosi o crema cu

lidocaina pentru uz topic. S-a constatat ca aplicarea unica a

acestei creme nu provoaca methemoglobinemie clinica semnificativa,

totusi trebuie prudenta crescuta daca se administreaza si alti

agenti susceptibili sa produca met-hemoglobinemie.

Opiaceele sunt indicate pentru tratarea durerilor din

interventiile chirurgicale ca adjuvant al anesteziei generale;

pentru tratarea durerilor postoperatorii sau a unor stari

patologice dureroase. Trebuie avut permanent in vedere

posibilitatea aparitiei unor reactii adverse respiratorii si

cardiovasculare. Aceste manifestari pot fi relativ reduse in cazul

unei singure administrari dar pot deveni intense in cazul dozelor

repetate, al perfuziilor sau in cazul asociatiilor medicamentoase.

De aceea aceasta terapie se foloseste numai in unitati ce permit

supravegerea continua a semnelor vitale, de catre un personal

specializat. Riscul reactiilor adverse sunt proportionale cu

viteza de administrare a medicatiei, doza totala si asocierea

altor medicamente ce produc depresia S.N.C. Bolusul i.v. de

opiaceu sintetic poate provoca paralizia glotei si a peretelui

toracic. Utilizarea concomitenta a opiaceelor si benzodiazepinelor

necesita reducerea dozelor totale; deoarece riscul depresiei

respiratorii poate fi aditiv. Eventualele complicatii se trateaza

de urgenta. Trebuie avut in vedere ca administrarea unui

antagonist opiaceu va contracara si efectul analgezic. De aceea

utilizarea antagonistilor se va face cu prudenta la n. n. care a

10

primit un tratament mai indelungat cu opioide (.>4zile) deoarece

antagonistul poate precipita un sindrom de sevraj acut, provocand

reactii violente, convulsii, HTA. Exista o varietate de opiacee

disponibile si pentru uz pediatric; altele insa sunt

contraindicate la n.n. In cazul in care medicatia se administreaza

pe o perioada prelungita pot apare fenomenele de toleranta-doza

initiala nemaifiind suficienta pentru mentinerea analgeziei si de

dependenta-de aceea intreruperea medicatiei se va face lent,

pentru a evita aparitia sindromului de abstinenta. Sevrajul se

poate face prin reducerea gradata a dozelor cotidiene, cu

frecventa reevaluare a pacientului. Se poate folosi un preparat cu

actiune lenta al carei dozaj se poate reduce putin cate putin.

Efectele pe termen lung ale utilizarii opiaceelor nu s-au stabilit

cu exactitate. Totusi studiile existente pana in prezent nu arata

ca ar exista diferente de inteligenta, functie motorie si

comportament la copiii care au primit morfina in perioada

neonatala fata de cei care nu au primit.

Antiinflamatoarele nesteroidiene Sunt folosite în general

pentru tratamentul durerilor care nu sunt foarte puternice si ca

adjuvant ce ne permite reducerea dozei totale a unor analgezice

mai puternice. Un exemplu este Paracetamolul, folosit pentru

diminuarea durerilor mai putin intense (usurarea suferintei

pacientului dupa circumcizie), desi datele privind farmacocinetica

acestuia la n.n. sunt destul de limitate.

Concluzii

Studiile existente arata ca noul-nascut percepe durerea,

aceasta influentand reactiile afective si comportamentale din

cursul evenimentelor dureroase care vor urma. In ultimul timp s-a

constatat pe plan mondial o crestere a interesului asupra acestei

problematici, dezvoltandu-se programe de cercetare si de pregatire

in aceasta directie si considerandu-se importanta prevenirea si

reducerea pana la eliminare a durerii la acesti pacienti. In acest

scop se vor utiliza agenti farmacologici cunoscuti, administrati

de catre un personal calificat sub supraveghere medicala continua.

Observatiile si recomandarile din articol sunt orientative,

scopul sau fiind sensibilizarea specialistilor implicati in

tratarea unor astfel de cazuri.

Dr. Monica-Ruxandra STOENESCU

Naltrexona-o optiune in terapia dependentei de

opioide?

In cazul dependentei de opioide, dupa realizarea sevrajului

este absolut necesara mentinerea abstinentei. Naltrexona este

folosita in practica cu succes in terapia acestor pacienti. Nu

este utilizata insa pentru inducerea sevrajului.

Caracteristici: Naltrexona este un antagonist opiaceu pur; isi

exercita efectul prin fixarea (reversibila) pe receptorii opioizi

, si din S.N.C. Nu are efecte euforice dar reduce stresul si anxietatea. Este important de stiut faptul ca nu produce toleranta

11

si dependenta fizica, administrarea ei putand fi intrerupta in

orice moment.

Farmacocinetica: Dupa administrarea pe cale orala absorbtia

este rapida si aproape completa, concentratia maxima atingandu-se

dupa aproximativ 1 ora. La nivel hepatic este convertita in cea

mai mare parte in metaboliti activi, cel mai important fiind 6--naltrexolul (tot un agonist opiaceu). Numai 5-20% va ajunge ca

atare in plasma. Ulterior Naltrexona si metabolitii sai sunt

conjugati hepatic si apoi eliminati renal, doar 1-2% ajungand sa

se elimine in forma pura. Timpul de injumatatire este de 4-12 ore,

efectul farmacologic fiind prelung si mentinandu-se 24-72 ore.

Reactii adverse: In 10% din cazuri pot apare efecte adverse:

cefalee, greata, varsaturi, dureri abdominale, constipatie,

scaderea apetitului, dureri musculare si articulare, ameteli,

depresie, astenie, tulburari ale somnului etc. Aceste reactii sunt

de scurta durata si nu foarte intense, fiind relativ usor tolerate

de organism. Importanta mai mare trebuie acordata posibilelor

efecte toxice hepatice, in unele cazuri inregistrandu-se cresteri

ale transaminazelor. De aceea inaintea inceperii terapiei si apoi

periodic este necesara efectuarea testelor hepatice. De asemenea

trebuie atentie in cazul prescrierii in paralel si a altor

medicamente cu metabolizare hepatica.

Contraindicatii: Nu se administreza persoanelor inca dependente

de opiacee, fiind necesara oprirea consumului cu aprox. 5-10 zile

(chiar14-in cazul Metadonei) inaintea inceperii terapiei. In cazul

in care organismul nu este detoxifiat, existand inca urme de

subtante opiacee pot apare reactii adverse foarte severe, mergand

pana la coma si chiar moarte. Este deci evident faptul ca pe

timpul administrarii Naltrexonei nu se va folosi medicatie

opioida. De asemenea, tratamentul este oprit cu 72 ore inaintea

unei operatii.

Nu se administreaza in cazul persoanelor cu afectiuni hepatice

si renale.

Se va evita folosirea in sarcina si lactatie, de asemenea nu a

fost studiata indeajuns nici siguranta administrarii la copii.

Alte indicatii: O alta utilizare este in tratamentul

alcoolismului.

Interactiuni medicamentoase: cu Clonidina, Disulfiramul,

fenotiazinele, opioide etc.

Administrare: Tratamentul incepe dupa ce pacientul este

detoxifiat si nu mai prezinta semne de dependenta (testul la

Naloxona sa fie negativ). Pentru preantampinarea eventualelor

reactii neplacute, doza initiala va fi mai mica (25mg). Doza

zilnica uzuala este de 50mg. Preparatul folosit frecvent in

practica este ReVia (Naltrexona hidroclorid), disponibila sub

forma de tablete de 50mg. Tratamentul va fi indelungat (luni).

Administrarea se va face numai de catre un personal medical

specializat iar pacientul va fi reevaluat periodic.

Utilitatea in terapie: Studiile facute in scopul evaluarii

utilititatii acestei medicatii au araat ca succesul terapeutic

este mai mare in cazul pacientilor care au primit Naltrexona

comparativ cu cei care nu au primit. Din acest motiv trebuie avuta

12

in vedere si aceasta optiune terapeutica la pacientii la care se

urmareste mentinerea abstinentei.

Dr. Monica-Ruxandra STOENESCU

Bibliografie:

- Rounsaville BJ, O'Malley S, O'Connor P: "Guidelines for the Use of Naltrexone

in the Treatment of Alcoholism"-2000

-Gerra G: "Subtance Abuse Treatment" 1995:35-41

-Schindler CW: "Psychopharmacology" 1993:60-68

SISTEMUL ANALGETIC ENDOGEN

(Partea a III-a) COMPONENTA NON-OPIOIDA A SISTEMUL ENDOGEN ANALGETIC

SEROTONINA

Serotonina intervine in modularea nociceptiei. Are un rol in

patogeneza schizofreniei si in tulburarile afective (siturile de

legare din cortex-hipocamp si plachete sunt diminuate ca numar in

depresie).

Sistemul serotoninergic situat in rafeul mezencefalic trimite

axonii ascendent si inerveaza vasele de sange care iriga

talamusul, hipotalamusul si cortexul.

Sistemul descendent cu origine in bulb (in nucleii rafeului si

laterali) regleaza descarcarile neuronilor in caile trigeminale si

spinale. Serotonina interactioneaza cu inter-neuroni

enkefalinergici.

Grupuri de neuroni se gasesc printre nucleii rafeului median

bulbo-pontin: grupurile laterale proiecteaza in telencefal,

grupurile mediale proiecteaza la baza creierului si in maduva.

Inhibitia recaptarii presinaptice (deci a inactivarii) sta la

baza efectului unor droguri ca: amitriptilina, imipramina, clor

imipramina, fluoxetina.

Receptori implicati in durere:

5HT1, presinaptici, stimularea lor produce vasoconstrictie si,

cand este localizat presinaptic neuronal, inhibitia eliberarii

neuromediatorilor. Are cateva subtipuri:

5HT1A situati la nivelul nucleilor rafeului median in trunchi,

in hipotalamus, in nucleii amigdalieni si ai septului, in neo-

cortex, in hipocamp (cea mai mare densitate) si in substanta

gelatinoasa din cornul dorsal medular. Actioneaza prin cresterea

conductantei pentru K+ si prin scaderea AMPc. Agonistul partial

tandospirona, ca si imipramin, poate regla raspunsul mediat de 5HT

si densitatea (scade) receptorilor 5HT2 in cortexul frontal ceea

ce poate contribui la efctul antidepresant. Agonistul buspirona

este eficace in tratamentul anxietatii.

5HT1C, foarte asemanator cu 5HT2, este localizat in sistemul

limbic si in ganglionii bazali - globus pallidus si substanta

neagra. Agonistul metaclorfenil piperazina produce migrena.

Antagonistii pizotifen si metisergid sunt folositi in prevenirea

migrenei.

5HT1D situati in neuronii ce controleaza ganglionii bazali si

in vasele cerebrale, mai ales la nivelul arterei meningee medii.

13

Agonisti: sumatriptan, ergotamina, dihidro-ergotamina - utilizati

in tratamentul migrenei ca vasoconstrictoare cerebrale.

5HT3 induc depolarizarea membranei neuronale pe care este

situat prin modulare de canale cationice localizate pre-sinaptic.

Localizare: trunchi cerebral (nucleul tractului solitar, nucleul

dorsal, nucleul spinal al trigemenului), in substantia gelatinosa

medulara si in circulatia cerebrala.

Receptori 5HT1B si 5HT3 exista in cornul dorsal medular.

Agonisti ai 5HT1B inhiba recaptarea 5HT prin autoreceptori, iar

antagonstii 5HT3 exercita un feed-back pozitiv, prin blocarea

receptorilor postsinaptici.

In ultimii ani, o atentie deosebita s-a dat rolului 5HT1A in

modularea nociceptiei. Intr-adevar, aceasta este concentrat in

ariile care au un rol cheie in procesele antinociceptive: talamus,

PAG, corn dorsal medular, in acesta din urma este bogat

reprezentat in lamelele superficiale implicate in prelucrarea

informatiei aferente primare. Mai mult, o populatie de 5HT1A este

localizata pe aferentele primare, fibre sensibile la capsaicina,

care contin substanta P, CGRP si glutamat si care sunt implicate

in transmiterea centrala a informatiei nociceptive. Administrarea

de l-triptofan (precursorul 5HT) creste pragul la durere probabil

prin cresterea sintezei de 5HT. Astfel 1g de triptofan infuzat

dupa dializa asigura un control bun al durerii prin restaurarea

neurotransmisiei serotoninergice.

Pericarionul neuronilor serotoninergici se afla in nucleus

raphe magnus (NRM), n. raphe obscuras (NRO), n. raphe pallidus

(NRP), n. raphe dorsalis (NRD) si in alti nuclei din bulb si

punte. Neuronii serotoninergici din NRM proiecteaza axonii prin

funiculul dorso-lateral in, predominent, lamina I, IIo, IV si V al

cornului dorsal medular si in vecinatatea canalului central.

Axonii neuronilor serotoninergici localizati in NRO si in NRP sunt

proiectati impreuna cu funiculul ventral spre cornul ventral.

Neuronii din NRM si din alti nuclei constituie o veriga

serotoninergica in controlul exercitat de catre cele mai multe

situri din diencefal si mezencefal. Actiunea analgetica a

opioidelor administrate sistemic poate fi blocata prin depletia de

serotonina prin inhibitia sintezei sale cu paraclorfenilalanina

sau prin distructia neurotoxica a terminatiilor serotoninergice

spinale cu 5-7 dihidro xitriptamina sau lezarea neuronilor

serotoninergici medulari.

Serotonina excita neuronii ON si ii inhiba pe cei OFF din RVM.

La nivel medular au fost demonstrati receptorii 5HT1, 5HT2,

5HT3 si 5HT4 cu cateva tipuri de sub-receptori. Se discuta inca

care receptori sunt implicati in analgezie la nivel medular.

Recent s-a afirmat ca receptorii 5HT2C si 5HT3 sunt puternic

implicati, iar cei 5HT1B si 5HT2A au un efect limitat in timp ce

cei 5HT1A si 5HT4 nu au nici un efect.

CATECOLAMINELE

Noradrenalina

Este continuta in neuroni cu pericarionul aflat in formatiunea

reticulara (tegmentul bulbo-pontin) bulbo-pontina. Circuitele

14

noradrenergice sunt implicate in invatare/memorie, nociceptie,

somn, termoreglare.

Un grup reprezentat de locus coeruleus ai carui axoni

proiecteaza:

- ascendent in hipotalamus pentru reglarea functiilor

neurohormonale, talamus, rinencefal (hipocamp, amigdala), cerebel

si nucleii bazali producand excitatie (sistemul activator

ascendent) cu rol in atentie si ritm veghe/somn.

- descendent (in funiculul lateral de aceeasi parte) in maduva

cu rol in modularea transmisiei nociceptive si in coordonarea

functiilor motorii si vegetative.

Subtipuri de receptori implicati in durere: postsinaptici; 2

localizati presinaptic care inhiba eliberarea de noradrenalina si

post-sinaptici Localizarea neuronilor care produc noradrenalina. PAG excita si

neuronii adrenergici din locus coeruleus si din jurul acestuia.

Axonii acestor neuroni formeaza o cale descendenta spre cornul

dorsal unde inhiba neuronii de proiectie ascendenta prin excitarea

receptorilor 2-adrenergici, dar si prin excitarea interneuronilor

GABAergici inhibitori (via receptori 1). Noradrenalina, prin

activarea receptorilor -A, produce hiperpolarizarea neuronilor

din cornul dorsal medular datorita cresterii efluxului de K+ si

prin reducerea nivelului de AMPc. Secundar este blocata eliberarea

de substanta P si CGRP din aferentele C, inhibitie pre-sinaptica,

si transmisia prin neuronii din cornul dorsal, inhibitie post-

sinaptica. Exista o abundenta de dovezi in favoarea actiunii anti-

nociceptive a agonistilor , acestia actionand predominent la

nivel spinal. Exista o legatura stransa intre sistemele spinale -

adrenergic si cel colinergic in producerea analgeziei: -agonistii

administrati i.t. isi exercita efectul analgetic prin eliberarea

de acetilcolina la nivelul inter-neuronilor medulari.

Un sistem descendent utilizand drept mediator noradrenalina

implica neuroni cu pericarionii in grupele neuronale A5, A6 (locus

coeruleus) si A7 (n. subcoeruleus) ai caror axoni descind pe calea

funiculilor dorso-lateral, ventro-lateral si ventral terminandu-se

in toate lamelele cornului dorsal. Sub-grupurile A6 si A7 au o

proiectie mai bogata in cornul ventral, mai ales spre neuronii

motori, dar ei mai contribuie cu aferente la lamelele I, IIo, IV,

V, VI si X. Studiile au aratat ca sistemul descendent

noradrenergic mediaza analgezia si inhibitia cornului doral si

astfel acesta pare sa fie crucial pentru analgezia indusa de

opioide.

Fentolamina, un blocant adrenergic, injectat i.t., atenueaza

analgezia produsa prin administrarea sistemica de morfina sau prin

micro-injectarea de morfina in PAG. Fenoxibenzamina, alt

antagonist -adrenergic, administrata i.t. blocheaza analgezia

produsa de morfina injectata in campul tegmental magno-celular si

atenueaza analgezia indusa prin stimularea electrica a aceleiasi

regiuni.

S-a dovedit clar ca efectul analgetic medular al medierii

noradrenergice este mediat de receptorii 2. Mecanismul este

15

complex: o inhibitie pre-sinaptica a eliberarii transmitatorilor

din fibrele tip C (substanta P, CGRP, glutamat) si un efect post-

sinaptic (mediat de acetilcolina) asupra transmisiei prin neuronii

de gradul II. Aceste efecte sunt concordante cu capacitatea

cunoscuta a receptorilor 2-adrenergici de a bloca deschiderea

canalelor calcice dependente de voltaj si de a hiperpolariza

neuronii prin cresterea conductantei pentru K+.

Sufentanilul are propietati 2-agoniste ceea ce duce la

potentarea analgeziei mediate si prin aceste sistem.

Adrenalina Se gaseste in cantitati mici si are roluri putin

cunoscute. Este continuta in grupuri mici neuronale: C1 din bulbul

caudal si C2 din bulbul dorsal, axonii lor proiectand in maduva,

locus coeruleus, substanta cenusie periapeductala (PAG)

mezencefalica, talamus, hipotalamus si in nucleul dorsal al

vagului.

Dopamina este localizata in grupuri neuronale localizate

exclusiv in mezencefal si diencefal, codificate A8-A15.

Se descriu mai multe sisteme, dar doar caile mezo-spinale sunt

implicate in modularea reflexelor spinale si a nociceptiei.

Dopamina este implicata in termoreglare si in homeostazia

endocrina. Tulburarile dopaminei sunt decelate in schizofrenie, b.

Parkinson si in coreea Huntington. Cocaina, prin intreruperea

recaptarii dopaminei, si amfetamina, prin stimularea secretiei,

produc efecte psihotrope. Antipsihoticele blocheaza receptorii

postsinaptici mezolimbici.

Receptorii dopaminergici: D1, D2, D3 si D4. Dintre aceste sub-

tipuri D2 (sau D3) mai mult decat D1 mediaza antinocicptia.

Monoaminooxidaza (MAO) este enzima care metabolizeaza

catecolaminele: dopamina, adrenalina, noradrenalina. MAO tip A

(MAO-A), participa la catabolizarea adrenalinei si noradrenalinei

la acid vanilo-mandelic (AVM), iar MAO-B produce acid homovanilic

(AHV) din dopamina.

MAO-B si COMT (catecol-o-metil transferaza) sunt responsabile

de 40% din catabolismul dopaminei.

SISTEMUL COLINERGIC Acetilcolina este un mediator excitator. Colinacetiltransferaza

(CoAcT) sintetizeaza acetilcolina din acetil-CoA si colina.

Acetilcolina este prezenta si in neuroni non-colinergici. Ea este

implicata in controlul central al reglarii neuro-endocrine, somn,

invatare si memorie.

La nivelul SNC se gasesc atat receptori muscarinici cat si

nicotinici, desi se cunosc relativ putine despre sit-urile

nicotinice. Ele pot fi excitate de catre nicotina si blocate de -bungarotoxina si, de obicei, induc depolarizarea neuronilor

centrali. In timp ce receptorii din muschii scheletici sunt

formati din doua sub-unitati , una una si una , receptorii nicotinici cerebrali par sa fie mai simpli si consista doar din

subunitati si . In SNC sunt prezenti mai multe tipuri de receptorii

colinergici:

16

Tipul M (muscarinic), au fost descrise si clonate 5 sub-tipuri:

M1, M2, M3, M4 si M5. M1, M2 si M3 sunt distribuiti in tot

trunchiul cerebral, nivelul cel mai mare se gaseste in dorsal

raphe si locus coeruleus, cel mai mic numar in formatia

reticulata, toti implicati in generarea somnului REM (rapid eye

movement).

Tipul N (nicotinic) este o proteina cu 5 subunitati trans-

membranare care delimiteaza un canal pentru sodiu. Are doua

situsuri de legare cu acetilcolina, situsuri care modifica

geometria receptorului si deschiderea canalului ionic pentru

1msec, timp în care 10.000 ioni de sodiu trec membrana.

Analgezia colinergica

S-a stipulat ca transmisia colinergica medulara sta la baza

eficacitatii opioidelor si numeroase studii au dovedit ca

agonistii muscarinici aplicati i.t. au efect anti-nociceptiv si nu

sunt toxice medulare. S-a dovedit ca administrate sistemic sau

i.t., neostigmina, fizostigmina si agonisti muscarinici produc

analgezie la cateva specii, inclusiv la om, si potenteaza

analgezia produsa de morfina, concomitent cu reducerea efectelor

adverse.

Au fost definite gradele de participare ale sistemelor opioid,

noradrenergic, serotoninergic si colinergic de la nivelul maduvei

lombare la antinociceptiea produsa de stimularea nicotinica supra-

spinala (nucleus raphe magnus si n. pedunculo-pontin tegmental).

Datele sugereaza ca stimularea nucleilor supra-spinali respectivi,

ca si aplicarea spinala de agonisti M, produce un raspuns anti-

nociceptiv mediat de interactiunea dintre receptorii spinali

lombari alfa2-adrenergici, 5HT-1c/2 sau 5HT-3 serotoninergici si

M2 colineregici.

Receptorii muscarinici sunt concentrati in straturile

superficiale ale cornului dorsal medular, o zona de procesare a

sensibilitatii noxice, unde reflecta inervatia din neuronii

colinergici aflati in zona colului cornului dorsal. Injectarea

spinala a agonistilor colinergici produce analgezie prin activarea

receptorilor muscarinici.

Studii anatomice arata o densitate mare de situri de legare

muscarinice si 2-adrenergice in zonele superficiale ale cornului

dorsal, iar studii functionale la animal dovedesc efecte anti-

nociceptive ale agonistilor directi ai acestor receptori dupa

administrarea i.t.

La nivelul maduvei sunt prezente toate tipurile de receptori M.

Cea mai mare densitate de receptori M2 se constata in straturile

superficiale ale cornului dorsal medular (substantia gelatinosa).

Receptorii M3 sunt localizati in lamelele I-III Rexed. Receptorii

M1 sunt slab reprezentati. Receptorii M2 si/sau M4 sunt implicati

in reglarea tensiunii arteriale la nivel spinal.

Nu este clar inca care tip de receptori sunt implicati in

analgezie. Unele studii scot din discutie receptorii M2 si sustin

ca analgezia produsa de agonistii muscarinici si de inhibitorii de

colinesteraza ar fi mediata de receptori M1 si/sau M3. Altele

17

sustin ca activitatea receptorilor M1 nu este necesara

antinociceptiei.

Desi efectele anti-nociceptive ale nicotinei sunt cunoscute de

peste 60 de ani, agonistii neselectivi pentru receptori N-

colinergici nu sunt folositi pe scara larga ca agenti analgetici

datorita gravelor lor efecte adverse asociate cu functiile SNC,

ganglionare si ale receptorilor neuro-musculari. Descoperirea unui

agonist foarte potent nicotinic (±)-epibatidina, izolata din

otrava broastei sageata din Ecuador, a dus la obtinerea unei

activitati analgezice de 200 de ori mai puternice decat morfina,

pe teste nociceptive. Acest efect analgezic este insensibil la

antagonistii opioizi, dar este blocat de antagonistii nicotinici.

Din pacate toxicitatea cardio-vasculara si nervos centrala au

limitat utilizarea sa terapeutica. Recent a fost dezvoltat un

derivat al epibatidinei; ABT-594 (azetidinilmetoxi-cloropiridin)

cu afinitate similara epibatidinei la nivelul receptorilor

nicotinici neuronali, dar cu o activitate de 4.000 de ori mai

slaba la nivelul receptorilor nicotinici neuro-musculari.

Administrate s.c. ambele substante produc efecte analgezice pe

modele de durere termica acuta, mecanica si inflamatorie cronice

si neuropatica. In toate testele epibatidina s-a dovedit mai

potenta decat ABT-594, dar ABT-594 prezinta o separare clara intre

efectele sale motorii si anti-hiperalgezice.

Se presupune ca receptorii nicotinici implicati in analgezie

sunt situati la nivelul nucleului raphe magnus.

SISTEMUL GABA-ERGIC Acidul gamma amino butiric (GABA) este un mediator inhibitor in

SNC, cantitatea cerebrala este de 200-1000 ori mai mare decat cea

a aminelor. Neuroni cu continut mare de GABA se gasesc in: cortex,

hipotalamus lateral, talamus, cerebel (inclusiv celulele

Purkinje), nucleul caudat si putamen de unde proiecteaza in

substantia nigra si in globus pallidus; bulb (nucleii gracillis si

cuneatus); maduva (substantia gelatinosa-SG, nucleul Clarke, corn

anterior) si in general in interneuronii inhibitori.

Receptori:

GABA-A, tip central, sensibil la bicuculina, proceseaza canalul

specific de Cl- producand eflux si hiperpolarizare membranara si,

deci, celula devine refractara la orice stimul. Receptorul este

structurat ca un complex receptor-canal ionic si are o structura

tetramerica; situsurile pentru GABA se gasesc pe subunitatile si

situsurile care contin siturile benzodiazepinice. Canalul de Cl- are si el situri de legare, partial suprapuse, pentru:

barbituricele convulsivante comun cu picrotoxina si pentru

barbituricele sedative. Exista un ligand endogen: muscimol.

GABA-B, bicuculin insensibili, nu implica canale ionice (decat

indirect prin AMPC), sunt activati de GABA in forma “pliata” si nu desfasurata ca in cazul GABA-A.

Sistemul GABAergic si durerea

Cornul dorsal medular primeste de la bulbul rostral ventro-

medial (RVM), pe langa fibre serotoninergice, multe proiectii non-

serotoninergice. Mai mult, stimularea RVM poate inhiba puternic

18

neuronii tractului spino-talamic fara eliberare detectabila de

serotonina in cornul dorsal. Au fost demonstrate proiectii GABA-

ergice din RVM, si anume din partea sa centrala (nucleus raphe

magnus), spre cornul dorsal medular.

Exista receptori GABA-A si GABA-B in neuronii ganglionilor

radacinilor dorsale la mamifere si mediaza inhibitia pre-sinaptica

a nociceptiei la nivelul terminatiilor aferente primare din

maduva. Ambele tipuri de receptori co-exista la nivelul neuronilor

tip C, tip A, A si A. Cei GABA-B sunt implicati in procesarea evenimentelor pre-sinaptice la nivelul primei sinapse din maduva.

Agonistii GABA-A (muscimol, izoguvacina) nu au efecte

analgetice la doze suficient de mici care sa nu produca blocare

motorie.

Microinjectarea de bicuculina (antagonist GABA-A) in PAG

produce o antinociceptie robusta (sobolan) care este partial

anulata de administrarea i.v. de naloxona (antagonist opioid

neselectiv) indicand ca eliberarea de opioide endogene este

necesara pentru acest efect.

O populatie de neuroni GABAergici din PAG produce anti-

nociceptie prin activarea bulbului rostral ventro-medial (RVM)

unde receptori sunt activati de catre opioide endogene. Sistemul

modulator al durerii de la nivelul trunchiului cerebral este

conectat de o sinapsa opioida in RVM.

Baclofen (agonist GABA-B) altereaza nociceptia la nivel spinal;

a fost folosit i.t. pe cateva modele animale dovedind un puternic

efect analgezic. I s-a dovedit actiunea analgetica la sobolan si

pisica inca din 1978 si la primate in 1981. La om exista putine

informatii despre aplicarea i.t. ca unic analgezic sau in

combinatie cu alte substante. Receptorii GABA-B sunt situati pe

terminatiile aferentelor primare care fac contact in cornul dorsal

cu cel de-al doilea neuron (deutoneuron) al caii transmiterii

dureroase si inhiba eliberarea substantei P.

Receptorii benzodiazepinici Barbituricele si benzodiazepinele

(BZ) potenteaza transmisia inhibitorie GABA-ergica la nivel

central. Se descriu un receptor BZ “central” care face parte din complexul receptor GABA si care moduleaza canalul de Cl

-, si unul

“periferic”, necuplat cu receptorul GABA. Receptorul “central” pare sa cuprinda doua subclase: BZ1 post-sinaptic si BZ2 pre-sinaptic.

Cel “periferic” a fost localizat in suprarenale, rinichi, plaman, ficat, piele, plachete, dar si in celule gliale. Ligandul endogen

pentru acesi receptori este o proteina incomplet studiata, dar

afinitate mai au CCK, TRH si purinele.

BZ afecteaza activ neuronii serotoninergici din nucleii

rafeului dorsal avand efect anti-anxios, efect abolit de

administrarea serotoninei.

Benzodiazepinele administrate i.t. produc analgezie atat la animal

cat si la om, probabil prin potentarea actiunii GABA endogen la

nivelul receptorilor GABA-A. Activarea receptorilor BZ modifica

actiunea GABA asupra canalului de clor si a fost identificat un

peptid medular ca ligand endogen pentru receptorii BZ.

Administrarea i.t. de midazolam la sobolan produce analgezie

segmentara atenuata de flumazenil (antagonist BZ) si de bicuculina

19

(antagonist GABA-A). Administrarea i.t. de midazolam pre-operator

la om produce analgezie segmentara somatica dar nu si viscerala,

pentru 24 de ore.

Dr. Virgil DINCA

Spitalul Universitar de Urgenta

Bucuresti

RAPORT DE ACTIVITATE PE ANUL 2000

In anul financiar 2000, ASOCIATIA ROMANA PENTRU

STUDIUL

DURERII, a realizat venituri in valoare de 12.777.709

lei, compuse din:

- cotizatii membri - 12.300.000 lei

- dobanzi bancare - 477.709 lei

Cheltuielile inregistrate in anul 2000, au fost de

5.536.000 lei, fiind defalcate astfel:

- cheltuieli cu taxele postale - 210.000 lei

- cheltuieli cu comisioanele bancare - 490.000 lei

- alte cheltuieli administrative - 4.836.000lei

consumabile calculator, protocol, deplasare CONGRES,

editare revista;

La sfarsitul anului 2000, disponibilitatile banesti

ale asociatiei erau:

- casa - in lei - - 1.040.000 lei

- cont curent - in lei - - 6.854.730 lei

- disponibilitati valuta - 262.6$ si 500 DM

In anul 2000, ARSD a inregistrat un excedent de

6.764.000 lei.

ARSD functioneaza si are organizata

contabilitatea conform normelor

legale in vigoare.

TREZORIER,

DR. SCARLET RODICA

CONTABIL,

EC. SAULEA LIANA

20

25-27 Aprilie 2.002 Bucuresti

Al V-lea Simpozion National al A.R.S.D., cu participare

internationala cu tema "Lombalgia-o abordare interdisciplinara"

Info: Dr. Elena COPACIU, Dr. Virgil DINCA, A.R.S.D., Spitalul

universitar Bucuresti, Spl. Independentei 169, Sector 5,

Bucuresti,

Fax: 01/212.67.09 sau 01/211.05.38,

E-mail: elenacipcnet.ro, dincav11icmb.ro

ANUN|

Cotizatia pentru anul 2.001 este de 150.000 lei. Toti membrii

Asociatiei sunt rugati ca la primirea coletului sa achite aceasta

suma .

Trzorier: Dr. Rodica SCARLET

ASOCIA|IA ROMANA PENTRU STUDIUL DURERII (ARSD)

ADEZIUNE

Numele ................................ Prenumele

.................................Data nasterii ...................

Loc de munca

..................................................................

........Sectia .............................

Specialitatea .................................... Functia

...................... Titluri stiintifice....................

Activitate didactica

..................................................................

.......................................

Activitate stiintifica

..................................................................

.......................................

Activitatea privata

..................................................................

........................................

Lucrari legate de durere

..................................................................

...............................

Adresa/cod loc de

munca............................................................T

el...............................

Adresa/cod domiciliu

................................................

.................Tel..............................

Data

..........................................Semnatura

......................

21

ADRESA PENTRU INFORMA|II - CORESPONDEN|A:

ASOCIA|IA ROMANA PENTRU STUDIUL DURERII

C.P. 15-219

BUCURE}TI Telefon: 637.21.90, 637.22.20 int.197,215

Fax: 211.05.38

Cont bancar B.C.R. sector 3, Bucuresti

Lei: 2511.1-2088.1/ROL

Dolari S.U.A.: 47.21.7.16.45.55.00

DM: 47.21.4.10.45.55.00