Unguente Unguente Unguente Unguente Unguente Unguente Unguente Unguente

Catedra de Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie

U.M.F. “Iuliu Hatieganu” Cluj-Napoca

Medicamentele dermatologice sunt destinate tratamentului afectiunilor pielii,

inclusiv al pielii capului.

Utilizarea “topica” defineste o formulare care se aplica pe suprafata externa a

corpului, care include pielea si mucoasele (bucala, vaginala, rectala, nazala,

oculara).

Procese patologice ale afectiunilor cutanate:

1. dermatoze prin agenti toxici, caustici, traumatici (temp., radiatii, traumatisme, acizi,

baze)

2. dermatoze infectioase (virusuri, bacterii, paraziti);

3. dermatoze prin anomalii metabolice, adesea ereditare

4. dermatoze imunologice

5. dermatoze neoplazice (proliferare celulara benigna sau maligna).

Unguente (F.R.) = preparate farmaceutice semisolide destinate aplicarii pe piele sau mucoase, in scop terapeutic sau de protectie; sunt constituite dinexcipienti (baze de unguent) in care se pot incorpora substante active.

Unguenta (F.R.X)

Preparationes moelles ad usum dermicum

Avantaje: aplicare rapida, formulare relativ usoara, capacitatea de a elibera topic o varietate mare de SM.

Semiologia leziunilor cutanate:

1. Macule : zona de culoare diferita;

2. Hiperkeratoza: ingrosarea stratului cornos;

3. Papule: acumularea de lichid in derm;

4. Vezicule (continut clar), bule (dimensiuni mari), pustule

(colectie purulenta).

5. Edeme : acumulare difuza de lichid in derm;

6. Ulceratii, ulcere : pierderi de substanta;

7. Atrofii, scleroze, cicatrici: rezultatul modificarii texturii

dermului, refacerea unei leziuni.

Clasificarea unguentelor

1. In functie de gradul de dispersie al

substantelor active:

- unguente-solutii;

- unguente-emulsii;

- unguente-suspensii;

- unguente cu mai multe faze (mixte)

Clasificarea unguentelor

2. Calea de aplicare

- dermice

- oftalmice

- nazale

- auriculare

- vaginale

Clasificarea unguentelor

3.Capacitatea de penetrare a SM:

- epidermice

- endodermice

- transdermice (dermice)

4.Actiunea farmacologica

- antiacneice

- antimicotice

- revulsive

- emoliente

5.Denumiri conventionale: unguente (baze de absorbtie A/U), paste, crème, geluri, spume

Paste : unguente suspensii in care faza dispesata depaseste

25% din masa unguentului; protectoare ale pielii

Creme : unguente emulsii in care faza apoasa depaseste 10%

din masa unguentului; emulsii semisolide cu aspect opac,

deosebit de cel translucid al unguentelor.

Consistenta si reologia depind de tipul emulsiei U/A sau A/U si natura

solidului din faza interna.

Gelurile : sisteme semisolide in care faza lichida este

incorporata intr-un sistem tridimensional al unei matrite

polimerice (naturali: pectina, Tragacantha, agar, acid

alginic, sintetici: MC, HEC, CMCNa, PAA), in care s-au

indus reticulari fizice sau chimice.

Incorporarea SM: dupa gelificarea polimerilor.

Pielea – functii si rol

1.Acopera lichidele si tesuturile organismului

2.Functie bariera (protejeaza impotriva

noxelor externe)

- microbiana

- chimica

- radiatii

- termica

- electrica

Pielea-functii si rol

3.Receptioneaza stimuli externi

- tactili (presiune)

- durere

- termici

4.Regleaza temperatura corpului

5.Sinteza si metabolism

6.Secretii ecrine

7.Secretii apocrine

8.Regleaza presiunea sanguina

9.Functie respiratorie

10.Sinteza Vit. D

Structura pielii

1.Stratul cornos: multicelular, metabolic inactiv, in continua formare (originea celulelor: stratul bazal).

Continut : lipide, proteine, polizaharide

Intracelular: lipide 20% (colesterol, acizi grasi, trigliceride), proteine fibrilare (70%),proteine nefibrilare 10%.

Apa (15%) difuzeaza din straturile inferioare=> perspiratia: 2-4 ml/m2/ora(regleaza temperatura).

Structura pielii

2.Epidermul viu

- stratul bazal (germinativ)

3.Dermul:

- proteine (collagen, reticulina, elastina)

- mucopolizaharide,

- plex sanguin si limfatic

- melanocite

Structura pielii

4.Hipodermul

-tesut adipos

-vase sanguine

-glande sudoripare

Anexe: foliculii pilosi, glandele sebacee,sudoripare;

-lubrifiant, plasticizarea stratului cornos si pH acid.

Structura pielii

Zone terapeutice ale pielii

- suprafata externa

- stratul cornos

- epidermul viu si dermul superior

- glandele pielii

- traversarea pielii pentru efecte sistemice

1.Efecte la suprafata pielii

- absorbtia rad UV

- absorbtia compusilor chimici iritanti

- ocluzia stratului cornos

- SM cu efect antibiotic, antiseptic, deodorant

- produse adsorbante

- sapunuri medicamentoase.

2.Efecte asupra stratului

cornos

-reducerea elasticitatii prin pierderea lipidelor, substantelor higroscopice si a umiditatii

1.descuamare excesiva

obiectiv: rehidratarea:

-s. emoliente,

-acizi grasi

-esteri de acizi grasi, care impiedica evaporarea

2.ingrosare excesiva

obiectiv: indepartarea chimica a tesutului ingrosat si a scuamelor:

-cheratolitice: acid salicilic, sulf.

3.Efecte la nivelul anexelor pielii : glandele

sudoripare si aparatul pilosebaceu

- antiseboreice : degresante (alcool, acetona, tensioactivi)

- astringente : acizi organici (tartaric, citric, acetic)

- cheratolitice

- reducatoare (cistina, cisteina)

- depilatoare (tioglicolati)

- antiperspirante (saruri solubile de Al sau Zn);

4.Efecte locale in tesutul viu al pielii.

Absorbtia percutanata

-In dermatoze : AIS, AINS

-Durere (ex. arsuri solare): anestezice locale (benzocaina)

-Piele pigmentata: hidrochinona

-Proliferare excesiva celulara la nivelul stratului bazal

germinativ: corticosteroizi

-Proliferari premaligne sau maligne: 5-fluoro-uracil

Absorbtia percutanata

= proces de difuzie pasiva; decurge spontan,

conform gradientului de concentratie, dependent

de factori fizico-chimici caracteristici substantei

si tesutului strabatut.

-SM este cedata din excipienti

-SM strabate stratul cornos si realizeaza concentratii

terapeutice la nivelul tesutului cutanat viu

Absorbtia percutanata

Mecanisme:

- transepidermic, prin stratul cornos, intra- sau

intercelular

- transfolicular, prin anexele pielii

Absorbtia percutanata

Secvente ale absorbtiei percutanate

1.SM dizolvata:

- difuzia pana la suprafata pielii

- patrundere in stratul cornos si in anexele

pielii

- difuzia continua pana SM ajunge in

epidermul viu si in derm

- absorbtie in capilarele sanguine.

Absorbtia percutanata

2.SM suspendata intr-o baza omogena de unguent:

4 etape:

- dizolvarea particulei de Sm in excipient

- difuzia moleculelor SM spre suprafata pielii

- difuzia in stratul cornos

- difuzia prin stratul cornos in epiderm si derm

Absorbtia percutanata

Dizolvarea (ec. Noyes – Whitney):

V = dQ / dt = SD (Sv – C ) / h

S= suprafata particulelor care se dizolva

D =coeficientul de difuzie prin vehicul

h= grosimea stratului de difuzie

Sv= solubilitatea SM in vehicul

C = concentratia SM in vehicul.

Absorbtia percutanata

Absorbtia percutanata: cantitatea de SM (Q) transferata in timpul t

(Higuchi)

SM dizolvata in vehicul:

Q= 2C0 (Dt / π)1/2

SM suspendata in vehicul:

Q= (2C0 D.t S

v)1/2

Q= cantitatea de SM eliberata pe unitatea de suprafata a pielii

D =coeficientul de difuzie prin mediu (vehicul, tesut cutanat)

Sv= solubilitatea SM in vehicul, tesut cutanat

C0 = concentratia initiala a SM in vehicul, tesut cutanat

D = RT / 6 π r η N.

Absorbtia percutanata

Difuzia in stratul cornos

Legea lui Fick:

F = dQ/dt = CP*Sv*Dsc*A / h

CP=coeficientul de partitie intre stratul cornos si vehicul

Sv = conc SM dizolvata in vehicul

Dsc = coeficientul de difuzie in stratul cornos

A = suprafata de aplicare a preparatului pe piele

h= grosimea stratului de difuzie (a stratului cornos).

Absorbtia percutanata

5.Efecte sistemice

Unguente cu nitroglicerina

Sisteme transdermice (nitroglicerina, scopolamina, estradiol, clonidina)

-cedare cu viteza controlata, predeterminata (24-48 de ore);

-cinetica cunoscuta, reproductibila

-absenta influentei factorilor locali

-gradient de concentratie

-SM este activa in concentratii foarte mici

-aplicare pe zone cu piele subtire

1.rezervor invelit de o membrana sintetica

2.matrita monolitica

3.microcompartimente hidrofile in matrita lipofila

-invelis exterior (folie metalica)

-adeziv: fixarea pe tegument

Factori care influenteaza

absorbtia prin piele

1.Factori fiziologici

- piele intacta/ lezata

- varsta

- regiunea anatomica

- modificari patologice: calus, lichen plan, infectii, psoriazis

- degresarea pielii

- cresterea/scaderea fluxului sanguin dermic

- interactiunea vehicul-piele

- interactiunea SM-piele.

Factori care influenteaza

absorbtia prin piele

2.Factori fizico-chimici

- natura chimica a SM

- concentratia

- coeficientul de partitie

- solubilitatea

- polaritate/lipofilie

- reactivitatea SM

- greutatea moleculara

- gradul de dispersie

- polimorfism.

Factori care influenteaza absorbtia

prin piele

3.Influenta vehiculului

- nu traverseaza bariera cutanata

- viteza de cedare din vehicul

- permeabilitatea moleculelor prin piele

Factori care influenteaza

absorbtia prin piele

4.Influenta adjuvantilor

acceleratori:

- farmacologic inerti

- netoxici, neiritanti, nealergeni

- permit refacerea functiei bariera

- nu permit pierderea unor componente biologice

- compatibili cu substanta medicamentoasa

- au proprietati cosmetice acceptabile

- Dimetilsulfoxid, Dimetilacetamida, Dimetilformamida, acid-2-pirolidon-carboxilic

Factori care influenteaza

absorbtia prin piele

5.Influenta formei farmaceutice

- solutie, emulsie, suspensie

- vehiculul.

Rolul excipientilor in formularea preparatelor

dermatologice

-vehicul hidrofob;

-vehicul neapos miscibil cu apa;

-formator de matrita (ofera consistenta);

-agent de crestere a vascozitatii;

-emulgator U/A;

-emulgator A/U;

-conservant antimicrobian;

-substanta din amestec tampon;

-umectant;

-antioxidant;

-chelatant.

Tipuri de excipienti

1.Excipienti utilizati la prepararea bazelor grase

1.1.Uleiuri vegetale

-floarea soarelui, masline, soia, sesam, arahide,

seminte de bumbac

-in asociere cu ceruri, parafina, vaselina

-caracter nesaturat, autooxidare

Tipuri de excipienti

1.2.Uleiuri hidrogenate

-saturarea legaturilor nesaturate, p.t. >, stabilitate >

-ulei de arahide, de ricin hidrogenate

1.3.Grasimi semisintetice

-amestecuri de trigliceride (mono-, di-, trigliceride),

care nu mai au duble legaturi

-esterificarea glicerinei cu acizi grasi, obtinuti prin

saponificarea grasimilor si uleiurilor naturale, apoi

hidrogenare si purificare.

Tipuri de excipienti

1.4.Ceruri

Ceara de albine

-palmitat de miricil, acid cerotic, acid melisic

-contine steroli in proportie foarte mica (0.8%), spre deosebire de lanolina

Cera flava, Cera alba

Cetaceum

-in substanta grasa a cavitatilor pericraniene ale balenei

Physeter microcephalus

-palmitat de cetil si miristat de cetil 70-90% si esteri de acizi

grasi superiori nesaturati, 2-5%

-in unguente-emulsii, aspect omogen, lucios, absoarbe apa

(datorita esterilor emulgatori A/U).

Tipuri de excipienti

Lanolina

-origine animala: extractia si purificarea lipidelor de pe lana

de oaie

-continut: alcooli superiori (predominant colesterolul)

esterificati cu acizi grasi, alcooli si acizi grasi liberi;

Cera lanae, ceara de lână, Adeps lanae

-indice de aciditate <1 (stabila in timp, nu formeaza acizi

liberi)

-indice de iod mic

-indice de peroxid<6

-indice de apa: 180-300

Tipuri de excipienti

FR X: Adeps lanae anhydricus, Adeps lanae hydrosus

(25% apa)

-aplicata pe piele: pelicula aderenta, hidrofoba, emolienta

-insolubila in apa si alcool

-conservare: rece, ferit de lumina; antioxidanti: palmitat de

ascorbil, α-tocoferol, BHA

-se amesteca usor cu vaselina

-incorporeaza apa

-in baze de unguent.

Alcooli de lanolina sau din lână (Alcoholus lanae)

-se folosesc in concentratii de 5%.

Tipuri de excipienti

1.5.Hidrocarburi

Vaselina

-distilarea petrolului brut, reziduuri

-constituita din hidrocarburi saturate

-vaselina artificiala: ulei de parafina + parafina solida (1:4).

Vaselinum album (FR X),

=amestec de hidrocarburi saturate

-semisolida, culoare alba, aspect omogen, filanta, grasa la pipait,translucida in strat subtire, fara miros, fara gust

-insolubila in apa, alcool, glicerol,

-solubila in eter, cloroform, benzen

-miscibila cu uleiuri

-baza hidrofoba.

Vaselinum flavum

Tipuri de excipienti

1.5.Hidrocarburi

Uleiul de parafina

-Parafinum liquidum – tipul vascos (100 cP)

-Parafinum perliquidum – tipul usor (65 cP)

-scad consistenta unguentelor

Parafina

-amestec de hidrocarburi solide, parafine normale (fara

ramificatii)

-ofera consistenta unguentelor.

Tipuri de excipienti

Silicone (polisiloxani)

Dimetilpolisiloxan (dimeticon)

-lichid

-inertie chimica

-toleranta pe piele

-adezivitatea pe piele este mai mare decat cea a cerurilor

-in emulsii U/A

-pot incorpora bentonita, oxid de zinc.

2.Excipienti utilizati la prepararea bazelor hidrosolubile

2.1.Hidrogeluri anorganice

-Hidroxid de Al coloidal

-Aerosil

-Bentonita

-Veguum

2.2.Hidrogeluri organice

-Amidonul: in unguentul cu glicerina

-Alginatul de sodiu

-Metilceluloza

-CMCNa: 5-15%

-APV: 20-25%

-Carbopoli: autoclavabil

2.Excipienti utilizati la prepararea bazelor hidrosolubile

2.2.Hidrogeluri organice

-Polietilenglicolii

PEG: GM 20-700: lichizi

GM: 700-1000: semisolizi

GM: >1000 : solizi, cerosi

-solubili in apa

-activitate osmotica

-incompatibilitati: taninuri, bacitracina, penicilina

(inactivare), rezorcina, terpinhidrat

Baze de unguente

1.baze grase hidrofobe (vaselina, amestec de

vaselina si ceara 95:5, grasimi siliconice).

-preparate oclusive

-incorporeaza apa in cantitati extrem de mici

Preparare: topire pe baie de apa, amestecare

pana la racire.

Baze de unguente

2.Baze de absorbtie : au capacitatea de a

incorpora (absorbi) apa.

Baze de absorbtie:

-anhidre;

-hidratate

Preparare : din baze grase, la care se adauga un

emulgator tip A/U : lanolina, colesterol,

lanosterol, steroli acetilati, esteri ai poliolilor

(Span-uri);

Baze de unguente

2Baze de absorbtie hidratate:

-lanolina hidratata (25% apa)

-alcooli de lana, lanolina, ulei de vaselina, apa

(10:25:30:35).

Preparare: prin adaugarea de apa la bazele de absorbtie

anhidre. Se topeste faza grasa, se ad. emulgatorul, apoi

apa incalzita, treptat, sub agitare constanta.

Au proprietati emoliente, formand un film uleios pe

suprafata tegumentului, dupa evaporarea apei.

Sunt emulsii A/U;

=coldcreme, senzatie de racorire dupa aplicare pe

tegument

Baze de unguente

3.baze de unguent lavabile :

-sunt baze anhidre sau hidratate (de tip emulsie U/A).

-se indeparteaza usor prin spalare cu apa;

-crème, baze evanescente

-aspect placut;

-prin incorporarea de substante grase corespunzatoare pot

avea caracter emolient.

Baze de unguente

Preparare:

bazele de unguent emulsie U/A:

-topirea fazei grase la 70ºC (eventual cu tensioactivul

liposolubil); faza apoasa, impreuna cu tensioactivul

hidrosolubil, umectanti, conservanti, se adauga la faza

grasa in portiuni mici la inceput, apoi mai rapid, rezultand

emulsia; racire progresiva sub agitare continua, moderata,

pana la temperatura ambianta; se completeaza apa

evaporata;

-se poate adauga faza grasa la cea apoasa, sub agitare.

Baze de unguente

-Unguentul emulgator (F.R. X.) (alcool cetilstearilic emulgator, parafina lichida, vaselina, 30:35:35);

alcoolul cetilstearilic emulgator: alcool cetilstearilic,cetilsulfat de sodiu si apa (90:10:15)

Unguentul emulgator: baza anhidra, cu un emulgator de tip U/A: cetilsulfatul de sodiu.

Unguentul emulgator hidratat (40:60) devine o baza de tipemulsie U/A.

-La prepararea bazelor de unguent emulsie U/A si A/U,ambele faze trebuie sa aiba aproximativ aceeasi temperatura (F.R.X.).

Baze de unguente hidrosolubile

Preparare : din amestecuri de polietilenglicoli cu

GM mare si mica : PEG 400 , PEG 4000 (aa),

prin topire la 50-60ºC; nu necesita apa la

preparare.

Este o baza hidrodispersabila datorita numarului

mare de grupari polare.

5.Baze de unguente - geluri

Sisteme semisolide in care faza lichida este

incorporata intr-un sistem tridimensional al unei

matrite polimerice.

-hidrodispersabile;

-substante formatoare de gel: produse naturale

organice (tragacanta, carrageenan, pectina,

agar), anorganice (bentonita, dioxid de siliciu),

semisintetice : MC, HPMC, CMCNa, sintetice

(acid poliacrilic).

Prepararea unguentelor

1. Prin dizolvarea SM :

- liposolubile (in limita de solubilitate la

rece!) in baze de unguent lipofile topite,

apoi amestecare pana la racire.

- in baze hidrosolubile: PEG (in baza topita)

- in apa si dispersare in hidrogel.

Prepararea unguentelor

2.Prin suspendare :

SM fin pulverizate se suspenda:

- in baze grase: se tritureaza cu cantitati succesive de

baza

- in baze hidrofile: se adauga umectant si faza apoasa in

portiuni;

- in baze emulsie: peste SM se adauga baza emulsie in

portiuni.

Prepararea unguentelor

3.Prin emulsionare:

-SM se dizolva in faza in care este solubila; daca se

dizolva in cantitati foarte mici de apa, se adauga solutia

apoasa a SM la baza gata preparata usor incalzita (nu

topita).

Prepararea unguentelor

- OMOGENIZAREA

-in farmacie, triturare-amestecare prelungita;

-in industrie: mori cu trei valturi, amestecatoare planetare, mori

coloidale.

Conservare. In recipiente care corespund prevederilor normelor in

vigoare. Daca preparatele contin apa sau componente volatile – in

recipiente inchise etans; daca preparatele sunt sterile – in recipiente

sterile, inchise etans, securizate.

-recipiente unidoza; recipiente speciale pentru copii.

Etichetare : se mentioneaza denumirea conservantilor

antimicrobieni adaugati, iar atunci cand este cazul, faptul ca

preparatul este steril.

Controlul unguentelor

Consistenta

Capacitatea de intindere.

Capacitatea de aderenta.

Reologia: se determina vascozitatea de structura

Cifra de apa

Omogenitatea

Marimea paticulelor : 90% din particulele examinate trebuie sa

prezinte un diametru de cel mult 50 µm; pentru 10% din particulele

examinate se admite un diametru de cel mult 100µm.

Controlul unguentelor

PH-ul

Masa totala pe recipient.

Sterilitate-in cazul unguentelor sterile se determina cf.

prevederilor de la “Controlul sterilitatii”.

Toleranta cutanata: testul de acantoza.

Dozarea SM.

Cedarea SM .

Unguente sterile

-oftalmice

-cu antibiotice

-destinate aplicarii pe plagi, pielea sugarului

Ung. Oftalmice (F.R. X.)

-baze liposolubile, neiritante pentru conjunctiva.

Substante active: solutii sau pulberi micronizate.

Substante auxiliare : antioxidanti, stabilizanti, conservanti.

Unguente sterile

Control de calitate: prevederile de la monografia Unguenta si

urmatoarele prevederi

-dimensiunea particulelor: se determina prin examinarea la microscop a unei

mase de preparat ce contine aproximativ 10µg substanta activa solida, intinsa in

strat subtire pe o lama. Se examineaza toata suprafata probei. Pentru fiecare

suprafata corespunzatoare celor 10µg substanta activa solida, maxim 20 de

particule pot sa aiba dimensiunea maxima mai mare de 25 µm si maxim 2 dintre ele

pot sa aiba dimensiunea maxima mai mare de 50 µm; nici o particula nu trebuie sa

aiba dimensiunea maxima mai mare de 90µm.

-masa totala pe recipient

-sterilitate

Conservare : In recipiente sterile, inchise etans, securizate, pliabile, care

contin cel mult 5 g unguent oftalmic, la cel mult 25oC (daca nu exista alte

prevederi). Recipientele sau terminatiile tuburilor au o forma care usureaza

administrarea, fara risc de contaminare.