Tumorile neuroendocrine gastro-entero-pancreatice: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic,
tratament și urmărire†
K. Öberg1, U. Knigge2, D. Kwekkeboom3 și A. Perren4 din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO*
1Department of Endocrine Oncology, University Hospital, Uppsala University, Uppsala, Suedia; 2Department of Surgery, Rigshospitalet, Copenhaga, Danemarca; 3Department of Nuclear Medicine, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Olanda; 4Institute of Pathology, University of Bern, Berna, Elveția
Incidență și epidemiologie Tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice
(TNE-GEP) alcătuiesc un grup heterogen de tumori cu originea în celulele neuroendocrine ale intestinului embrionar. Cel mai frecvent, leziunea primară este localizată la nivelul mucoasei gastrice, al intestinului subțire și gros, al rectului și al pancreasului. Incidența brută a crescut semnificativ în ultimii ani și este estimată în prezent la 5,25/100 000/an. Prevalența a fost calculată recent ca fiind de 35/100 000/an. Incidența tumorilor neuroendocrine (TNE) de la nivelul intestinului subțire (carcinoide) este estimată între 0,32/100 000/an (Anglia) și 1,12/100 000/an (Suedia). Incidența tumorilor rectale este de 0,86/100 000/an, a tumorilor pancreatice de 0,32/100 000/an și a TNE gastrice de 0,30/100 000/an. Tumorile neuroendocrine GEP pot să apară la orice vârstă, iar cea mai mare incidență este înregistrată începând din a cincea decadă de viață. Singura excepție este reprezentată de carcinoidul apendicelui, care apare cu cea mai mare incidență la vârsta de ~40 de ani. Există o incidență totală puțin mai mare a TNE la bărbați (5,35) decât la femei (4,76). Pacienții cu neoplazie
endocrină multiplă tip 1 (MEN-1) sau boala von Hippel-Lindau (VHL) pot avea debut clinic cu 15–20 de ani mai devreme decât pacienții cu tipul sporadic corespunzător de tumori neuroendocrine [1].
Diagnostic și anatomopatologie/biologie moleculară
Pacienții cu simptome clinice sugestive pentru TNE-GEP trebuie să fie îndrumați către un centru care are un interes special pentru aceste boli și unde există specialiști care prezintă cunoștințe adecvate. Diagnosticul histologic este obligatoriu în toate cazurile și este realizat de obicei pe baza biopsiilor chirurgicale sau endoscopice sau a biopsiilor hepatice ghidate ecografic. Familia TNE-GEP alcătuiește un grup heterogen, însă toate au un fenotip comun cu imunoreactivitate pentru așa-numiții markeri pan-neuroendocrini, printre care cromogranina A și sinaptofizina. Enolaza specifică neuronală (NSE) și CD56 sunt adesea pozitive în TNE-GEP, însă nu sunt specifice pentru această entitate tumorală. O descriere detaliată a aspectului macroscopic, microscopic și imunohistochimic este obligatorie pentru a susține diagnosticul de NET ți pentru a permite o clasificare corectă, stadializare și grading. Pot fi aplicate colorații specifice pentru hormoni, de exemplu serotonină, gastrină, insulină și glucagon, pentru a confirma sursa unei simptomatologii clinice, însă trebuie subliniat că nu există o concordanță reciprocă, deoarece poate exista producție de hormoni fără secreție.
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L.Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția; E-mail: [email protected]†Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: august 2007, ultima actualizare în iulie 2012. Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior-Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v223–v227.
Din acest motiv, doar demonstrația imunohistochimică a existenței unui hormon nu este o dovadă a caracterului funcțional al unei TNE. Imunohistochimia pentru Ki-67 (MIB-1) este obligatorie pentru a stabili gradul tumorii conform noii clasificări a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). TNE-GEP pot fi o parte a sindroamelor familiale ca MEN-1, VHL, tuberoscleroză și neurofibromatoză (NF1,2). Testele genetice trebuie să fie efectuate conform metodologiei aprobate și după consiliere genetică. TNE care apar în diferite localizări anatomice ale sistemului digestiv reprezintă entități tumorale care diferă ca aspect biologic și prezentare clinică (Tabelul 1) [2].
Stadializare și evaluarea risculuiNoua clasificare OMS prezentată în anul 2010 definește
întregul grup de tumori ca fiind neoplasme neuroendocrine și împarte tumorile în TNE G1, TNE G2 și carcinoame neuroendocrine slab diferențiate (CNE G3) (Tabelul 2). Societatea Europeana de Tumori Neuroendocrine a propus un sistem de clasificare în stadii și grade de tip TNM (tumoră-ganglioni-metastaze) pentru diferite tipuri de TNE-GEP (Tabelele 3–8) (II, A) [2–4]. Stadializarea preoperatorie trebuie să includă, când este posibil, scintigrafia receptorilor somatostatinei care în prezent poate fi înlocuită cu tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu 68Galiu-DOTA-TOC/-NOC/-TATE cu cuantificare și rezoluție spațială mai mare, care conferă sensibilitate și specificitate mai mare. Totuși, nu toate tumorile exprimă un număr semnificativ de receptori pentru somatostatină de tipul 2. Din acest motiv, această tehnică trebuie să fie completată întotdeauna de tomografia computerizată (CT) sau de rezonanța magnetică nucleară (RMN) în funcție de localizarea tumorii. Examinarea PET cu trasori specifici cum sunt 11C-5HTP, 18F-DOPA sau 18F-DG poate optimiza suplimentar stadializarea bolii [4–7]. Endoscopia (gastroscopie, ecografie endoscopică, colonoscopie, capsulă endoscopică etc.) are adesea o valoare suplimentară (III, A). Procedurile imagistice trebuie să fie completate întotdeauna cu analiza biochimică a biomarkerilor relevanți, de exemplu cromogranina A plasmatică (pCgA), care este un marker general pentru TNE. La pacienții cu tumori G3 slab diferențiate, pCgA este adesea normală, însă NSE
Tabelul 1. Clasificarea tumorilor neuroendocrine GEP (TNE-GEP) în funcție de locul de origine și de activitatea hormonală
Tumorile neuroendocrine intestinale (carcinoide, aproximativ 50% dintre TNE-GEP)
• cu sindrom carcinoid (30% dintre carcinoide) eritem facial, diaree, fibroză endocardică, wheezing determinat de eliberarea de serotonină predominant din metastazele hepatice
• fără sindrom carcinoid (70% dintre carcinoide)
Tumorile pancreatice endocrine (TPE) (~30% dintre TNE-GEP)Nefuncționale (45%–60% dintre TPE)Funcționale (40%–55% dintre TPE)
• Gastrinom, producție excesivă de gastrină, sindrom Zollinger–Ellison• Insulinom, producție excesivă de insulină, sindrom hipoglicemic• Glucagonom, producție excesivă de glucagon, sindrom de
glucagonom• VIPom, producție excesivă de peptid vasoactiv intestinal (VIP),
Diaree apoasă, sindromul hipopotasemie-aclorhidrie• PPom, producție excesivă de PP, (clasificate în general ca TPE
nefuncționale)• Somatostatinom, producție excesivă de somatostatină• CRHom, producție excsivă de hormoni eliberatori de
corticotropină• Calcitoninom, producție excesivă de calcitonină• GHRHom, producție excesivă de hormon eliberator al hormonului
de creștere • Neurotensinom, producție excesivă de neurotensină• ACTHom, producție excesivă de hormon adrenocorticotrop• GRFom, producție excesivă de factor eliberator al hormonului de
creștere • Tumoră cu producție de peptid înrudit cu parathormonul
Tabelul 2. Clasificarea TNM pentru tumorile endocrine gastrice (Societatea Europeană de Tumori Neuroendocrine)
T Tumora primarăTX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără evidențierea tumorii primareTis Tumoră in situ/displazie (<0,5 mm)T1 Tumora invadează lamina propria sau submucoasa și are
dimensiuni ≤1 cmT2 Tumora invadează muscularis propria sau subseroasa sau are
Pentru orice T, se adaugă (m) pentru tumori multipleN Ganglioni limfatici regionaliNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluațiN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionaliN1 Cu metastaze în ganglionii limfatici regionaliM Metastaze la distanțăMX Metastazele la distanță nu pot fi evaluateM0 Fără metastaze la distanțăM1 Cu metastaze la distanță
3Tumorile neuroendocrine gastro-entero-pancreatice: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic,
tratament și urmărire
aTumora este limitată la ampula lui Vater în paragangliomul gangliocitar. TNM, tumoră-ganglioni-metastaze.
Tabelul 4. Clasificarea TNM pentru tumorile endocrine de la nivelul duodenului/ampulei/jejunului proximal (Societatea Europeană de Tumori Neuroendocrine)
Tabelul 6. Clasificarea TNM a tumorilor endocrine de la nivelul jejunului inferior și al ileonului (Societatea Europeană de Tumori Neuroendocrine)
Tabelul 5. Clasificarea TNM a tumorilor endocrine ale pancreasului (European Neuroendocrine Tumor Society)
Tabelul 7. Clasificarea TNM a tumorilor endocrine ale colonului și rectului (Societatea Europeană de Tumori Neuroendocrine)
poate avea uneori valoarea unui marker general. În cazul pacienților cu TNE ale intestinului subțire (carcinoid), este important nivelul urinar al acidului 5-hidroxi-indol-acetic și trebuie măsurat în asociere cu evaluările pCgA. În cazul TNE pancreatice, hormonii specifici trebuie să fie analizați în
relație cu simptomele clinice, de exemplu gastrina la pacienții cu sindrom Zollinger Ellison, insulina în cazul sindroamelor hipoglicemice, glucagonul în cazul sindromului glucagonom și VIP în sindromul Verner Morrison. Tumorile pancreatice endocrine nefuncționale pot secreta niveluri crescute de
T Tumora primarăTX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără evidențierea tumorii primareT1 Tumora invadează lamina propria sau submucoasa și are
dimensiuni ≤1 cmT2 Tumora invadează muscularis propria sau are dimensiuni >1 cma
T3 Tumora invadează pancreasul sau spațiul retroperitonealT4 Tumora invadează peritoneul sau alte organe
Pentru orice T, se adaugă (m) pentru tumori multipleN Ganglioni limfatici regionaliNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluațiN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 Cu metastaze în ganglionii limfatici regionali M Metastaze la distanțăMX Metastazele la distanță nu pot fi evaluateM0 Fără metastaze la distanțăM1 Cu metastaze la distanță
T Tumora primarăTX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără evidențierea tumorii primareT1 Tumora invadează mucoasa sau submucoasa și are dimensiuni
≤1 cmT2 Tumora invadează muscularis propria sau are dimensiuni >1 cmT3 Tumora invadează subseroasaT4 Tumora invadează peritoneul/alte organe
Pentru orice T, se adaugă (m) pentru tumori multipleN Ganglioni limfatici regionaliNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluațiN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 Cu metastaze în ganglionii limfatici regionali M Metastaze la distanțăMX Metastazele la distanță nu pot fi evaluateM0 Fără metastaze la distanțăM1 Cu metastaze la distanță
T Tumora primarăTX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără evidențierea tumorii primareT1 Tumora este limitată la pancreas și are dimesiuni ≤2 cmT2 Tumora este limitată la pancreas și are dimesiuni de 2-4 cmT3 Tumora este limitată la pancreas și are dimesiuni >4 cm sau
invadează duodenul și căile biliareT4 Tumora invadează organele adiacente (stomac, splină, colon și
glande suprarenale) sau pereții vaselor mari (trunchiul celiac sau artera mezenterică superioară)
Pentru orice T, se adaugă (m) pentru tumori multipleN Ganglioni limfatici regionaliNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluațiN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 Cu metastaze în ganglionii limfatici regionali M Metastaze la distanțăMX Metastazele la distanță nu pot fi evaluateM0 Fără metastaze la distanțăM1 Cu metastaze la distanță
T Tumora primarăTX Tumora primară nu poate fi evaluatăT0 Fără evidențierea tumorii primare
T1Tumora invadează mucoasa sau submucoasa T1a dimensiuni ≤1 cmT1b dimensiuni 1–2 cm
T2 Tumora invadează muscularis propria sau are dimensiuni >2 cm
T3 Tumora invadează subseroasa, grăsimea pericolică și perirectală
T4 Tumora invadează direct alte organe/structuri și/sau perforează peritoneul visceral
Pentru orice T, se adaugă (m) pentru tumori multipleN Ganglioni limfatici regionaliNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluațiN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 Cu metastaze în ganglionii limfatici regionali M Metastaze la distanțăMX Metastazele la distanță nu pot fi evaluateM0 Fără metastaze la distanțăM1 Cu metastaze la distanță
Öberg et al. 4
pCgA, precum și de polipeptid pancreatic (PP) [8]. TNE rectale sunt de obicei de tip așa-numit nefuncțional, însă adesea secretă hormoni, de exemplu PP, somatostatină și PYY. Cel mai mare grup de TNE-GEP, TNE bine diferențiate ale intestinului subțire (carcinoide), se prezintă cu sindrom carcinoid la ~30% dintre pacienți, care se manifestă prin eritem facial, diaree și fibroză endocardică. Sindromul este determinat de serotonina și hormonii peptidici secretați din metastazele hepatice, dar nu și din tumora primară din intestinul subțire, deoarece hormonii secretați către circulația portală sunt metabolizați la pasajul hepatic (II, A). Rata supraviețuirii la 5 ani în cazul pacienților cu tumori carcinoide la nivelul intestinului a fost de 60% pentru toate stadiile. În centrele specializate, rata supraviețuirii la 5 ani pentru tumorile carcinoide metastatice este în prezent de ~75%. Rata supraviețuirii la 5 ani în cazul pacienților cu tumori pancreatice endocrine este estimată a fi de 60%–100% pentru boala localizată, de 40% pentruboala regională și de 25% pentru boala metastatică și de 80% pentru toate stadiile bolii. De asemenea, în centrele specializate, rata supraviețuirii la 5 ani pentru TNE pancreatice metastatice este mai mare de 60% (III, A) [9–12].
Managementul bolii locale/loco-regionaleToți pacienții cu TNE ale intestinului subțire trebuie
să fie considerați candidați potențiali pentru intervenția chirurgicală curativă și trebuie să fie evaluați într-un cadru interdisciplinar, care să includă și un chirurg experimentat. Rezecția curativă a tumorii primare și a metastazelor în ganglionii limfatici loco-regionali îmbunătățește evoluția acestor pacienți, ceea ce determină rate excelente ale supraviețuirii la 5 și la 10 ani de 100% la pacienții cu stadiul 1 și cu stadiul 2 și, de asemenea, evoluție favorabilă în boala în stadiul 3, cu rate ale supraviețuirii la 5 ani și la 10 ani de peste 95% și, respectiv, 80%. Procedurile chirurgicale includ rezecția intestinului subțire sau hemicolectomia dreaptă în funcție de localizarea tumorii primare. De asemenea, rezecția în scop curativ implică excizia metastazelor de la
nivelul ganglionilor limfatici mezenterici și retroperitoneali prin disecție în jurul mezenterului, cu menținerea circulației vasculare intestinale. Rezecția TNE intestinale primare și a metastazelor de la nivelul ganglionilor limfatici regionali în cazul pacienților cu metastaze la distanță (ficat) este recomandată în general pentru a preveni dezvoltarea ulterioară a fibrozei mezenterice, a obstrucției intestinului subțire sau a invaziei peri-vasculare dureroase. În plus, supraviețuirea este prelungită în majoritatea studiilor, însă datele privind supraviețuirea sunt bazate pe studii retrospective, care pot avea erori sistematice de selecție a pacienților (sunt operați pacienții cu cel mai bun status de performanță). Sunt necesare studii prospective randomizate. Trebuie să fie evitate rezecțiile largi ale intestinului subțire deoarece pot determina sindrom de intestin scurt. Mortalitatea postoperatorie trebuie să fie <1%, iar morbiditatea semnificativă <10% (II, A). În cazul pacienților cu TNE pancreatice, indicațiile intervenției chirurgicale depind de controlul simptomelor, de dimensiunea/localizarea tumorii, de gradul, malignitatea și răspândirea metastatică. Intervenția chirurgicală curativă trebuie să fie luată în considerare oricând este posibil, chiar și în prezența bolii metastatice, inclusiv boala metastatică localizată la nivelul ficatului dacă aceasta este considerată potențial rezecabilă și dacă pacientul poate tolera intervenția chirurgicală. Tipul intervenției chirurgicale, forma rezecției pancreatico-duodenale (operația Whipple), rezecție pancreatică distală sau nucleație în combinație cu rezecție, depinde de localizarea tumorii primare. Deoarece TNE pancreatice au frecvent un caracter malign, este obligatorie rezecția adecvată a ganglionilor limfatici (III, A). Rezecția laparoscopică nu este recomandată din cauza necesității limfadenectomiei și a unei inspecții adecvate pentru identificarea invaziei/metastazelor. Există un acord general că CNE pancreatice G3 nu trebuie operate deoarece aceste tumori sunt deja metastazate pe scară largă la momentul stabilirii diagnosticului (III, B) [13, 14, 15].
Managementul bolii avansate/metastaticeIntervenția chirurgicală de citoreducție trebuie să fie
luată în considerare în cazul în care boala metastatică este localizată sau dacă >70% din masa tumorală este considerată rezecabilă, ceea ce poate reduce simptomele endocrine și locale și poate ajuta la îmbunătățirea tratamentului sistemic. Nu există studii clinice randomizate care să compare eficacitatea terapiilor loco-regionale și a intervenției chirurgicale paliative la nivel hepatic [15]. Alegerea procedurii de ablație sau loco-regională, de exemplu ablația prin radiofrecvență (RFA), termoterapia indusă de laser sau embolizare arterială hepatică selectivă prin cateter (TAE, transcatheter arterial embolization), chemoembolizare (TACE) și radioterapie internă selectivă (SIRT, selective internal radiotherapy) depinde de expertiza locală, de numărul și dimensiunile leziunilor și
Gradarea și clasificarea tumorilor. Propunerea de gradare ENETS.a10 HPF: 10 câmpuri de putere mare = 2 mm2, cel puțin 40 de câmpuri (cu mărire de 40×) evaluate în zonele cu cea mai mare densitate mitotică.bAnticorp MIB1; proporția la 2000 de celule tumorale în zonele cu cea mai mare marcare nucleară.Virchows Arch (2006) 449:395–401.Virchows Arch (2007) 451:757–762.
Tabelul 8. Tumorile endocrine ale intestinului
Grad Număr de mitoze (10 HPF)a Indice Ki67 (5)b
Propunere de stabilire a gradelor tumorilor neuroendocrine G1 <2 ≤2G2 2–20 3–20G3 >20 >20
5Tumorile neuroendocrine gastro-entero-pancreatice: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic,
tratament și urmărire
de localizarea implicării hepatice. Aceste tipuri de terapii locoregionale sunt utilizate de obicei în combinație cu tratamentul medical sistemic. Dacă este prezentă o tumoră voluminoasă, terapia loco-regională este indicată precoce și în tumorile nefuncționale și este utilizată pentru reducerea stadiului bolii. În cazul tumorilor cu dimensiuni <5 cm, RFA a furnizat răspunsuri simptomatice în 70%–80% dintre cazuri, asigurând controlul simptomelor până la 1 an (III, B). TAE hepatică selectivă sau TACE cu ocluzia arterei hepatice pot fi aplicate în tratamentul metastazelor hepatice din toate tipurile de tumori neuroendocrine G1/G2. Răspunsul complet sau parțial în privința simptomelor, a markerilor tumorali și a examinărilor imagistice s-a obținut la 70%–100%, 50%–90% și, respectiv, la 30%–50% dintre pacienți. Durata răspunsului simptomatic a variat între 14 și 20 de luni. Procedura este contraindicată la pacienții cu tromboză completă de venă portă și cu funcție hepatică deficitară. De asemenea, procedura Whipple reprezintă o contraindicație pentru TACE/TAE deoarece crește riscul de morbiditate. În absența studiilor comparative, rămâne neclar dacă este preferată TACE în locul TAE (III, B). Radioterapia internă selectivă (SIRT) încă este considerată investigationala.Studiile recente cu microsfere de 90Ytriu
la aproximativ 200 de pacienți cu tumori neuroendocrine demonstrează rate de răspuns obiectiv de 50%–60% la pacienții cu metastaze hepatice. Totuși, majoritatea datelor sunt retrospective și derivă din studii mici de faza II (III, B). Este justificată realizarea unui studiu randomizat care să compare SIRT și TACE [16–19].
Terapia medicalăUtilizarea analogilor de somatostatină reprezintă
terapia standard în TNE funcționale de orice dimensiune [20, 21]. De asemenea, interferonul alfa poate fi luat în considerare pentru controlul simptomelor la unii pacienți și este utilizat de obicei ca terapie de linia a doua din cauza profilului său de toxicitate mai puțin favorabil [22]. Uneori, acesta are o valoare suplimentară ca tratament complementarla pacienții cu sindroame clinice care nu sunt controlate cu analogi de somatostatină. Eficacitatea antitumorală a analogilor de somatostatină pare slabă în privința răspunsului tumoral obiectiv (5%–10%). Totuși, a fost raportată o stabilizare a bolii de până la 50%–60% (III, A). Într-un studiu prospectiv, randomizat, controlat prin placebo, în care s-a administrat octreotid cu eliberare prelungită (LAR) 30 mg la fiecare 4 săptămâni în TNE ale
Tabelul 9. Chimioterapia
Referință Tipul tumorii Regim Nr. de pacienți
Răspuns obiectiv
Durata răspunsului(luni)
Supraviețuire mediană(luni)
Moertel et al. Pancreatică STZ 42 36 17 16,5
STZ–5-FU 42 63 17 26
Eriksson et al. Pancreatică STZ–5-FU sau DOX 44 45 27,5 –
Moertel et al. Pancreatică STZ–DOX 36 69 18 26
STZ–5-FU 33 45 14 18
Cheng and Saltz Pancreatică STZ–DOX 16 6 18 –
McCollum et al. Pancreatică STZ–DOX 16 6 3,9 20,2
Kouvaraki et al. Pancreatică STZ–DOX–5-FU 84 39 9,3 40
Strosberg et al. Pancreatică Temozolomidă-capecitabină 30 70 18 –
Moertel and Hanley
Carcinoid 5-FU–ciclofosfamidă STZ–5-FU
4742
3333
––
––
Engstrom et al. Carcinoid STZ–5-FU 80 22 8 16
DOX 81 21 6,5 12
Bukowski et al. Carcinoid STZ–DOX–5-FU–ciclofosfamidă STZ–5-FU–ciclofosfamidă
569
3122
––
– 10,8
Sun et al. Carcinoid DOX–5-FU 25 15,9 4,5 15,7
STZ–5-FU 27 16 5,3 24,3
Moertel et al. Slab diferențiată Cisplatină–etoposid 18 67 8 19
Mitry et al. Slab diferențiată Cisplatină–etoposid 41 42 9 15
Fjallskog et al. Slab diferențiată Cisplatină–etoposid 36 47 9 –
Welin et al. Slab diferențiată Temozolomidă ± capecitabină ± bevacizumab
25 33 19 22
Öberg et al. 6
intestinului subțire (studiul PROMID), a fost confirmată eficacitatea antiproliferativă a octreotidului LAR. Timpul median până la progresia tumorii a fost de 14,3 luni în cazul octreotid LAR versus 6 luni în cazul placebo [23]. Pe baza acestor rezultate, utilizarea analogilor de somatostatină, în special a octreotidului LAR, este recomandată în scop
antiproliferativ în tumorile funcționale și nefuncționale ale intestinului subțire (carcinoide) (II, A). Analogii de somatostatină reprezintă terapia de linia întâi recomandată în TNE G1/G2 nefuncționale, precum și în cele funcționale progresive. Dimpotrivă, în CNE G3 metastatic, indiferent de locul de origine, tratamentul cu analogi de somatostatină nu este recomandat (III, B). De asemenea, nu există indicație pentru tratamentul adjuvant cu analogi de somatostatină în TNE G1/G2 indiferent de originea tumorii primare și de metastazele microscopice potențiale (III, B). Alte terapii specifice în TNE-GEP sunt inhibitorul mTOR everolimus, în monoterapie sau în asociere cu un analog de somatostatină. În studiul RADIANT-2, care a fost un studiu randomizat de faza III efectuat la pacienții cu TNE (carcinoide), everolimus a demonstrat un efect antitumoral semnificativ în comparație cu placebo la analiza locală a datelor, dar nu și la analiza centrală (I, A). Au fost raportate efecte benefice clinic la pacienții cu carcinoid. La pacienții cu TNE pancreatice, în număr total de 410 pacienți randomizați să primească everolimus–octreotid sau placebo-octreotid, în studiul Radiant 3, a fost observată prelungirea SFP, de 11 versus 4,6 luni, iar everolimus este
Figura 1. Algoritm de tratament
Tabelul 10. Rezumatul recomandărilor
• Diagnosticul de TNE trebuie să fie confirmat histopatologic (CgA, sinaptofizina, Ki-67).
• Sistemele actuale de clasificare și stadializare trebuie să fie aplicate în clinică.
• Examinările imagistice ale receptorilor de somatostatină în afară de testele imagistice standard (CT și RMN) fac parte din standardul de îngrijire.
• Este recomandată rezecția bolii loco-regionale la pacienții cu TNE ale intestinului subțire (carcinoide).
• Terapia cu analogi de somatostatină este terapia de linia întâi în toate TNE funcționale și în TNE G1/G2 ale intestinului subțire.
• Everolimus și sunitinib sunt aprobate pentru TNE pancreatice pe baza a două studii randomizate de faza III.
• Temozolomida în monoterapie sau în asociere cu capecitabină este promițătoare pentru tratamentul TNE pancreatice.
G1/G2
G1/G2
G3
G1/G2
G2
G1/G2
G1/G2
G3
G1/G2
7Tumorile neuroendocrine gastro-entero-pancreatice: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic,
tratament și urmărire
aprobat în prezent pentru tratamentul TNE pancreatice în întreaga lume (I, A) [24, 25]. Inhibitorii tirozin kinazei, sunitinib și pazopanib, au demonstrat o eficacitate antitumorală semnificativă în TNE pancreatice. Într-un studiu randomizat, sunitinib (37,5 mg/zi) a fost comparat cu placebo la 170 de pacienți. Studiul a fost încheiat precoce din cauza diferențelor semnificative în privința eficacității dintre brațele cu tratament activ și cu placebo. A fost observată o SFP semnificativ mai îndelungată, de 11 versus 5,5 luni în favoarea sunitinib (I, A) [26]. Sunitinib este aprobat în prezent în întreaga lume pentru tratamentul TNE pancreatice. De asemenea, pazopanib a demonstrat efect antitumoral în TNE pancreatice în studii mici de faza II, în monoterapie sau în asociere cu octreotid sau bevacizumab. Pazopanibul poate fi mai bine tolerat decât sunitinibul.
Chimioterapia sistemică
Chimioterapia este recomandată în TNE, TNE G2 metastatice și în CNE G3 cu orice localizare. Până în prezent, rezultatele obținute cu chimioterapie sistemică în tumorile carcinoide clasice (G1) sunt slabe, cu rate de răspuns <15% (III, A). Agenții citotoxici sistemici sunt indicați la pacienții cu metastaze hepatice progresive inoperabile din TNE pancreatice G1/G2, terapia fiind reprezentată de o combinație de streptozotocină și 5-fluorouracil (5-FU)/doxorubicină cu rate de răspuns obiectiv între 35%–40% (II, B). Pe baza unor studii retrospective unice, chimioterapia pe bază de temozolomidă este promițătoare în TNE pancreatice în monoterapie sau în combinație cu capecitabină și oferă rate înalte ale remisiunilor parțiale (40%–70%) (III, B). Studiile prospective randomizate sunt justificate. În cazul metastazelor hepatice care implică CNE G3 de grad înalt, indiferent de localizarea tumorii primare, este recomandată inițierea precoce a chimioterapiei combinate, reprezentate de cisplatin/etoposid. Nu există un tratament de linia a doua consacrat pentru carcinoamele endocrine slab diferențiate, însă studiile retrospective recente au demonstrat eficacitatea temozolomidei în monoterapie sau în combinație cu capecitabină ± bevacizumab (III, B). Rezultatele încurajatoare obținute prin utilizarea 5-FU i.v. sau a capecitabinei pe cale orală în asociere cu oxaliplatină sau irinotecan recomandă aceste terapii drept opțiuni pentru viitor(Tabelul 9) [27–30].
Radioterapia țintită asupra receptorilor peptidici
Au fost obținute date promițătoare cu privire la radioterapia țintită asupra receptorilor peptidici (PRRT) în tratamentul TNE cu metastaze hepatice cu utilizarea DOTATOC sau DOTATATE marcate cu 90Ytriu și 177Lutețiu. PRRT poate fi luată în considerare în TNE funcționale și nefuncționale cu rezultate pozitive la scintigrafia receptorilor de somatostatină indiferent de localizarea tumorii primare. Pe baza studiilor de faza II, în Europa
au fost tratați peste 1000 de pacienți, cu rate de răspuns obiectiv situate între 20% și 40% (III, A). Ratele de răspuns sunt mai mari în TNE pancreatice în comparație cu TNE ale intestinului subțire (III, A). Cea mai mare [31] rată de răspuns obiectiv a fost obținută până acum în TNE rectale metastatice. Încă lipsesc rezultatele din studii prospective randomizate, însă acest tip de studii se află în desfășurare. În Figura 1 este descris un algoritm de tratament.
Evaluarea răspunsului și urmărireaInvestigațiile de urmărire trebuie să includă parametrii
biochimici și examinările imagistice convenționale. La pacienții cu TNE G1/G2 tratați cu rezecție R0/R1 se recomandă efectuarea examinărilor imagistice la fiecare 3–6 luni (CT sau RMN), iar în CNE G3, la fiecare 2–3 luni. Testele imagistice ale receptorilor somatostatinei, Octreoscan sau PET/CT cu 68Ga-DOTA-TOC/-NOC/-TATE trebuie să fie incluse în protocolul de urmărire și sunt recomandate după 18–24 de luni dacă a fost demonstrată expresia receptorului 2a al somatostatinei pe celulele tumorale. În cazul progresiei rapide a tumorii sau în lipsa informațiilor imagistice, poate fi necesară repetarea biopsiei metastazelor hepatice pentru reevaluarea activității proliferative. Dacă nivelul cromograninei A nu este crescut, NSE reprezintă un biomarker alternativ.
Conflicte de intereseProf. Öberg a raportat: purtător de cuvânt și membru
în comitetul consultativ: Ipsen, Novartis, Pfizer. Prof. Rougier a raportat: onorarii din partea Sanofi Aventis, Amgen, Keocyte, Merck Serono, Pfizer, Roche și Lilly; comitet consultativ pentru Sanofi Aventis și Keocyte. Dr. Kwekkeboom nu a raportat niciun conflict potențial de interese. Ceilalți autori nu au raportat conflicte potențiale de interese.
Bibliografie1. Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after “carcinoid”:
epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063–3072.
2. Rindi G, Arnold R, Bosman FT et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In Bosman FT, Hruban RH, Theise ND (eds), WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC 2010; 13–14.
3. Pape UF, Jann H, Muller-Nordhorn J et al. Prognostic relevance of a novel TNM classification system for upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer 2008; 113: 256–265.
4. Rockall AG, Reznek RH. Imaging of neuroendocrine tumours (CT/MR/US). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 43–68.
5. Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological examinations. Neuroendocrinology 2009; 90: 167–183.
6. Koopmans KP, Neels OC, Kema IP et al. Improved staging of patients with carcinoid and islet cell tumors with 18F-dihydroxy-phenyl-alanine and 11C-5- hydroxy-tryptophan positron emission tomography. J Clin Oncol 2008; 26: 1489–1495.
7. Binderup T, Knigge U, Loft A et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival of patients with
Öberg et al. 8
neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2010; 16: 978–985.8. Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine
tumors. Digestion 2000; 62(Suppl 1): 33–38.9. Ekeblad S, Skogseid B, Dunder K et al. Prognostic factors and
survival in 324 patients with pancreatic endocrine tumor treated at a single institution. Clin Cancer Res 2008; 14: 7798–7803.
10. Ahmed A, Turner G, King B et al. Midgut neuroendocrine tumours with liver metastases: results of the UKINETS study. Endocr Relat Cancer 2009; 16: 885–894.
11. Halfdanarson TR, Rabe KG, Rubin J et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Ann Oncol 2008; 19: 1727–1733.
12. Townsend A, Price T, Yeend S et al. Metastatic carcinoid tumor: changing patterns of care over two decades. J Clin Gastroenterol 2010; 44: 195–199.
13. Akerstrom G, Hellman P. Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 87–109.
14. Kianmanesh R, O’Toole D, Sauvanet A et al. Surgical treatment of gastric, enteric pancreatic endocrine tumors. Part 2. treatment of hepatic metastases. J Chir (Paris) 2005; 142: 208–219.
15. Sarmiento JM, Que FG. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am 2003; 12: 231–242.
16. Eriksson J, Stalberg P, Nilsson A et al. Surgery and radiofrequency ablation for treatment of liver metastases from midgut and foregut carcinoids and endocrine pancreatic tumors. World J Surg 2008; 32: 930–938.
17. Mazzaglia PJ, Berber E, Milas M et al. Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery 2007; 142: 10–19.
18. Vogl TJ, Naguib NN, Zangos S et al. Liver metastases of neuroendocrine carcinomas: interventional treatment via transarterial embolization, chemoembolization and thermal ablation. Eur J Radiol 2009; 72: 517–528.
19. Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P et al. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients. Am J Clin Oncol 2008; 31: 271–279.
20. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors
of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004; 15: 966–973.21. Modlin IM, Pavel M, Kidd M et al. Review article: somatostatin
analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 169–188.
22. Oberg K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP-tumors: a review. Digestion 2000; 62(Suppl 1): 92–97.
23. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656–4663.
24. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011; 378: 2005–2012.
25. Yao JC, Shah MH, Ito T et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364: 514–523.
26. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364: 501–513.
27. Turner NC, Strauss SJ, Sarker D et al. Chemotherapy with 5-fluorouracil, cisplatin and streptozocin for neuroendocrine tumours. Br J Cancer 2010; 102: 1106–1112.
28. Strosberg JR, Fine RL, Choi J et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas. Cancer 2011; 117: 268–275.
29. Welin S, Sorbye H, Sebjornsen S et al. Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy. Cancer 2011; 117: 4617–4622.
30. Sorbye H, Welin S, Langer S et al. NNTG: Nordic Neuroendocrine Tumor Group. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal poorly differentiated neuroendocrine carcinoma: The NORDIC NEC study. ASCO 2012: abst #4015.
31. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124–2130.
