FIZIOPATOLOGIE CURS 2

1

TULBURĂRILE TERMOREGLĂRII

Termoreglarea este ansamblul mecanismelor ce asigură menţinerea unei temperaturi

centrale normale. Valoarea temperaturii centrale normale la adult este de 36,80,4 0C. Ea

prezintă o scădere în jurul orei 6 şi o creştere la orele 16-18. Maximele normale sunt: 37,20C la

6 a.m.; 37,70C la 4 p.m.

Temperatura corporală este fin reglată, deoarece ea influenţează funcţia celulară. Acest

reglaj asigură echilibrul între mecanismele de termoliză şi termogeneză. Termoliza este

favorizată de vasodilataţia periferică şi este realizată prin mecanisme fizice (radiaţie, conducţie,

convecţie şi evaporare) la nivelul tegumentelor şi prin aerul respirat. Termogeneza este

asigurată de creşterea tonusul muscular, stimularea apariţiei frisonului termic şi metabolismul

bazal. Vasoconstricţia contribuie la conservarea căldurii corporale. Pe lângă aceste mecanisme

implicate în termoreglare activate în mod reflex, mai apar modificări comportamentale (ex. felul

cum se îmbracă, adăpostirea în spaţii potrivite), care contribuie la adaptarea la schimbările de

temperatură.

Centrul termoreglării, “termostatul hipotalamic”, este reprezentat de nucleii specifici

din hipotalamusul anterior (preoptic) şi hipotalamusul posterior. În ambele zone ajung două

tipuri de stimuli termici: influxul nervos de la neuronii periferici asociaţi receptorilor pentru

cald/rece şi temperatura sângelui ce irigă aceste zone. În condiţii de mediu neutru termic,

termogeneza depăşeşte necesarul pentru menţinerea temperaturii corporale la 370C şi echilibrul

este asigurat de termoliză (fig.1).

Hipotalamus Anterior

Temperature sângelui Receptori termici periferici

Mediatori Chimici

Pierdere/conservare de căldură

Hipotalamus Posterior

Figura 1: Mecanismul termoreglării

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

2

Răspunsurile iniţiale faţă de modificarea temperaturii corporale centrale, sunt

determinate de sistemul nervos vegetativ, iar cele întârziate de sistemul endocrin. În cazul

expunerii la temperaturi scăzute sistemul nervos vegetativ reacţionează prin eliberarea de

norepinefrină, care creşte termogeneza. În acelaşi timp se conservă căldura prin stimularea

vasoconstricţiei. Dacă expunerea se prelungeşte creşte eliberarea de TRH, TSH şi hormoni

tiroidieni, ceea ce creşte semnificativ metabolismul bazal. Astfel, în funcţie de nevoi, se reglează

pierderea (vasodilataţie, sudoraţie), conservarea căldurii (vasoconstricţie) sau producerea de

căldură.

Există unele variaţii fiziologice ale temperaturii corporale:

La femeile adulte, înainte de ovulaţie temperatura matinală creşte şi rămâne aşa până la

ciclu.

În timpul sarcinii, temperatura femeilor suferă modificări fiziologice datorită profilului

hormonal de sarcină.

Modificările sezoniere ale temperaturii corporale sunt expresia modificărilor metabolice ce

apar drept consecinţă a modificărilor sezoniere ale secreţiei glandelor endocrine.

Postprandial datorită intensificării metabolismului creşte temperatura corporală.

Tulburarea temperaturii corporale poate lua diferite aspecte:

Creşteri

o Febră

o Hipertermie

Scăderi –

o Anapirexie

o Hipotermie

FEBRA

Reacţia febrilă este o reacţie de apărare, nespecifică şi generală:

Este reacţie de apărare pentru că stimulează apărarea imună a organismului

Este nespecifică pentru că mecanismul febrei este acelaşi independent de natura

etiologiei

Este generală pentru afectează funcţia întregului organism.

Principalele caracteristici ale febrei sunt:

se stabileşte un nou nivel funcţional al centrului termoreglării, la o valoare superioară

temperaturii corporale normale

se menţine echilibrului termogeneză-termoliză raportat la noul nivel al temperaturii

se păstrează variaţia circadiană a temperaturii corporale.

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

3

Factorii etiologici ai reacţiei febrile se numesc factori piretogeni. Ei pot fi de origine

exogenă sau endogenă.

Grup de factori piretogeni Exemple de factori piretogeni

agenţi patogeni bacterii, paraziţi, virusuri

produşi biologici exotoxine, endotoxine

proteine străine proteine animale, vegetale

produşi de distrucţie tisulară infarct, intervenţii chirurgicale, traumatisme

complexe imune cu complement

afecţiuni centrale hipotalamice tumori, accidente vasculare cerebrale, inflamaţii

tulburări psihice

deshidratări masive

iatrogen soluţii hipertone i.v., hormoni tiroidieni

metaboliţi ai hormonilor steroizi

acizii biliari

citokine IL-1, IL-1, IL-6, IL-8, TNF, TNF şi IFN.

Fiziopatologia reacţiei febrile

Fiziopatologia reacţiei febrile descrie tulburarile ce pot apare in timpul febrei.

În condiţii fiziologice, sub acţiunea factorilor piretogeni sunt activate celulele organismului

gazdă, în special macrofagele tisulare şi monocitele circulante, local sau sistemic. Ca urmare, în

acestea este stimulată sinteza şi secreţia de citokine. Dintre ele unele au şi funcţia de factori

piretogeni endogeni. De la nivelul la care au fost eliberate, citokinele piretogene trec în circulaţie

în cantitate de pg/ml şi ridică nivelul funcţional al „termostatului hipotalamic”. Au fost

identificate patru mecanisme de inducere a febrei.

1. transportul transendotelial şi difuzia prin lamina bazală a citokinelor la nivelul barierei

hemato-encefalice (fig.2A)

2. trecerea citokinelor prin orificiile capilarelor fenestrate din zona preoptică a hipotalamusului

anterior (organum vasculosum lamine terminalis - OVLT) (fig.2B)

3. sub acţiunea citokinelor piretogene celulele endoteliale din OVLT eliberează PGE2, care

difuzează şi stimulează în neuronii din centrul termoreglării (fig.2C)

4. la doze foarte mici pirogenii endogeni secretaţi de celulele Kupffer activate stimulează

terminaţiile vagale şi prin intermediul acestora acţionează pe centrul termoreglării (fig.2D).

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

4

Figura 2: Mecanismele de inducere a febrei.

Ridicarea nivelului funcţional al centrului termoreglării determină activarea mecanismelor de

conservare a căldurii (vasoconstricţie prin mecanism simpatic) şi de termogeneză, pentru a aduce

temperatura corporală periferică la valoarea noului nivel funcţional al centrului termoreglării.

Astfel apare reacţia febrilă.

Durata şi intensitatea reacţiei febrile este reglată în condiţii fiziologice de mai multe

mecanisme antipiretice. În primul rând efectul citokinelor piretogene durează aproximativ 30

min, deoarece ele au viaţă scurtă. În acelaţi timp norepinefrina stimulează şi eliberarea unor

mediatori cu efect antipiretic (ex. ADH, MSH-, CRH). Au fost identificate şi alte substanţe

endogene cu efect antipiretic: antagonişti ai citokinelor sau inhibitori ai citokinelor: antagonişti ai

receptorilor pentru IL-1 (IL-1Ra); proteine ce leagă TNF (fragment de receptor pentru TNF); IL-

4, Il-10. Nu se ştie însă care este ponderea acestor factori endogeni în reglarea reacţiei febrile.

Excesul de mediatori piretogeni sau deficitul de mediatori anti-piretogeni pot

determina sindroame febrile patologice prin durata prelungită sau prin intensitatea crescută.

După dispariţia piretogenilor endogeni sau blocarea formării derivaţilor acidului arahido-

nic (ex. cu aspirină), nivelul funcţional al centrului termoreglării revine la normal şi are loc

stimularea mecanismelor de termoliză, pentru a readuce temperatura corporală la valoarea

normală.

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

5

Din punct de vedere evolutiv au fost separate 4 stadii ale reacţiei febrile, fiecare având

un potential patogenetic specific:

1. Perioada de latenţă a febrei este intervalul de la debutul acţiunii agentului etiologic

până la comutarea funcţională a centrului termoreglării la un nivel superior şi începerea creşterii

temperaturii corporale. Durata depinde de agresivitatea agentului etiologic cât şi de

reactivitatea gazdei (ex. sinteza, eliberarea si catabolizarea mediatorilor).

2. Perioada de creştere a febrei începe când sunt activate mecanismele de conservare a

temperaturii şi termogeneză sub acţiunea noului nivel funcţional al centrului termoreglării, până

când temperatura centrală ajunge la acest nou nivel. Evenimentele sunt asemănătoare celor din

adaptarea la frig şi de aceea se numeşte şi stadiul rece.

termoliza

vasoconstricţie sudoraţia

c e n t r a l i z a r e a s t i m u l a r e

c i r c u l a ţ i e i c r i o r e c e p t o r i

t a h i c a r d i e s e n z a ţ i e d e f r i g

t a h i p n e e

diurezei termogeneza

sindrom dispeptic

frison metabolismul bazal

Ridicarea nivelului funcţional al centrului termoreglării activează centrii vasomotori şi

rezultă vasoconstricţie periferică. Prelungirea vasoconstricţiei poate declanşa verigi patogenetice

secundare prin activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi scăderea perfuziei

renale, cardiace, respiratorii, poate induce ischemie tisulară.

În plus sunt activate mecanismele de termogeneză. Prelungirea acestora poate determina

acidoză metabolică. La nou născut creşterea termogenezei se face fără frison deoarece se face

pe seama lipolizei grăsimii maro. În unele cazuri creşterea febrei se datorează doar scăderii

termolizei şi nu implică şi creşterea termogenezei. În aceste situaţii nici adulţii nu frisonează.

3. Perioada de stare a febrei reprezintă intervalul în care temperatura se menţine relativ

constantă în jurul noului nivel funcţional prin stabilirea unui nou echilibru termoliză-

termogeneză. Faţă de acest nivel funcţional superior, organismul dispune de posibilitatea de a se

adapta la modificări termice, dar limitele de adaptare la cald se reduc corespunzător cu valoarea

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

6

noului nivel termic. Prelungirea acestei etape poate determina deficite energetice, pierderi de

apă şi electroliţi, acidoză metabolică.

În funcţie de aspectul curbei febrile în perioada de stare au fost identificate mai multe

tipuri de febră:

febră continuă - variaţiile circadiene <10C , dar valori peste 370C

SUSTAINED FEVER Febră c o n t i n u u ă

(typhoid infection) (ex. febra tifoidă)

37 0 C

<1 0 C

febră remitentă - variaţii circadiene >10C, temperatura scade în fiecare zi, dar nu pânå la

valori normale, cu valori matinale şi vesperale >370C ;

Febră r e m i t e n t ă

(ex. infecţii v i r a l e , t u b e r c u l o z ă )

37 0 C

>1 0 C

o febră intermitentă - variaţiile circadiene >10C , cu valori matinale normale şi valori

vesperale >370C; există o exagerare a ritmului circadian normal; când această variaţie

este extrem de accentuată, febra este denumită septică

Febră i n t e r m i t e n t ă

(infecţii sistemice, boli maligne )

37 0 C

>1 0 C

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

7

o febră recurentă – alternează perioade febrile cu perioade afebrile. Când paroxismele apar în

prima şi a treia zi, febra se numeşte terţiară (ex. Plasmodium vivax). Febra cuaternară este

asociată cu paroxisme în prima şi a patra zi (ex. Plasmodium malariae). Alte stări febrile

recurente apar în infecţiile cu Borrelia şi în febra dată de muşcătura de şobolan. Febra Pel-

Ebstein, cu perioade febrile de 3-10 zile, urmate de perioade afebrile de 3-10 zile, este clasică

pentru boala Hodgkin şi alte limfoame. Alt tip de febră este cea din neutropenia ciclică,

afecţiune ereditara în care febra apare la fiecare 21 de zile şi este însoţită de neutropenie.

Febră r e c u r e n t ă

(ex. malarie)

37 0 C

o febra inversă - în timp ce variaţia circadiană a temperaturii este păstrată şi accentuată în cele

mai multe stări febrile, o inversare a acestei variaţii poate fi observată în febra tifoidă şi în

tuberculoza diseminată.

În perioada de stare pot apare mecanisme patogenetice secundare în funcţie de

intensitatea sau durata febrei:

Temperaturi >410C denaturează proteinele. Cele mai sensibile ţesuturi din acest punct

de vedere sunt SNC şi miocardul. Din acest motiv la unii copii mici febra peste 410C

determină apariţia unor crize convulsive. În general, când această temperatură este

depăşită apare delirium. Febra de peste 41,50C se numeşte hiperpirexie. La peste

420C se instalează stare de inconştienţă şi se produc leziuni cerebrale permanente, iar

la peste 430C supravieţuirea este rară.

În timpul reacţiei febrile creşte catabolismul proteinelor, în special în musculatura

striată şi matricea osoasă. Acţiunea proteolitică a piretogenilor endogeni este mediată

tot de creşterea producţiei de prostaglandine. O creştere cu 10C creşte proteoliza cu

15%. De aceea febra cu temperaturi ridicate se poate însoţi de:

o scăderea masei musculare striate

o proteoliza matricei proteice osoase şi eliberarea de Ca++ din os, ceea ce poate

favoriza apariţia litiazei renale secundare.

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

8

Prin suprasolicitarea funcţiilor vitale durata prelungită a reacţiei febrile poate determina

şi decompensarea unor disfuncţii preexistente (ex. Insuficienţă cardiacă, insuficienţă

respiratorie).

4. Perioada de scădere a febrei începe în momentul în care a încetat producerea de

piretogeni endogeni care să menţină noul nivel funcţional hipotalamic şi se termină când se

ajunge la temperatuta corporală normală. Aceste modificări apar deoarece atunci când agentul

etiologic a fost îndepărtat se întrerupe eliberarea de citokine piretogene. Rezultă astfel revenirea

la normal a centrului termoreglării. Faţă de acest nivel al centrului termoreglării temperatura

corporală este crescută şi de aceea se declanşează mecanisme de creştere a termolizei:

vasodilataţie şi creşterea secreţiei sudorale (tegumente calde, roşii, umede). Scăderea febrei se

poate face lent (lizis) sau brusc (crizis).

În această perioadă mecanismele patogenetice secundare se datorează scăderii volumului

sanguin circulant fie prin deshidratare, fie prin vasodilataţie periferică, în funcţie de durata şi

intensitatea proceselor de scădere a febrei.

HIPERTERMIA

Se consideră hipertermie creşterea temperaturii corporale peste nivelul normal, în timp

ce nivelul funcţional al centrului termoreglării nu este modificat. În hipertermie sunt depăşite

posibilităţile organismului de termoliză şi se acumulează căldura. De aceea antipireticele nu sunt

eficiente în hipertermie.

Hipertermia poate avea cauze externe (mediu cu temperaturi crescute) sau interne (creşte

producerea de căldură), la care se pot adăuga factori care împiedică pierderile de căldură: haine,

obezitate, deshidratare, vârstă înaintată (scade sudoraţia), boli cronice, boli cardiace, factori

iatrogeni.

Hipertermiile pot fi de mai multe tipuri:

Obs.!!!

În tulburări hipotalamice induse de traume, hemoragii, tumori sau alte cauze intrinseci, pot

apare anomalii de termoreglare prin ridicarea (febră hipotalamică) sau coborârea nivelului

funcţional al centrului termoreglării. Aceşti pacienţi nu răspund corespunzător la variaţiile

temperaturii mediului (o scădere uşoară a temperaturii ambientale duce la o reducere rapidă a

nivelului temperaturii centrale) şi nu mai prezintă variaţii circadiene ale temperaturii.

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

9

Tipuri de

hipertermie

Cauze Mecanisme

1. Benignă - efort fizic excesiv în mediu cald şi

umed

- exces de hormoni catabolizanţi:

tirotoxicoză, feocromocitom

- stres emoţional

- secţiuni medulare cervicale sau tora-

cice

- traumatisme cranio-cerebrale

- deshidratări hipertone

- scade termoliza prin sudoraţie

- termogeneza depăşeşte termoliza

- descărcare de adrenalină, ce deter-

mină vasoconstricţie periferică

- pierde termoliza prin vasodilataţie

- modificarea echilibrului acido-bazic

al LCR, ceea ce stimulează eliberarea

aminelor biogene

- modificarea raportului termoliză/

termogeneză

2. Severă - şocul caloric

- anhidroză

- deshidratare şi/sau depleţie de sare

- este redusă activitatea glandelor su-

doripare, mai ales după efort

3. Malignă - congenitală

- sindrom neuroleptic malign

- defect ereditar de transport ce

determină eliberarea calciului din

reticulul sarcoplasmic după

administrarea de anestezice

inhalatorii (ex. halotan, enfluran) şi

miorelaxante (succinilcolina), ceea ce

creşte metabolismul musculaturii

striate, rigiditate, rabdomioliză şi

acidoză

- inhibarea receptorilor dopaminergici

centrali hipotalamici după

administrare de fenotiazide şi alte

medicamente, cu sporirea producerii

de căldură

În timpul unui episod febril, un ambient prea cald şi efortul fizic pot determina

hipertermia febrilă. Aceasta se datorează reducerii posibilităţii de adaptare la cald în timpul

febrei.

Obs. !!! Hipertermiile trebuie deosebite de tulburările induse de acţiunea locală a temperaturilor

crescute, cum ar fi insolaţia (căldura solară acţionează asupra extremităţii cefalice şi

determină tulburări datorită vasodilataţiei) şi arsurile. În aceste situaţii apar tulburări de

perfuzie locală, ischemie şi răspuns inflamator. Dacă fenomenele sunt severe se poate asocia

şocul caloric.

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

10

HIPOTERMIILE

Dacă scade temperatura corporală sunt activate mecanismele de conservare a căldurii şi

termogeneza. Când acestea nu pot compensa deficitul termic şi temperatura centrală coboară sub

350C, apare hipotermia. Nivelul funcţional al centrului termoreglării nu este modificat în

hipotermie.

Hipotermia poate fi: primară, rezultată prin expunere la frig sau secundară altei

tulburări primare; accidentală sau indusă; acută sau cronică.

Cel mai frecvent hipotermia are o etiologie multifactorială. Există o serie de factori de

risc pentru hipotermie:

Vârstele extreme (bebeluşii au suprafaţa corporală mare raportat la rata metabolismului şi

ţesut subcutanat subţire; vârstnicii au capacitate de termoreglare limitată)

Etilism (inhibarea mecanismelor nervoase de reglare a temperaturii corporale)

Malnutriţie (scade sursa de energie pentru termogeneza, scade izolarea termică naturală)

Nivel socio-economic scăzut

Afecţiuni psihice şi tratamente psihotrope (inhibarea centrilor termoreglării)

Hipotiroidism (scade metabolismul bazal).

Hipotermia poate fi indusă de două grupe de mecanisme:

1. Pierderi crescute de căldură

o Mediu cu temperaturi foarte scăzute (ex. imersie în apă la 5-100C)

o Creşterea circulaţiei tegumentare şi scăderea conservării căldurii (ex. arsuri,

psoriazis)

o Iatrogen (ex. pacienţi neacoperiţi).

2. Scăderea termogenezei

o Malnutriţie

o Stare septică

o Hipotiroidism

o Insuficienţă hepatică

o Uremie

o Cetoacidoză diabetică

o Leziuni hipotalamice

o Leziuni ale coloanei vertebrale la nivelul T1 sau mai sus (blochează frisonul

termic)

o Alcoolul (inhibă frisonul, determină vasodilataţie periferică, scade

gluconeogeneza hepatică)

o Medicamente ce inhibă frisonul (ex. barbiturice, benzodiazepine)

!!! În unele situaţii patologice pirogenii pot determina sinteza unor pirogeni endogeni

(ex. PGD2, PGJ2) care coboară nivelul funcţional al centrului termoreglării şi astfel induc

anapirexia (opusul febrei).

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

11

o Hipotermia episodică spontană (agenezia corpus callosum cu hiperhidroză şi

lipsa frisonului).

Hipotermia acută evoluează în trei stadii de severitate:

1. Hipotermia uşoară (35-32,20C) sau stadiul de excitare, în care mai funcţionează o parte

din mecanismele de adaptare la frig, dar apar disfuncţii ale celor mai sensibile organe şi

ţesuturi la deficitul de oxigen şi acidoză metabolică:

Frisonul şi stimularea metabolismului sunt maxime (creşte secreţia hormonilor steroizi,

tiroidieni şi de catecolamine), se utilizează resursele de glucoză

Vasoconstricţia induce tahicardie, ceea ce creşte presiunea arterială; datorită

vasoconstricţiei periferice şi inhibării ADH apare diureza de frig.

La nivelul SNC apar: amnezie, apatie, disartrie şi tulburări de comportament.

Hipoxia şi acidoza produse de tulburările circulatorii şi metabolismul crescut determină

tahipnee şi creşterea consumului de oxigen; pe căile respiratorii apare bronhoreea şi

bronhospasme.

2. Hipotermia medie (32,2-280C) sau stadiul de epuizare:

Mecanismele de adaptare sunt depăşite, se epuizează resursele de glucoză şi apar tuburări

tisulare induse de deficitul energetic şi hipoxie tisulară:

Scade gradul de conştienţă, apar halucinaţii, anomalii EEG, hiporeflexie, rigiditate

Hipoventilaţie şi reducerea consumul de oxigen

Scăderea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac, aritmii atrio-ventriculare, anomalii

ECG

Tulburarea transportului tubular de apă şi sodiu şi scăderea reabsorbţiei.

Hipoperistaltism pe tractul digestiv şi reducerea metabolismului hepatic.

3. Hipotermia severă (<280C) sau stadiul de paralizie, este etapa in care suferinţa celulară

este avansată, tulburările funcţionale sunt severe, se pot asocia leziuni tisulare şi apar

insufienţele de organ:

Se dezvoltă coma hipotermică, cu abolirea reflexelor pupilare, lipsa motricităţii, areflexie

periferică

Edem pulmonar, apnee

Aritmii ventriculare, hipotensiune , până la asistolie

Oligurie

Risc de pancreatită acută şi scăderea răspunsului la insulină (hiperglicemie).

FIZIOPATOLOGIE CURS 2

12

Cu cât temperatura este mai scăzută cu atât ţesuturile pot tolera mai bine hipoperfuzia

(e.g., la 300C, 10-15 minute; la 180C, 60-90 minute). Acest fenomen este utilizat prin hipotermia

indusă terapeutic în chirurgia cardiacă şi neurochirurgie.

Leziunile induse de hipotermie pot determina sechele permanente, cum ar fi insuficienţă

cardiacă, renală, hepatică, pancreatică şi disfuncţii neurologice.

Obs. !!!

În hipotermii hemostaza este deficitară deoarece temperatura scăzută inhibă activarea factorilor

coagulării de pe calea intrinsecă. Pe de altă parte, migrarea intratisulară a apei duce la edeme,

creşterea hemoconcentraţiei şi predispune la tromboze. De aceea există riscul de CID

(coagulare intravasculară diseminată).

Obs. !!!

În timpul hipotermiei scăderea perfuziei tisulare determină apariţia acidozei, iar aceasta

favorizează hipokalemia prin migrarea intracelulară a K+. Pe de alta parte leziunile celulare

(ex. rabdomioliza) predispun la hiperkaliemie prin eliberare de K+ din celulele lezate. De

aceea dezehilibrul potasiului este un posibil factor de risc în hipotermii.

Obs. !!!

Degerăturile sunt traume tisulare induse de acţiunea locală a temperaturilor scăzute şi nu fac

parte din hipotermii.