TRATAMENTUL DIGITALIC
Digitalicele
• Utilizate pentru:– Tratamentul IC cronice sistolice– Controlul FC în tahiaritmii supraventriculare
• Primul preparat a fost digitala (extract de Digitalis purpurea)
• Actualmente se folosesc:– Digoxinul– Digitoxinul– Deslanozidul
Digitalicele
Efectele digitalicelor
• Inotrop pozitiv
• Vagal
• Antiadrenergic
Mecanism al efectului inotrop pozitiv
• Inhibiţia ATP-azei Na+ - K+ dependentă (reversibilă, împiedicată de K+ extracelular)
Insuficienta cardiaca
Digitalicele
Efecte electrofiziologice• La concentraţii serice de 0,5-1,9 ng/ml
– Reducerea automatismului şi creşterea potenţialului membranar de repaus în celulele atriale şi nodale
– Creşterea PRE– Reducerea vitezei de conducere nodală
• La concentraţii mai mari– Bradicardie sau oprire sinusală– Alungirea conducerii AV sau bloc AV– Aritmii (creştere activităţii SN simpatic, creşterea Ca2+
intracelular)
Digoxinul
Farmacocinetica
• Absorbţie 60-80%
• Legare de proteinele plasmatice 25%
• Nu se distribuie în ţesutul adipos
• Eliminare renală (la un clearance normal, se elimină zilnic 1/3 din cantitatea normală)
• T½ = 40 ore (eliminare completă în 5 T1/2, adică în 8 zile)
DigoxinulPosologie
• Doza de încărcare (realizarea “stocului digitalic”)– Digitalizarea rapidă:
0,75-1,25 mg per os în 3-4 prize în primele 24 ore
Cu 25% mai puţin în administrare i.v. lentă
– Digitalizare lentă:0,25 mg/zi, 7-8 zile
• Doza de întreţinere0,0625-0,25 mg/zi
Efectul digitalic pe ECGDETERMINAREA DIGOXINEMIEI (0,5-1 ng/ml, la cel puţin 6-8 ore după ultima doză)
Digoxinul
Forme de prezentare
• Tablete 0,25 mg
• Fiole 0,5 mg
DigoxinulInteracţiuni
• Concentraţia serică este crescută de:– Antiaritmice (amiodaronă, chinidină, propafenonă)– AC (verapamil, diltiazem, nifedipină) – Diuretice economisitoare de K+ (spironolactonă, triamteren,
amilorid)– Carvedilol– Antibiotice (eritromicina, claritromicina, tetraciclina)– Indometacinul– Insuficienţa renală– Hipoclorhidrie şi antagonişti H2
Hipotiroidienii au sensibilitate la digoxinTulburările hidro-electrolitice (hipo K+, Mg2+; hiper K+, Ca2+) cresc riscul aritmogen
Digoxinul
Interacţiuni• Concentraţia serică este scăzută de:
– Salbutamol– Rifampicină– Sucralfat– Colestiramină
Hipertiroidienii au rezistenţă la digoxin
Toxicitatea digitalică
• Frecventă, datorită indexului terapeutic scăzut• Manifestări clinice:
– Tulburări de ritm şi/sau de conducere• Extrasistole joncţionale sau ventriculare (bigeminism)• BAV gradul I, II sau III• Fibrilaţie atrială lentă• Tahicardie joncţională sau ventriculară, fibrilaţie ventriculară• Bradicardie sinusală, bloc sino-atrial sau oprire sinusală• Tahicardie atrială cu bloc
– Tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături)– Manifestări neuropsihice (confuzie)– Vedere în galben
Tahicardie atrială cu bloc AV variabil
Fi. a. cu ritm joncţional şi
ESV multiforme cu cuplaj fix
TV, fi.a. rapidă şi tahicardie joncţională
Toxicitatea digitalică
Tratament
• Întreruperea digoxinului
• K+
• Mg2+
• Lidocaina şi fenitoinul
• Atenţie la cardioversie
• Imunoterapie (Fab din ser antidigoxin)
Toxicitatea digitalică
Ce facem când există suspiciunea de supradozaj
digitalic şi nu ştim cât digoxin a luat pacientul
acasă?
– Dacă este posibil se efectuează digoxinemie de urgenţă
– Dacă nu:
• se opreşte digitala şi se administrează betablocant, diltiazem,
verapamil sau amiodaronă pentru controlul FC în fi. a.
• Se aşteaptă 5 T1/2 (8 zile)
• Se redigitalizează
Alte preparate
Digitoxinul
• Administrare orală şi i.v.
• T½ foarte lung
• Eliminare hepatică
Deslanozidul
• Administrare i.v.
HEMOSTAZA NORMALĂ
Hemostaza normală
• Hemostaza primară dopul plachetar
– Timp vascular (vasoconstricţie)
– Timp plachetar
• Aderarea plachetară
• Activarea/secreţia plachetară
• Agregarea plachetară
• Hemostaza secundară tromb
• Fibrinoliza
ANTIAGREGANTELE PLACHETARE
Antiagregantele plachetare
• Funcţia plachetară poate fi inhibată cel mai eficient prin blocarea etapelor extreme: aderarea şi respectiv agregarea
• Blocarea etapelor intermediare (aspirină, antitrombine, ticlopidină, clopidogrel) este mai puţin eficientă, fiindcă aderarea este urmată de activarea a numeroase căi intracelulare intermediare
• Ac monoclonali anti-fvW sau anti-GP Ib sunt în faza experimentală
• Antagoniştii receptorilor GP IIb/IIIa, administraţi i.v. (nu şi oral), şi-au dovedit eficienţa în practică
Aspirina
• Acid acetilsalicilic
• Utilizată din antichitate
• Agent antitrombotic cunoscut de 50 ani
• Antiagregant eficient, ieftin şi relativ sigur în
prevenirea diverselor afecţiuni trombotice
arteriale
Aspirina
• Administrată >80 mg, îşi exercită efectul antiagregant plachetar rapid (15-30 minute)
• În doze de 30-50 mg, îşi exercită efectul antiagregant plachetar în 7-10 zile
• Inhibă ireversibil COX1 plachetară (celule
anucleate)
• T1/2 20 minute
• TS revine la normal după 24-48 ore de la încetarea administrării (măduva eliberează în circulaţie trombocite noi)
Aspirina
Indicaţii• BC
– Angina de efort– SCA– IMA sau IMV– By-passul aorto-coronarian (în asociere cu dipiridamolul)– Prevenţia accidentelor coronariene acute
• Boala cerebrovasculară ocluzivă• Proteze cardiace metalice, în asociere cu
acenocumarolul• Menţinerea permeabilităţii canulelor arterio-
venoase, la pacienţi cu IRC dializaţi• Tratamentul anumitor forme de GN (în asociere cu
dipiridamolul)
Aspirina
Ineficientă (sau mai puţin eficientă)
• Accidente trombotice venoase
• Menţinerea permeabilităţii vasculare după
angioplastie ± stent
Aspirina
Reacţii adverse
• Intoleranţă digestivă
• Hemoragii digestive superioare (gastrită
hemoragică, ulcer hemoragic)
• Reacţii alergice
• Bronhospasm
Aspirina
Raport risc-beneficiu favorabil !!!
Aspirina
Posologie
• 100 - 325 mg/zi
Forme de prezentare
• Tablete de 500 mg, 325 mg, 100 mg, 50 mg
• Preparate enterosolubile!!
Tienopiridinele
• Reprezentanţi: ticlopidina şi clopidogrelul
• Inhibă ireversibil activarea plachetară dependentă
de ADP
• Sunt transformate în forme active in vivo debut
lent al acţiunii
• Efect antiagregant plachetar maxim obţinut în 3-5
zile după administrarea orală
• Preţ mare
Tienopiridinele
Indicaţii
• Intoleranţă sau contraindicaţii la aspirină
• Boala cerebrovasculară
• Menţinerea permeabilităţii stentului (de
obicei în asociere cu aspirina)
Tienopiridinele
Efecte adverse (mai rare la clopidogrel)
• Neutropenie severă (reversibilă)
• PTT
• Disconfort digestiv
• Prurit
• Urticarie
• Sângerări
Tienopiridinele
Forme de prezentare• Ticlopidina (Ticlide) – tb. 250 mg• Clopidogrelul (Plavix) – tb. 75 mg
Posologie• Ticlide 2 x 250 mg/zi, 1 lună după stent (mai
mult timp în neurologie)• Plavix 75 mg/zi (posibilă doză de atac de
300 mg), 1 an după stentare
Antagoniştii GP IIb/IIIa
• GP IIb/IIIa – calea finală a agregării
plachetare
• Nu blochează producţia de TxA2 de către
trombocite mai eficiente dacă se asociază
cu aspirina
Antagoniştii GP IIb/IIIa
• Preparatele orale nu sunt superioare aspirinei în ceea ce priveşte eficienţa şi siguranţa, fiind scoase din uz
• Preparatele injectabile sunt incluse în 3 clase:– Anticorpi monoclonali împotriva GP IIb/IIIa
Abciximab (RheoPro)
– Antagonişti peptidici ai GP IIb/IIIaEptifibatide (Integrilin)
– Antagonişti non-peptidici ai GP IIb/IIIaTirofiban (Aggrastat)
Antagoniştii GP IIb/IIIa
Indicaţii
• În timpul angioplastiei coronariene cu
montare de stent (în asociere cu aspirina,
clopidogrelul şi heparina)
• Adjuvant al terapiei trombolitice
Antagoniştii GP IIb/IIIa
Reacţii adverse
• Sângerare la locul puncţiei (nu şi
intracerebrală)
• Trombocitopenie severă (precoce sau
tardivă)
Dipiridamolul
• Mecanism de acţiune neclar• NU prelungeşte timpul de sângerare şi NU inhibă
agregarea plachetară la doze terapeutice• Studiile clinice nu i-au dovedit eficienţa antiagregantă
în monoterapie• Poate fi utilizat în:
– By-passul aorto-coronarian (în asociere cu aspirina)– Tratamentul anumitor forme de GN (în asociere cu aspirina)– Proteze cardiace metalice, în asociere cu acenocumarolul– Prevenirea progresiei arteriopatiilor periferice (în asociere cu
aspirina)– Prevenţia secundară a AVC ischemic
AINS
• Cele neselective inhibă reversibil COX1
plachetară
• Administrarea lor concomitentă cu aspirina
diminuează potenţa antiagregantă a
acesteia din urmă
• Inhibitorii COX2 selectivi sau specifici au
efect antiagregant mult mai slab decât
aspirina sau AINS clasice
TRATAMENTUL ANTICOAGULANT
Heparina
• Anticoagulantul de elecţie, atunci când este necesară anticoagulare rapidă
• Mixtură heterogenă de GAG, cu GM între 3000 şi 30000 Da (doar 1/3 din molecule au efect anticoagulant)
• Interacţionează cu AT III, acţionând ca un catalizator al acesteia, neutralizând trombina şi alţi factori de coagulare activaţi
• Trombina legată de fibrină este relativ protejată
Heparina
Indicaţii terapeutice• Curativ în tromboze sau embolii acute,
arteriale şi venoase– Tromboflebita profundă a m.i.– Embolia pulmonară– Infarctul miocardic acut– Angina instabilă
• Profilactic în:– Chirurgie– Ortopedie– Imobilizări prelungite
Heparina
Contraindicaţii
• Alergie la heparină (inclusiv trombocitopenie
autoimună)
• Hemoragie acută cerebrală
• Iminenţă de avort
• Puncţie lombară sau rahianestezie
Heparina
Posologie• Bolus de 5000 UI, urmat de• Perfuzie continuă de heparină în ritm de 1000-
1200 UI/h (aPTT 1,5-2,5 x V.N.)• Durata tratamentului în general de 2-7 zile• Tabele de ajustare a dozei în funcţie de aPTT• Profilactic: 5000 UI s.c. la 8-12 h (aPTT
nemodificat)• Administrarea intermitentă intravenoasă e mai
puţin eficientă şi creşte riscul de sângerare
Heparina
Forme de prezentare
• Fiole 5000 UI
• Flacoane 25000 UI
Heparina
Complicaţii
• Sângerarea
– Risc crescut la vârstnici, alcoolici, afecţiuni
grave concomitente, aspirina, IR
– Tratament: întreruperea heparinei ± sulfat de
protamină
Heparina
Complicaţii• Trombocitopenia
– Dependentă de doză (15% din cazuri)• Benignă• Mecanism neimun• De obicei nu necesită întreruperea heparinei
– Formă imună (rar întâlnită)• 5-10 zile de la debut• Trombocitopenii severe şi/sau accidente trombotice paradoxale• Nu depinde de doza de heparină• Tratament: întreruperea heparinei ± danaparoid, hirudin,
argatroban
Heparina
Complicaţii
• Osteoporoză (în tratamente îndelungate)
• Necroze cutanate
• Reacţii de hipersensibilizare
• Hipoaldosteronism
• Citoliză hepatică
Heparina
Este anticoagulantul de elecţie în sarcină,
deoarece nu traversează placenta şi nu este
teratogenă!!
Heparine cu greutate moleculară mică
• Fabricate din heparina standard prin depolarizare chimică şi enzimatică, rezultând fragmente de aprox. 1/3 din heparina nefracţionată
• Superioare heparinei în ce priveşte efectele terapeutice şi profilul de siguranţă datorită inhibiţiei relativ selective a factorului Xa
• Majoritatea lanţurilor heparinice au < 18 zaharide
• Toate lanţurile au secvenţa pentazaharidică esenţială
Heparine cu greutate moleculară mică
Superioritatea HGMM se datorează:1. Capacităţii de a inhiba factorul Xa legat de trombocite
anticoagulant mai eficient2. Legării mai dificile de proteinele plasmatice, de celulele
vasculare şi de elementele figurate şi rezistenţei la neutralizare de către factorul 4 plachetar T½ mai lung, biodisponibilitate mai previzibilă şi farmacocinetică mai favorabilă decât heparina
3. Efectului redus asupra funcţiei plachetare şi integrităţii vasculare risc redus de sângerare
4. Efectelor adverse mai reduse (sângerări, trombocitopenie imună, osteoporoză)
5. Faptului că nu necesită determinarea aPTT şi posologiei mai convenabile
6. Posibilităţii de a efectua tratament mai îndelungat (luni de zile), chiar ambulator
7. Preţurilor globale de cost mai reduse
Heparine cu greutate moleculară mică
Preparate• Enoxaparina (Clexane)
– seringi 20, 40, 60, 80, 100 mgDoze:– Curativ: 2 x 1 mg/kg/12 ore s.c.– Profilactic: 20 mg/zi s.c. (risc moderat)
40 mg/zi s.c. (risc crescut)• Nadroparina (Fraxiparin)
– seringi 0,3, 0,4, 0,6, 0,8, 1 ml (950 UI anti-Xa/ml)Doze:– Curativ: 2x0,1 ml / 10 kg s.c.– Profilactic: 0,3 ml/zi s.c. (risc moderat)
0,3, 0,4, 0,6 ml/zi s.c. (risc crescut)
(funcţie de G)
Heparine cu greutate moleculară mică
Preparate• Dalteparina (Fragmin)
– fl. 2500 şi 10000 UI anti-Xa/ml– seringi preumplute de 2500 şi 5000 UI/0,2
mlDoze:– Curativ: 2x100 UI/kg/12h s.c.– Profilactic: 2500 UI/zi s.c. (risc moderat)
5000 UI/zi s.c. (risc crescut)• Reviparina (Clivarin)
– seringi de 0,25 şi 0,6 ml Doze:– Curativ (doar în TVP): 0,5, 0,6, 0,9 ml/12h s.c.
(funcţie de G)– Profilactic: 0,25 ml/zi s.c. (risc moderat)
0,60 ml/zi s.c. (risc crescut)
ANTICOAGULANTELE ORALE
Anticoagulantele orale• Vitamina K este necesară pentru buna funcţionare a
factorilor de coagulare II, VII, IX, X
• Antivitamine K
• În tratamentul anticoagulant cronic
• Reprezentanţi:
– Acenocumarolul (Trombostop, Sintrom)
– Fenprocumonul (Marcumar)
– Warfarina
Anticoagulantele orale
Farmacocinetică
• Absorbţie rapidă şi aproape completă din
tractul digestiv
• Legate de albuminele plasmatice
• T1/2 de 40 ore
• Persistenţa efectului 48-72 ore după
întrerupere
Anticoagulantele orale
Factori ce cresc eficienţa acenocumarolului
Factori ce scad eficienţa acenocumarolului
•Fenilbutazona•Eritromicina•Fluconazolul•Cimetidina•Amiodarona•Clofibratul•Isoniazida•Propranololul•Hepatopatii•Malabsorbţia•Stările hipercatabolice
•Colestiramina•Barbituricele•Rifampicina•Sucralfatul•Aport excesiv de vitamina K (alimente)
Anticoagulantele orale
Indicaţii
• Proteze valvulare mecanice
• Fibrilaţia atrială cronică
• După TVP, e.p., IMA anterior
Anticoagulantele oraleContraindicaţii
• Diateze hemoragice• Hepatopatii severe• Insuficienţa renală• Trombocitopenii• Ulcer• HTA severă• Traumatism SNC• Retinopatie proliferativă• Endocardită infecţioasă• Tuberculoză cavitară• Sarcină
Anticoagulantele orale
Forme de prezentare– Trombostop tb. 2 mg– Sintrom tb. 4 mg
Posologie– Nu se mai foloseşte doza de atac (doze iniţiale mari
cresc riscul de sângerare şi pot avea efecte procoagulante paradoxale)
– Se începe cu doza de întreţinere anticipată
(4 – 6 mg/zi), în administrare unică– Dacă pacientul primeşte heparină, se suprapune cu
heparina 7 zile– Durata tratamentului: 3 luni – toată viaţa
Anticoagulantele orale
Monitorizarea efectului• INR !!!• Tromboplastină standardizată• Intensitatea anticoagulării:
– INR = 2-3 pt. fi.a. permanentă, după IMA ant., TVP şi e.p.– INR = 2,5-3,5 în protezele mecanice aortice– INR = 3-4,5 în protezele mecanice mitrale
• Determinarea INR la 3-4 săptămâni la pacientul stabil, mai des la cel instabil
• Pe perioada anticoagulării orale se contraindică injecţiile i.m., extracţiile dentare şi manoperele sângerânde !!!
Anticoagulantele orale
Complicaţiile tratamentului
• Sângerări
• Necroze tegumentare
• Efecte teratogene
Anticoagulantele oraleCe facem cînd INR depăşeşte limitele
terapeutice?
– Se reduce doza de acenocumarol sau se opreşte
tratamentul (în ultimul caz INR devine normal în aprox.
3 zile)
– Se determină zilnic INR, ajustându-se doza de
anticoagulant
– Dacă INR este f. mare şi dacă pacientul are hemoragie
severă, se poate administra vitamina K oral sau
parenteral sau plasmă proaspătă congelată
Anticoagulantele oraleCe facem dacă pacientul trebuie să-şi efectueze extracţii dentare?– Dacă riscul de tromboză este relativ mic
(fi.a., post-TVP, e.p. sau IM):• Se opreşte acenocumarolul• Se urmăreşte INR zilnic• Atunci când acesta este normal se face extracţia• Se reia anticoagularea orală
– Dacă riscul este mare (proteze mecanice):• Se administrează heparină şi se opreşte acenocumarolul• Se urmăreşte INR zilnic• Atunci când acesta este normal se opreşte heparina şi după 3-4 ore
se face extracţia• Se reia anticoagularea cât mai curând posibil (suprapunerea
heparinei cu acenocumarolul)• Când INR este normal se opreşte heparina
Anticoagulantele orale
• Ce facem dacă pacienta doreşte să rămână
însărcinată şi ea este anticoagulată oral?
– Se trece pe HGMM
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
TRATAMENTUL TROMBOLITIC• Mecanism de acţiune: conversia plasminogenului
(inactiv) în plasmină (activă)• Plasmina are specificitate de substrat mică şi
degradează nu numai fibrina, dar şi alte proteine (inclusiv fibrinogenul)
• Tromboliticele induc o “stare litică sistemică” risc crescut de sângerare sistemică
• Se caută obţinerea unor agenţi trombolitici care să genereze plasmina preferenţial la suprafaţa fibrinei într-un tromb preformat (“agenţi specifici fibrinei”)
• Complexul plasmină – fibrină este protejat de efectul inhibitor al 2-antiplasminei
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Reprezentanţi
• Streptokinaza
• Alteplasa (rt-PA)
• Anistreplaza (APSAC)
• Reteplaza
• Urokinaza
• Stafilokinaza
• Lanoteplaza
• Tenekteplaza
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Indicaţii
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare ST
în primele 6-12 ore
• Embolia pulmonară masivă
• Ischemie acută periferică
• Tromboză de venă axilară
• ± Tromboflebita profundă masivă de m.i.
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Contraindicaţii absolute• AVC hemoragic în antecedente• AVC non-hemoragic sau alt eveniment cerebral în ultimul an• Hemoragii manifeste• HTA necontrolată (>180/110 mmHg)• Suspiciune de disecţie de aortă• Infecţii streptococice recente (pt. Streptokinază)• Tromboliză cu Streptokinază în ultimii 2 ani (pt. Streptokinază)
Contraindicaţii relative• Anticoagulante orale (INR >2)• Intervenţie chirurgicală sau resuscitare prelungită în ultimele 2
săptămâni• Diateze hemoragice• Sarcina• Retinopatia diabetică proliferativă• Ulcer peptic activ• HTA severă în antecedente (în prezent TA este controlată)• Vârsta peste 75 ani
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Pentru IMA
• Streptokinază:– 1.500.000 UI / 1 h, urmat de heparină
• Alteplază:– Bolus de 15 mg
– 50 mg în ½ h
– 35 mg în 1 h
– Heparina se administrează concomitent cu alteplaza
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
Efecte adverse
• Hemoragia (intracerebrală)
• Reacţii alergice (Streptokinază)
• Hipotensiune (Streptokinază)