TRATAMENTUL DEFICITULUI DE FIER

ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ

Rezumatul tezei de doctorat

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:

Prof. Dr. Laurențiu ȘORODOC

DOCTORAND

Oana ADĂSCĂLIȚEI (căs. SÎRBU)

-2019-

i

CUPRINS

ABREVIERI iv

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

CAPITOLUL 1. NOȚIUNI GENERALE ȘI

ISTORICE

1

1.1 Istoria preparatelor de fier 1 1.2 Introducere 2

1.3 Definiție 3

1.4 Prevalență 4

CAPITOLUL 2. METABOLISMUL FIERULUI 5

2.1 Rolul fierului în organism 5

2.2 Absorbția intestinală a fierului 6

2.3 Transportul fierului în plasmă 7

2.4 Reglarea metabolismului fierului 8

2.5 Rolul fierului în eritropoieză 10

2.6 Reglarea eritropoiezei de către fier 11

CAPITOLUL 3. ETIOLOGIA ANEMIEI ÎN

INSUFICIENȚA CARDIACĂ

12

3.1 Deficitul de fier 12

3.1.1 Diagnosticul deficitului de fier 12

3.1.2 Mecanismele apariției deficitului de

fier

17

3.2 Inflamația 18

3.3 Eritropoietina 19

3.4 Sistemul renină angiotensină aldosteron 21

3.5 Tratamentul cu beta blocante 21

3.6 Hemodiluția 21

3.7 Altele 22

CAPITOLUL 4. CONSECINȚELE

FIZIOPATOLOGICE ALE ANEMIEI

23

CAPITOLUL 5. PROGNOSTIC 27

5.1 Deficitul de fier și mortalitatea 27

5.2 Deficitul de fier și reducerea capacității de

efort

28

5.2.1 Modificările musculaturii scheletice 28

5.2.2 Modificări cardiace 30

5.3 Deficitul de fier și calitatea vieții 31

ii

CAPITOLUL 6. TRATAMENTUL DEFICITULUI

DE FIER

32

6.1 Transfuzia 32

6.2 Agenții de stimulare a eritropoezei 32

6.3 Preparatele de fier oral 33

6.4 Preparatele de fier injectabil 35

6.4.1 Istoric 35

6.4.2 Preparate de fier intravenos 36

6.4.3 Rolul preparatelor de fier

injectabile în insuficiența cardiacă

37

6.4.4 Efectele preparatelor de fier asupra

mortalității

40

6.4.5 Potențialele efecte ale

supraîncărcării cu fier

40

6.4.6 Cost-eficiența preparatelor de fier

injectabile

41

6.4.7 Concluzii 42

CONTRIBUȚII PROPRII

CAPITOLUL 7. MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE

STUDIULUI

43

7.1 Obiective 44

7.1.1 Obiectivul primar 44

7.1.2 Obiectivele secundare 44

CAPITOLUL 8. MATERIAL ȘI METODĂ 45

8.1 Criterii de includere 45

8.2 Criterii de excludere 46

8.3 Evaluarea inițială 46

8.4 Inițierea terapiei 47

8.5 Evaluarea finală 48

8.6 Implicații etice 49

8.7 Analiza statistică 49

CAPITOLUL 9. PROFILUL PACIENTULUI CU

DEFICIT DE FIER ȘI INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ

51

9.1 Selectarea pacienților 50

9.2 Statistică descriptivă 51

9.3 Influența tratamentului cu beta blocante

asupra metabolismului fierului

57

iii

9.4 Influența tratamentului cu blocante ale

canalelor de calciu asupra metabolismului fierului

59

9.5 Influența tratamentului cu alte clase de

medicamente asupra metabolismului fierului

61

9.6 Investigarea corelațiilor dintre parametri

studiați

61

9.7 Discuții 63

9.7.1 Impactul tratamentului cu beta

blocante asupra metabolismului fierului

63

9.7.2 Impactul tratamentului cu blocante

ale canalelor de calciu asupra metabolismului fierului

64

9.7.3 Impactul tratamentului cu

inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei asupra

metabolismului fierului

66

9.7.4 Impactul tratamentului asupra

calității vieții pacienților

66

CAPITOLUL 10. EFECTELE TRATAMENTULUI

CU FIER ASUPRA PACIENȚILOR

67

10.1 Rezultate 68

10.2 Discuții 81

10.2.1 Efectele tratamentului marțial

asupra parametrilor fierului

81

10.2.2 Efectele tratamentului marțial

asupra altor parametri biologici

82

10.2.3 Efectele tratamentului marțial

asupra dimensiunilor ventriculului stâng

83

10.2.4 Efectele tratamentului marțial

asupra calității vieții

84

CAPITOLUL 11. COMPARAREA

TRATAMENTULUI CU FIER INJECTABIL ȘI

ORAL

84

11.1 Rezultate 86

11.2 Discuții 101

11.2.1 Efectele tratamentului cu fier

asupra metabolismului fierului

101

11.2.2 Efectele tratamentului cu fier

asupra altor parametri biologici

103

iv

11.2.3 Efectele tratamentului cu fier

asupra dimensiunilor ventriculului stâng

104

11.2.4 Efectele tratamentului cu fier

asupra calității vieții

105

CAPITOLUL 12. EFECTELE TRATAMENTULUI

CU PREPARATE ORALE DE FIER

107

12.1 Rezultate 107

12.2 Discuții 121

12.2.1 Efectele tratamentului cu fier oral

asupra parametrilor biologici

122

12.2.2 Efectele tratamentului cu fier oral

asupra parametrilor ecocardiografici

124

12.2.3 Efectele tratamentului cu fier oral

asupra capacității funcționale

125

CAPITOLUL 13. CONCLUZII 127

CAPITOLUL 14. LIMITĂRILE STUDIULUI 128

14.1 Limitările studiului 129

14.2 Perspective pe care le oferă teza de doctorat 129

BIBLIOGRAFIE 130

Teza de doctorat cuprinde 139 de pagini și este

structurată în două părți: Partea Generală, denumită

‘‘Stadiul actual al cunoașterii‘‘ care cuprinde șase

capitole (42 de pagini) și Partea

Personală care cuprinde opt capitole (87 de

pagini). Referințele bibliografice sunt în număr de 158, de

la pagina 130 la pagina 139.

Partea Generală, intitulată ‘‘Stadiul actual al

cunoașterii‘‘ cuprinde 1 tabel și 6 figuri, iar Partea

Personală cuprinde 8 de tabele și 97 figuri.

Pe parcursul acestui rezumat, voi face referire la

capitole, tabele și figuri cu numerotarea corespunzătoare

din teza de doctorat. Referințele din acest rezumat se

regăsesc la sfârșit, în cadrul secțiunii de bibliografie

selectivă.

Cuvinte cheie: deficit de fier, insuficiență

cardiacă, fier oral, fier injectabil, calitatea vieții, test de

mers, beta blocante, blocante ale canalelor de calciu

1

INTRODUCERE

Ultimul ghid european de insuficiență cardiacă

recomandă evaluarea statusului fierului la toți pacienții cu

insuficiență cardiacă și tratamentul celor cu deficit de fier

cu carboximaltoză ferică. Totuși există încă multe

necunoscute în privința efectelor fierului pe termen lung

și a dozelor sigure de administrare. Mai mult decât atât,

preparatele orale de fier nu au fost comparate într-un trial

clinic cu preparatele intravenoase pentru a descoperi

diferențele dintre cele două modalități de administrare.

În acest scop, am efectuat un studiu prospectiv

observațional în care am comparat efectele preparatelor

orale de fier cu cele intravenoase la pacienții cu anemie și

insuficiență cardiacă internați în Clinica Medicală 2 a

Spitalului „Sf. Spiridon” Iași.

Obiectivul primar al studiului a fost evaluarea

comparativă a efectelor preparatelor de fier orale și

intravenoase asupra corectării anemiei.

Material și metodă

Studiul clinic efectuat a fost de tip prospectiv

observațional efectuat pe o perioadă de 1 an într-un singur

centru. În această perioadă au fost evaluați 2501 pacienți

internați consecutiv în Clinica II de Medicină Internă a

Spitalului “Sf. Spiridon“ Iași. Pacienții care au fost

diagnosticați cu insuficiență cardiacă, au fost evaluați prin

teste biologice pentru stabilirea statusului fierului.

Pacienții cu deficit de fier au fost supuși unor investigații

riguroase pentru excluderea altor cauze de deficit de fier.

Pacienții la care nu s-a diagnosticat o cauză pentru

deficitul de fier au fost incluși în cercetarea de față. În

urma acestui proces de recrutare, au fost eligibili pentru

includerea in studiu 129 pacienți.

2

Am exclus pacienții care prezentau cauze

secundare de anemie. Deoarece studiul a fost unul

observațional, pacienții au fost împărțiți în 2 grupe în

funcție de preferințele medicului curant: prima grupă a

primit preparate injectabile de fier existente pentru

tratamentul acestei afecțiuni în clinica noastră (Hidroxid

de fer sucroza 100 mg de fier 5 zile/săptămână), iar cea

de-a doua grupă a primit preparate orale de fier (Fier

lipozomal sau Sulfat feros anhidru), fără a fi implicată o

altă persoană în luarea deciziei de tratament a pacientului.

Evaluarea s-a efectuat inițial și în săptămâna 24.

PARTEA PERSONALĂ

CAPITOLUL 9: Profilul pacientului cu deficit de fier

și insuficiență cardiacă

Dintre pacienții înrolați, 88.37% erau hipertensivi,

43.41% asociau boala cardiacă ischemică, 31% erau

diabetici, 10.85% asociau arteriopatie obliterantă a

membrelor inferioare și doar 6.97% a avut un accident

vascular cerebral în antecedente.

Valoarea feritinei a fost semnificativ mai mare la

pacienții care primeau tratament beta blocant (p = 0.028).

Compararea reprezentanților clasei de beta

blocante (carvedilol, bisoprolol, metoprolol și nebivolol)

cu parametri biologici pentru anemie nu au identificat

diferențe semnificative statistic fie între acești

reprezentanți, fie atunci când au fost comparați cu

pacienții fără tratament beta blocant (feritină p = 0.266,

hemoglobină p = 0.313, hematocrit p = 0.28 și fier p =

0.496).

3

Toți pacienții incluși în cercetare utilizau blocante

ale canalelor de calciu (BCC) din clasa dihidropiridinelor.

Nivelele de fier (p = 0.038), hematocrit (p = 0.003) și

hemoglobină (p = 0.018) au fost semnificativ mai mici la

pacienții sub tratament cu BCC.

Pentru pacienții tratați cu IECA nu au fost

diferențe semnificative statistic între valorile

hemoglobinei (p = 0.07), hematocritului (p = 0.08),

fierului (p = 0.57) sau feritinei (p = 0.22) atunci când au

fost comparați cu pacienții fără tratament.

De asemenea, nu am decelat diferențe

semnificative statistic între parametri care investighează

statusul fierului și celelalte clase de medicamete utilizate

de pacienții incluși în studiu (antiagregante,

anticoagulante, statine, diuretice, inhibitori ai pompei de

protoni).

O corelație ușoară, semnificativă statistic (p =

0.04), indirectă a fost descoperită între tratamentul cu

IECA și nivelele de hematocrit.

Discuții

Studiul nostru arată o asociere dintre tratamentul

cu beta blocante și o valoare crescută a feritinei, dar nu

am descoperit modificări semnificative în relație cu

hemoglobina, hematocritul și nivelele de fier. Atunci când

am evaluat reprezentanții clasei de beta blocante

(carvedilol, metoprolol, bisoprolol și nebivolol) nu au fost

decelate diferențe semnificative statistic dintre aceste

medicamente și valoarea feritinei.

Studiile din literatura de specialitate sunt

contradictorii și nu aduc un aport semnificativ în

interpretarea rezulatelor obținute în cercetarea actuală. Cu

toate acestea, ridică un semn de întrebare cu privire la

4

influența tratamentului beta blocant asupra

metabolismului fierului și de ce nu, va fi elementul

declanșator pentru studii dedicate influenței tratamentului

beta blocant asupra metabolismului fierului (2,3,4,5).

În această cercetare, blocanții canalelor de calciu

au fost asociați cu nivele mai mici de hemoglobină,

hematocrit și fier.

Aceste rezultate ale cercetării sunt în concordanță

cu rezultatele unui alt studiu care a arătat reduceri ale

valorilor hemoglobinei și ale hematocritului la pacienții

tratați cu blocanți ai canalelor de calciu care erau

diagnosticați cu boală cronică de rinichi, dar nu aveau

insuficiență cardiacă(6).

În 2012 un studiu efectuat pentru pacienții

hipertensivi tratați cu BCC de a arătat că această categorie

de pacienți avea nivele reduse de feritină (7).

Studiul nostru a arătat că tratamentul cu IECA este

corelat cu nivelele hematocritului. Rezultate

asemănătoare sunt publicate în numeroase alte studii. O

meta-analiză a 7 studii care a inclus 29061 pacienți a

arătat o asociere semnificativă între utilizarea

tratamentului cu IECA și o creștere de 1,56 ori a riscului

de anemie (8).

CAPITOLUL 10.

Efectele tratamentului cu fier asupra pacienților

Pacienții au fost împărțiți pe categorii în funcție de

tratamentul administrat. În primul rând, am împărțit lotul

de studiu în persoane care au primit tratament (115

pacienți) și pacienți aflați în lotul de control (14 pacienți).

Pacienții aflați în lotul cu tratament au fost la rândul lor

5

divizați în grupe în funcție de tratamentul administrat:

grupa pacienților tratați cu fier oral (75 persoane) și

pacienții tratați cu fier injectabil (40 persoane). Deoarece

au fost utilizate două preparate de fier oral, am obținut

două subgrupe în rândul pacienților tratați, astfel:

subgrupa Sulfat feros (36 pacienți) și subgrupa Fier

lipozomal (39 pacienți).

La 6 luni de urmărire, valoare hemoglobinei s-a

redus la pacienții fără tratament, dar această scădere nu a

fost semnificativă statistic (p = 0.24) și a înregistrat o

creștere semnificativă statistic (p = 0.01) la pacienții aflați

în grupul pacienților sub tratament.

Figura 10.1. Evoluția valorilor hemoglobinei la pacienții

aflați în studiu

La ambele grupe de pacienți se observă o creștere

a valorilor feritinei, modestă în grupul de control (de la

70.4 ng/dl la 85.85 ng/dl) și nesemnificativă statistic (p =

0.489) dar semnificativă statistic în grupul pacienților

aflați sub tratament (p = 0.003).

La 6 luni de urmărire se observă o reducere a

valorilor acidului uric, care atinge pragul de semnificație

11.8

12

12.2

12.4

12.6

12.8

13

inițial 6 luni

12.2

12.7312.82

12.3

Grup

tratament

Grup

control

Hemoglobina mg/dl

6

statistică la pacienții aflați în brațul cu tratament (p =

0.002), comparativ cu pacienții din brațul de control (p =

0.787).

După 6 luni, apare o reducere semnificativă

statistic a grosimii septului interventricular (p = 0.036) la

pacienții aflați în grupul cu tratament, și o creștere foarte

ușoară în grupul fără tratament, nesemnificativă statistic

(p = 0.778).

După 6 luni de tratament, pacienții au avut o

grosime a peretelui posterior semnificativ mai mică (p =

0.011) comparativ cu momentul initial și o creștere a

fracției de ejecție în ambele grupuri, cu o creștere

nesemnificativă statistic la pacienții din brațul de control

(p = 0.311), dar semnificativă statistic în brațul pacienților

cu tratament (p = 0.01).

După finalizarea monitorizării, ambele categorii

de pacienți au înregistrat creșteri ale valorilor scorului de

calitate a vieții, care au atins semnificația statistică doar la

grupul aflat în tratament (p < 0.001, comparativ cu p =

0.59 pentru grupul de control).

Un alt test efectuat pentru a monitoriza evoluția

calității vieții și a performanței fizice la pacienții urmăriți

a fost Testul de mers de 6 minute. După finalizarea

studiului, pacienții aflați sub tratament au înregistrat o

creștere semnificativă statistic a distanței efectuate (p =

0.002) comparativ cu pacienții aflați în brațul de control

care au prezentat o reducere a distanței de mers, însă fără

a atinge pragul de semnificație statistică (p = 0.84). Discuții

Rezultatele cercetării efectuate arată că pacienții

aflați sub tratament cu preparate de fier, au înregistrat o

creștere a valorilor hemoglobinei, fierului și feritinei

7

semnificativă statistic. Cu alte cuvinte, obiectivele

principale ale cercetării au fost atinse și pacienții au

înregistrat beneficii semnificative statistic în ceea ce

privește ameliorarea parametrilor fierului.

Toate studiile care au utilizat preparate de fier

injectabile pentru tratamentul deficitului de fier asociat

insuficienței cardiace au arătat rezultate favorabile asupra

corecției deficitului de fier și al anemiei (12, 13,14, 15,

16, 17, 18).

Cercetarea de față, evidențiază de asemenea o

ameliorare semnificativă statistic a dimensiunilor

ventriculului stâng după 6 luni de urmărire (septul

interventricular, peretele posterior al ventriculului stâng)

și a fracției de ejecție a ventriculului stâng.

Primul studiu care a evaluat pacienții tratați cu fier

injectabil și din punct de vedere ecocardiografic este un

studiu randomizat, placebo-controlat, dublu orb care a

avut ca obiectiv principal evaluarea efectului tratament cu

fier injectabil asupra parametrilor hematologici și renali.

Unul din rezultatele evidențiate este și o creștere a fracției

de ejecție a ventriculului stâng începând cu 3 luni de

tratament, persistentă și la finalul studiului, adică după 6

luni de urmărire (13).

Rezultatele studiului nostru arată o calitate a vieții

mai bună la pacienții tratați comparativ cu pacienții din

grupul de control estimată prin chestionarul Kansass City

Cardiomiopathy, un instrument validat pentru evaluarea

calității vieții la pacienții cu insuficiență cardiacă care

asociază deficit de fier.

Studiile care au evaluat eficacitatea preparatelor

injectabile de fier au evaluat și calitatea vieții la

finalizarea studiului. Fie că a fost utilizat chestionarul

8

Minessota Living with Heart Failure (MLHFQ) (12, 13,

14), KCC (18) sau European Quality of life- 5 dimensions

(EQ-5D) (16) toate cercetările au avut același rezultat de

îmbunătățire a calității vieții după efectuarea

tratamentului cu fier.

CAPITOLUL 11

Compararea tratamentului cu fier injectabil și oral

Dintre cei 129 pacienți incluși în studiu, 32.6 %

(42 subiecți) dintre aceștia au fost incluși în brațul tratați

cu fier intravenos (fier sucroză - VenoferR Vifor Pharma

Group). Pentru pacienții tratați cu fier oral,au fost

administrate 2 preparate de fier, unul (Sulfat de fier având

un conținut de 100 mg fier/comprimat) iar celălalt fier

lipozomal cu un conținut de 15 mg fier/comprimat.

După finalizarea perioadei de urmărire, la

pacienții aflați sub tratament cu fier sucroză s-a observat

o creștere a valorilor hemoglobinei semnificativă statistic

(p = 0.018) și nesemnificativă statistic la pacienții tratați

cu fier oral (p = 0.164).

La pacienții aflați sub tratament cu Fier sucroză se

observă o creștere a acestui parametru, creștere ce atinge

semnificația statistică (p = 0.016), cu creștere

nesemnificativă statistic în rândul pacienților tratați cu

fier oral (p = 0.08) precum și în grupul de control (p =

0.489). Aceste rezultate sunt schematizate în figura 11.7.

9

Figura 11.1. Evoluția valorilor hemoglobinei la

pacienții tratați cu Fier

Figura 11.7. Evoluția feritinei la pacienții aflați sub

tratament cu fier

La pacienții aflați în tratament cu Fier sucroză, se

observă o reducere semnificativă statistic al septului

interventricular (p = 0.038). La toți pacienții se observă o

tendință la reducerea peretelui posterior al ventriculului

stâng, semnificativă statistic la pacienții tratați cu fier oral

(p = 0.006). Deși din punct de vedere al mediei se observă

o creștere a fracției de ejecție a ventriculului stâng la toate

11

11.5

12

12.5

13

inițial 6 luni

12.3512.66

11.82

12.7612.82

12.3

Hemoglobina mg/dlFier oral

p=0.164

Fier

sucroză

p=0.02

Control

p=0.24

0

50

100

150

inițial 6 luni

84.67103.66

57.87

147.05

70.485.85

Feritină ng/dl Fier oralp=0.08

Fier

sucroză

p=0.016

Control

p=0489

10

grupele de pacienți, semnificația statistică este atinsă doar

pentru grupa de pacienți tratați cu fier oral (p = 0.014).

La toți pacienții se decelează o tendință de

reducere clasei NYHA de insuficiență cardiacă,

semnificativă statistic la pacienții tratați cu fier oral (p =

0.031).

Scorurile de calitatea vieții au înregistrat o creștere

semnificativă statistic în grupul pacienților sub Fier

sucroză (p = 0.002) și în grupul pacienților tratați cu fier

oral (p < 0.001) dar nesemnificativă statistic în grupul

pacienților netratați (p = 0.59).

Discuții

Probabil cea mai interesanta și originală parte a

studiului prezentat în această lucrare este reprezentată de

compararea efectelor tratamentului cu fier injectabil cu

tratamentul cu fier oral. Acest aspect este foarte important

deoarece există inconveniențe importante ale

administrării preparatelor injectabile de fier, recomandate

de ghidul actual de insuficiență cardiacă (19), în special la

pacienții tratați în ambulator la care administrarea unor

perfuzii, cum este cea cerută de carboximalotză ferrică

poate fi asociată cu numeroase provocări logistice, legate

de personal și mai ales legate de prețul acestor produse.

Dacă în țările cu un sistem sanitar dezvoltat, majoritatea

costurilor legate de aceste tratamente costisitoare sunt

decontate de casele de asigurări, iar aceste costuri

suplimentare par justificate (20, 21, 22), în țări în curs de

dezvoltare cum ar fi și România aceste costuri sunt

suportate de cele mai multe ori de către pacient, care nu

de multe ori are posibilitățile financiare limitate pentru

administrarea acestor preparate. De aceea decelarea unor

variante mai accesibile de preparate de fier cu efecte

11

similare carboximaltozei ferrice ar fi un aspect foarte

important pentru această categorie de pacienți.

Există un singur studiu multicentric randomizat

dublu orb care a încercat să evalueze comparativ efectele

tratamentului cu fier oral și injectabil la pacienții cu

insuficiență cardiacă (23). Acesta a inclus doar 23 de

pacienți, datorită dificultății de înrolare a pacienților care

au fost urmăriți timp de doar 3 luni. Rezultatele arată

efecte similare ale celor două tipuri de preparate în ceea

ce privește corecția anemiei și rezultate superioare fierului

injectabil pentru ameliorarea statusului funcțional.

Cercetarea de fată arată rezultate similare cu

trialul amintit anterior în sensul ameliorării deficitului de

fier la pacienții tratați cu fier injectabil, fără atingerea

semnificației statistice la pacienții tratați cu fier oral, dar

la ambele grupe de pacienți se observă o ameliorare a

parametrilor ecocardiografici precum și a statusului

funcțional cu diferențe mici privind tipurile de

îmbunătățiri decelate.

O preocupare justificată la momentul actual este

reprezentată de potențialele efecte ale supraîncărcării cu

fier. Aproape tot fierul din organism este legat de proteine

specifice, într-o formă areactivă, stabilă, care nu

determină efecte adverse. Creșterea depozitelor de fier

poate fi asociată cu eliberarea fierului liber care poate

avea efecte adverse asupra organismului printre care

infecții, aterogeneza și carcinogeneza (24).

În studiul de față, doza de fier administrată la toți

pacienții a fost de 500 mg pe toată durata studiului, iar

pacienții au fost urmăriți timp de 6 luni pentru a evidenția

efectele acestei doze. În acest context, putem afirma că o

doză relativ mică de fier de doar 500 mg a avut efecte

12

favorabile asupra corecției deficitului de fier cu o creștere

semnificativă statistică a hemoglobinei, fierului și

feritinei.

CAPITOLUL 12

Efectele tratamentului cu preparate orale de fier

Obiectivul principal al cercetării actuale a fost

identificarea rolului preparatelor de fier oral asupra

pacienților diagnosticați cu insuficiență cardiacă și care

asociază deficit de fier. În continuare vom prezenta

rezultatele cercetării privind modificările parametrilor

analizați la 6 luni de urmărire și vom compara pacienții

tratați cu cele două preparate de fier oral cu cei din grupul

de control. Pacienții aflați în brațul tratați cu fier oral au

fost împărți în doua loturi. Unul din grupe care a inclus 36

pacienți a primit tratament cu Sulfat de fier câte 1

comprimat de două ori pe zi timp de 6 luni, având o

administrare zilnică de aproximativ 200 mg fier. Grupul

al doilea a inclus 39 pacienți care au primit Fier lipozomal

cu aceeași administrare un comprimat de două ori pe zi

timp de 6 luni, cu o doză totală de fier zilnică de 30 mg.

Evoluția valorilor hemoglobinei schematizată în

figura 12.1 arată creșterea valorilor acestui parametru, dar

fără atingerea semnificației statistice la 6 luni de tratament

în toate grupele de pacienți analizate (p = 0.24 pentru

grupul de control, p = 0.164 pentru întreg grupul de

pacienți tratați cu fier oral, p = 0.649 pentru Fier

lipozomal, p = 0.178 pentru Sulfat de fier), cu excepția

grupului de control în care s-a înregistrat o scădere a

hemoglobinei, nesemnificativă statistic.

13

Evoluția valorilor feritinei este similară cu cea a

fierului înregistrând o creștere în toate cele 4 loturi de

pacienți dar, de această dată nesemnificativă statistic (p =

0.489 pentru lotul de control, p = 0.088 pentru pacienții

tratați cu fier oral, p = 0.141 pentru pacienții tratați cu Fier

lipozomal și p = 0.243 pentru pacienții tratați cu Sulfat de

fier).

Acidul uric înregistrează o reducere a valorilor la

toate grupele de pacienți, dar aceasta este nesemnificativă

statistic la pacienții din grupul de control (p = 0.787) și la

cei tratați cu Sulfat de fier (p = 0.165) și semnificativă

statistic la pacienții tratați cu fier oral (p = 0.001) și la cei

tratați cu Fier lipozomal (p = 0.001). Aceste rezultate sunt

reprezentate grafic în figura 12.10.

Figura 12.10. Evoluția valorilor acidului uric la

pacienții tratați cu fier oral

Se decelează ecocardiografic o reducere a grosimii

peretelui posterior al ventriculului stâng la toate

categoriile de pacienți semnificativă statistic în grupul de

tratament (p = 0.006) precum și cei tratați cu Fier

lipozomal (p = 0.049). Fracția de ejecție a ventriculului

0

2

4

6

8

Control Fier oral Fier

lipozomal

Sulfat de

fier

6.7

6

6.3

4

6.8

6

6.1

5

6.6

4

5.6

1

5.8

8

5.6

6

inițial

6 luni

Acid uric mg/dl

14

stâng are o evoluție spre creștere la toți pacienții incluși în

cercetare. Limita de semnificație statistică este depășită la

pacienții aflați în lotul de tratament oral (p = 0.014).

La toate grupele studiate se observă o ameliorare

a severității clasei NYHA de insuficiență cardiacă după 6

luni de urmărire. Semnificația statistică este atinsă în

grupul de pacienți tratați cu fier oral (p = 0.031).

Creșterea valorilor scorului de calitate a vieții este

semnificativă statistic la pacienții aflați sub tratament: cu

fier oral (p < 0.001) precum și la cei tratați cu Fier

lipozomal (p = 0.024) sau Sulfat de fier (p < 0.001).

La pacienții aflați în brațul cu tratament se observă

o creștere a distanței de mers după 6 luni de urmărire

semnificativă statistic doar în grupa de pacienți tratați cu

fier oral (p = 0.005) precum și pentru cei tratați cu Fier

lipozomal (p = 0.031).

Discuții

Acest capitol aduce în discuție efectele

tratamentului cu două preparate de fier asupra statusului

fierului, a parametrilor ecocardiografici, a calității vieții și

a capacității de efectuare a exercițiului fizic. Cercetarea

actuală arată o ameliorare a calității vieții, a capacității de

efectuarea a exercițiului fizic precum și a unor parametri

ecocardiografici ai ventriculului stâng după 6 luni de

tratament cu 2 preparate de fier oral (Fier lipozomal și

Sulfat de fier), dar nu arată un beneficiu în ceea ce privește

îmbunătățirea statusului fierului sau corectarea anemiei.

Studiile anterioare care au evaluat efectele

tratamentului cu fier oral la pacienții cu insuficiență

cardiacă și deficit de fier sunt contradictorii. Primul studiu

care a evaluat efectele tratamentului cu fier oral asupra

pacienților cu insuficiență cardiacă arăta efecte

15

promițătoare a acestora (23) asupra corecției anemiei,

similare cu cele ale fierului injectabil dar cu rezultate nu

așa de importante asupra capacității funcționale a

pacienților tratați cu fier oral după o urmărire de doar 3

luni.

Studiul IRONOUT HF este un studiu randomizat

dublu orb care a evaluat efectele tratamentului cu fier oral

la pacienții cu deficit de fier și insuficiență cardiacă. După

16 săptămâni de tratament, s-a concluzionat că

tratamentul cu fier oral nu aduce beneficii asupra

capacității de efectuare a exercițiului fizic și a calității

vieții în ciuda creșterii parametrilor care evaluează

statusul fierului (27). Este neapărat necesar de amintit

durata scurtă de urmărire a pacienților din acest trial

clinic. Este larg cunoscută doza mică de fier absorbită

după administrare orală (28). Acest truism asociat cu un

nivel crescut de hepcidină din insuficiența cardiacă va

determina necesitatea utilizării unor doze mari de fier oral

și pentru perioade mai lungi de timp în scopul refacerii

rezervelor de fier ale organismului(29).

O surpriză descoperită la grupul de pacienți

studiați este reprezentată de reducerea valorilor acidului

uric, semnificativă statistic la grupul mare de pacienți

tratați cu fier oral și la pacienții tratați cu fier lipozomal.

Există cercetări care arată rolul acidului uric ca

factor de prognostic negativ la pacienții cu insuficiență

cardiacă, valoare prognostică superioară inclusiv NT-pro

BNP-ului (30). În acest context, o reducere a valorilor

acidului uric la pacienții tratați cu fier lipozomal ar avea

un beneficiu și în privința prognosticului pe termen lung.

Sunt necesare cercetări suplimentare care să stabilească

16

cu certitudine rolul tratamentului cu fier asupra valorilor

acidului uric.

Ameliorarea fracției de ejecție a ventriculului

stâng sugerează o mai bună activitate a miocitelor

cardiace asociat cu un status mai bun al fierului. Studiile

efectuate până în acest moment arată efectele deficitului

de fier asupra cardiomiocitelor care sunt reprezentate de

disfuncție contractilă și de relaxare ceea ce duce la o

producție redusă de energie. Aceste modificări au

prezentat ameliorări semnificative la 3 zile de la

administrarea de fier reprezentate de reversia

modificărilor funcționale și morfologice (31).

Date fiind rezultatele prezentate anterior

considerăm că există anumite beneficii ale tratamentului

cu fier oral, dar acestea depind de doza de fier

administrată precum și de biodisponibilitatea produsului.

Această cercetare poate reprezenta un punct de plecare

pentru descoperirea unor preparate orale de fier care să

aibă o absorbție și biodisponibilitate satisfăcătoare pentru

îmbunătățirea parametrilor fierului, a calității vieții și a

capacității de efort.

Concluzii

1. Cercetarea actuală arată că tratamentul cu beta blocante

determină creșterea valorilor feritinei la pacienții care

prezintă deficit de fier și insuficiență cardiacă.

2.Administrarea blocantelor canalelor de calciu din clasa

dihidropiridinelor poate duce la agravarea deficitului de

fier printr-o scădere semnificativă statistic a valorilor,

hemoglobinei, fierului și feritinei.

17

3.Calitatea vieții pacienților cu insuficiență cardiacă și

deficit de fier tratați cu blocanți ai canalelor de calciu este

mai bună conform rezultatelor obținute decât la cei fără

acest tratament.

4.Pacienții cu insuficiență cardiacă tratați cu

anticoagulante par a avea o calitate a vieții mai precară

decât pacienții care nu urmează acest tratament.

5.Tratamentul cu fier injectabil duce la ameliorarea

metabolismului fierului după 6 luni de tratament.

6.Tratamentul cu fier sucroză ameliorează dimensiunile

ventriculului stâng măsurate ecocardiografic, ameliorează

calitatea vieții și crește distanța de mers.

7.Doza minimă de 500 mg fier injectabil pare să fie

suficientă pentru a determina efecte favorabile clinice,

biologice și paraclinice la pacienții diagnosticați cu deficit

de fier și insuficiență cardiacă.

8.Tratamentul cu fier oral timp de 6 luni nu determină

ameliorarea semnificativă statistic a parametrilor care

evaluează statusul fierului, conform rezultatelor

prezentate.

9.Fierul oral administrat pacienților poate duce la

ameliorarea clasei NYHA de insuficiență cardiacă la

grupul de pacienți care au fost tratați cu fier oral.

10.Tratamentul cu fier oral pare a determina diminuarea

dimensiunilor peretelui posterior al ventriculului stâng și

creșterea fracției de ejecție a acestuia.

11.Calitatea vieții este ameliorată la tot grupul de pacienți

tratați cu fier oral precum și la pacienții tratați cu sulfat de

fier.

12.Tratamentul cu fier oral pe o perioadă lungă de timp și

cu o biodisponibilitate crescută poate avea rezultate

18

favorabile la pacienții cu insuficiență cardiacă și deficit de

fier.

Perspective pe care le oferă teza de doctorat

Studiul efectuat reprezintă un imbold pentru

cercetătorii din sfera insuficienței cardiace pentru a evalua

suplimentar diverse preparate orale de fier în privința

efectelor asupra deficitului de fier asociat insuficienței

cardiace în contextul în care rezultatele noastre sugerează

potențialele beneficii ale acestor preparate în special în

ceea ce privește calitatea vieții și ameliorarea capacității

de efectuare a exercițiului fizic.

Există preparate orale de fier mai noi care

utilizează mecanisme diferite de absorbție și care ar putea

duce beneficii suplimentare la pacienții cu insuficiență

cardiacă, dar acestea trebuie studiate în cadrul unor trialuri

clinice (32).

O altă perspectivă ar putea fi reprezentată de un

studiu care să evalueze administrarea preparatelor orale

de fier intermitent. Un studiu recent demonstrează că

administrarea intermitentă a preparatelor orale (la interval

de 48 ore) are un beneficiu suplimentar față de

administrarea zilnică sau de mai multe ori pe zi prin

reducerea valorilor hepcidinei cu o absorbție suplimentară

față de absorbția realizată după administrarea zilnică sau

de mai multe ori pe zi a preparatelor de fier (33).

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ: 1. Kell DB, Pretorius E. Serum ferritin is an important inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage product from damaged

cells. Metallomics 2014; 6: 748-773 2.Komajda M, Anker SD, Charlesworth A, Okonko D, Metra M, Di

Lenarda A et al. The impact of new onset anaemia on morbidity and

19

mortality in chronic heart failure: results from COMET. Eur Heart J

2006; 27, 1440–1446

3. Nagatomo Y, Yoshikawa T, Okamoto H, Kitabatake A, Hori M; J-

CHF Investigators. Anemia Is Associated With Blunted Response to

β-Blocker Therapy Using Carvedilol - Insights From Japanese Chronic Heart Failure (J-CHF) Study. Circ J 2018; 82: 691-698

4.Jenkins NP, Keevil BG. Hutchinson IV, Brooks NH. Beta-blockers

are associated with lower C-reactive protein concentrations in

patients with coronary artery disease. Am J Med 2002; 112: 269-274

5.Silverberg DS, Wexler D, Schartz D. Is Correction of Iron

Deficiency a New Addition to the Treatment of the Heart Failure? Int

J Mol Sci 2015; 16: 14056-14074

6.Cikrikcioglu MA, Karatoprak C, Cakirca M, Kiskac M, Zorlu M,

Cetin G, et al. Association of calcium channel blocker use with lower

hemoglobin levels in chronic kidney disease. Eur Rev Med

Pharmacol Sci 2013; 17: 2530-2537

7.Mainous AG 3rd, Weinberg ED, Diaz VA, Johnson SP, Hulihan

MM, Grant AM. Calcium channel blocker use and serum ferritin in

adults with hypertension. Biometals 2012; 25: 563-568

8.Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Chiasakul T, Korpaisarn S,

Erickson SB. Renin-angiotensin system inhibitors linked to anemia:

a systematic review and meta-analysis. QJM 2015; 108: 879–884

9.Mrug M, Stopka T, Julian BA, Prchal JF, Prchal JT. Angiotensin II

stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors. J Clin

Invest 1997; 100: 2310-2314

10.Morrone LF, Di Paolo S, Logoluso F, Schena A, Stallone G,

Giorgino F, et al. Interference of angiotensin-converting enzyme

inhibitors on erythropoiesis in kidney transplant recipients: role of

growth factors and cytokines. Transplantation 1997; 64: 913-918

11.van der Meer P, Lipsic E, Westenbrink BD, van de Wal RM,

Schoemaker RG, Vellenga E,et al. Levels of Hematopoiesis Inhibitor

N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline Partially Explain the

Occurrence of Anemiain Heart Failure. Circulation 2005; 112: 1743-

1747

12.Bolger AP, Bartlett FR, Penston HS, O'Leary J, Pollock N,

Kaprielian R, et al. Intravenous iron alone for the treatment of anemia

in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006; 48:

1225-1227

20

13.Sîrbu O, Floria M, Dascalita P, Stoica A, Adascalitei P, Sorodoc

V et al. Anemia in heart failure - from guidelines to controversies and

challenges. Anatol J Cardiol 2018; 20: 52-59

14.Toblli JE, Lombraña A, Duarte P, Di Gennaro F. Intravenous iron

reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with

chronic heart failure and renal insufficiency. J Am Coll Cardiol 2007;

50: 1657-1665

15.Usmanov RI, Zueva EB, Silverberg DS, Shaked M. Intravenous

iron without erythropoietin for the treatment of iron deficiency

anemia in patients with moderate to severe congestive heart failure

and chronic kidney insufficiency. J Nephrol 2008; 21: 236-242

16.Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, Mandal AK, Slater RM,

Roughton M, et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise

tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic

chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized,

controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 103-

112

17.Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R,

Dickstein K, Drexler H, et al. Ferric carboxymaltose in patients with

heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361: 2436-2448

18.Gaber R, Kotb NA, Ghazy M, Nagy HM, Salama M, Elhendy A.

Tissue Doppler and strain rate imaging detect improvement of

myocardial function in iron deficient patients with congestive heart

failure after iron replacement therapy. Echocardiography 2012; 29:

13-18

19.Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland J, Coats

A et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute

and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and

treatment of acute and chronic heart failure of the European Society

of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37: 2129-2200

20.Gutzwiller FS, Schwenkglenks M, Blank PR, Braunhofer PG,

Mori C, Szucs TD, et al. Health economic assessment of ferric

carboxymaltose in patients with iron deficiency and chronic heart

failure based on the FAIR-HF trial: an analysis for the UK. Eur J

Heart Fail 2012; 14: 782-790

21.Comín-Colet J, Rubio-Rodríguez D, Rubio-Terrés C, Enjuanes-

Grau C, Gutzwiller FS, Anker SD, et al. A Cost-effectiveness

Analysis of Ferric Carboxymaltose in Patients With Iron Deficiency

21

and Chronic Heart Failure in Spain. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2015;

68: 846-851

22.Theidel U, Väätäinen S, Martikainen J, Soini E, Hardt T, Doehner

W. Budget impact of intravenous iron therapy with ferric

carboxymaltose in patients with chronic heart failure and iron

deficiency in Germany. ESC Heart Fail 2017; 4: 274-281

23.Beck-da-Silva L, Piardi D, Soder S, Rohde LE, Pereira-Barretto

AC, de Albuquerque D, et al. IRON-HF study: A randomized trial to

assess the effects of iron in heart failure patients with anemia. Int J

Cardiol 2013; 168: 3439-3442

24.Jelani Q, Katz SD. Treatment of Anemia in Heart Failure:

Potential Risks and Benefits of intravenous Iron therapy in

Cardiovascular Disease. Cardiol. Rev. 2010; 18: 240-150

25.Tolkien Z, Stecher L, Mander AP, Pereira DI, Powell JJ. Ferrous

sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-

effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One.

2015;10: e0117383

26.Niehaus Ed, Malhotra R, Cocca-Spofford D, Semigran M, Lewis

GD. Repletion of Iron Stores with the Use of Oral Iron

Supplementation in Patients with Systolic Heart Failure. Journal of

Cardiac Failure 2015; 21: 694-697

27.Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, McNulty SE, Smith A,

Felker GM, et al. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity

in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and

Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial.

JAMA 2017; 317:n1958-1966

28.Waldvogel-Abramowski S, Waeber G, Gassner C, Buser A, Frey

BM, Favrat B, et al. Physiology of Iron Metabolism. Transfus Med

Hemother 2014; 41: 213–221

29.Jankowska EA, Von Haehling S, Anker SD, Macdougall IC,

Ponikowski P. Iron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas

and therapeutic perspectives. European Heart Journal 2013; 34: 816-

826

30.Kim H, Shin HW, Son J, Yoon HJ, Park HS, Cho YK, et al. Uric

Acid as prognostic marker in advanced nonischemic dilated

cardiomyopathy: comparison with N-terminal pro B-type natriuretic

peptide level. Congest Heart Fail 2010; 16: 153-158

22

31.Hoes MF, Grote Beverborg N, Kijlstra JD, Kuipers J, Swinkels

DW, Giepmans BNG, et al. Iron deficiency impairs contractility of

human cardiomyocytes through decreased mitochondrial function.

Eur J Heart Fail 2018; 20: 910-919

32.Elli L, Ferretti F, Branchi F, Tomba C, Lombardo V, Scricciolo A,

et al. Sucrosomial Iron Supplementation in Anemic Patients with

Celiac Disease Not Tolerating Oral Ferrous Sulfate: A Prospective

Study. Nutrients 2018; 10: pii: E330. doi: 10.3390/nu10030330

33.Moretti D, Goede JS, Zeder C, Jiskra M, Chatzinakou V, Tjalsma

H, et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron

absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young

women. Blood 2015; 126: 1981-1989