Toxicologie general1.1. Definirea noiunilor de toxic, intoxicaie, toxin, toxicozToxic are etimologie controversat. Cuvntul toxic deriv de la grecescul toxon, arc cu sgei cu vrfuri otrvite, sau din cuvntul egiptean tako, distrugere, prpd, moarte. Dup Plinius cel Btrn, cuvntul toxic deriv din latinescul toxicus (veninos, otrvitor) care deriv prin alterare de la taxicus care, la rndul su, deriv de la numele plantei Taxus bacata (tisa), care conine un alcaloid foarte toxic. Otrav cuvnt romnesc care deriv din verbul slavon otraviti (a se mhni profund), cuvnt care se refer la fondul psihic. Se pot utiliza ambii termeni. i n alte limbi se folosesc doi termeni pentru aceeai noiune, astfel francezii folosesc toxique i poison; germanii, Toxin i Gift; englezii, toxic i poison. Toxicele (otrvurile) sunt substane organice sau anorganice cu puternic activitate nociv asupra organismului, capabile s produc tulburri chiar n cantiti mici. n DEX otrava este o substan chimic care, introdus sau format n organism, produce tulburri sau moartea. Intoxicaia este o stare morbid produs sub aciunea unei substane organice sau anorganice de origine vegetal, mineral sau sintetic, ce provoac tulburri profunde ale metabolismului celular i care are drept rezultat mbolnvirea organismului. Toxinele sunt substane organice cu structur proteic, produse de organismele vegetale sau animale, care provoac fenomene de intoxicaie. Toxicoza este o stare morbid produs de toxine. Toxicologia se ocup doar de studiul toxicozelor induse de toxinele exogene produse de micei care apar n furajele defectuos conservate i de toxinele de origine animal elaborate de erpi i insecte.

1.2. Clasificarea substanelor toxiceClasificarea substanelor toxice se realizeaz dup mai multe criterii: 1. n funcie de efectele produse n organism: Anoxie: prin combinarea cu hemoglobina, cu formare de derivai incapabili s transporte oxigenul (oxidul de carbon, nitraii, nitriii); prin blocarea enzimelor respiratorii celulare (cianurile); prin lezarea organelor hematoformatoare (substanele radio-active). Corozive asupra zonelor de contact i a organelor de excreie (toxicele minerale); Toxice protoplasmatice i parenchimatoase rezultatul fiind degenerescena gras, tendina spre hemoragie (tetraclorura de carbon, fosforul). 2. n funcie de natura fizic sau chimic: anorganice (metalele, metaloizii, alcalii, acizii)

1

organice: hidrocarburile, derivaii halogenai ai hidrocarburilor (cloroformul, tetraclorura de carbon), acizii organici (ac. formic, ac. salicilic, ac. oxalic, ac. fluoro-acetic), esterii acidului fosforic (pesticidele organofosforice), fenolii, alcaloizii, glicozizii, saponinele; 3. n funcie de origine: mineral; vegetal; organic; sintetic. 4. n funcie de provenien i domeniul de utilizare: pesticide, ngrminte chimice, poluani industriali, medicamente, furaje cu micotoxine, plante toxice, toxine de origine animal, aditivi furajeri.

1.3. Etiologia intoxicaiilorIntoxicaiile pot fi accidentale sau provocate. Intoxicaiile accidentale se pot produce n condiii naturale sau n condiii create de om. Intoxicaiile n condiii naturale se produc cu toxice care se gsesc n mod obinuit n natur, cum ar fi toxicele minerale din apa de but (fluorurile, nitraii, fierul) sau acumulate n plante (molibden, seleniu, cadmiu), plantele toxice (mai ales n condiii de secet, la nceputul punatului, la animalele tinere), insectele veninoase (bondari, viespi, pianjeni) i erpii veninoi. Intoxicaiile n condiii create de om sunt cele mai frecvente. Cauzele sunt: poluanii industriali, pesticidele, ngrmintele chimice (azotate, fosfatice, potasice), medicamentele, aditivii furajeri, micotoxinele. Intoxicaiile provocate sunt cele fcute n scop criminal sau eutanasic.

1.4. Factorii care influeneaz toxicitateaFactorii de toxicitate reprezint totalitatea condiiilor de care depinde toxicitatea unei substane sau gradul su de nocivitate. Factorii de toxicitate pot fi grupai n dou grupe: factori de toxicitate dependeni de substan i factori de toxicitate dependeni de animal.

1.4.1. Factorii de toxicitate dependeni de substanPrincipalii factori de toxicitate din aceast categorie sunt reprezentai de: proprietile fizico-chimice ale substanei, tipul de asociere i doza.

2

1.4.1.1. Proprietile fizico-chimiceNatura chimic

tipul combinaiei: organic sau anorganic (ex. compuii anorganici ai arsenului sunt mai toxici dect compuii organici); valena (ex. derivaii arsenului trivalent sunt mai toxici dect derivaii arsenului pentavalent; clorura mercuric este mai toxic dect clorura mercuroas); greutatea atomic i molecular (toxicitatea crete n paralel cu greutatea atomic i molecular, ex. alcoolul amilic cu GM 88 este mai toxic dect alcoolii butiric GM 74, propilic GM 60, etilic GM 46, metilic GM 32); structura chimic: substituirea unor atomi sau grupuri de atomi ntr-o molecul modific uneori toxicitatea ex. introducerea halogenilor n molecula hidrocarburilor determin creterea toxicitii: metanul (CH4) este inert, pe cnd clorura de metilen (CH2Cl2) i tetraclorura de carbon (CCl4) sunt foarte toxice; fixarea unui atom de oxigen pe gruparea aminic scade toxicitatea, formndu-se aminooxizi. izomeria: izomerii levogiri sunt mai toxici dect cei dextrogiri; izomerii para sunt mai toxici dect cei meta i dect cei orto; izomerul gamma al hexaclorciclohexanului este mai toxic dect ceilaliStarea de agregare i mrimea particulelor

Starea lichid favorizeaz absoria, crescnd gradul de toxicitate. Substanele gazoase, datorit absoriei rapide, n special pe cale respiratorie, au un grad crescut de toxicitate. La toxicele solide, toxicitatea depinde de forma sub care se gsesc, amorf sau cristalin (cele amorfe, fiind mai solubile, sunt mai uor absorbabile i, ca urmare, mai toxice). Pesticidele fine, datorit dispersiei avansate sunt mai toxice.Solubilitatea

Substanele solide care nu se solubilizeaz n ap sau lipide sunt lipsite de toxicitate. Absorbia i difuziunea toxicelor este influenat de coeficientul de partaj coeficientul de repartiie lipide/ap. Cel mai bine se absorb moleculele care au coeficient de partaj mediu. Pentru substanele hidrosolubile toxicitatea este proporional cu gradul de solubilitate: arseniii, mai solubili, sunt mai toxici dect anhidrida arsenioas; srurile de bariu solubile sunt mai toxice dect sulfatul de bariu insolubil. Pentru toxicele care ptrund pe cale cutanat toxicitatea depinde att de liposolubilitate, ct i de hidrosolubilitate.Concentraia

Influena acestui factor este vizibil la substanele gazoase. Prezint o deosebit importan produsul C x t, care constituie constanta lui d`Haber (C = concentraia; t = durata de aciune). Concentraia influeneaz i toxicitatea substanelor care se prezint sub form de soluie (ex. acidul sulfuric concentrat este corosiv, iar cel diluat 2 3% este o limonad acid cu utilizare terapeutic).

3

Starea de ionizare

Forma ionizat a substanelor nu se absoarbe dect n foarte mic msur sau deloc. Starea de ionizare depinde de pH-ul i pK-ul substanei. Formula lui Henderson-Hasselbach stabilete relaia dintre gradul de ionizare, pH i pK:Cni Ci Ci pK baze = pH + log Cni

pK acizi = pH + log

De exemplu, barbituricele i alcaloizii se gsesc n form ionizat sau neionizat n funcie de pH i pK. Pentru barbiturice, creterea pH-ului determin trecerea de la forma liposolubil la cea hidrosolubil (ionizat) i scade gradul de absorbie. pH-ul sczut, din stomac, favorizeaz existena formei liposolubile (neionizat) i astfel absorbia. Pentru alcaloizi, creterea pH-ului determin trecerea din forma hidrosolubil (ionizat) n forma liposolubil (neionizat). Absorbia se face bine n condiiile de pH din duoden.Solventul

Solventul influeneaz toxicitatea fie prin aciunea toxic proprie (ex. solvenii pesticidelor), fie prin favorizarea absorbiei (situaie care se ntlnete atunci cnd nu se administreaz antidoturi nespecifice sau purgative adecvate, de exemplu: lapte, purgative uleioase n intoxicaia cu pesticide organoclorurate, organofosforice, fosfor etc.).Originea

n funcie de originea toxicelor (vegetal, animal, mineral, industrial) se pot ntlni situaii specifice care influeneaz toxicitatea. Astfel, la toxicele vegetale, toxicitatea este influenat de prile plantei care sunt consumate (de obicei toxicul se concentreaz n rdcini, semine), de stadiul vegetaiei (principii toxici se gsesc n cantiti mai mari n anumite faze ale vegetaiei, de exemplu glicozizi cianogenetici, n porumb, n faza de lapte cear), de factorii pedoclimatici i meteorologici (n condiii de secet, n regiunile de step, n Glyceria aquatica mana de ap, se concentreaz glicozizi cianogenetici; Flores cinae conine cantiti mai mari de santonin n luna mai i mai mici n luna august). La toxicele minerale, toxicitatea poate scdea prin nvechire (ex. cianura de potasiu). 1.4.1.2. Tipul de asociere Asocierile de substane pot modifica activitatea acestora n sensul creterii sau reducerii toxicitii. Asocierile pot fi sinergice (cresc toxicitatea) sau antagonice (reduc toxicitatea). Asocierile sinergice sunt de mai multe tipuri: -prin nsumare (ex. cocaina i adrenalina); -prin potenare (ex. compuii organofosforici cu substanele parasimpaticomimetice); -prin favorizarea absorbiei (ex. toxicitatea compuilor pe baz de fosfor crete dac raia este bogat n lipide).

4

Asocierile antagonice diminu toxicitatea prin efectele de ordin fizic, chimic sau farmacodinamic care se produc. Antagonismul poate fi reversibil sau ireversibil. Un caz particular l constituie antidotismul. De exemplu: taninurile precipit alcaloizii; compuii colinergici sunt antagonizai de atropin; intoxicaia cu cupru poate fi prevenit prin administrarea de molibden i invers; cianura de potasiu n combinaie cu glucoza este transformat n cianhidrin, produs netoxic. 1.4.1.3. Doza Nimic nu este otrav, nimic nu este fr otrav, totul depinde de doz (Paracelsus). Doza este unul dintre factorii cei mai importani de toxicitate Caracterizarea toxicologic a unei substane administrate per os sau parenteral se stabilete prin: doza maxim tolerat (D.M.T.) cantitatea cea mai mare de substan care este suportat de organism fr s apar fenomene toxice; doza letal (D.L.) cantitatea minim de substan care provoac moartea unui animal adult; Datorit variaiilor individuale s-au introdus i valorile: doza letal zero (D.L.0) cantitatea de substan care determin fenomene toxice grave, dar nu letale; doza letal 50 (D.L.50) cantitatea de substan care produce efecte letale la 50 din 100 animale de experien n 24-48 ore; doza letal 100 (D.L.100) cantitatea de substan care produce efecte letale la toate animalele folosite n experimentul acut de toxicitate; dozele letale 75 i 25 sunt rar folosite; doza minim letal (D.M.L.) cantitatea minim de substan care omoar un singur animal din lot; doza letal cert (D.L.C.) cantitatea de substan care produce moarte animalelor n orice situaie. Substanele toxice care ptrund pe cale respiratorie sunt caracterizate prin: concentraia letal a toxicului n atmosfer (C.L.) corespunde aproximativ dozei letale i se exprim n ppm, mg/m3; concentraia letal 50 (C.L.50) cantitatea de toxic (mg/m3 aer) care produce moartea a 50% din animalele de experien n decurs de 4 ore; concentraia letal 100 (C.L.100) cantitatea minim de toxic (mg/m 3 aer) din aerul respirat de animalele de experien care provoac 100% mortalitate. n cazul medicamentelor se raporteaz DL50 la DE50 (doza terapeutic efectiv 50) i se obine indicele terapeutic (I.T.). Dac indicele terapeutic este mai mare sau egal cu 10, medicamentul respectiv nu prezint pericol la doze uzuale , iar dac este mai mic de 10, este necesar s fie folosit cu precauie. Datorit diferenelor mari ale dozelor toxice, HODGE i STERNER au clasificat substanele dup DL50 exprimat n mg/kg n administrarea oral la obolani (clasificarea este acceptat i n prezent), astfel:

5

-extrem de toxice (sub 1 mg/kg); -foarte toxice (1-50 mg/kg); -moderat toxice (50-100 mg/kg); -puin toxice (500-5000 mg/kg) -practic netoxice (5000-15000 mg/kg); -relativ lipsite de toxicitate (peste 15000 mg/kg). Dozele toxice variaz n funcie de specie (dac se consider doza toxic 1 la cine, acesta va fi 2-5 la suine, 5 la ovine, 10 la cabaline, 12-15 la taurine), vrst (la animalele tinere doza scade cu 1/8 din doza pentru un animal adult).

1.4.2. Factorii de toxicitate dependeni de animalFactorii de toxicitate dependeni de animal sunt: specia, rasa, vrsta, greutatea corporal, sexul, gradul de plenitudine a tubului digestiv, regimul alimentar, starea de ntreinere, starea de sntate, predispoziia, sensibilitatea individual.Specia

Speciile reacioneaz diferit la aciunea toxicelor. De exemplu, caii i cinii sunt mai puin sensibili la morfin dect omul; morfina acioneaz analgetic la om i cine, dar excitant la pisic; erbivorele sunt sensibile la aciunea toxicelor metalice; caii sunt mai sensibili la digital; bovinele sunt mai sensibile la cloroform, uleiul de croton; cinii sunt sensibili la srurile de mercur, la cantarid; pisicile sunt sensibile la fenol, benzol; iepurii sunt rezisteni la atropin; oile pot consuma brndua de toamn; vacile sunt sensibile la brndua de toamn; cabalinele sunt sensibile la fenotiazin; rumegtoarele mici sunt sensibile la cupru; psrile sunt rezistente la cantarid; feriga mascul produce intoxicaii grave la cabaline, dar nu i la rumegtoare.Rasa

Rasa influeneaz evident toxicitatea. n general, rasele perfecionate sunt mai sensibile dect cele primitive (excepie: oile din rasa Merinos sunt mai rezistente la intoxicaia cu cupru). Exemple: obolanii albi sunt mai rezisteni dect obolanii cenuii la ANTU; rasa Friz este mai sensibil la gosipolul din turtele de bumbac dect rasa Jersey; cinii de ras Chaw-chaw tolereaz morfina i sunt rezisteni la barbiturice.Vrsta

Animalele foarte tinere i cele senile sunt mai sensibile la aciunea toxicelor. La animalele mai tinere se explic prin metabolizarea mai lent din cauza activitii sczute a unor sisteme enzimatice (de conjugare cu sulfatul, cu acidul glucuronic, de acetilare). La animalele senile, deficitul de metabolizare se datoreaz afectrii morfofizologice a principalelor organe de metabolizare (ficatul i rinichii), afectare generat de vrst.Greutatea corporal

n cadrul aceleiai specii, un animal mic necesit o cantitate mai mare de toxic pentru a rspunde n acelai mod cu unul mai mare, deoarece procesele de ardere i de eliminare sunt mai mari.

6

Sexul

Femelele sunt mai sensibile. Gradul de toxicitate se coreleaz cu metabolizarea. Astfel, de exemplu, stricnina la obolance este detoxifiat mai lent n microzomii hepatici dect la obolanii masculi; parationul este metabolizat mai rapid n paraoxon (metabolit foarte toxic) la obolance, comparativ cu obolanii masculi. Diferenele de sensibilitate i metabolizare apar la pubertate, ceea ce conduce la presupunerea c sunt dependente de hormonii sexuali. n spijinul acestei ipoteze vin i constatrile c prin castrare masculii devin mai sensibili la aciunea toxicelor i c administrarea de testosteron femelelor duce la mrirea rezistenei acestora.Gradul de plenitudine al tubului digestiv

Absorbia i, deci, toxicitatea este cu att mai mare cu ct tubul digestiv este mai gol. Coninutul alimentar influeneaz toxicitatea prin interaciunea cu substanele, determinnd fenomene fizice de absorbie sau solubilizare, precum i fenomene chimice ca precipitarea i neutralizarea (exemple: solubilizarea fosforului de ctre substanele grase, precipitarea alcaloizilor de ctre taninii alimentar.Regimul alimentar

Regimul alimentar poate proteja fa de toxice sau poate accentua toxicitatea. Regimul hipoproteic, prin scderea sintezei enzimelor microzomale de detoxicare prin aport redus de azot, crete toxicitatea organocloruratelor, organofosforicelor, erbicidelor (diuron, monuron). Regimul hiperproteic protejeaz ficatul animalelor (de exemplu, a celor care au fost tratate cu cantiti mici de aflatoxin) i detoxificarea se face mai rapid. Att regimul lipsit de lipide, ct i cel hiperlipidic scad activitatea enzimelor microzomale (de exemplu, a celor care metabolizeaz hexobarbitalul), crescnd toxicitatea. Regimul hiperglucidic crete toxicitatea pesticidelor prin influena negativ asupra digestiei i absorbiei aminoacizilor, dar are un efect benefic n intoxicaiilor cu uree, cianuri. Aportul vitaminic influeneaz toxicitatea datorit rolului de cofactori ai enzimelor de metabolizare a toxicelor. Vitamina B2 protejeaz organismul mpotriva efectului cancerigen al dimetilamino-azobenzenului, deoarece reductaza care-l detoxific este dependent de vitamina B2; vitaminele complexului B au efect protector n intoxicaia cu plumb. Aportul mineral influeneaz toxicitatea n unele cazuri. Regimul alcalin crete toxicitatea lupinului, regimul declorurat favorizeaz absorbia bromurilor, aportul de seleniu scade toxicitatea mercurului, carena n calciu favorizeaz intoxicaia cu tetraclorur de carbon, crete toxicitatea plumbului, aportul de factori lipotropi cresc capacitatea detoxifiant a ficatului.Starea de ntreinere i starea de sntate

Animalele cahectice sunt mai sensibile. Animalele cu leziuni organice, n special hepatice, datorit reducerii vitezei de metabolizare i renale, datorit reducerii ratei de eliminare, sunt mai sensibile. Deshidratarea crete sensibilitatea la compuii hidrosolubili de plumb, seleniu, datorit scderii ratei de metabolizare n microzomii hepatici, fr s scad cantitatea de proteine microzomale.

7

Predispoziiile individuale

Predispoziiile individuale sunt determinate de starea sistemului nervos i a sistemului neuro-endocrin. De exemplu: oboseala, distonia neurovegetativ cresc sensibilitatea la aciunea toxicelor; tiroidectomia crete sensibilitatea iepurelui la arsenobenzol, suprarenalectomia crete sensibilitatea obolanilor la morfin, veratrin (suprarenala intervine n producerea de glutation care este un factor important n oxido-reducere, deci detoxifiere).Sensibilitatea individual

Hipo sau hipersensibilitatea individual pot fi congenitale sau ctigate. Hipersensibilitatea congenital (idiosincrazie) este de ordin individual sau familial i reprezint susceptibilitatea exagerat a unor indivizi la anumite substane ca: sulfamide, antibiotice, iod, ioduri, chinin. Se datoreaz unor deficiene enzimatice i se manifest sub form de erupii cutanate, cistite, corize. Hipersensibilitatea dobndit (anafilaxia) se datoreaz unui proces de imunitate dobndit n urma introducerii n organism a unor cantiti mici, dar repetate de toxice vegetale (ricin) sau animale (veninuri) care au proprieti antigenice. Exist i substane neproteice (arseno-benzenii, antipirina, coloranii azoici) care se cupleaz cu proteinele i le confer acestora proprieti antigenice. Se manifest clinic prin reacii epidermice sau intradermice, edeme, papule, rinit, astm, dureri articulare, induraii limfonodulare, periartrite, inflamaii viscerale. Cea mai grav manifestare este ocul anafilactic care poat s apar la cteva minute de la administrarea substanei i, n plus fa de simptomele precizate anterior, se constat pierderea cunotinei, colaps, moarte. Hiposensibilitatea congenital este legat de specie, ras, factori genetici i individuali. De exemplu, hiposensibilitatea iepurelui la atropin, hiposensibilitatea puilor la cantarid. Aceste specii dispun de mecanisme enzimatice care distrug toxicul. Hiposensibilitatea dobndit este consecina diferitelor mecanisme, precum obinuina (apare ca urmare a administrrilor repetate fenomenul de mitridatism, care determin formarea n tubul digestiv a unor bariere de absorbie, de exemplu pentru arsen, sau se produce o adaptare la toxic, de exemplu celula nervoas se adapteaz la morfin), filaxia (reprezint protecia organismului fa de o substan sub aciunea altei substane, de exemplu, sparteina este filactizant fa de veninul de viper), imunitatea (se instituie fa de toxicele cu proprieti antigenice: ricina, veninul de arpe, veninurile animale).

1.5. Cile de ptrundere a toxicelor n organismCile uzuale de ptrundere a toxicelor n organism sunt cele naturale: calea digestiv: consum de plante toxice, de ap cu coninut de substane toxice, de furaje contaminate cu toxice sau toxine; calea respiratorie: pentru toxicele volatile, toxicele gazoase, toxicele sub form de aerosoli; calea cutanat i a mucoaselor aparente: tratamentul cutanat cu substane potenial toxice, contactul accidental;

8

Cile parenterale constituie mai rar ci de ptrundere a toxicelor. Pe aceste ci intoxicaiile se pot produce prin supradozarea medicamentelor, administrarea pe ci neuzuale, injectarea frauduloas. Majoritatea intoxicaiilor se datoreaz ptrunderii pe ci multiple.

1.6. Absorbia substanelor toxiceAbsorbia toxicelor reprezint trecerea acestora din mediul extern n snge sau limfa circulant. Absorbia substanelor toxice, cu toat varietatea structural a acestora, este guvernat de legi comune. Absorbia presupune transportul prin membrane, proces guvernat de anumite legi (KASIK, 1971, citat de MOGOS, 1988). Absorbia se face prin difuziune simpl sau transport pasiv i transport activ. Difuziunea simpl are la baz permeabilitatea selectiv a membranei i se produce, n general, fr consum de energie, reprezentnd cel mai frecvent mecanism de transport prin membrane biologice. Dintre toxicele care se absorb prin mecanismul difuziunii simple se pot meniona: halogenii, derivaii gazoi ai sulfului, azotului, fosforului, arsenului, sulfura de carbon, alcoolul etilic, eterul etilic, fenolul, tetraclorura de carbon etc.. Transportul activ se realizeaz mpotriva gradientului de concentraie, cu consum de energie. n toxicologia clinic, transportul activ este prezent doar pentru un numr restrns de toxice absorbabile pe cale digestiv i excepional, pentru cele care ptrund transcutanat sau pe cale pulmonar (KASIK, 1971, citat de MOGOS, 1988). Prin transport activ se absorb: florurile, cloraii, nitriii, nitraii, stibiul, plumbul, cuprul, cromul.

1.6.1. Absorbia substanelor toxice n tubul digestivAbsorbia substanelor toxice se face difereniat, n funcie de segmentul tubului digestiv. Mucoasa oral are rol limitat n absorbie datorit tranzitului rapid. Prin contact mai ndelungat prin gargarisme, badijonri, s-ar putea produce intoxicaii. Mucoasa sublingual este cea mai propice absorbiei. Substanele care se absorb pe aceast cale (de exemplu, cocaina, nicotina, cianura de potasiu) evit bariera hepatic i detoxificarea lor este limitat. Mucoasa esofagian nu prezint importan pentru absorbia toxicelor. Doar la psri, dac este lezionat mucoasa ingluvial, este posibil absorbia i, ca urmare, intoxicaia. Mucoasa prestomacelor este propice absorbiei. Absorbia este dependent de pH-ul mediului i de pK-ul substanei. Relaia dintre pH i pK este favorabil absorbiei atunci cnd predomin componenta neionizat. Relaia dintre pH i pK i concentraia de toxic neionizat este dat de ecuaia lui Henderson-Hasselbach:C n Ci Ci pKb = pH + log Cn

pKa = pH + log

9

unde: a = acizi slabi Cn = concentraia componentei neionizate Ci = concentraia componentei ionizate b = baze slabe pK = constanta de disociere De exemplu, amoniacul din rumen se gsete predominant sub form ionizat, absorbia lui fiind redus. n condiii de aport crescut de uree, n urma hidrolizei acesteia, rezult cantiti crescute de amoniac care determin creterea pH-ului ruminal i, ca urmare, creterea concentraiei componentei neionizate, deci a absorbiei, ceea ce duce la apariia fenomenelor clinice de intoxicaie. Mucoasa gastric permite absorbia anumitor toxice. Absorbia este posibil pentru componentele neionizate i este, ca i n cazul absorbiei din prestomace, dependent de pH i pK. La un pH puternic acid se absorb acizii slabi, dar nu se absorb bazele tari. Absorbia n stomac este influenat i de coninutul gastric. Astfel, acidul clorhidric precipit srurile metalelor grele, transform parial cianurile n acid cianhidric, neutralizeaz unele substane bazice, precipit unele emulsii etc.. Coninutul gastric dilueaz toxicul. n cazul n care stomacul este lipsit de furaje, unele toxice, datorit efectului lor iritant, provoac voma i astfel se produce expulzarea toxicului. Mucoasa intestinal, datorit suprafeei mari i a vascularizaiei bogate, are mare capacitate de absorbie. Cea mai eficient este mucoasa intestinului subire, dar la ierbivorele monogastrice se realizeaz absorbia i n intestinul gros. Mucoasa rectal este propice pentru substanele biologic active, absorbia se face pe cale sanguin i pe cale limfatic, evitndu-se bariera hepatic. Absorbia prin mucoasa intestinal este influenat de pH i pK (se absorb bine componentele neionizate), de motilitatea intestinal (diareea reduce absorbia, constipaia o favorizeaz), de componentele coninutului intestinal (mucina reduce absorbia; srurile biliare cresc absorbia substanelor hidrosolubile prin formarea de micelii i scad absorbia dac dau produi insolubili cu substanele, alimentele; prin prezena n cantiti mari, srurile biliare scad gradul de absorbie, influeneaz pH-ul, motilitatea intestinal, fluxul sanguin), de starea fiziologic i morfologic a mucoasei digestive (substanele chelatante, mobiliznd calciul i magneziul membranar, cresc permeabilitatea mucoasei digestive i scad selectivitatea fa de moleculele mari; modificrile congestive sau trofice accelereaz absorbia).

1.6.2. Absorbia substanelor toxice pe cale respiratorieCalea respiratorie este o cale sever de intoxicaie, deoarece absorbia toxicelor se face rapid, detoxificarea este diminuat, toxicele ocolind bariera hepatic. Excepie fac toxicele activate hepatic (ex. parationul). Pe cale respiratorie se absorb toxicele volatile (cloroformul, eterul), toxicele gazoase (oxidul de carbon, acidul cianhidric, bioxidul de sulf, hidrogenul sulfurat, amoniacul), produii care sublimeaz, particulele fine de aerosoli (mai mici de 5 ), pulberile metalice ncrcate electric.

10

Mucoasele cilor respiratorii anterioare (nazal, traheal, bronhic) au importan redus pentru absorbie. n general, toxicele sunt expulzate prin tuse, strnut. Totui, contactul repetat poate duce la intoxicaie (de exemplu, se pot absorbi srurile alcaline ca iodura de sodiu, salicilatul de sodiu). Pulmonul are o mare capacitate de absorbie datorit suprafeei mari, structurii i vascularizaiei.

1.6.3. Absorbia substanelor toxice prin tegumentAbsorbia toxicelor prin pielea intact este dificil datorit structurii acesteia i datorit stratului hidrolipidic. Pielea este considerat o barier fiziologic fa de particulele i moleculele chimice strine. Exist, totui, dou posibiliti pentru ptrunderea toxicelor n capilarele din derm i de aici n circulaia general i anume transepidermic (pentru substanele liposolubile cu coeficient de partaj mare) i transfolicular (din sebum n glandele sebacee sau foliculul pilos i de aici n derm). Absorbia transcutanat este favorizat de masaj (prin comprimarea foliculilor), de transpiraie (prin dizolvarea toxicelor de pe tegument), de eroziuni (prin descoperirea circulaiei limfatice a corionului), de solvenii organici, substanele keratolitice, detergeni. Transcutanat se pot absorbi substanele gazoase i volatile (hidrogenul sulfurat, oxidul de carbon, bioxidul de carbon, aldehida formic, acidul cianhidric), o serie de substane organice (hidrocarburile alifatice lichide de la C6 la C10; hidrocarburile aromatice, ciclice, terpenice; alcoolii, esterii: acetaii, butiraii; fenolii; solvenii clorurai; insecticidele organofosforice, insecticidele organoclorurate; alcaloizii lichizi: nicotina etc.), substanele minerale (direct sau dup transformarea n contact cu acizii grai din sebum srurile de taliu, unele sruri de mercur, de plumb, bismut, iodurile alcaline). n general, substanele cu greutate molecular mai mare de 300 kDa traverseaz greu pielea, pe cnd toxicele cu greutate molecular mic, liposolubile, neionice i nepolare strbat pielea mai uor (GLENDENNING i STOUGHTEN, 1962).

1.6.4. Absorbia transseroas a toxicelorSeroasele pleural, peritoneal, sinovial, datorit structurii lor (epiteliu parenchimatos subire), permit absorbia lichidelor introduse n cavitile pe care le cptuesc.

1.6.5. Absorbia toxicelor pe calea mucoaselor aparenteMucoasa conjunctival permite absorbia toxicelor, iar acestea ptrunznd n circulaie dau efecte generale. O serie de alcaloizi (cocaina, atropina, pilocarpina), insecticidele organofosforice (parationul, TEPP), acidul cianhidric traverseaz mucoasa conjunctival dnd fenomene de intoxicaie. Absorbia pe alte mucoase: oral, rinofaringian, rectal, a fost prezentat la absorbia n cazul aparatelor a cror caviti le cptuesc.

11

1.6.6. Absorbia (traversarea) pe cale transplacentarPlacenta este permeabil pentru gaze i lichidele volatile (cloroform, eter, alcool), pentru unele substane hidrosolubile (chinin, antibiotice, morfin), pentru unele substane liposolubile (benzen, corticosteroizi, organoclorurate etc.), metale grele. Trecerea se face prin difuziune simpl sau prin transport activ, n funcie de natura substanei i/sau de structura placentei. Efectele traversrii placentei sunt fenomenele toxice, avorturile, malformaiile.

1.6.7. Absorbia toxicelor dup administrrile pe ci parenteraleCalea intravenoas permite absorbia rapid a toxicelor, substanele evitnd barierele gastrice i intestinale. Calea subcutanat. Substana fiind introdus n esutul hipodermic, prin difuziune, ajunge n circulaie i i exercit efectul toxic. Calea intramuscular asigur absorbia mai rapid a substanelor dect cea subcutanat. Din muchi, datorit vascularizaiei bogate, prin difuziune, substanele ajung n circulaie. Cel mai rapid se absorb substanele hidrosolubile. Calea intrarahidian. Pentru realizarea absorbiei, substanele trebuie s strbat bariera hematoencefalic, aceasta depinznd de coeficientul de disociere (substanele puin ionizate sau neionizate o strbat mai uor) i de liposolubilitate (substanele liposolubile sunt avantajate).

1.7. Difuziunea, depozitarea i acumularea toxicelorDup absorbie, toxicele se distribuie n cele trei mari spaii lichidiene ce constituie 70% din greutatea organismului: spaiul vascular (5%), spaiul intercelular (15%) i spaiul intracelular (50%). Dup ptrunderea toxicelor n torentul sanguin sau n limfa circulant, acestea rmn n aceste faze fie sub form liber (dizolvate n lichidul plasmatic), fie fixate pe eritrocite (de exemplu, plumbul), fie legate de proteinele plasmatice (vehicule plasmatice). Legarea la proteinele plasmatice depinde de natura substanei i de specia animal. Tipurile de legturi sunt: van der Waals (labile), ionice, covalente (foarte puternice). Cantitatea de toxic legat depinde de concentraia toxicului, afinitatea pentru locurile de fixare, capacitatea de cuplare disponibil a proteinelor plasmatice. S-a constatat o competitivitate pentru locurile de cuplare ntre toxicele din acelai grup: acizii slabi ntre ei, bazele slabe ntre ele. Toxicele bazice dispun de mai multe locuri de cuplare dect cele acide. Dac n organism ptrunde o substan toxic care are capacitate mai mare de cuplare dect una ptruns anterior, cea din urm va elibera centrii de cuplare i apare sub form liber. Aceast situaie poate determina fenomene toxice (de exemplu, warfarina este cuplat masiv cu albuminele plasmatice, dar o substan acid o poate deplasa i trece n circulaie). Capacitatea de cuplare pe proteinele plasmatice este mai redus la animalele tinere sau la cele suferinde de afeciuni hepatice.

12

Cuplarea pe proteinele plasmatice are i dezavantaje i anume ntrzie biotransformarea i eliminarea toxicelor (de exemplu, cazul dieldrinului, benzenului, barbituricelor, dicumarolului etc.) n organismul animal toxicele se gsesc libere i cuplate, ntre cele dou forme existnd un echilibru dinamic. Difuzarea n esuturi se face sub form liber, partea cuplat reprezentnd molecule prea mari pentru a iei din patul vascular. Difuziunea depinde de natura substanei, mrimea particulelor, vascularizaia regiunilor corporale, localizarea receptorilor asupra crora acioneaz. Difuziunea poate fi uniform n toate esuturile, sau electiv (determinat de diferenele de permeabilitate ale membranelor celulare), iniial n organele care corespund proprietilor lor fizico-chimice, apoi avnd loc redistribuirea la sediul aciunii. Unele fraciuni ale substanelor toxice care au difuzat se fixeaz pe receptorii tisulari unde i exercit aciunea biologic, iar alte fraciuni se depoziteaz provizoriu sau, mai rar, definitiv n organe i esuturi. Dup KEBERLE, 1971 (citat de COTRAU, 1978), substanele foarte liposolubile (anestezicele, hipnoticele, sedativele) realizeaz concentraii mari n organele bogate n lipide i bine vascularizate (creier, mduv); substanele lipofile bazice se concentreaz n pulmoni, rinichi, suprarenale; substanele lipofile acizi slabi se concentreaz n ficat; bazele puternice i compuii puternic hidrofili realizeaz concentraii superioare celor sanguine n ficat, rinichi, suprarenale. Depozitarea substanelor toxice se poate face n esutul adipos (insecticidele organoclorurate, solvenii organici), n proteinele tisulare, pe grupri sulfhidrice (bismutul n rinichi, arsenul n piele i ficat, mepacrina n ficat, pulmoni), n esutul osos (plumbul, stroniul, bariul, calciul, fluorul, fosforul), n fanere (arsenul, seleniul), n piele (aurul, argintul). Cunoaterea locurilor de depozitare prezint importan pentru stabilirea diagnosticului. Astfel, modificrile morfo-funcionale din anumite organe se explic prin tropismul toxicelor pentru acestea. Din punct de vedere toxicologic, cunoaterea sediilor de depozitare permite determinarea calitativ i cantitativ a toxicelor exogene din diferite organe i, n felul acesta, stabilirea diagnosticului (arsenul n intoxicaia acut se gsete n tractusul digestiv, iar n intoxicaia cronic n fanere, oase, sistemul nervos; plumbul n intoxicaia acut se gsete n ficat i rinichi, iar n intoxicaia cronic n ongloane, pr, saliv, practic n toate organele). Din depozite, substanele toxice se pot elibera lent, mai ales cnd sunt cuplate cu proteinele celulare sau brusc (de exemplu, toxicele liposolubile n caz e slbire rapid a animalelor sunt puse n circulaia general i determin fenomene clinice). Acumularea este un fenomen caracteristic toxicelor cu toxicitate mic, dar care se elimin lent sau greu. Se realizeaz prin ptrunderea repetat n organism a unor doze subtoxice, care prin acumulare realizeaz doza toxic i declaneaz manifestrile clinice. Cauzele acumulrii sunt rezistena la biodegradare, stocarea material i fiziopatologic (nsumarea efectelor dozelor mici, administrate repetat). Dintre toxicele care prezint fenomenul de acumulare se pot cita: compuii organoclorurai (DDT, Aldrin, Dieldrin), glicozizii cardiotonici digitalici, anticoagulantele orale etc. Sediul fixrii substanelor toxice poate corespunde aciunii biologice (de exemplu, anestezicele n esutul nervos, arsenul n piele) sau s nu corespund acesteia (stricnina i

13

nicotina n ficat, digitoxina n tubul digestiv). Deci, repartiia substanelor exogene n organism nu reflect aciunea lor specific, fixarea fcndu-s n mod preferenial pe receptori (VALETTE, 1972, citat de COTRAU, 1978).

1.8. Factorii care influeneaz metabolizarea toxicelorMetabolizarea substanelor toxice, precum i a unor substane xenobiotice este influenat de numeroi factori endogeni i exogeni. Factorii endogeni sunt diveri: genetici, fiziologici (vrsta, sexul, alimentaia), starea de sntate, ritmul circadian. Factorii exogeni cuprind factorii farmacodinamici i de mediu. Factorii genetici. Diferenele de metabolizare, care apar frecvent ntre specii i chiar n cadrul speciei, se datoreaz factorului genetic. Studiul polimorfismelor genetice a permis elucidarea a numeroase aspecte legate de absorbia, metabolizarea substanelor xenobiotice. De exemplu, biotransformarea compuilor cumarinici, respectiv hidroxilarea aromatic, se realizeaz sub aciunea enzimei 7-cumarin hidroxilaza. Activitatea enzimei (moli/or/g ficat) difer de la o specie la alta: 1,0 la iepure, 0,5 la cobai, 0,3 le pisic, 0 la obolan i la oareci, astfel putndu-se explica toxicitatea selectiv a raticidelor cumarinice. Diferene de specie s-au constatat i la reaciile de conjugare. Astfel, la pisic, datorit nivelului sczut al activitii unor glucuronil-transferaze hepatice, glucuronoconjugarea este rar ntlnit. n peptidoconjugare, pisicile nu utilizeaz glicocolul i glutamina, ci dipeptide: glicil-glicin i glicil-taurin, psrile ornitina, iar primatele glutamina. Diferenele de metabolizare din cadrul aceleiai specii se datoreaz polimorfismelor genetice. Aceste aspecte au fost studiate la om, formnd o nou ramur a farmacologiei, farmacogenetica. Polimorfismele genetice transspecifice se divid n: polimorfismul enzimelor de metabolizare a substanelor exogene, boli ereditare ale metabolismului, rezisten ereditar la medicamente sau alte substane xenotice (FEINGOLD, 1971, citat de COTRAU, 1978). Ca exemplu de polimorfism al enzimelor de metabolizare se poate da activitatea acetiltransferazei hepatice care intervine n inactivarea izoniazidei. Diferenele enzimatice cantitative determin existena a dou categorii de indivizi: inactivatori leni i inactivatori rapizi. Aceste diferene sunt divizate genetic. Inactivatorii leni erau homozigoi pentru o gen recesiv r, pe cnd inactivatorii rapizi erau homozigoi pentru alela dominant R sau heterozigoi Rr. Bolile ereditare metabolice pot determina accidente terapeutice. De exemplu, deficitul n glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) n cazul unui aport de substane oxidante ce solicit calea pentozic, cale impietat prin deficitul enzimatic menionat, determin apariia methemoglobinemiei i a hemolizei. Anomalia G-6-PD se transmite ca un caracter sexual X, genotipia atingnd n special brbaii, care au un singur cromozom X. La femei, care au doi cromozomi X i sunt de obicei heterozigote, gena mutagen afecteaz doar un cromozom X. n cazuri rare, ambii cromozomi X (provenii de la ambii prini) sunt purttori la fenotip al genei mutante. Unele enzimopatii se agraveaz sub aciunea unor medicamente, inducnd manifestri clinice: deficitul de G-6-PD ce induce anemia hemolitic se agraveaz sub aciunea unor analgezice (acetanilid, acid acetil salicilic, fenacetin), a sulfamidelor, sulfonelor, antibioticelor

14

nesulfamidice (cloramfenicol, acid paraaminosalicilic), chinidinei, chininei, vitaminei K, naftalenului, trinitrotoluenului, se produce hipertermie malign cu rigiditate muscular sub aciunea unor anestezice, n special halotan (VESSEL, 1975, citat de COTRAU, 1978). Rezistena ereditar la medicamente se ntlnete, de exemplu, la cumarin (datorit variaiei semivieii plasmatice a bishidroxicumarinei), la succinilcolin (datorit activitii plasmatice crescute a pseudocolinesterazei). Factorii fiziologici. Capacitatea de metabolizare este dependent de vrst (animalele tinere au o capacitate mai sczut de metabolizare datorit dezvoltrii incomplete a echipamentului enzimatic parametabolic), sex (la masculi, metabolizarea prin intermediul enzimelor microzomale hepatice este mai rapid; la femele biotransformarea microzomal hepatic este mai redus, iar la cele gestante glucuronoconjugarea este redus la jumtate), alimentaie (carenele proteice, vitaminice, influeneaz negativ posibilitile de detoxifiere). Starea de sntate, n special integritatea funcional a ficatului i rinichilor, are o influen marcant asupra metabolizrii toxicelor. Ritmul circadian. Exist diferene individuale de la o zi la alta i chiar de la o or la alta n cursul aceleiai zile. Metabolizarea substanelor xenobiotice este influenat de ritmul circadian al funciei nervoase, al excreiei urinare, al concentraiei plasmatice de hormoni. Factorii farmacodinamici interfereaz competitiv cu substanele xenobiotice n procesul de metabolizare prin utilizarea acelorai enzime. Ca urmare, metabolizarea substanelor toxice este ntrziat sau chiar inhibat. Fenomenul de inhibiie enzimatic este complex, el datorndu-se inhibiiei competitive a acelorai enzime sau a cofactorilor, inhibiiei sintezei enzimelor, ncetinirii activitii enzimelor. Inhibiia duce la intensificarea efectelor toxice. Dintre substanele inhibitoare se pot cita: medicamente (cloramfenicolul, morfina, acidul paraaminosalicilic), poluani (insecticide organofosforice, tetraclorura de carbon etc.). n faza metabolizrii pot surveni interaciuni ale substanelor exogene (medicamente, poluani) care determin stimularea activitii enzimelor, adic inducia enzimatic. Inducia enzimatic este un proces adaptativ temporar. Activitate inductoare prezint substane cu structur chimic i aciune farmacologic sau toxic foarte diferit (tabelul 1). Tabelul 1.Principalii compui cu activitate inductoare (dup CONNEY, 1972, HECHT, 1971, citai de COTRAU, 1978) Specificare Medicamente Grupa Hipnotice i sedative Exemplificare Barbiturice Uretan Clorhidrat Etanol Oxid nitros Halotan Eter etilic Nicetamid Bemegrid

Anestezice gazoase Stimuleni ai SNC

15

Anticonvulsivante Tranchilizante

Sulfamide hipoglicemiante Antiinflamatorii Miorelaxante Analgezice Antihistaminice Poluani din mediu Pesticide: insecticide organolorurate

Difenilhidantoin Parametadion Trimetadion Meprobamat Clorpromazin Promazin Trifluoperazin Tolbutamid Carbutatamid Fenilbutazon Zoxazolamin Carisoprodol Amidopirin Clorcoclizin Difenilhidramin DDT, clordan, lindan, aldrin, dieldrin Diclorureea, diuronul Nicotin 1, 2, 5, 6-dibenzantracen Eucaliptol Flavone -ionon Xantin Peroxizi organici 4-androsteron Testosteron 4-clortestosteron Metil-testosteron Cortizon Prednistolon

erbicide ureice Bifenili policlorurai (PCB) Alcaloizi Fumul de tutun i de marijuana Hidrocarburi policiclice cancerigene Uleiuri volatile Conservani alimentari Substane din alimente

Hormoni steroizi

Efectul inductor este exprimat n hepatocitului prin hipertrofia reticulului endoplasmatic neted, creterea concentraiei proteinelor microzomale i a greutii ficatului (ca fenomen de adaptare la suprasolicitarea funcional), creterea activitii citocromului P450, ce duce la oxidarea substanelor exogene, stimularea activitii enzimelor microzomale, avnd ca rezultat accelerarea metabolizrii i formarea mai rapid a metaboliilor. Dintre cei aproximativ 200 de inductori enzimatici, se pare c activitatea cea mai ridicat o prezint fenobarbitalul. Dintre substanele poluante, organocloruratele sunt inductori enzimatici dintre cei mai activi. Experimental s-a constatat c dup administrarea de dieldrin sau DDT se poate stimula metabolismul altor substane exogene i endogene, durata induciei fiind

16

de circa 20 de zile. De exemplu, tratamentul obolanilor cu DDT mobilizeaz dieldrinul din esuturi i l pune la dispoziia enzimelor microzomale activate de ctre DDT. Unii dintre inductorii enzimatici sunt capabili s i accelereze propria metabolizare, de exemplu DDT-ul, aspect care poart denumirea de autoinducie enzimatic. Acest fenomen poate s apar dup administrri repetate ale aceleiai substane. n cazul pesticidelor, fenomenele de metabolizare, inducie i autoinducie enzimatic prezint un interes deosebit datorit reziduurilor care se gsesc n produsele animaliere destinate consumului uman. Factorii de mediu influeneaz activitatea enzimatic, rezultnd astfel diferene de metabolism. Temperatura. Frigul, fiind un factor de stres prin axul hipofizo-suprarenalian, determin creterea activitii enzimelor microzomale hepatice. De exemplu, n condiii de temperatur sczut hidroxilarea acetanilidei se produce de dou ori mai intens. Presiunea atmosferic sczut reduce capacitatea organismului de metabolizare a substanelor xenotice. Zgomotul, factor de stres, crete capacitatea de metabolizare. Astfel, este intensificat evident hidroxilarea 2-naftilaminei. Radiaiile ionizante exercit o aciune complex, de activare n general a metabolismului substanelor xenobiotice, dar de diminuare a oxidrii microzomale prin inhibarea formrii NADPH. Condiiile de confort habitual: disconfortul influeneaz negativ activitatea citocromului P450, a hidroxilazelor (de exemplu, cea care metabolizeaz anilina) etc..

1.9. Eliminarea toxicelor din organismDin organism se elimin produii metabolizai i fraciunile netransformate. Substanele toxice prezint, n general, electivitate pentru o cale de eliminare, dar se pot elimina i simultan pe mai multe ci. Nu se poate stabili o legtur ntre calea de ptrundere a toxicului i organul de eliminare (de exemplu, atropina administrat subcutanat poate fi gsit n stomac; mercurul aplicat pe piele se regsete n intestin). Viteza de eliminare a toxicelor depinde de calea de administrare, de proprietile fizicochimice, de fixarea pe proteinele plasmatice i tisulare, de metabolizrile suferite, de calea de eliminare, de starea funcional a cii de administrare.

1.9.1. Cile de eliminare a toxicelorCalea digestiv prezint importan redus. Trebuie s se fac diferen ntre expulzarea prin vom i fecale a substanelor insolubile sau mai puin solubile, sau a celor care nu au fost absorbite i eliminarea substanelor care au ptruns n circulaia general. Eliminarea se poate face prin saliv (alcaloizi: chinina, stricnina; metale: mercurul, plumbul, bismutul; iodul), suc gastric (morfina, halogenii), bil (numai produii cu greutate molecular peste 400 kDa, srurile metalelor grele: plumb, mercur, crom, nichel; arsenul; alcaloizii).

17

Calea renal este calea major pentru majoritatea toxicelor. Pe aceast cale se elimin substanele toxice cu greutate molecular mai mic de 150 kDa. Eliminarea se realizeaz prin filtrare glomerular, resorbie tubular sau secreie tubular. Filtrarea glomerular este un proces de ultrafiltrare pasiv a unei cantiti de ap i substane solvite, cu greutate molecular mic, polare, nelegate la proteine. Depinde de presiunea hidrostatic a sngelui i de presiunea oncotic a proteinelor sanguine. Resorbia tubular reprezint rentoarcerea n tubii renali din circulaie, prin proces pasiv, a unor cantiti mari de ap, substane anorganice ionizate, unele substane neionizate liposolubile, acizi i baze slabe nedisociate. Secreia tubular const din transportul activ din capilarele sangvine n tubi mpotriva gradientului de concentraie. Prezint specificitate i se face cu consum de energie. Prin rinichi se elimin majoritatea srurilor metalice, iodurile, nitraii, nitriii, alcaloizii, pesticidele. Determinarea concentraiilor din urin are pentru unele toxice valoare de diagnostic. Calea pulmonar este cea mai rapid cale de eliminare. Eliminarea se face prin epiteliul alveolar, prin secreie bronhic sau nazal. Viteza de eliminare depinde de gradul de volatilitate. Pe aceast cale se elimin: substane gazoase (hidrogenul sulfurat, oxidul de carbon), metaboliii gazoi, substanele volatile (alcoolul, eterul, cloroformul, esenele vegetale). Pielea constituie o cale de eliminare pentru toxicele gazoase, volatile i pentru unele substane solide. Astfel, pe aceast cale se elimin alcaloizii, compuii de arsen, metalele grele, iodurile, bromurile, camforul. Glanda mamar reprezint o cale de eliminare pentru compui volatili (alcool, eter), baze organice (alcaloizi: cafein, morfin, chinin, antipirin), acizi (acid acetil salicilic, acid barbituric), pesticide, aflatoxine, ioni minerali (plumb, mercur, arsen, iod, brom), cloralhidrat.

1.10. Modul de aciune al substanelor toxice. Aciunea toxicelor asupra diferitelor aparate i sistemeSubstanele toxice acioneaz n momentul ptrunderii, n timpul difuziunii, n timpul eliminrii sau la distan, prin intermediul sistemului nervos vegetativ (sindromul de iritaie Reilly). Dei aciunea toxicelor, n general, se repercuteaz asupra ntregului organism, toxicele prezint electivitate pentru anumite esuturi sau organe (de exemplu, toxice renale: mercurul; toxice hepatice: fosforul, tetraclorura de carbon; toxice nervoase: alcaloizii; toxice cardiace: glicozizii cardiotonici etc..

1.10.1. Aciunea toxicelor asupra sistemului nervosSistemul nervos este afectat, n general, de orice toxic. Substanele toxice acioneaz asupra sistemului nervos central (stricnina, brucina etc.), asupra sistemului nervos periferic (curarizantele) sau asupra sistemului nervos vegetativ (pesticidele organofosforice, atropina etc.). Chiar n cadrul aceleiai componente ale sistemului nervos exist predilecie pentru diferite etaje, de exemplu: amfetamina pentru scoara cerebral;

18

pentetrazolul, lobelina pentru bulb; stricnina pentru neuronii Renshaw din mduv; curarizantele pentru filetele motorii ale terminaiunilor nervoase, iar cocaina pentru filetele senzitive. De asemenea, simurile pot fi afectate selectiv (alcoolul metilic afecteaz acuitatea vizual, streptomicina acuitatea auditiv). Aciunea asupra sistemului nervos poate fi excitant (stricnina, brucina) sau deprimant (eterul, cloroformul, barbituricele).

1.10.2. Aciunea toxicelor asupra aparatului cardiovascularSubstanele toxice i exercit aciunea asupra sngelui, vaselor i /sau cordului. Aciunea asupra sngelui se manifest fie prin scderea coagulabilitii (warfarina, oxalaii, hirudina), fie prin creterea coagulabilitii (veninul de viper). Elementele sangvine pot suferi o serie de modificri sub aciunea toxicelor. Eritrocitele pot suferi modificri morfologice (anizocitoz, poichilocitoz sau apariia de granulaii bazofile, n intoxicaia cu plumb), numerice (poliglobulie real oxidul de carbon, arsenul; hemoconcentraie fosgenul; hipoglobulie prin blocarea hematopoezei fosforul, plumbul; hipoglobulie prin hemoliz saponinele, veninurile; prin hemaglutinare ricinul, crotonul), modificri ale hemoglobinei (transformarea hemoglobinei n carboxihemoglobin oxidul de carbon; n methemoglobin nitrai, nitrii; n cianhemoglobin acidul cianhidric; n hematoporfirin benzenul, plumbul). Leucocitele sufer modificri numerice i anume, leucopenie n intoxicaiile cu benzen, iperit, albastru de toluidin, uretan; agranulocitoz n intoxicaiile cu acid arsenios, dinitrofenoli, piramidon, cloramfenicol. n intoxicaiile cu benzen sau toxicoza cu stahibotriotoxin se ntlnete trombocitopenia asociat cu purpur. Aciunea asupra vaselor sanguine se manifest prin vasodilataie (nitraii) sau vasoconstricie (alcaloizi din secara cornut, butenolidul). Funcia cordului poate fi stimulat sau deprimat. Stopul cardiac este n sistol (intoxicaiile cu glicozizi) sau n diastol (intoxicaii cu nicotin, muscarin).

1.10.3. Aciunea toxicelor asupra aparatului respiratorToxicele acioneaz asupra aparatului respirator local, central sau reflex. Substanele iritante, prin excitarea terminaiunilor nervoase, determin reflexe motorii (strnut, tuse, bronhoconstricie), reflexe secretorii (hipersecreie, congestie, edeme), fenomene astmatiforme. Aciunea central se exercit asupra centrilor respiratori din bulb (aciune excitant sau deprimant). n marea majoritate a cazurilor, aciunea asupra aparatului respirator se manifest clinic prin asfixie. Se ntlnete asfixia prin lips de aer (edemul glotei, bronhospasm, astm bronhic veninurile, gazele iritante; contracia tetanic a muchilor respiratori stricnina; paralizia muchilor respiratori Conium maculatum), prin paralizia centrilor bulbari (atropina, Colchicum autumnale, barbituricele etc.). Indirect, unele toxice determin asfixie prin incapacitatea de fixare a oxigenului pe hemoglobin (nitraii, nitriii, oxidul de carbon, cloraii) prin anoxie tisulara datorit inhibiiei sistemului de respiraie celular (cianurile).

19

1.10.4. Aciunea toxicelor asupra aparatului digestivAparatul digestiv cu anexele sale se resimte atunci cnd toxicul a ptruns pe cale oral. Prin contactul direct se produc: catar, congestie, ulcere, necroze. Cu implicaii grave asupra organismului este aciunea unor toxice asupra ficatului, cu producerea degenerescenei granulare sau a cirozei (fosforul, plumbul, tetraclorura de carbon, aflatoxinele etc.).

1.10.5. Aciunea toxicelor asupra aparatului uro-genitalCel mai afectat organ este rinichiul, deoarece este organ de eliminare i parial de metabolizare. Toxicele acioneaz difereniat asupra segmentelor nefronului: cantarida asupra glomerulului, cromul asupra poriunii anterioare, mercurul i uraniul asupra poriunii intermediare. Substanele toxice produc congestie renal (nitraii, nitriii), hemoragie (cantarida, terebentina), degenerescen (mercurul, ochratoxina, aflatoxinele). Aparatul genital este uneori afectat de substanele toxice, de exemplu, sulfochinoxalina determin degenerescena ovarului, toxina F2-zearalenona produce sindromul estrogenic la femele i degenerescena testiculelor la masculi, nitraii i nitriii provoac edem placentar.

1.10.6. Aciunea toxicelor asupra pielii i produciilor pieliiToxicele provoac congestie prin eliberare de histamin, vezicaii datorit creterii permeabilitii locale. Clinic, aciunea asupra pielii i produciilor acesteia se manifest ca fotodermatoze (fenotiazina, unele plante toxice, rubratoxinele), alopecie (acetatul de taliu).

1.10.7. Aciunea toxicelor asupra termoreglriiTermoreglarea este rezultanta activitii centrilor termoreglatori cefalici i medulari, a musculaturii cardiace i scheletice i a intensitii depurrii cutanate. Perturbarea termoreglrii determin hipotermie (marea majoritate a toxicelor) sau hipertermie (prin travaliu muscular sau modificarea fosforilrii oxidative: toxicele convulsivante erbicidele dinitrofenolice).

1.11. Mecanismul de aciune al toxicelor1.11.1. Mecanisme enzimatice primareNumeroase mecanisme de aciune se bazeaz pe inhibiia unor sisteme enzimatice. Inhibiia se realizeaz (dup BOCQ, 1961, citat de COTRAU, 1978) prin: denaturarea apoproteinei, fixarea pe gruprile active ale apoenzimei, pe gruprile specifice sau nespecifice

20

activitii enzimei, fixarea pe centrul activ al enzimei, fixarea n locul gruprii prostetice, inhibarea funciei de donor sau acceptor a coenzimei, imobilizarea ionilor activatori. Inhibiia, n funcie de cantitatea inhibitorului, se clasific n inhibiie reversibil, atunci cnd exist un echilibru ntre enzim i inhibitor, dup nlturarea inhibitorului, inhibiia fiind oprit sau ireversibil, cnd inhibitorul este n exces i enzima nu i poate relua activitatea nici dup ndeprtarea inhibitorului. n funcie de specificitatea pentru activitatea enzimei, a gruprilor blocate, inhibiia poate fi specific (dac substana reacioneaz cu o grupare activ, esenial funciei enzimei) sau nespecific (dac substana precipit sau denatureaz proteinele sau se fixeaz pe grupri comune mai multor enzime, dar care nu constituie centri activi: NH2, OH, SH). Inhibiia nespecific Inhibiia nespecific prin denaturarea i blocarea enzimelor este mecanismul de aciune a fenolului, o unor metale grele, a acizilor i bazelor tari. Prin blocarea unor grupri reactive (de exemplu SH) acioneaz substanele oxidante: ferocianura, arsenul, unele metale grele (mercurul, plumbul), agenii alchilai (iodoacetat, bromacetat). Inhibiia specific Se realizeaz prin competiia inhibitorului cu substratul, pe care l mpiedic s se uneasc cu enzima, prin blocarea substratului, prin competiia cu gruparea prostetic, blocarea activatorilor. Competiia inhibitorului cu substratul: compuii organofosforici intr n competiie cu acetilcolina pentru centrul activ al colinesterazei i anume pentru centrul esterazic (electropozitiv), blocndu-l. Ca urmare, acetilcolina nu este hidrolizat i se acumuleaz; carbamaii au efect competitiv asupra acetilcolinei tot prin competiie pentru centrul esterazic, dar complexul carbamatacetilcolin-esteraz este mai labil; curara i curarizantele de sintez acetilcolin competitive (dimetil tubocurarina) mpiedic transmisia neuromuscular prin deplasarea acetilcolinei amoniul cuaternar ocup centrul activ anionic (electronegativ) al enzimei. Blocarea substratului Sistemele enzimatice funcioneaz numai dac substratul trece succesiv de la o enzim la alta, sustragerea dintr-o etap dereglnd lanul metabolic. De exemplu, acidul arsenios mpiedic formarea acidului difosfogliceric datorit combinrii sale cu fosfogliceroaldehida sub aciunea enzimei dehidrogenazei triozofosfailor; acidul fosfoarsenogliceric care rezult se descompune spontan, privnd de substratul lor enzimele urmtoare din lanul glicolizei. Competiia cu gruparea prostetic De exemplu, ionul cian inhib enzimele a cror grupare prostetic au structur porfirinic, ca citocromoxidaza, enzim cu rol n lanul respirator, formnd ciancitocromoxidaza, ceea ce duce la hipoxie i anoxie tisular. Blocarea activatorilor Pentru activare, enzimele necesit ioni metalici, care fac parte din structura enzimei (de exemplu, fierul din citocromoxidaz) sau care acioneaz ca simpli catalizatori (de exemplu, cobaltul pentru arginaz, manganul i zincul pentru fosfataza alcalin, fierul pentru peptidaz,

21

manganul pentru carboxilaz, zincul pentru aldehidoxidaze etc.). Unele toxice blocheaz ionii prin cuplare sau chelatare (de exemplu, fluorul complexeaz magneziul necesar activitii enolazei care este implicat n transformarea acidului 2-fosfopiruvic n acid 2-fosfoenol-piruvic; sulfura de carbon, ditiocarbamaii reacioneaz cu gruprile NH2 libere ale proteinelor i formeaz compui care dau complexe neionizabile cu ionii bivaleni necesari activitii unor enzime, precum manganul i zincul pentru fosfataza alcalin, cuprul pentru dehidrogenaze, zincul pentru hidroxilaze).

1.11.2. Aciunea toxicelor asupra componentelor celulare i subcelulare1.11.2.1. Aciunea toxicelor asupra nucleului Unele toxice, precum benzidina, alfa-naftilamina, cromul, determin codificarea anormal a ADN-ului, fapt care conduce la formarea unui ARN mesager modificat i, respectiv, la sintez proteic anormal. 1.11.2.2. Aciunea toxicelor asupra nucleului i citoplasmei Halogenii acioneaz att asupra sintezei ADN-ului, ct i inhibant asupra maturrii celulei. Neurolepticele produc leziuni nucleare ireversibile i modificri ale componentelor citoplasmatice. 1.11.2.3. Aciunea toxicelor asupra citoplasmei Prin aciunea asupra componentelor citoplasmatice, toxicele produc perturbri ale proceselor metabolice. Metabolismul glucidic este frecvent afectat. Astfel, unele substane (albastrul de metilen, naftalina, nitrofuranul, fenacetina, sulfamidele) acioneaz asupra glucozo-6-fosfatdehidrogenazei necesar oxidrii glucozo-6-fosfatului n prezena coenzimei NADP, aceasta fiind o cale pentru producerea anemiei hemolitice. O alt categorie de substane oxideaz sau reduc NADP-ul, orientnd metabolismul glucidic pe calea ciclului Krebs (cale catabolic, cu eliberare de energie, care determin creterea tonusului esuturilor contractile i creterea excitabilitii fibrelor nervoase i musculare) sau pe calea pentozelor (cale anabolic, calea sintezei, care duce la hipertermie, la somn). Orientarea depinde de raportul NADPH/NADP. Dac raportul este supraunitar, metabolizarea se face prin ciclul Krebs, iar dac este subunitar, pe calea pentozelor. n acest mod orienteaz metabolismul glucidic substanele cu aciune asupra neuronilor, nevrogliilor, musculaturii striate. Fenotiazinele, barbituricele, eterul etilic orienteaz metabolismul glucidic spre calea pentozelor. O serie de toxice majore acioneaz asupra hemoglobinei. Aciunea methemoglobinizant este caracteristic azotailor, azotiilor, sulfamidelor, hidrogenului sulfurat, unor derivai ai DDTului, derivailor nitrai i aminai ai fenolului. Aceste substane determin oxidarea fierului bivalent la fier trivalent, care este incapabil s fixeze oxigenul, producndu-se astfel anoxie. Oxidul de carbon transform hemoglobina n carboxihemoglobin.

22

n hialoplasma celulelor musculare, toxicele pot suprima activitatea ATP-azic, mpiedicnd transformarea energiei chimice n energie mecanic (de exemplu, halotanul are aciune inotrop negativ). 1.11.2.4. Aciunea toxicelor asupra mitocondriilor Toxicele din aceast categorie interfereaz cu procesele metabolice din ciclul Krebs i din lanul respirator, cu formarea ATP-ului, cu schimbarea de membran. Astfel, n ciclul Krebs mpiedic formarea acetilcoenzimei A din piruvat, deci formarea citratului, inhib oxidaiile NAD-dependente (de exemplu, fenotiazinele), inhib dehidrogenaza succinic i acil CoA dehidrogenaza (de exemplu, clorpromazina). Interferena n lanul respirator se realizeaz prin aciunea asupra enzimelor care particip la oxigenarea celular (de exemplu, cianurile, hidrogenul sulfurat, actinomicina, derivaii fenotiazinici inhib citocromii). Consecina perturbrii respiraiei mitocondriale este diferit n funcie de activitatea metabolic, anoxie dac metabolismul glucidic se realizeaz pe calea pentozelor sau acidoz, dac se realizeaz pe calea ciclului Krebs. Formarea ATP-ului este perturbat de tetraclorura de carbon, glucozizii digitalici, tetracicline. n consecin, impieteaz asupra fosforilrii oxidative. De asemenea, prin reducerea sintezei de ATP, toxicele pot determina tulburri de sintez, modificri ale permeabilitii membranelor i, ca urmare, umflarea mitocondriei (de exemplu, diureticele mercuriale, barbituricele, cloroformul). Alte substane cu potenial toxic (barbituricele, halogenii, nitrofenolii), prin formarea de legturi bogate n energie, duc la blocarea funcional a mitocondriilor. 1.11.2.5. Aciunea toxicelor asupra lizozomilor Aciunea asupra lizozomilor este drastic, ireversibil. Tulburrile determinate de aciunea toxicelor asupra lizozomilor sunt graduate, de la modificarea permeabilitii pentru ap i electrolii, pn la eliberarea de enzime hidrolitice cu degradare celular sau necroz celular. Eliberarea enzimelor litice se produce n condiii de anoxie i acidoz celular. Din aceast categorie de toxice fac parte toxicele hepatice (tetraclorura de carbon), sulfatul de streptomicin, 2-4 dinitrofenolul, digitalina. 1.11.2.6. Aciunea toxicelor asupra reticulului endoplasmatic Aciunea asupra reticulului endoplasmatic se traduce prin vacuolizare (tetraciclinele), prin hipertrofie, care nu este patologic pn la un punct (fosforul, DDT-ul, fenobarbitalul, alcoolul etilic), prin aciune inhibant asupra unor enzime, precum glucuroniltransferaza (novobiecina), fapt ce duce la hepatit toxic cu eliberare de bilirubin. 1.11.2.7. Aciunea toxicelor asupra membranelor celulare i intra-celulare Toxicele acioneaz asupra fosfolipidelor, gruprilor SH, care sunt de cea mai mare importan pentru structura membranelor celulare, rezultnd modificarea permeabilitii i, ca

23

urmare, intoxicaia celulei. Datorit rolului lor n controlul schimburilor, n transportul activ i pasiv, aciunea malefic a toxicelor asupra membranelor este deosebit de grav.

1.12. Simptomatologia n intoxicaiiNimic nu este mai variabil ca simptomatologia clinic a unei intoxicaii acute (E. C. Habib). Simptomatologia intoxicaiilor este complex i nespecific, ceea ce face dificil stabilirea diagnosticului, precum i sistematizarea manifestrilor clinice n cursul intoxicaiilor acute. Intoxicaiile acute determin cel mai frecvent patru sindroame clinice mai importante: digestiv, cardiovascular, respirator, neuropsihic. La acestea se mai asociaz, n funcie de toxic i alte simptome ca: simptome renale, hepatice, modificri hematologice, cutanate, locomotorii i metabolice.

1.12.1. Simptomatologia digestiv de origine toxicSimptomele digestive sunt, n general, primele care apar din ntregul cortegiu de manifestri clinice. Diareea acut, nsoit de colici, vom, apare n intoxicaiile cu sruri ale metalelor grele, fluoruri, fenolftalein, halogeni, arsen, ciuperci toxice, acizi i baze tari. Hemoragiile digestive sunt rezultatul aciunii locale a substanelor iritante, corozive (acizi i baze corozive, permanganat de potasiu, arsen, salicilai, sruri ale metalelor grele, fenoli etc.) sau consecina unui sindrom hemoragic toxic provocat de warfarin, plante toxice ce conin compui anticoagulani (sulfina), de aspirin, fenilbutazon, cortizon etc.. Stomatitele cu evoluie de la catarale pn la ulceroase, gangrenoase, sunt provocate de substane caustice.

1.12.2. Simptomatologia cardiovascular de origine toxicManifestrile circulatorii nsoesc majoritatea intoxicaiilor. Colapsul cardiovascular de natur toxic este determinat de trei cauze principale: hipovolemia (consecina diareei, vrsturilor, hemoragiei, plasmexodiei, provocate de toxicele caustice, colinergice, vasculare), vasodilataia paralitic cu ruperea echilibrului ntre spaiul vascular i masa circulant (de exemplu, n intoxicaiile cu depresoare ale SNC, azotii etc.), scderea forei de contracie a inimii colaps cardiogen (de exemplu, n intoxicaiile cu substane cardiotrope). Tulburrile cardiace sunt diverse, n funcie de toxic. Bradicardia se constat n intoxicaiile cu anticolinesterazice (compui organofosforici), plante toxice care conin glicozizi cardiotonici (ruscua de primvar Adonis vernalis, degeelul Digitalis purpureea), digitalin. Tahicardia este provocat de toxice parasimpaticolitice, simpaticomimetice. Substanele toxice mai induc tulburri de conducere (antidepresoarele), perturbri de excitabilitate (digitalicele,

24

aconitul), tulburri metabolice (hipercalcemie, hipocalcemie), tulburri de repolarizare (digitalice, oxidul de carbon, hiperkaliemia).

1.12.3. Simptomatologia respiratorie de origine toxicSindromul de insuficien respiratorie acut de natur toxic se instaleaz ca urmare a mai multor cauze: hipoventilaia central prin depresia centrilor respiratori bulbari n intoxicaia cu deprimante ale SNC (barbiturice, opiacee, alcool, tranchilizante), compui organofosforici, alcaloizi, atropin, veratrin etc.; paralizia musculaturii respiratorii n intoxicaiile cu cucut (Conium maculatum), curarizante, compui organofosforici; tulburri de mecanic ventilatorie n cursul convulsiilor de origine toxic; obstrucia cilor aeriene prin edem laringian n intoxicaiile cu acizi i baze corozive, toxine sau toxice care provoac oc anafilactic; obstrucia cilor aeriene prin hipersecreie n intoxicaiile cu substane parasimpaticomimetice, compui organofosforici prin edem pulmonar acut n intoxicaia cu ANTU, compui organofosforici, clor, oxid de carbon, amoniac, hidrogen sulfurat etc.; scderea capacitii de oxigen a sngelui determinat de hemoliz n intoxicaia cu plante ce conin saponine de methemoglobinemie n intoxicaii cu azotai, azotii, clorai, sulfamide de carboxihemoglobinemie n intoxicaii cu oxid de carbon; alterarea metabolismului tisular oxidativ prin inhibarea unor sisteme enzimatice oxidative (citocromi, citocromoxidaza) n intoxicaia cu cianuri, hidrogen sulfurat, opiacee, fluoruri. Clinic, sindromul de insuficien respiratorie acut se traduce prin bradipnee sau tahipnee, dispnee, asfixie, modificarea culorii mucoaselor i pielii. n intoxicaii, aerul expirat poate avea un miros specific: aliaceu n intoxicaii cu fosfor, arsen; de fenol, n intoxicaia cu creolin, fenoli; de migdale amare, n intoxicaia cu acid cianhidric, glicozizi cianogenetici; de urin de oarece, n intoxicaia cu cucut; de amoniac, n intoxicaia cu uree.

1.12.4. Simptome neurologice de origine toxicHiperexcitabilitatea cu convulsii este determinat fie direct de toxic, fie indirect prin hipoglicemie, hipocalcemie. Convulsiile constituie un element de orientare a diagnosticului n cazul intoxicaiilor cu stricnin, plumb, compui organoclorurai, compui organofosforici, camfor, etilenglicol, penicilin n doze foarte mari. Hipoexcitabilitatea cu com este provocat de numeroase toxice. n general, comele toxice nu las leziuni reziduale neurologice, cu excepia unor cazuri de hipoxie cerebral prelungit, convulsii sau encefalopatii acute toxice. Dintre toxicele care provoac com toxic se pot cita: oxidul de carbon, fosfura de zinc, hipnoticele, sedativele, tranchilizantele, atropina, nicotina, cianurile, bromurile, srurile feroase, tetraclorura de carbon, azotiii, aspirina, antihistaminicele.

25

Manifestrile neurovegetative Hipervagotonia este indus de compuii organofosforici, carbamici, muscarin, ciuperci otrvitoare (Amanita spp.). Hipovagotonia este indus de atropin, hioscianin, plante toxice: mtrgun, mselari, ciumfaie. Paraliziile toxice sunt provocate de toxice anticolinesterazice (compui organofosforici), plumb, nitrofuran, sulfamide, antibiotice (colistin, neomicin, sterptomicin). Surditatea se ntlnete n intoxicaiile cu antibiotice din grupa oligozaharidelor (streptomicin, gentamicin, kanamicin), chinin, salicilai. Amauroza prin aciune toxic asupra nervului optic (nevrit optic) se produce n intoxicaia cu alcool metilic, arsen pentavalent, sulfur de carbon, chinin. Midriaza este un simptom constatat n intoxicaiile cu anticolinergice (atropin, scopolamin), antihistaminice, cianuri. Tulburri de termoreglare. Hipotermia este prezent n majoritatea intoxicaiilor. Este provocat n special de toxicele deprimante ale SNC: barbiturice, fenotiazine. Hipertermia de origine toxic se constat n intoxicaii cu toxice convulsivante (dinitrofenol, dinitrocrezol), cafein.

1.12.5. Simptome renale de origine toxicIntoxicaia renal acut se produce prin mai multe mecanisme, precum: toxicitate renal direct: srurile metalice (mercur, bismut, arsen), unele antibiotice (kanamicin, neomicin, streptomicin, tetraciclin), solvenii organici (tetraclorura de carbon, etilenglicolul); colaps vascular toxic care determin necroz tubular de natur ischemic: ciupercile toxice, barbituricele, fenilbutazona; obstrucie tubular: prin hemoglobin datorit hemolizei (plante care conin saponine spunari, neghin etc.; tioglicozizi mutarul slbatic; cupru) sau prin formarea de cristale i cilindri (sulfamidele, oxalaii). Simptomele urinare sunt: poliurie cu hematurie (intoxicaiile cu cantarid, nitrii, lupin, feriga de cmp), oligurie, anurie (intoxicaiile cu mercur, oxalai, ochratoxicoz), hemoglobinurie (intoxicaia cu plante care conin saponine, tioglicozizi, cupru), modificarea culorii urinei n galben nchis (intoxicaia cu santonin, fenacetin), n rou (intoxicaia cu fenotiazin), verde (intoxicaia cu fenol).

1.12.6. Simptome hepatice de origine toxicHepatitele de origine toxic se pot clasifica n hepatite toxice adevrate (veritabile) i hepatite toxice prin hipersensibilitate fa de o anumit substan. Hepatitele toxice veritabile (citolitice, colestatice, steatozice, mixte) apar n urma expunerii la toxice hepatice: benzen, cloroform, tetraclorur ce carbon, fosfor, DDT, arsen, fenolftalein, lupin, trifoi hibrid.

26

Hepatitele prin hipersensibilitate individual se asociaz deseori cu fenomene de intoleran (hipertermie, alergie) i se ntlnesc n intoxicaiile cu fenuron, halotan, clorpromazin. Sunt mai frecvente la om.

1.12.7. Manifestri hematologice de origine toxicManifestrile hematologice cele mai frecvente n intoxicaii sunt: methemoglobinemia, care se manifest clinic prin culoarea cenuiu-brun a mucoaselor aparente, dispnee, stare ebrioas, astenie (intoxicaie cu azotai, azotii, clorai, fenacetin, anilin, sulfamide, nitrobenzen, acetanilid); hemoliza, care se manifest clinic prin icter hemolitic, hemoglobinurie, tulburri cardiace (intoxicaii cu ciuperci otrvitoare, plante care conin saponine, cupru, venin de viper, penicilin etc.); tulburrile de hemostaz prin: deficit de factori de coagulare (intoxicaii cu antivitamine K: warfarina, plante care conin compui cumarinici sulfin etc.); insuficiene hepatocelulare toxice (intoxicaii cu benzen, fosfor); trombocitopenie toxic (micotoxicoze produse de micotoxine cu proprieti radiomimetice trichoteceni elaborate de Fusarium spp., Stahybotris alternans); coagularea intravascular (intoxicaii cu Amanita phaloides, Colchicum autumnale, hemolize toxice); fibrinoliza (rareori n intoxicaia cu arsen).

1.12.8. Tulburri locomotoriiTulburrile locomotorii au origine divers. Pot fi generate de toxicele cu efect vasoconstrictor i generator de cangren (alcaloizii din Claviceps purpureea, seleniul intoxicaie cronic, butenolidul elaborat de Fusarium tricinctum), de toxicele care produc modificri osoase (fluorul, zincul), de toxicele care produc paralizii (plumbul).

1.12.9. Tulburri metabolice de origine toxicAcidoza metabolic se produce n intoxicaii cu salicilai, alcool, etilenglicol, n strile de oc toxic existente n intoxicaiile cu toxice care determin diaree abundent cu eliminare de baze, n intoxicaii care determin insuficien renal acut. Hiperglicemie produc salicilaii, substanele simpaticomimetice, corticoizii. Hipoglicemie se ntlnete n intoxicaia cu alcool, hidrazida acidului izonicotinic (HIN). Hipocalcemie provoac oxalaii, acidul oxalic, citraii, alcaloza respiratorie sau metabolic.

1.13. Modificri morfopatologice n intoxicaiiMedicul veterinar, conform legislaiei veterinare, are obligaia de a necropsia toate cadavrele.

27

n majoritatea intoxicaiilor, modificrile morfopatologice nu sunt caracteristice, dar totui ele au un caracter orientativ. Uneori exist modificri specifice, cum ar fi culoarea, mirosul sau unele leziuni. Instalarea rapid a rigiditii cadaverice este caracteristic toxicelor convulsivante (stricnin, organoclorurate). Tardivizarea procesului de putrefacie se ntlnete n clavacitoxicoz. Colorarea n galben intens a orificiilor oral i anal este caracteristic n intoxicaia cu dinitroortocrezolfosfat. Pielea i mucoasele aparente sufer o serie de modificri de culoare: galben n intoxicaie cu toxice hepatice (fosfor), hemolitice (cupru, plante care conin saponine); viiniu n intoxicaii cu oxid de carbon, cianuri; brun-cenuiu n intoxicaii cu toxice methemoglobinizante (azotai, azotii, sulfamide). Pe piele i mucoase mai pot s apar leziuni primare precum: vezicule, pustule, necroze (n intoxicaii cu acizi tari, baze tari, sau ca o consecin a fenomenului de fotodermatoz n intoxicaii cu fenotiazin, rivanol, piciorul cocoului). La deschiderea cadavrului se pot observa modificri hemoragice n intoxicaii cu compui cumarinici, micotoxine (stahibotriotoxina, tricoteceni, aflatoxina); fosforescen la ntuneric (intoxicaii cu fosfor); modificri de culoarea sngelui (culoare roie-viinie n intoxicaii cu oxid de carbon); culoarea brun-ciocolatie n intoxicaia cu substane methemoglobinizante (azotai, azotii, sulfamide, albastru de metilen, ferig); culoare neagr-verzuie n intoxicaia cu acid sulfuric; modificri de coagulare a sngelui (necoagulat n intoxicaii cu compui oxicumarinici; coagulat masiv n intoxicaii cu venin de arpe); colorarea esuturilor n galben (intoxicaii cu substane toxice icterigene i hepatice). Toxicele care ptrund pe cale digestiv determin modificri ale segmentelor aparatului digestiv. Astfel, coninutul gastric poate fi negricios (toxice corozive); galben (acid picric, DNOC); galben portocaliu (crom); albastru-verzui (cupru). Toxicele iritante, corozive, toxicele metalice, micotoxinele etc. determin congestie, ulcere, necroze ale mucoasei gastrointestinale. Ficatul este frecvent afectat. Poate prezenta degenerescen gras masiv (fosfor), degenerescen difuz (cloroform, compui naftalenici, compui clorurai, metale grele, lupin, trifoi hibrid), ciroz (aflatoxine, alcool). Pancreatita hemoragic este considerat leziunea patognomonic n intoxicaia cu stricnin. Meningoencefalita eozinofilic este leziunea histologic patognomonic n intoxicaia cu clorur de sodiu. Pulmonii por prezenta congestie, edem (caracteristic n intoxicaia cu ANTU, fosfur de zinc). Aparatul urinar este constant afectat. Se pot ntlni: congestie renal (azotii); nefroz necrotic (sruri de mercur, ochratoxin); nefroz hemoragic (cantarid). Culoare urinei se modific uneori n intoxicaii devenind galben nchis (acid picric, santonin, fenacetin), roie (fenotiazin), verde nchis (fenoli). Unele toxice pot produce hematurie de origine renal sau vezical (nitrai, clorai, lupin, ferig de cmp), hemoglobinurie culoare cafenie a urinei (mutar slbatic, cupru, clorai, coada calului). Aparatul genital este afectat n intoxicaii cu azotii (congestia, edemul sau chiar necroza placentei), micotoxine zearalenon (degenerescen ovarian, testicular, congestie uterin, vaginal, vulvar).

28

II. Intoxicaii cu plante2.1. Generaliti despre intoxicaiile cu planteFitotoxicologia are importan deosebit, n special pentru erbivore i, n parte, pentru omnivore i carnivore. Frecvena intoxicaiilor cu plante este nc relativ crescut. Plantele care pot produce stri patologice sunt numeroase, dar nominalizarea ca plant toxic este relativ, deoarece toxicitatea este dependent de condiiile pedoclimatice, de anotimp, de condiiile meteorologice, de aciunile de fertilizare a solului, de gradul de poluare a atmosferei, de stadiul de dezvoltare. n definirea plantelor care produc intoxicaii s-a inut seama de o serie de criterii. Astfel, printre plantele toxice au fost incluse: plantele care produc mbolnviri n condiiile consumului de fructe, semine, pri aeriene sau rdcini de ctre animalele sensibile; plantele care conin factori care limiteaz sau inhib performanele morfoproductive optime ale animalelor; plante care conin substane care interfereaz cu funcia de reproducere i care n anumite circumstane produc infecunditate. Toxicitatea plantelor este influenat i de factori dependeni de organism. n afar de diferena de receptivitate, unele animale nu au sensibilitate gustativ i olfactiv care s le permit s discearn plantele toxice. Din aceast categorie fac parte animalele lacome, cele care sufer de pervertirea gustului. Plantele toxice sunt consumate i n cazul n care sunt amestecate cu alte plante a cror gust i miros mascheaz proprietile organoleptice. Cazurile cele mai frecvente de intoxicaie cu plante se ntlnesc la animalele tinere, n special la nceputul perioadei de punat. Pentru scderea incidenei intoxicaiilor cu plante se impune: evitarea punilor pe care n anii anteriori s-au produs intoxicaii, analiza botanic a punilor i ndeprtarea plantelor toxice, scoaterea la punat n cazul folosirii de puni noi, timp de cteva zile a animalelor de reform, evitarea scoaterii la punat a animalelor nfometate, cunoaterea aciunilor fitosanitare care s-au efectuat pe puni i scoaterea animalelor la punat sau recoltarea de furaje dup trecerea perioadei de remanen, terenurile din apropierea ntreprinderilor care polueaz atmosfera s nu aib ca destinaie cultivarea plantelor furajere.

2.2. Intoxicaii cu diveri principii toxici coninui de plante2.2.1. Intoxicaii cu plante care conin alcaloiziAlcaloizii, denumii i baze organice sau vegetale, sunt compui naturali sau sintetici cu structur heterociclic i cu azot n molecul, cu reacie bazic. Funcia bazic, datorit gruprii NH2, le confer proprietatea de a forma sruri cu acizii organici, form sub care se gsesc n plante.

29

Incidena alcaloizilor n regnul vegetal este foarte mare. Dup WILLAMAN i SCHUBERT, citai de ZANOVSCHI i colab. (1982), au fost gsii alcaloizi n peste 1 200 de specii de plante, aparinnd la 519 genuri din 91 de familii. n prezent se cunosc peste 200 de alcaloizi. n general, alcaloizii sunt caracteristici pentru o anumit specie sau specii nrudite din aceeai familie. Foarte rar se ntlnesc aceiai alcaloizi la plante din familii diferite. Exist cazuri n care la aceeai specie se ntlnesc mai muli alcaloizi nenrudii structural. Clasificarea alcaloizilor se poate face dup criterii chimice (tabelul 8), botanice i farmacodinamice. Clasificarea botanic se refer la natura plantelor productoare de alcaloizi. Speciile cele mai bogate n alcaloizi aparin familiilor: Ranunculaceae, Liliaceae, Papaveraceae, Solanaceae. Clasificarea farmacodinamic se face n funcie de aciunea alcaloizilor asupra organismului. n principal acioneaz asupra sistemului nervos central (efect stimulativ asupra cortexului: cocaina; bulbului: efedrina, lobelina; mduvei: stricnina; efect deprimant asupra cortexului: scopolamina; cortexului i talamusului: derivaii de opiu; bulbului: chinina, chinidina; mduvei: curara, cicutina), nervilor senzitivi, sistemului nervos vegetativ (ergotamina, ezerina, atropina, scopolamina, nicotina, sparteina), musculaturii (excitant prin sensibilizare la ionii de potasiu: veratrina, aconitina, colchicina), inimii (stimulent: cafeina, teofilina), mitozei (antimitotic, colchicina). 2.2.1.1. Intoxicaii cu plante care conin alcaloizi heterociclici cu nucleu piperidinic i piridinic A. Intoxicaia cu Conium maculatum L familia Umbeliferae (cucut mare, dudaie) Cucuta este o plant ierboas care crete n ntreaga ar, la es, deal, munte, n locuri necultivate, pe lng drumuri, garduri i anuri. Principii toxici (coniina, conhidrina, gamma coniceina, pseudo-conhidrina, Nmetilconiina) sunt repartizai n toate organe plantei, ns seminele necoapte conin cea mai mare cantitate de alcaloizi. Prin uscare, planta pierde o parte important de toxicitate, dar rmne totui periculoas. Principii toxici au efecte iritante asupra mucoasei digestive i deprimante asupra sistemului nervos periferic (blocani ai terminaiilor nervilor motori n muchi), iar n cantiti mai mari, determin paralizia centrilor nervoi. Sensibilitatea fa de aceti alcaloizi este aproape aceiai pentru cabaline i bovine, ovinele i caprinele fiind mai puin sensibile. Intoxicaia cu cucut se ntlnete relativ rar, planta, datorit mirosului neplcut, fiind ocolit de animale, de aceea nu poate fi vorba de intoxicaii n mas. Simptomatologia. Tabloul clinic este dominat de tulburri digestive: ptialism, diaree i respiratorii: dispnee grav, cianoza mucoaselor, asfixie. La cabaline, n cazul consumului de cantiti mici de plante, se constat la scurt timp ptialism, slbiciune general, mers greoi, vaccilant. Animalul prezint midriaz, slabe fibrilaii ale muchilor buzelor i gtului, peristaltism crescut. Pulsul i respiraia sunt accelerate. Temperatura este nemodificat. Evoluia clinic este de 4-5 ore, dup aceast perioad animalul vindecndu-se. n cazul consumului de cantiti mari, simptomele apar rapid. Animalul prezint fibrilaii ale musculaturii ncepnd de la trenul posterior. Mersul este greoi, ncordat. Pe msur ce intoxicaia evolueaz, temperatura scade la 36,5-37oC, apar semne de asfixie, se instaleaz

30

pareza trenului posterior, apoi paralizia ntregii musculaturi, se reduce frecvena pulsului i a respiraiei. Moartea se produce repede, prin paralizia muchilor respiratori. La bovine, tabloul clinic cuprinde n plus: timpanism, convulsii generale, avort la femele gestante. La suine tabloul simptomatic este asemntor cu cel de la celelalte specii. La psri, intoxicaia se produce n urma consumului de semine de cucut. Evoluia clinic este de 1-8 ore. Starea general este grav, psrile prezint contracii musculare, apoi se instaleaz paralizia i survine moarte. Modificrile morfopatologice sunt necaracteristice: balonarea cadavrelor, leziuni de gastroenterit, hemoragii pe mucoase. Diagnosticul se stabilete pe baza tabloului clinic, a mirosului caracteristic de urin de oarece a aerului expirat, a evoluiei rapide, a morii fr convulsii la cabaline i pe baza analizei botanice a punii i furajului. Prognosticul este rezervat spre grav. Tratamentul urmrete n primul rnd evacuarea tubului digestiv prin splturi gastrice sau producerea vomei, urmate de administrarea de soluie de acid tanic, soluie iodat, crbune sau ap albuminat i prin purgaie cu purgative saline. n continuare se instituie tratamentul simptomatic: medicamente excitante (cafein, stricnin sau alcool camforat), protectoare ale mucoasei digestive (mucilagii), carbonat de amoniu per os (60 g dizolvat n 4-5 litri de ap), rehidratante i regim igienodietetic. B. Intoxicaia cu Nicotiana tabacum, familia Solanaceae (tutun) Tutunul este plant de cultur, rspndit mai ales la es. Principii toxici (nicotina, nicotimina, nicoteina, nicotellina) se gsesc n toate prile plantei, dar concentraia cea mai mare este n frunze. Prin uscare crete coninutul procentual datorit evaporrii apei, apoi prin pstrare, cantitatea real de nicotin scade datorit volatilizrii sale. Nicotina acioneaz iritant asupra mucoasei tubului digestiv i asupra tuturor mucoaselor, reduce cantitatea de oxihemoglobin, influeneaz sistemul nervos vegetativ (inhibitor ganglionar) i sistemul nervos central (excitant i apoi paralizant). Intoxicaia cu nicotin este destul de frecvent. Intoxicaia se produce pe cale digestiv prin consumul frunzelor verzi sau uscate, pe cale cutanat, n cazul n care s-a recurs la tratamentul antiparazitar cu tutun sau pe cale respiratorie prin inhalarea nicotinei, dac uscarea tutunului se face n adposturi. Accidentele pot s apar n urma consumului de 300-2000 g frunze la bovine, 300-1200 f frunze la cal, 30-100 g frunze la rumegtoarele mici. Sensibilitatea la nicotin difer de la specie la specie. Mai sensibile sunt bovinele; la porci, intoxicaiile cu tutun sunt mai rare. Simptomatologia. Intoxicaia cu tutun evolueaz cel mai frecvent sub form acut. Indiferent de calea de ptrundere a toxicului, simptomele apar dup un interval scurt de timp. Animalele devin nelinitite, prezint privire anxioas, ptialism, polipnee, apoi starea de torpoare, miastenie. n intoxicaia cu cantiti mici, tabloul clinic se limiteaz doar la simptomele descrise mai sus. n forma grav, se constat mioz, bradicardie, puls slab n prima faz de evoluie, apoi aritmie i puls accelerat, dispnee care se intensific progresiv, colici, balonare,

31

peristaltism crescut (n cazul ptrunderii toxicului pe cale digestiv), poliurie, contracii musculare, frison, mers titubat, convulsii tetaniforme cu pauze scurte, uneori edem pulmonar, colaps periferic, stare depresiv. Moarte animalului se produce prin oc toxic sau asfixie datorit paraliziei muchilor respiratori. Durata evoluiei intoxicaiei este de aproximativ 24 ore, cteodat ns se prelungete 814 zile. S-au descris cazuri de moarte dup 15-30 minute. La suine, dac toxicul ptrunde pe cale digestiv, produce voma, astfel toxicul fiind ndeprtat. Modificrile morfopatologice nu sunt caracteristice: inflamaia mucoasei digestive, congestie i hemoragii n meninge, rinichi, ficat, pulmon. La deschiderea stomacului, prestomacelor, intestinelor, se simte un miros puternic de tutun. Diagnosticul se pune pe baza anamnezei, a rezultatelor examinrii compoziiei furajului, a mirosului de tutun ce exal mai ales din tubul digestiv, dar i din carne, organe, lapte. Diagnosticul diferenial se face fa de intoxicaia cu stricnin i tetanos. n intoxicaia cu nicotin tulburrile nervoase sunt mai slabe. Prognosticul este favorabil n forma digestiv i rezervat spre grav n forma nervoas. Apariia strii de depresiune nervoas presupune un pronostic foarte grav. Tratamentul const din ndeprtarea toxicului din tubul digestiv prin splturi gastrice, purgaie, vomizri. Ca antidot se administreaz tanin. De pe suprafaa cutanat, toxicul se ndeprteaz prin splare. Fenomenele digestive, nervoase i cardiovasculare se combat simptomatic. 2.2.1.2. Intoxicaii cu plante ce conin alcaloizi heterociclici cu nucleu tropanic A. Intoxicaia cu Atropa belladona fam. Solanaceae (mtrgun, cireaa lupului, mprteas) Planta crete n regiunea deluroas i montan, fiind mai frecvent n etajul pdurilor de fag, n locuri umede, umbroase. Principii toxici: hiosciamina (prin uscare se transform n izomerul su dextrogir, rezultnd un recemic atropina), scopolamina, beladonina, apoatropina i nicotina se gsesc n toate prile plantei, dar cele mai toxice sunt rdcinile, apoi frunzele, florile, tulpinile i mai puin fructele. Principii toxici nu sunt distrui prin conservare. Doza toxic este ntre 120-180 g frunze uscate la cal, 60-90 g rdcini i 60 g frunze la rumegtoarele mari. Oile i caprele sunt mai puin sensibile, iar iepurii sunt rezisteni. n general, datorit mirosului respingtor, planta este ocolit de animale, dar este consumat n nutreul cosit sau nsilozat (chiar coninutul de 1% n furaj este periculos). Simptomatologia. Hiosciamina atropina sunt alcaloizii care acioneaz asupra sistemului nervos vegetativ ca parasimpaticolitice prin blocarea receptorilor colinergici i asupra sistemului nervos central, iniial excitant, apoi deprimant. La cabaline, simptomele apar la 3-5 ore de la consumul plantei. Primul semn este refuzul hranei, apoi se observ uscarea mucoaselor, midriaz, imposibilitatea adaptrii la lumin, stare de nelinite care se accentueaz, simptome de colic, balonarea abdomenului, dar fr s se constate sensibilitate la palpare, absena peristaltismului intestinal, constipaie cu eliminare de

32

crotine uscate. Dup o anumit perioad animalul trece ntr-o stare de depresiune general cu parez, paralizie i stare de imobilitate. Moartea se produce prin paralizia centrilor respiratori bulbari. La rumegtoarele mari, simptomele clinice au evoluie mai rapid, timpanismul este mai accentuat, semnele de excitaie nervoas atingnd intensitatea unor accese rabiforme. La rumegtoarele mici, tabloul clinic se manifest de cele mai multe ori doar prin midriaz. La psri, n urma consumului de fructe sau semine, predomin semnele nervoase. Modificrile morfopatologice nu sunt caracteristice. Diagnosticul se stabilete pe baza semnelor clinice, n oarecare msur caracteristicele (midriaza, uscarea mucoaselor) i a rezultatelor analizei botanice a punii sau a furajului administrat. Prognosticul este rezervat. Tratamentul. Primul obiectiv este evacuarea coninutului din tubul digestiv prin splturi gastrice, provocarea vomei i purgaiei. Pentru precipitarea alcaloizilor se administreaz iod, permanganat de potasiu. Se recurge la antidoturi farmacodinamice: pilocarpin, areocolin, ezerin. n continuare se face tratament simptomatic pentru susinerea activitii cardiace i respiratorii, pentru contracararea manifestrilor de excitaie sau depresie nervoas. B. Intoxicaia cu Datura stramonium fam. Solanaceae (ciumfaie, laur) Planta crete spontan n zona de cmpie, pe locuri necultivate, virane, pe marginea drumurilor, pe lng garduri. Principii toxici: hiosciamina (alcaloidul principal n perioada de nflorire), scopolamina, atropina, apoatropina sunt rspndii n toate prile plantei, dar cantitatea cea mai mare se gsete n semine. n general, planta nu este consumat de animale datorit gustului i mirosului neplcut, dar din cositur i siloz nu se poate selecta. Cele mai frecvente cazuri de intoxicaii se ntlnesc la viei, purcei i gte. Dintre speciile domestice, capra este cea mai rezistent. Simptomatologia este asemntoare cu cea produs de mtrgun. Tratamentul este cel prescris n intoxicaia cu mtrgun. C. Intoxicaia cu Hyosciamus niger fam. Solanaceae (mselari, nebunari) Mselaria crete spo