Teza de Doctoratcancerul Col Uterin

7/29/2019 Teza de Doctoratcancerul Col Uterin

1/21

1

MINISTERUL EDUCAIEI, CERCETRII, TINERETULUI ISPORTULUI

UNIVERSITATEA DIN ORADEAFACULTATEA DE MEDICINI FARMACIE

TEZ DE DOCTORAT

CONTRIBUIILADIAGNOSTICULLEZIUNILORNEOPLAZICEALECOLULUIUTERIN.

STUDIUCLINICO-EPIDEMIOLOGIC,STUDIU

HISTOLOGICIIMUNOHISTOCHIMIC

- REZUMAT

CONDUCTOR TIINIFIC:Prof. Univ. Dr. Florin BOGDAN

DOCTORAND:Bogdan P. POP

ORADEA2010


2/21

2

CUPRINS

Introducere 5

PARTEA GENERAL - STADIUL CUNOATERII

Cap. 1. Morfologia colului uterin 9

1.1. Anatomia colului uterin .. 91.2. Histofiziologia colului uterin .. 12

1.3. Dezvoltarea colului uterin . 30

Cap. 2. Patologia tumoral la nivelul colului uterin 33

2.1. Tumori maligne ntlnite la nivelul colului uterin .. 33

2.2. Stadializarea cancerului de col uterin .. 39

2.2.1. Stadializarea Federaiei Internaionale a Ginecologilor i Obstetricienilor (FIGO) 40

2.2.2. Clasificarea TNM (UICC) 41

2.2.3. Clasificarea MD Anderson Cancer Center (MDACC) 43

2.2.4. Clasificarea Institutului Gustave Roussy (IGR) 44

2.2.5. Stadializarea histologic post-chirurgical pTNM (UICC) 44

2.3. Imunitatea antitumoral 45

2.4. Epidemiologie i repere legislative actuale 51

2.4.1. Factori de risc n cancerul de col uterin 52

2.4.2. Screeningul n cancerul de col uterin 54

2.4.3. Ghid de diagnostic i tratament al cancerului de col uterin 59

Cap. 3. Examenul clinic i investigaiile morfo-clinice n evaluarea patologiei cervicale 63


3/21

3

PARTEA PERSONAL CONTRIBUII PERSONALE

Cap. 4. Material i metod 74

4.1. Studiul clinic i epidemiologic 74

4.2. Studiul histologic i imunohistochimic 76

Cap. 5. Rezultate 104



Cap. 6. Discuii 164



Cap. 7. Concluzii 189

Bibliografie 192

Anexa 206


4/21

4

CAPITOLUL 1MORFOLOGIA COLULUI UTERIN

1.1. ANATOMIA COLULUI UTERIN

Uterul face parte din aparatul genital feminin. Are relaii morfologice de continuitate ifuncionale pe de o parte cu ovarele, pe de alt parte cu componenta genital feminin unde seproduce copulaia vaginul. Structura sa macroscopici microscopic este adaptat funciilor pecare le are de ndeplinit. Are forma unui trunchi de con turtit n sens antero-posterior, avnd bazaorientat n sus i vrful trunchiat n jos [128]. Aproximativ n partea sa mijlocie, uterul prezint ongustare aproape circular numit istm, care l mparte n dou poriuni diferite ca form idimensioni: una superioar, mai voluminoas corpul uterin, i alta inferioar colul uterin.

Colul uterin sau cervixul uterin are form cilindric, uor bombat la mijloc, el e comparatcu un butoia, plonjnd n peretele vaginal. La femeia matur, n afara sarcinii, el constituie otreime din ntregul organ, avnd o lungime de 2,5-3 cm i un diametru ce variaz ntre 2-2,5 cm.

Vascularizaia colului uterin este asigurat n special din ramuri provenind din artera i

venele uterine. Circulaia arterial este realizat n cea mai mare parte, din ramuri descendente ceprovin din arterele uterine care emit n traiectul lor numeroase collaterale [76]. Din por iuneatransversal se desprind mai multe ramuri, printre care i artera vaginal sau cervico-vaginal careirig colul uterin, poriunea superioar a vaginului i vezica urinar; n afara acestora, artera uterinemite numeroase ramificaii cu traiect flexuos, destinate colului i corpului uterin.

Limfaticele colului formeaz plexuri bogate. Ele sunt dispuse lateral de col i prezintnoduli care sunt interpretai ca fiind un adevrat ganglion limfatic (Lucas-Championniere). De laaceste plexuri, limfaticele se strng n 3 mari pediculi: preureteral, retroureteral, posterior.

Inervaia colului uterin provine din poriunea terminal a plexului presacrat (plexulFrankenhauser), fiind de tip vegetativ simpatic i parasimpatic. Nervii ptrund n poriuneainferioar a corpului uterin, ctre zonele profunde ale endocohilui i exocolului, ceea ce explicrelativa insensibilitate la durere a poriunii vaginale a colului. Filetele nervoase se ramifici seanastomozeaz formnd plexul care inerveaz fibrele musculare, vasele de snge i mucoasacolului. La nivelul mucoasei canalului cervical ca i la nivelul exocolului, fibrele nervoase ptrundprintre celulele epiteliale unde se termin liber sau sub form de ganglioni terminali [188].

1.2. HISTOFIZIOLOGIA COLULUI UTERINColul uterin este alctuit din mucoas, musculari seroas. Mucoasa colului uterin este

alctuit din epiteliu i corion, separate printr-o membran bazal. Mucoasa de la nivelul poriuniivaginale a colului este diferit fa de mucoasa canalului cervical. Aceast diferen se refer nprimul rnd la structura epiteliului care cptuete cele dou poriuni.

Musculara. Cervixul are structur conjunctivo-vascular care constituie componentapredominant, n care se observ fibrele musculare slab reprezentate, provenind din fibrelestraturilor extern i intern ale miometrului sau aparinnd pereilor vasculari.

Seroasa colului este reprezentat la nivelul feei anterioare i a marginilor laterale de oadventice alctuit din esut conjunctiv lax. La nivelul feei sale posterioare, colul este acoperit dectre peritoneu.

Epiteliul de cptuire al poriunii vaginale a colului uterin sau exocolul, este de tip scuamosstratificat necheratinizat, asemntor celui vaginal. Epiteliul canalului cervical sau endocolului estede tip cilindric unistratificat, asemntor celui endometrial. n afara acestora, la nivelul colului segsete i un al treilea tip de epiteliu, epiteliul scuamos metaplazic [33, 91].


5/21

5

Epiteliul stratificat scuamos necheratinizat al exocolului este asemntor celui vaginal, cucare de altfel se continu. El poate prezenta modificri n ceea ce privete nlimea i gradul dedifereniere celular, care variaz n funcie de vrsta i de starea fiziologic a femeii. Epiteliulexocolului sufer o continu remodelare de-a lungul ntregii perioade reproductive a femeii, prinproliferare, maturare i descuamare. nlocuirea lui prin proliferarea celulelor stratului bazal are loc

la fiecare 4-5 zile, sub influena stimulului estrogenic.Jonciunea scuamo-columnar este situat la limita dintre epiteliul scuamos al exocolului iepiteliul unistratificat columnar mucosecretant al endocolului, de obicei localizat la nivelulcriticului cervical extern (fig 3).

Zona de tranziie a cervixului este situat la limita jonciunii scuamo-columnare originalesau eventual a epiteliului scuamos metaplazic cu epiteliul endocervical nemodificat.

Epiteliul endocervical difer de cel scuamos al exocolului, tranziia dintre cele dou fiindgradual sau abrupt. Epiteliul de cptuire endocervical, att cel de suprafa ct i de la nivelulcriptelor, este unistratificat, alctuit n cea mai mare parte din celule cilindrice mucosecretante, careconstituie n jur de 90-95% din populaia celular de la acest nivel (fig 4). Alturi de acestea au fostpuse n evideni alte tipuri celulare, cum sunt: celulele subcolumnare, celulele ciliate nesecretorii

i celulele neuroendocrine.Fiziologia colului uterin. Ciclul colului uterin. n faza proliferativ, epiteliul, glandele istroma cervical prezint modificri histologice: glandele se hipertrofiaz, ncep s secrete mucus;aceast secreie este maxim n faza de ovulaie (test de ovulaie), atingnd 120mg/24h. Subaciunea estrogenilor, secreia este filant, translucid, cu vscozitate sczut, i cu elasticitatemaxim. Cristalizarea se face n foi de ferig. n aceast faz, mucusul conine cea mai marecantitate de ap (98%), iar pH-ul este alcalin (7.5 8) [72].

1.3. DEZVOLTAREA COLULUI UTERINColul uterin se difereniaz sub aciunea cromozomilor sexuali nc de la nceputul vieii

intrauterine. Dezvoltarea embriologic a aparatului genital esta complex, cuprinznd un stadiuindiferent, incipient, independent de sexul genetic al embrionului, apoi, n funcie de sexul gonadic,un stadiu de difereniere masculini feminin [160, 114].

n cursul dezvoltrii parcurg o perioad indiferent sau gonadal nedifereniati o perioaddifereniat sau gonadal difereniat. Colul uterin este o entitate embriologic care ncepe s seformeze nc din perioada fetal precoce, n jurul a 12 sptmni de gestaie, procesul fiind dealtfel asociat cu dezvoltarea ntregului sistem mullerian [75, 114].

CAPITOLUL 2PATOLOGIA TUMORAL LA NIVELUL COLULUI UTERIN

2.1 TUMORI MALIGNE NTLNITE LA NIVELUL COLULUI UTERINCancerul de col uterin. Mai mult de 90% din carcinoamele cervicale sunt datorate infeciei

cu tipurile HPV. Cancerul de col HPV negativ se ntlnete mai ales la femei n vrst, asociindu-se cu un prognostic sever [117, 130].

Carcinomul invaziv al exocolului este exofitic, cel al endocolului endofitic. Invadeazstroma cervical, paracervical, parametrele, corpul uterin, vaginul i mai tardiv vezica urinarirectul. Penetraia limfatic se produce i la tumori mici, cu metastaze n limfoganglionii pelvici[90, 143].


6/21

6

Carcinomul in situ nu prezint de regul o simptomatologie clinic proprie, ci doarsemne n legtur cu o infecie cervico-vaginal sau sngerri perimenopauzale. Maladiapreinvaziv se depisteaz prin screening de rutin, prin citologie cervico-vaginal [146, 157].

Carcinomul microinvaziv. Leziunile CIN se asociaz n 6-7% din cazuri cu invaziasuperficial a corionului mucoasei, pn la 3mm n adncime pe piesa de biopsie (conizaie,

histerectomie), fr invazia spaiilor limfatice capilare i cu margini libere la biopsia conic.Invazia tumoral la adncimea de 3-5mm, crete riscul de metastaze limfoganglionare [39, 67].Carcinomul invaziv apare macroscopic ulcerativ endofitic, exofitic compact sau papilar,

exteriorizat n vagin sau nodular, ca expresie a histogenezei endocervicale. Leziunea poate fi uni-sau multifocal, circumferenial sau extins la canalul endocervical [16, 159]. Poate infiltraregiunile nvecinate. Histologic, se prezint ca form scuamoas, cu variantele sale:

- carcinom epidermoid cheratinizat cu celule mari (relativ radio-rezistent, recuren localdup Rx);

- carcinom epidermoid necheratinizat, cu celule mari (fig. 7);- carcinom epidermoid cu celule mici (morfologic i funcional identic cu carcinomul

nedifereniat cu celule mici, argirofil sau neuroendocrin);

- carcinomul scuamos, variant papilari verucoas (foarte rare);- carcinomul bazaloid asemntor cu carcinomul bazocelular al tegumentelor, foarte rar,infiltrativ, cu cordoane i cuiburi de celule bazaloide, dispuse n palisad periferic. Diagnosticdiferenial se face cu carcinomul adenoid chistic cu cilindri hialini i pattern cribriform i cucarcinomul cu celule mici, nedifereniat (zone de necroz, pleomorfism, coeziune slab celular).

Neoplazia glandular a cervixului cuprinde proliferri de tipul neoplaziei intraepiteliale(CGIN) i a adenocarcinomului in situ cu variante morfo-funcionale de difereniere aadenocarcinoamelor. Se ntlnesc i adenocarcinoame metastatice cervicale [25, 54].

Carcinoamele nedifereniate ale cervixului: cu celule mici, cu celule lcuite cucitoplasm ground-glass i limfoepitelial-like [81, 183].

Carcinomul pe col restant este considerat real dac primele simptome apar dup 3 saumai muli ani de la histerectomie [120, 148].

Tumori maligne ale esuturilor moi: sarcom stromal, leiomiosarcom, tumor mixtmezodermal, rabdomiosarcom embrionar, adenosarcom, limfom non-Hodgkin (dac e primitivare prognostic mai bun) [1, 64].

Limfoame i leucemii. Limfoamele i leucemiile cervicale sunt cel mai adesea secundarebolii sistemice, dar au fost citate i cazuri cu debut la acest nivel pentru limfoame, rareori pentruleucemii. Ele sunt diagnosticate cu predilecie premenopauzal n jurul vrstei de 40 de ani, culimite foarte largi cuprinse ntre decadele III i IX de via [144, 110].

Tumori secundare (metastazele). Majoritatea metastazelor cervixului au punct de plecaretumori primitive ale aparatului genital feminin [77, 187], n special endometrul, ovarele, vaginul,glanda mamari trompele uterine (fig. 8) [103, 125]. Rareori, metastazele cervicale pot provenide la tumori primitive din afara aparatului genital feminin, printre acestea se numr cancereleprimitive gastrice, intestinale, pulmonare, hepatice, renale [20, 24, 44].

2.2 STADIALIZAREA CANCERULUI DE COL UTERINStadializarea cancerului de col uterin servete la atingerea mai multor obiective ca:

elaborarea planului terapeutic, evaluarea rezultatelor, fixarea prognosticului tiinific i decercetare, schimburi de informaie ntre centrele de tratament.


7/21

7

Pentru o stadializare corect sunt obligatorii: examenul ginecologic complet (valve, tueuvaginal i rectal de preferat cu bolnava n anestezie general pentru aprecierea mai exact aextinderii locale) i examinari paraclinice.

n literatur sunt folosite dou stadializri : FIGO (Federation Internationale deGynecologie et d'Obstetrique ) i TNM (clasificarea instituit de ctre AJCC - American Joint

Committee on Cancer) [12].2.2.1 STADIALIZAREA FEDERAIEI INTERNAIONALE A GINECOLOGILOR I

OBSTETRICIENILOR (FIGO)Sistemul FIGO este cel mai larg acceptat, ns face abstracie de sistemul ganglionar

limfatic, limitndu-se la evaluarea tumorii primare. Stadializarea FIGO este bazat pe o atentexaminare clinici pe procedurile radiologice specifice, fiind utilizat mai mult de ginecologi iradioterapeui:

Stadiul 0: carcinom in situ intraepitelial;Stadiul I: cancer invaziv strict limitat la col;Stadiul II: invazia vaginului pn la treimea superioari/sau a parametrelor fr a ajunge

la peretele excavaiei pelvine;Stadiul III: invazia treimii inferioare a vaginului i/sau parametrelor pn la pereteleexcavaiei; indiferent de invazia vaginului sau parametrelor se ncadreaz n stadiul lll (urinar),toate cazurile care prezinta modificri urinare;

Stadiul IV: extensie n afara aparatului genital; interesarea vezicii urinare i/sau rectului;metastaze la distana, extrapelvine.

2.2.2 CLASIFICAREA TNM (UICC)Stadializarea TNM a fost propus de Uniunea Internaional Contra Cancerului (UICC):Tumora primara (T);Statusul ganglionar (N);Metastaze la distan (M).

2.2.3. CLASIFICAREA MD ANDERSON CANCER CENTER (MDACC)Cele mai importante modificri introduse n clasificarea FIGO de ctre G. H. Fletcher

(Universitatea Texas - MD Anderson Cancer Center) n anii 1980, se refer la definirea tumorilorcu invazia parametrului proximal ca stadiu IIA, includerea n stadiul II a tumorilor mai mari de 6cm ("col n butoia") i diferenierea n cadrul stadiului III a invaziei unui singur parametru pn laperetele pelvin (IHA) de invazia ambelor parametre (IIIB).

2.2.4. CLASIFICAREA INSTITUTULUI GUSTAVE ROUSSY (IGR)Clasificarea Institutului Gustave Roussy (IGR) este o variant a clasificrii MD Anderson

Cancer Center, care include n stadiul IIp att invazia treimii proximale a parametrului - IIp(p), cti invazia treimii superioare a vaginului - IIp(v)

2.2.5. STADIALIZAREA HISTOLOGIC POST-CHIRURGICALEvaluarea chirurgical are nu numai rol prognostic, dar i terapeutic: reducerea volumului

tumoral, identificarea cazurilor care necesit tratament adjuvant (factori de risc pentru recidivalocal - bont vaginal, loje parametriale, extindere lombo-aortici factori de risc la distan numri topografie ganglioni invadai, invazia vaselor limfatice sanguine), delimitarea volumului intpentru radioterapie i a indicaiei de chimioterapie.


8/21

8

2.3. IMUNITATEA ANTITUMORALInvazia i metastazarea reprezint fenomene biologice definitorii ale neoplasmelor

maligne, determinnd evoluia clinic a tumorilor i fiind responsabile pentru majoritateaeecurilor terapeutice i a deceselor prin cancer [167, 126].

Invazia este definit ca extinderea celulelor tumorale n afara limitelor anatomice naturaleale esutului de origine i constituie prima etap a procesului complex care este metastazarea.Procesul de angiogenez (neovascularizaie) este indus de tumor printr-o varietate de

factori. Fenomenul de formare a unei reele vasculare tumorale proprii, pornind de la structuripreexistente, se numete angiogenezi el difer de vasculogenez care implic dezvoltarea deformaiuni vasculare din structuri embrionare. Mecanismele angiogenezei tumorale suntasemntoare cu cele normale, dar sunt necontrolate i activate aleator [6, 17].

Dac este evident existena unei reacii imune antitumorale, se pune problema uneiexplicaii a faptului c, de multe ori, aceast reacie este pn la urm ineficace. n acest sens, nultimul timp, o serie de cercetri experimentale au oferit unele explicaii asupra mecanismelor princare cancerul scap aciunii supravegherii imunologice.

S-a demonstrat importana imunitii de tip celular n rezistena antitumoral, ca i oanumit implicare a imunitii umorale. Ca i n alte tipuri de reacii imune, histiocitele activate subform de macrofage atac celulele tumorale, pe care le fagociteaz, transmind apoi semnalelimfocitelor T sub forma unei informaii antigenice. n acelai timp, celulele citotoxice naturale(NK) intervin, asemeni macrofagelor, fr o sensibilizare prealabil, prezentnd o demonstrataciune litic contra unui numr important de tumori umane i constituind, alturi de macrofage,prima linie de rezisten mpotriva proliferrii maligne.

2.4. EPIDEMIOLOGIE I REPERE LEGISLATIVE ACTUALEn Romnia cancerul de col uterin reprezint 15% din totalul tumorilor maligne, fiind pe

primul loc n cadrul cancerelor genitale feminine (aprox 67% din cancerele sferei genitale) i adoua cauz de deces prin cancer la femei. Importana problemei rezult din faptul c neoplasmulcolului uterin reprezint una din principalele cauze de deces prin cancer a populaiei feminine[194, 195].

Acest lucru este cu att mai frustrant cu ct colul uterin este un organ accesibil examenuluiclinic, iar testul de depistare a leziunilor preneoplazice este simplu, uor repetabil, nedureros pentrupacient i deosebit de fiabil. n plus, se tie c leziunile preneoplazice ale colului uterin sedezvolt pe parcursul a 7-10 ani, oferindu-le specialitilor suficient timp s le identifice i s letrateze n faze timpurii, prin acte terapeutice simple, avnd ca rezultat vindecarea lor.

2.4.1. FACTORI DE RISC IN CANCERUL DE COL UTERINDin punct de vedere etiologic exist relaii certe ntre frecvena cancerului de col uterin i

activitatea sexual a femeii, deprinderile igienice legate de sexualitate, conditiile de via, factoriifamiliali, economici i sociali.

Factori de risc n cancerul de col uterin: rasa i factorii socio-economici, comportamentulsexual i activitatea sexual, fumatul i dieta, contraceptivele, imunosupresia, infeciile virale.

2.4.2. SCREENINGUL N CANCERUL DE COL UTERINn 2003, minitrii sntii din statele membre UE au recomandat guvernelor naionale s

implementeze programe de screening la scar larg, destinate s faciliteze o depistare precoce acancerului la persoanele predispuse la mbolnvire din cauza unor factori precum vrsta i sexul.


9/21

9

22 de ri s-au conformat recomandrilor emise pentru cancerul de sn, 15 pentru cancerulde col uterin i 12 pentru cancerul colorectal (fig. 11). Aceste forme des ntlnite ale bolii pot fideseori detectate cu ajutorul unor proceduri relativ precise i simple, cum ar fi frotiul vaginal imamografia. Minitrii au recomandat realizarea a aproximativ 125 de milioane de controale pe anpentru persoanele care fac parte din grupurile int.

n Romnia, n 2003, prin Ordinul Ministerului Sntii nr. 760 / 2003, publicat nMonitorul Oficial, Partea I nr. 613 din 29/08/2003, privind Normele metodologice de realizare aactivitilor de screening n cadrul subprogramului 2.2 - Prevenie i control n patologiaoncologic [204], debuteaz n cadrul unui Program Naional de Sntate, alturi de screeningul ncancerul glandei mamare, screeningul n cancerul de prostat, screeningul n cancerul colo-rectal,Programul de Screening n Cancerul Colului Uterin.

n 2009, prin Ordinul Ministrului Sntii nr. 881 / 2009, publicat n Monitorul Oficial,Partea I nr. 547 din 06/08/2009, se aprob Normele metodologice pentru realizarea i raportareaactivitilor specifice n cadrul subprogramului de screening pentru depistarea precoce activ acancerului de col uterin [206]. Subprogramul naional de screening pentru depistarea precoceactiv a cancerul de col uterin, se realizeaz n scopul prevenirii i combaterii acestei afeciuni

maligne i are ca obiectiv principal reducerea incidenei formelor invazive de boali mortalitiidatorate acestora. Screeningul pentru depistarea precoce activ a cancerului de col uterin const ntestarea prin metoda frotiului cervico-vaginal Babe-Papanicolau a populaiei feminine.

2.4.3. GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT AL CANCERULUI DE COLUTERIN

Ghidul de diagnostic i tratament a cancerului de col uterin, prevzut la anexa nr. 8 dinO.M.S. nr. 1059 / 2009, asemeni celorlalte ghiduri de practica medical, are rolul de reglementaprin act normativ abordarea pacientului ntr-o optic unitar.

Studii epidemiologice au demonstrat, c incidena cancerului de col uterin este semnificativmai crescut la femeile cu status socio-economic sczut, cu debut precoce a vieii sexuale,promiscuitate sexual, sarcini, nateri multiple i la fumtoare.

Cancerul de col uterin are n general un prognostic bun, supravieuirea la 5 ani fiind de100% n stadiul 0,91% n stadiul I, 83% n stadiul IIA, 66% n stadiul IIB, 45% n IIIA, 36% nIIIB i 10-14% n stadiul IV. Din acest motiv obiectivul principal al tratamentului cancerului de coluterin este curativ (asigurarea controlului loco-regional), cu excepia stadiului IV, n caretratamentul este paleativ.

ntruct cancerul colului uterin are o lung perioad de evoluie sub forma unor leziuniprecursoare, depistarea i tratarea leziunilor precursoare reprezint o msur extrem de eficient deprevenire a cancerului de col invaziv.

CAPITOLUL 3EXAMENUL CLINIC I INVESTIGAIILE MORFO-CLINICE N EVALUAREA

PATOLOGIEI CERVICALE

Neoplasmul de col uterin este un cancer care se poate evita, putnd fi diagnosticat precoce.Mult timp neoplasmul de col rmne fr o simptomatologie evident, mut clinic", i trebuiedepistat prin consultaie activ si screening [118, 119].

Simptomatologia precoce, care apare n momentul necrozrii esutului canceros include:- leucoreea - este la nceput albicioas, apoi rozat si n final fetid.


10/21

10

- hemoragia - este anarhic, iniial fiind declanat de spltura vaginal, contactul sexualsau examenul genital. Este o hemoragie n cantitate mic, cu snge rou, aprnd prin efraciivasculare. La nceput hemoragia este trenant insidioas, pentru ca n stadiile tardive s fieabundent, ameninnd chiar viaa [8, 138].

- durerea - apare dup invazia primei treimi a parametrului. Variantele de neoplasm

cervical cu extensie lateral (stadiile B) evolueaz cu durere mai devreme.Examenul cu valve evideniaz modificrile cervicale.Cel mai important test screening pentru diagnosticul n mas al neoplasmului de col este

examenul ginecologic i citologic vaginal, examen care trebuie s se fac cel puin de dou ori pean la femeile ntre 35-50 de ani i o dat la 2 ani la restul populaiei feminine [22, 201].

Dac la examenul cu valve se constata modificri ale exocolului, se trece la efectuareatestului Lahm-Schiller, care const n badijonarea colului cu o soluie slab de Lugol.

Att pentru identificarea leziunilor benigne, ct i pentru localizarea leziunilorcarcinomatoase de col uterin, examinrile ginecologice se cer completate de metode auxiliare dediagnostic prin ultrasonografie, colposcopie, biopsie .a.

Multiplele particulariti morfologice, precum i o serie de observaii clinico-

epidemiologice constituie argumente n favoarea existenei unei secvene evolutive ntreprecursorii malignitii (displaziile), carcinoamele in situ i carcinoamele invazive. Pentruevaluarea corect a patologiei cervicale i totodat a aprecierii evoluiei displaziilor, carcinoamelor,precum i pentru interpretarea prognosticului i instituirea unei terapii eficiente, se apeleaz astzila investigaii de ultim generaie n biologie cum ar fi tehnicile de citogenetic i biologiemolecular [151, 180, 109].

Tehnicile imunohistochimice i aduc aportul n diagnosticul i tipizarea histologic atumorilor i n stabilirea originii metastazelor [21, 92]. Se pot folosi anticorpi primari fa de:citokeratinele cu greutate molecular joas sau nalt, antigenul membranar epitelial, antigenulleucocitar comun, chromogranina A, antigenele melanomului malign (HMB45), diferitele clone dedifereniere CD ale celulelor rspunsului imun, microfilamentele citoscheletului din celulelecontractile, .a. n conjugare cu metodele histochimice, de imunofluorescen i microscopieelectronic, imunohistochimia poate preciza att diagnosticul de leziune ct i receptivitateastructurilor tisulare la diferite metode terapeutice.

Reacia PRINS (Primed In Situ Labeling) a fost introdus de Jorn Koch n 1989 pentruidentificarea in situ a cromozomilor. Tehnica PRINS este eficient doar n depistarea in situ asecvenelor repetitive, deci poate identifica cromozomii deoarece secvenele amorsorilor suntcunoscute cu precizie. Au fost testai amorsori specifici pentru majoritatea cromozomilor umani.Spre deosebire de PRINS, reacia FISH (Flusorescein In Situ Hibridisation) (fig. 20) estecondiionat de necesitatea de a dispune sonde genomice specifice apoi de a le marca nainte dehibridizare. Marcajele prin FISH i PRINS se pot efectua conjugat pe un preparat, subliniindu-seastfel caracterul complementar al celor dou tehnici.

CAP. 4MATERIAL I METOD

4.1. STUDIUL CLINIC I EPIDEMIOLOGICMaterialul cercetat n teza noastr a fost procurat din evidena Spitalului Clinic de

Obstetrici Ginecologie Oradea, Spitalului Clinic Judeean de Urgen Oradea Secia Clinicde Oncologie, Registrului Judeean de Cancer Bihor, i a Direciei de Sntate Public Bihor.


11/21

11

Studiul clinic s-a efectuat pe un numr de 958 de paciente, diagnosticate cu leziunitumorale cervicale maligne, internate n Spitalul Clinic de Obstetrici Ginecologie Oradea i/saun Secia Clinic de Oncologie a Spitalului Clinic Judeean de Urgen Oradea, n perioada 2002 2008, cu vrsta cuprins ntre 20 i 87 de ani, att din mediul urban, ct i din mediul rural.

Pentru studiul epidemiologic s-a folosit materialul arhivistic din evidenele Registrului

Judeean de Cancer Bihor, ct i al Direciei de Sntate Public Bihor.Datele pacientelor diagnosticate cu neoplasm de col uterin au fost nregistrate ntr-unmodel de fi individual pe care am conceput-o ca instrument de lucru, n care am introdus dateleobinute pentru prelucrarea i interpretarea lor (tabel nr. III).

Pe lng datele personale: vrst, domiciliu, ocupaie, condiii de via i munc, ammenionat observaii cu privire la diagnosticul clinic, rezultatul examenului histopatologic irezultatul examenului imunohistochimic.

Cazurile de cancer de col uterin au fost mpite, n funcie de grupa de vrst, n 6 loturi.S-a urmrit prin analiza Foilor de Observaie Clinic Ginecologie, strngerea de date

concludente n ceea ce privete factorii de risc n cancerul de col uterin. Printr-o analizcomparativ a cazurilor noi, a cazurilor depistate la deces, a deceselor cu cancer de col uterin i a

depistrii n funcie de stadiul de evoluie al bolii, s-a ncercat prezentarea unei situaii ct maidetaliate la nivelul judeului Bihor pentru perioada studiat (2002 2008).

4.2. STUDIUL HISTOLOGIC I IMUNOHISTOCHIMICPe parcursul anilor 20022008 au fost investigate histopatologic un numr de 958 cazuri

de leziuni maligne cervicale, la femei cu vrsta cuprins ntre 20 i 87 ani. Examenulimunohistochimic a fost efectuat la un numr de 12 paciente.

Utilizarea n cazuistica studiat a tehnicii de IHC a fost indicat pentru confirmarea unuidiagnostic deja prezumtiv n: 5 carcinoame cervicale stadiul II i III cu identificarepancitokeratinei AE1/3 , CK7/CK20,CK 5/6,CEA; 3 cazuri de micrometastaze ganglionare ngrupul ganglionar supraclavicular i laterocervical i respectiv iliac intern i inghinal, cu punct deplecare tumora primar care a fost un carcinom de col uterin; 2 cazuri investigateimunohistochimic cu anticorpi monoclonali pentru virusul HPV, subtipurile 16, 18; 2 cazuri decarcinoame de col uterin cu identificarea citocheratinelor CK (CK7, CK20,CK 5/6); EMA(Epithelial Membranar Antigen),PCNA, Ki-67.

Piesele bioptice au fost prelucrate primar n urmtoarea manier: fixare n formol 10%tamponat (pH 7,2) i/sau soluie Bouin, incluziune n parafin, i secionare. Pentru fiecare caz, nparte, au fost efectuate mai multe seciuni seriate, destinate coloraiilor morfologice iimunohistochimice. Seciunile au fost colorate pentru studiul morfologic cu metodele enumeratemai sus.

Procesarea esuturilor s-a efectuat prin deshidratare cu ajutorul soluiilor de alcool,clarifiere n toluen/xilen i incluziune n parafin. Pentru a minimaliza denaturarea antigenilor,esuturile nu s-au expus la temperaturi mai mari de 60C n cursul incluzionrii n parafin. S-aefectuat apoi secionarea seriat la microtom (cu grosimea de 4 microni) pentru diagnosticulprimar. Seciunile au fost montate pe lame pretratate, de tip Superfrost Plus.

n vederea colorrii cu hematoxilin-eozin, preparatele histologice au fost deparafinate irehidratate.

Colposcopia. Ca metod de diagnostic, poate evalua n mod adecvat exocervixul, dar i oporiune a endocervixului n vecintatea zonei de tranziie scuamo-cilindric, furniznd statisticsemnificativ date importante n diagnosticul precoce al cancerului de col uterin.


12/21

12

La un numr de 7 paciente cu vrste cuprinse ntre 24 i 72 ani, cu neoplasme de col uterin,cu limfoganglioni suspectai de metastazare, am efectuat un bilan lezional rapid intraoperator.Ulterior, s-a corelat diagnosticul citologic cu cel histopatologic al pieselor fixate i incluse laparafin, urmrindu-se i evoluia clinic, alturi de recidivele aprute n unele tumori maligne cugrad de difereniere medie sau nedifereniat.

Puncia aspirativ cu ac fin (PAF) a fost practicat n cazul adenopatiilor sau formaiunilortumorale inghinale suspectate a avea o legtur cu patologia tumoral a colului uterin.Tehnica PAF. Se efectueaz cu ac subire (22G), dup anestezie local minim. Acul

trebuie s fie prevzut cu mandren pentru a nu se preleva celule de pe traiectul de puncie.Manevra este repetabil fr complicaii locale. Aspiratele depuse pe lame degresate, sunt fixateprin uscare la temperatura camerei (unele sunt fixate cu alcool etilic imediat dup recoltare pentru afi colorate Papanicolaou), colorate apoi cu una dintre metodele specifice investigaiei citologice:May-Grnwald-Giemsa, APT-Drgan, Babe-Papanicolaou. Examinarea pe lam umed sau cuimersie se poate efectua imediat. PAF poate precede puncia-biopsie sau este singura investigaiecare se practic, n funcie de caz, orientnd procedura terapeutic.

Citoamprentajul (CA) este o metod util mai ales intraoperator, pentru diagnosticul

tumorilor ce nu-i elimin celulele prin secreie dect rareori. Din partea examinatorului se cere obun cunoatere a texturii i compoziiei tisulare din zona anatomic investigat. Utilitateacitodiagnosticului prin amprentare n unele leziuni superficiale vulvo-vaginale sau de col uterinulcerate, cu evoluie trenant, greu de ncadrat clinic, este cu att mai mare cu ct poate orientaterapia pre-excizional (asanarea unei infecii, radioterapie, .a.).

Recoltarea materialului citologic de exfoliere. Frotiul vaginal se recolteaz pe masaginecologic prin examinarea vaginal a exocolului, sub control vizual. Materialul citologic serecolteaz de la suprafaa exocolului (frotiul E) i din canalul cervical (frotiul C). Se poate efectuai un frotiu suplimentar din fundul de sac vaginal posterior (frotiul V), n care se pot gsi celuleexfoliate din ntregul tract genital intern. Frotiul E conine celule scuamoase i celule patologicedin leziunile exocolului, iar frotiul C conine celule cilindrice i celule din leziuni endocervicale.Frotiul V conine celule atipice din toate compartimentele organelor genitale interne. Metodele derecoltare difer n funcie de cerinele de stabilire a diagnosticului.

Examenul citologic. Indicaia cea mai important o reprezint depistarea cancerului de coluterin la femei aparent sntoase (screening). n practica de la noi din ar, fiecare control clinicginecologic este nsoit de o descriere amnunit a citologiei secreiei cervico-vaginale. Coloraiilealese au fost APT-Drgan, Papanicolaou i Giemsa rapid.

Colorarea frotiurilor. La cazurile investigate, pentru colorarea frotiurilor au fost utilizateurmtoarele metode: metoda APT-Drgan, metoda Babe-Papanicolaou, hematoxilina Harris,coloraia Quick Papanicolaou, metoda Giemsa.

Metode histologice i histochimice pentru seciuni la parafin. Pentru preparatelehistologice durabile, fragmentele au fost obinute prin biopsie. Incluzionarea pieselor recoltate s-afcut la parafin, iar seciunile au fost prelucrate pentru diferite metode morfologice uzuale HE ivan Gieson i histochimice.

Tehnicile de colorare imunohistochimic permit vizualizarea antigenelor tisulare saucelulare. Ele se bazeaz pe imunoreactivitatea anticorpilor monoclonali cu antignele specifice iproprietile chimice ale enzimelor sau complexelor enzimatice care reacioneaz cu substratecromogenice necolorate, pentru a produce compui finali colorai.

n toate cazurile, datele obinute ca urmare a tehnicii imunohistochimice au avut oimportan deosebit terapeutici prognostic. La ora actual, cea mai mare parte a problemelor


13/21

13

de diagnostic n patologia chirurgical poate fi ns rezolvat doar prin conjugarea informaiilortehnicii imunohistochimice cu cea imunocitochimic ntr-un consens de explorri destul de vaste.

Analiza imaginii microscopice a fost efectuat cu ajutorul camerei Panasonic SystemCamera F15High Sensitivity, la mrire X400, n format JPEG adaptat la un microscop opticPhywe B1. Metoda de selecie a cmpurilor s-a bazat pe sistemul hot-spot, alegndu-se cmpurile

cu densitatea maxim pentru reacia pozitiv.CAP. 5

REZULTATE

5.1. STUDIUL CLINIC I EPIDEMIOLOGICCazuistica luat n studiu n perioada 2002 2008 cuprinde un numr de 958 de paciente

diagnosticate cu leziuni tumorale cervicale maligne, cu vrsta cuprins ntre 20 i 87 de ani.Repartiia pacientelor cu leziuni cervicale maligne pe loturi, n funcie de grupele de vrst

este prezentat n tabelul nr. VIII.Pacienii situai n grupa de vrst 40-49 de ani totalizeaz un numr de 318 cazuri de

leziuni cervicale maligne, situndu-se pe primul loc din acest punct de vedere.Repartiia cazurilor dup mediul de provenien (tabel nr. IX) arat o predominana celorprovenite din mediul urban (564 de cazuri), fa de cele din mediul rural (394 de cazuri).

Am urmrit prin analiza Foilor de Observaie Clinic Ginecologie strngerea de dateconcludente n ceea ce privete importana factorilor de risc n apariia cancerului de col uterin.Din motive obiective (ne-consemnarea n foaie, lipsa de colaborare cu pacientele), factori ca: rasa,factori socio-economici, dieta, uzul contraceptivelor, infeciile virale, imunosupresia, nu au putut fidecelate dect n procentaj nesemnificativ pentru studiul de fa.

Dintre cele 958 de paciente diagnosticate cu leziuni cervicale maligne, un numr de 72 depaciente susin declarativ faptul c fumeaz ntre 5-10 igri pe zi, iar 19 peste 20 de igri pe zi, ntotal 91 de cazuri.

194 de paciente prezint sarcini i nateri multiple. Alte date cu privire la comportamentulsexual sau activitatea sexual (vrsta primului contact sexual, numrul partenerilor sexuali,csnicie sau igien) sunt dificil de decelat, datorit lipsei de colaborare a pacientelor.

Neoplasmul de col uterin a fost depistat la deces n 6 cazuri n 2002, n 7 cazuri n 2003,2004 i 2006, n 10 cazuri n 2005, 2007 i 2008.

Din acestea, n 2002 - 4 cazuri au fost n mediul urban i 2 n mediul rural, n 2003 - 3cazuri au fost n mediul urban i 4 n mediul rural, n 2004 - 5 cazuri au fost n mediul urban i 2 nmediul rural, n 2005 - 8 cazuri au fost n mediul urban i 2 n mediul rural, n 2006 - 2 cazuri aufost n mediul urban i 5 n mediul rural, n 2007 i n 2008 - 7 cazuri au fost n mediul urban i 3n mediul rural.

Decesele cu neoplasm de col uterin n intervalul studiat oscileaz de la 34 cazuri n 2002, la61 de cazuri n 2003, 43 cazuri n 2004, 55 cazuri n 2005, 44 cazuri n 2006, 50 cazuri n 2007, 45cazuri n 2008.

Din acestea, n 2002 - 6 cazuri au fost n mediul urban i 28 n mediul rural, n 2003 - 35cazuri au fost n mediul urban i 26 n mediul rural, n 2004 - 18 cazuri au fost n mediul urban i25 n mediul rural, n 2005 - 25 cazuri au fost n mediul urban i 30 n mediul rural, n 2006 - 26cazuri au fost n mediul urban i 18 n mediul rural, n 2007 24 cazuri au fost n mediul urban i26 n mediul rural, iar n 2008 - 25 cazuri au fost n mediul urban i 20 n mediul rural:


14/21

14

Leziunile cervicale maligne au fost depistate n 163 cazuri n stadiul 0, n 127 cazuri nstadiul I, n 219 cazuri n stadiul II, n 158 cazuri n stadiul III, n 74 cazuri n stadiul IV. n 217cazuri stadiul evolutiv este neprecizat.

Cancerul de col uterin este, n mod constant i n intervalul studiat n cadrul prezentei tezede doctorat, a doua localizare a tumorilor maligne la sexul feminin, dup neoplasmul mamar.

n perioada 2002 - 2008, n judeul Bihor, au fost diagnosticate 958 paciente cu cancer decol uterin, fa de 1163 cu neoplasm mamar:n perioada 2002 2008, n judeul Bihor, s-au nregistrat 391 de decese cauzate de

cancerul de col uterin i/sau de depistare a acestuia la deces.

5.2. STUDIUL HISTOLOGIC I IMUNOHISTOCHIMICStudiul histologic al frotiurilor cervicale la cazurile selectate ntr-un interval de timp de 7

ani a cuprins, ntr-o prim etap, determinarea stadiului evolutiv al tumorilor maligne cervicaledecelate.

Din totalul de 958 de cazuri luate n studiu, un numr de 163 de cazuri au fost ncadrate n

stadiul 0, 127 de cazuri n stadiul I, 219 n stadiul II, 158 de cazuri n stadiul III i 74 n stadiul IV.Dei un numr de 217 de paciente nu au putut fi ncadrate ntr-un stadiu evolutiv, acestecazuri nu au fost excluse din studiu, ntruct au un diagnostic clinic bine stabilit.

Cazuistica luat n studiu n perioada 2002 2008 cuprinde un numr de 958 de pacientediagnosticate cu leziuni tumorale cervicale maligne, cu vrsta cuprins ntre 20 i 87 de ani, dincare:

- 947 prezint diverse forme de carcinom cervical,- 9 au diagnosticul de sarcom cervical (leiomiosarcom),- 1 caz de tumor mixt epiteliali mezenchimal (carcinosarcom), i- 1 limfom uterin (corp i col).Cele 947 de cazuri de carcinom cervical sunt structurate pe sub-tipuri, dup cum urmeaz:

- 891 scuamos, din careo 152 microcarcinom,o 739 carcinom invaziv

- 56 adenocarcinom, din careo 14 adenocarcinom microinvazivo 42 adenocarcinom invaziv.

Numrul cel mai mare de leziuni tumorale maligne ale colului uterin l constituiecarcinoamele scuamoase invazive (739 de cazuri), urmat de microcarcinoame scuamoase (152 decazuri), adenocarcinoamele invazive (42 de cazuri), adenocarcinoamele microinvazive (14 cazuri),leiomiosarcoame (9 cazuri), carcinosarcoame (1 caz) i limfoame (1 caz).

n urma studiului nostru nu s-a putut contura un numr concret de cazuri n care tumoracervical este de fapt o metastaz secundar a unei alte forme de cancer, fie cu plecare din aparatulgenital feminin (ovar, vagin, sn, trompe uterin), fie cu plecare din stomac, intestin, pulmon, ficat,rinichi.

n general, tumora secundar cu localizare cervical are ca punct de plecare corpul uterin;n acest caz vorbim de fapt de invazie locali nu de metastazare.

Studiul imunohistochimic a fost indicat pentru confirmarea unui diagnostic deja prezumtivn:

- 5 carcinoame cervicale stadiul II i III cu identificare AE 1/3, CK7, CK20, CK5/6;p16


15/21

15

- 3 cazuri de micrometastaze ganglionare, punct de plecare tumora primar, fiind uncarcinom de col uterin (n grupul ganglionar supraclavicular i laterocervical i respectiv iliacintern i inghinal);

- 2 cazuri investigate imunohistochimic cu anticorpi monoclonali pentru virusul HPVsubtipurile 16, 18;

- 2 cazuri de carcinoame de col uterin cu identificarea citocheratinelor CK ; EMA(Epithelial Membranar Antigen), PCNA, Ki-67;Modificrile celulare asociate infeciei cu Human Papilloma Virus (HPV) au fost incluse n

categoria anomaliilor celulelor epiteliale, corespunznd la CIN1, 2, 3 pe fragmentele de biopsie cupensa, recoltate colposcopic sau n biopsiile de exerez chirurgical.

Leziunile cervicale maligne n studiul nostru au fost mai frecvente la categoriile de vrst20-29 ani i >70 ani.

Pacientele au avut vrsta cuprins ntre 20-87 ani, incidena maxim a neoplasmului de coluterin situndu-se ntre 40-49 ani. Importana examenului citologic rezid n faptul c permitedepistarea neoplaziilor de col uterin n stadii foarte precoce, de neoplazie intraepitelial (CIN).

Carcinomul in situ prezint celule parabazale, imature n frotiu. Citoplasma celulelor este

oranjofil sau cianofil, cu unele grade de maturare, apar nuclei liberi i hipercromi, membrananuclear este groas, cromocentri sunt mari, iar nucleolii sunt prezeni, uneori multipli. ncarcinomul in situ nucleii sunt mai mari i mai hipercromi dect n displazia sever. Celulelecarcinomului in situ sunt mai mici dect celulele bazale normale. Cromatina formeaz granulemari, rspndite n interiorul nucleului. Nucleul are n ansamblu aspect de blan de leopard.

Carcinoamele scuamoase prezint pe frotiu o bogat celularitate, dispersat pe un fondmurdar cu detritus necrotic sau hemoragic cu celule atipice. Prezena diatezei tumorale alturi decea inflamatorie a ngreunat examinarea frotiurilor prin CA i a impus tehnica stratului subire,dup splare i fixare a produsului recoltat. Tipul de celul dominant este celula scuamoasatipic, izolat sau n grupuri, n placarde sau fragmente de esut. Acest tip celular a putut fi maiuor surprins n CA realizat pe recidivele carcinomatoase de bont vaginal.

Prin investigarea a 429 de biopsii studiul nostru se dorete un mijloc de identificare aparticularitile tisulare ale cervixului n condiii tumorale. Datorit importanei interveniei unorageni microbieni sau virali, cu transmitere sexual n mare parte, n apariia leziunilor cervicalemaligne, am ndreptat studiul nostru ctre toate componentele tisulare din regiune: epiteliile denvelii glandulare, lamina propria a mucoaselor, vascularizaia arterio-venoasi limfatic cudispozitive vasculare speciale, esutul parametrial, limfoganglionii regionali.

Dintre leziunile cervicale examinate, 334 au fost carcinoame de tip scuamos invazivkeratinizat, 81 carcinoame scuamoase invazive nekeratinizatei, 14 - alte forme de carcinoame(tabel nr. XXXIII).

Evoluia clinic a acestor carcinoame, prognosticul i terapia depind de mai muli factoriposibil de identificat morfologic pe seciuni la parafin: vascularizaia tumoral, ploidia,diferenierea tumoral, infecia HPV asociat, metastazele limfoganglionare i nu n ultimul rndtipul histologic al carcinomului.

Diagnosticul de carcinom invaziv este dat de prezena celulelelor epiteliale maligne cuorigine scuamoas sau cilindric n esuturile extraepiteliale din peretele colului uterin, excluzndproliferarea carcinomatoas in situ.

Prin metode imunohistochimice am ncercat s stabilim subtipul de proliferare epitelialmalign invaziv. Fenotipul celular scuamos sau poligonal a fost identificat n carcinoameepidermoide mediu i bine difereniate, n timp ce fenotipul celular fibroblast-like a fost prezent nproliferrile carcinomatoase invazive, de obicei coexistnd i metastaze la distan.


16/21

16

Gradul de difereniere al tumorii, forma histologic, profunzimea invaziei n peretelevaginal i analiza reaciilor asociate procesului carcinomatos reprezint indicatori tisulari deprognostic. Pentru pacientele tratate cu histerectomie radical am analizat mai mult parametriihistologici pentru aprecierea prognosticului, constatndu-se:

- invazia spaiilor vasculare n 172 de cazuri,

- invazia limfoganglionar pelvin, inghinal, recurene pelvine, metastaze la distan n343 de cazuri, asociate cu sindrom algic pelvin si anemie marcat.n urma reaciilor cu anticorpi monoclonali pentru studiul citokeratinelor (CK7, CK8,

CK20 i pan-CK), vimentinei, desminei, -actinei musculare netede din citoplasma celulelorcarcinomatoase, am constat c leziunile maligne cervicale epidermoide investigateimunohistochimic prezint intens pozitivitate pan-CK i slab pozitivitate CK7, CK8.

O pozitivitate moderat la CK7 prezint adenocarcinomale de endocol, n timp cemodificarea fenotipic a celulei carcinomatoase pare s fie direct legat de agresivitatea tumoralicapacitatea ei metastazant.

CAP. 6

DISCUII6.1. STUDIUL CLINIC I EPIDEMIOLOGIC

Cancerul invaziv de col uterin este cauza majora de deces de cancer ginecologic la nivelmondial, cu aproape o jumtate de milion de cazuri diagnosticate n fiecare an. Ratele de incidenraportate n rile n curs de dezvoltare sunt mult mai mari dect cele din rile dezvoltate, ct iincidena i ratele de mortalitate sunt susceptibile de a fi subestimate n aceste ri.

Cancerul de col uterin progreseaza lent de la neoplazie cervical intraepitelial (CIN) lacancer invaziv, i screening-ul regulat la femeile asimptomatice, prin testul Babes Papanicolaou,permite diagnosticarea din faza precoce preinvaziva. n rile dezvoltate, cele mai multe cazuri decancer de col uterin apar la femeile care nu au fost supuse unui screening periodic.

Morbiditatea i mortalitatea prin cancer n Romnia sunt n continu cretere, lipsatendinei de ameliorare indicnd de fapt, lipsa de eficacitate a actualelor structuri de asistenmedical. Afeciunile cervicale se cer n primul rnd depistate ntr-o faz precoce (reparare tisular- remaniere, displazie) sau n faze premergtoare manifestrilor clinice ale bolii, n care tratamentuls poat fi radical sau chiar cu pretenie de sterilizare oncologic.

n cazuistica studiat n perioada 2002-2008, predomin grupa de vrst 40-49 de ani 33,19% (tabel nr. XXXIV).

Pe parcursul anilor 2002-2008 am observat o preponderen a mediul urban fa de rural(tabel nr. XXXV), cu excepia anului 2006 51,30% rural, 48,70% urban [135].

La 9,50% dintre pacientele diagnosticate cu leziuni cervicale maligne este consemnat nfoaia de observaia consumul de tutun, dintre care 28,88 % mai mult de 20 de igri/zi (grafic nr. 30).

n ceea ce privete comportamentul sexual sau activitatea sexual, studiul nostru nu a pututvalida datele existente n literatura de specialitate referitoare la importana vrstei primului contactsexual, numrului partenerilor sexuali, csniciei sau igienei n apariia cancerului de col uterin, dinlips de date. Singurul criteriu decelabil a fost multiparitatea: 20,25% din paciente prezint sarcinii nateri multiple.

Numrul de cazuri noi de cancer de col uterin pe parcursul perioadei studiate, n raport cunumrul de cazuri noi de cancer per total, n judeul Bihor, cunoate o uoar cretere n 2003 fade 2002, urmnd apoi un trend descresctor, ajungnd n 2008 la 5.92% (tabel nr. XXXVI).


17/21

17

n urma studierii numrului de cazuri de neoplasm cervical depistate la deces, a reieit otendin cresctoare, cu excepia perioadei 2005-2006 (tabel nr. XXXVII).

Numrul de decese datorate cancerului de col uterin nregistreaz o cretere semnificativn 2003 (35,67%) fa de 2002 (21,25%), pentru ca dup aceea s oscileze n jurul valorii de 35-38% (tabel nr. XXXVIII).

Distribuia deceselor cu cancer de col uterin pe mediul de provenien este n favoareamediului rural: 16,60 % din totalul cazurilor n urban i 18,06 % din totalul cazurilor n rural.Redm n graficul 38 distribuia deceselor cu cancer de col uterin pe mediul de provenienraportat la numrul total de decese cu cancer de col uterin:

n intervalul studiat (2002-2008), leziunile cervicale maligne ocup, n mod constant, loculal II-lea ca localizare a tumorilor maligne la sexul feminin, dup neoplasmul mamar. Raportat lanumrul total de cazuri de cancer la nivelul judeului Bihor, remarcm meninerea cazurilor deneoplasm de col uterin n intervalul 5,87% - 9,10%, fa de neoplasmul mamar cu valoriprocentuale cuprinse ntre 8,26% i 10,92% (tabel nr. XXXIX).

Cancerul de col uterin continu s se menin ca i a doua cauz de deces la sexul feminin,dup cancerul mamar, excepie fcnd anul 2008, cnd pe primul loc se situeaz cancerul

bronhopulmonar, urmat de cancerul mamar i cancerul de col uterin.6.2. STUDIUL HISTOLOGIC I IMUNOHISTOCHIMIC

Din punct de vedere morfopatologic, am constatat preponderena net a carcinomuluicervical scuamos invaziv 77,14 % din totalul cazurilor (tabel nr. XL-XLI).

Din totalul carcinoame cervicale, 94,09% sunt de tip scuamos, iar 5,91% adenocarcinoame.Din totalul carcinoamelor scuamoase, 82,94% sunt carcinoame invazive, iar din totaluladenocarcinoamelor, 75% sunt de tip invaziv (tabel nr. XLI).

Stadiul de evoluie n care au fost depistate leziunile tumorale maligne este redat ngraficele nr. 37 - 44. Remarcm o cretere a procentului de cazuri depistate n stadiile incipiente (0i I) ncepnd cu anul 2006 pentru stadiul 0 (25% fa de 18 % n anul anterior) i cu anul 2007pentru stadiul I (22% fa de 12 % n anul anterior) [136].

Aceste date, chiar coroborate cu meninerea unui numr ridicat de cazuri depistat n stadiuavansat, ne demonstreaz eficiena Programului naional de screening n cancerul de col uterin,demarat n anul 2005.

Importana derulrii unui program de screening eficient n cancerul de col uterin, rezid nposibilitatea diagnosticrii precoce, n stadii incipiente, uor tratabile, a bolii, n condiiile n caresimptomatologia clinic apare mult prea trziu pentru a putea vorbi de un un prognostic favorabil.

Depistarea precoce reprezint o problem de sntate public. naintea lansrii oricruiprogram trebuie asigurat suportul acestuia i cadrul legal. Eficiena depinde de acoperireapopulaiei, frecvena testrilor, acurateea diagnosticului i calitatea tratamentelor.

Un lucru ngrijortor, n ultimii ani, n Romnia, l reprezint creterea acestui tip de cancerla vrste tinere (la grupa de vrst 25-34 de ani), rata de cretere anual a mortalitii prin cancer decol fiind de 1,15/10.000 pe an, acest tip de cancer ocupnd locul al II-lea, ca frecven, dupcancerul de sn n Romnia [203, 45].

Recomandrile CE din 2003 privind organizarea i desfurarea aciunilor de depistareprecoce n bolile cronice netransmisibile se refer n principal la performanele (eficiena) acestoraciuni, la protecia personalului i a pacienilor i la controlul calitii. Din punct de vedere etic,aciunea trebuie s fie eficient, persoanele invitate la depistare trebuie s decid liber asupraparticiprii n urma unei informri corecte i totale.


18/21

18

Trebuie s existe un drept egal de a participa al tuturor persoanelor i trebuie asigurat oconfidenialitate riguroas. Nu n ultimul rnd, controlul calitii trebuie asigurat la standardele celemai nalte, nsoit de un proces continuu de evaluare a desfurrii i eficienei programelor i untraining (o perfecionare) susinut a personalului implicat.

n 44,78% din cazuri s-a recoltat material pentru biopsie. Dintre leziunile cervicale

examinate, 77,85% au fost carcinoame de tip scuamos invaziv keratinizat, 18,88% carcinoamescuamoase invazive nekeratinizate, iar 3,26% alte forme de carcinoame (grafic nr 45):Timpul de stabilire a diagnosticului lezional, cu un grad de acuratee cuprins ntre 62-98%,

a fost redus semnificativ prin aplicarea la cazuistica investigat pre-, intra-, post-operator acitodiagnosticului exfoliativ, de citoamprentaj i prin puncie aspirativ cu ac fin (PAF). MetodaAPT-Drgan, ultrarapid a dus la obierea unui citodiagnostic rapid, datorit simplitii i costuluifoarte redus al timpilor tehnici.

Complicaiile ce apar n cursul evoluiei cancerului colului (hemoragii, infecii, anurie princompresiunea ureterelor, dureri prin invadarea sciaticului, ocluzie intestinal) sunt cele care duc laexitus datorit extinderii loco-regionale a esutului canceros.

Tratamentul chirurgical la toate cazurile investigate s-a bazat pe extirparea n bloc a

organului malignizat la 89% din cazuri, a esutului conjunctiv de vecintate i a arieilimfoganglionare satelite.n cazuistica examinat, am ntlnit i simptome ca sngerarea vaginal, frecvent dup

contact sexual, secreie vaginal galben sau brun, dureri pelvine joase la paciente cu carcinommicroinvaziv i invaziv.

Studiul nostru a urmrit ncadrarea lezional, adaptarea terapiei i evaluarea predictiv-prognostic, prin aportul unor tehnici histochimice, imunohistochimice, morfometrice pematerialele recoltate i supuse investigaiei morfologice. Combinnd studiul macroscopic alcomponentelor structurale din regiunea cervical cu cel clinic, am putut estima particularitilelezionale ale fiecrui caz.

Tehnicile imunohistochimice au fost utilizate n studiul nostru la cazuri selectate, pentru ambuntii acurateea diagnosticului histopatologic, de asemenea, pentru precizarea originii unormetastaze locale i la distan. Gama diversificat de anticorpi utilizai, ne-au permis s identificmsediul tumorii primitive n cazul diagnosticului unor metastaze nedifereniate, de asemenea, sinterpretm diferenierea tumoral, stnd i la baza evalurilor predictiv-prognostice, prin utilizareala unele cazuri a unor anticorpi anti-proteine ale ciclului celular cum sunt: PCNA, MIB-1 (Ki-67).

Studiul nostru aplicat la o cazuistic restrns pe o perioad de 7 ani, demonstreaz c, prinselectarea populaiei feminine cu risc crescut pentru maladia neoplazic se pot obine rezultatebune n diagnostic i tratament.

CAP. 7CONCLUZII

1. n cazuistica studiat n perioada 2002-2008, leziunile cervicale maligne afecteazpredominant grupa de vrst 40-49 de ani (33,19%).

2. Din punct de vedere morfopatologic, am constatat superioritatea net a carcinomuluicervical scuamos invaziv, reprezentnd 77,14 % din totalul cazurilor.

3. Din totalul carcinoame cervicale, 94,09% sunt de tip scuamos, iar 5,91%adenocarcinoame.

4. Din totalul carcinoamelor scuamoase, 82,94% sunt carcinoame invazive, iar din totaluladenocarcinoamelor, 75% sunt de tip invaziv


19/21

19

5. Pe parcursul anilor 2002-2008 am observat o preponderen a patologiei canceroase lapacientele provenite din mediul urban (58.87%), fa de pacientele provenite din mediul rural(41.13%).

6. Studiul nostru a demonstrat c fumatul i multiparitatea sunt factori de risc importani napariia cancerului de col uterin. Din motive obiective (ne-consemnarea n foaie, lipsa de

colaborare cu pacientele), factori ca: dieta, uzul contraceptivelor, infeciile virale, imunosupresia,factori socio-economici, nu au putut fi decelai dect n procentaj nesemnificativ pentru studiul defa.

7. La 9,50% dintre pacientele diagnosticate cu leziuni cervicale maligne este consemnat nfoaia de observaie consumul de tutun, dintre care 28,88 % au fumat mai mult de 20 de igri/zi.

8. Din totalul pacientelor, 20,25% au prezentat sarcini i/sau nateri multiple.9. n judeul Bihor numrul de cazuri noi de cancer de col uterin aprute pe parcursul

perioadei studiate, raportat la numrul de cazuri noi de cancer cu alte localizri, se situeaz n jurulvalorii de 6.89%.

10. Un procent de 5,95 % din cazurile de neoplasm cervical au fost depistate la deces.11. Numrul de decese datorate cancerului de col uterin nregistreaz o cretere

semnificativ n 2003 (35,67%) fa de 2002 (21,25%), pentru ca dup aceea s oscileze n jurulvalorii de 35-38% - media pentru perioada 2002-2008: 34.66%12. Distribuia deceselor cu cancer de col uterin pe mediul de provenien este n favoarea

mediului rural: 18,06 % din totalul cazurilor n rural, i 16,60 % din totalul cazurilor n urban.13. n intervalul studiat (2002-2008), leziunile cervicale maligne ocup, n mod constant,

locul al II-lea ca localizare a tumorilor maligne la sexul feminin, dup neoplasmul mamar. Raportatla numrul total de cazuri de cancer la nivelul judeului Bihor, remarcm meninerea cazurilor deneoplasm de col uterin n intervalul 5,87% - 9,10%, fa de neoplasmul mamar cu valoriprocentuale cuprinse ntre 8,26% i 10,92%.

14. Cancerul de col uterin continu s se menin ca i a doua cauz de deces la sexulfeminin, dup cancerul mamar, excepie fcnd anul 2008, cnd pe primul loc se situeaz cancerulbronhopulmonar, urmat de cancerul mamar i cancerul de col uterin.

15. Cito-i histodiagnosticului n bilanul iniial al leziunilor cervicale maligne esteimportant n depistarea naturii carcinomatoas a proliferrii, permite depistarea, supraveghereapost-terapeutic, aprecierea gradului de extensie tumorali evaluarea prognosticului imediat saumai ndeprtat; un numr de 12 cazuri din studiul nostru a necesitat introducerea unor metodeimunohistochimice de diagnostic

16. Citologia cervico-vaginal este metoda de elecie pentru depistarea leziunilorprecanceroase ntr-un stadiu precoce; mbuntirea metodologiei citologice de diagnostic se faceprin folosirea preparatelor n strat subire, citoamprentaj (CA) i periaj endocervical, concomitentcu aplicarea unor tehnici citologice pentru depistarea virusurilor oncogene; n carcinoamelescuamoase microinvazive, invazive, inclusiv recidivate, concordana CA/citologie exfoliativ a fostde 90%, iar CA/ex. histopatologic de 92%; n adenocarcinoame (leziuni mai rare) concordanatehnicilor aplicate a fost de 98%; caracterele morfologice luate n studiu au fost: macronucleolii,nuclei n bar, celulele elongate, celulele nucleate keratinizate, celulele multinucleate; asociereadiferitelor metode citologice este util att pentru depistarea leziunilor incipiente, avansate saurecidivele de carcinom cervical.

17. Studiul nostru a demonstrat valoarea practic a examenului cito- histopatologic naprecierea i orientarea metodelor de terapie, ct i n evalurile prognosticului cancerului de coluterin. Valoarea citodiagnosticului nu poate fi disociat de supravegherea oncologic, n special ncazul citologiei exfoliative, metoda sesiznd modificri celulare care preced cu mult timp


20/21

20

dezvoltarea tumorilor vizibile macroscopic; pentru acurateea metodei este ns obligatorie analizacritic a rezultatelor fals pozitive i fals negative, a cauzelor care le-au determinat, a valoriipredictiv-prognostice negative sau pozitive; nlturarea unor date incerte de citodiagnostic se poateevita prin colaborarea real dintre citolog, patolog i clinician.

18. Utilizarea metodei de coloraie APT-Drgan a corespuns tuturor exigenelor n

stabilirea diagnosticului, fiind util n cercetarea leziunilor cervicale maligne, cele mai multeconfirmate prin examen extemporaneu la gheai examen histopatologic la parafin; n acelaitimp este necesar utilizarea unor metode de recoltare ct mai performante (periua Cytobrush,spatula), dei mai laborioase pentru clinician, rezultatele au fost mult mai precise.

19. Nu am putut stabili date exacte privind infectarea populaiei feminine normale cu HPV,mai ales datorit adresabilitii i complianei reduse a populaiei feminine, att din mediul rural,ct i n mediul urban, la consultul de specialitate.

20. Remarcm o cretere a procentului de cazuri depistate n stadiile incipiente 0 i Incepnd cu anul 2006 pentru stadiul 0 (25% fa de 18 % n anul anterior) i cu anul 2007 pentrustadiul I (22% fa de 12 % n anul anterior). Aceste date, chiar coroborate cu meninerea unuinumr ridicat de cazuri depistat n stadiu avansat ne demonstreaz eficiena i necesitatea

Programului naional de screening n cancerul de col uterin, demarat efectiv la nivelul judeuluiBihor n noiembrie 2005.21. Ca medic implicat n activitatea de sntate public, am dorit s demonstrez prin

prezenta tez de doctorat importana contientizrii populaiei generale, prin diseminarea pozitiv amesajului, despre beneficiile participrii la un asemenea program de screening. Subliniezimportana major a profilaxiei, mai ales prin examenul ginecologic periodic, n special lacategoriile de persoane de sex feminin care prezint factori identificai ca fiind de risc major,cuprinse n grupele eligibile.


21/21

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

12. Benedet J.L., Bender H, Jones H et al FIGO Staiging Classification and Clinical

Practice Guidelines in the Management of Gynecologic Cancers, International Journal ofGynecology & Obstetrics 70, 2000, 209-26223. Cernea V., Ghilezan N., Berindan I., Ric R. - Modele i sisteme tumorale n

radiochimioterapie, Radioterapie & Oncologie Medical, 2002, 4: 221-229.41. Edmonds D. - Dewhurst's Textbook of Obstetrics and Gynaecology 7th ed - Blackwell,

2007,59. Ghergariu S.- Oncologia comparat n interesul unei mai bune cunoteri a cancerului la

om. Cancerul - Oncologie comparat, Cluj-Napoca, 1981, 6,19.72. Hulic I, Fiziologie uman. Ed. Medical Bucureti, 1999; 877-890.160. Simionescu Cristiana Patologia colului uterin, Ed. Medical Universitar Craiova,

2009, 5-20, 281-365

176. Voicule N. - Caiete metodologice de oncologie.4. Alimentaia i cancerul. Sub red.Al.Trestioreanu, Ed. Medical, Bucureti, 1987, 87-96.181. World Health Organization - Weekly Epidemiological Record - No. 15, 2009, 84,

117132189. *** - European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening, 2nd

Edition - International Agency for Research on Cancer, Lyon 2008194. *** - http://www.iacr.com.fr/ - World Health Organization - The International

Agency for Research on Cancer (IARC)201. *** - Management of Cervical Cancer A National Clinical Guideline, Scottish

Intercollegiate Guidelines Network, Edinburgh, 2008

Date post:	04-Apr-2018
Category:	Documents
Upload:	sanda-lidia
View:	271 times
Download:	0 times

Teza de Doctoratcancerul Col Uterin

Documents