1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA

STUDIUL MANIFESTĂRILOR CARDIO-PULMONARE

ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

(rezumat)

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:

Prof. Univ. Dr. Paulina Lucia Ciurea

DOCTORAND:

Dr. Tudorașcu Diana Rodica

2011

2

CUPRINS

INTRODUCERE……….………………………..………………............….....3

MATERIAL ȘI METODĂ

SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI.........................6

PROTOCOL DE EXPLORARE..........................................7

CRITERII DE SELECȚIE A PACIENȚILOR……….…....8

PARAMETRII MONITORIZAȚI........................................9

ANALIZA STATISTICĂ.....................................................9

REZULTATE ȘI DISCUȚII

STRUCTURA LOTURILOR DE PACIENȚI….….……..13

EVALUAREA CLINICO-PARACLINICĂ A

SUBIECȚILOR INCLUŞI ÎN STUDIU……….….......…14

PROFILUL PACIENTULUI CU SA ȘI AFECTARE

CARDIOVASCULARĂ.....................................................19

PROFILUL PACIENTULUI CU ATEROSCLEROZĂ

ACCELERATĂ..................................................................31

PROFILUL PACIENTULUI CU AFECTARE

PLEUROPULMONARĂ....................................................42

CONCLUZII ...........................................................................................47

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ.............................................................50

3

INTRODUCERE

Spondilita anchilozantă este o afecţiune inflamatorie cronică de

etiologie incomplet cunoscută, care afectează de obicei bărbaţii de vârstă

tânără, progresând până la deteriorări structurale importante, cu

reducerea mobilităţii spinale, afectare articulară periferică şi

extraarticulară, consecinţa fiind scăderea calităţii vieţii şi productivităţii

muncii acestor pacienţi. Patogeneza spondilitei este incomplet descifrată.

Totuşi, ipoteza preponderenţei mecanismelor mediate imun are un rol

major. Progresele efectuate în imunologie şi studierea genomului uman

au permis promovarea rapidă a cercetărilor în cunoaşterea etiopatogeniei

spondilitei şi apariția unor clase de medicamente cu viză patogenică.

Incidența spondilitei anchilozante este estimată la 7,3 la 100000

locuitori anual, iar prevalența bolii este puternic corelată cu cea a HLA-

B27(1). Vârsta debutului se situează în decadele a doua sau a treia de

vârstă, iar sexul masculin este de 2-3 ori mai frecvent afectat în

comparație cu cel feminin(2).

Astfel, spondilita anchilozantă este o afecţiune potenţial

debilitantă, cu debut insidios, ce afectează în special grupe de vârstă

tinere, cu evoluție progresivă după mai mulţi ani, afectând capacitatea de

muncă prin invaliditate şi scăzând calitatea vieţii acestor pacienți(3).

4

Managementul spondilitei anchilozante este important pentru resursele

de sănătate, costurile directe şi indirecte asociate acestei afecţiuni fiind

mari. Aceasta este o afecţiune multisistemică, iar dintre manifestările

viscerale o importanţă deosebită o au cele cardiovasculare şi pulmonare,

deoarece influenţează evoluţia şi prognosticul bolii(4).

Problema majoră de cercetare pe care am abordat-o în acest

studiu este evaluarea frecvenţei și identificarea tipurilor de afectare

cardio-pulmonară la pacienţii cu spondilită anchilozantă.

Studiul de faţă a avut ca obiectiv general depistarea optimă a

afectării viscerale cardio-pulmonare care apare în evoluţia bolii şi

influenţează prognosticul pacienţilor, fiind motivat de importanţa

medicală şi socială a acestei afecţiuni.

Scopul principal al studiului a fost stabilirea unor factori

predictivi în apariţia şi dezvoltarea unui anumit pattern al afectării

cardio-pulmonare, urmărirea momentului apariţiei acestor manifestări şi

corelaţia cu durata evoluţiei bolii, evaluarea aterosclerozei infraclinice,

implicaţiile afectării cardio-pulmonare asupra evoluţiei şi prognosticului

pacienţilor cu spondilită şi evaluarea potenţialului responsiv la terapia

remisivă a acestor pacienţi.

Spondilita anchilozantă se asociază cu creșterea morbidității și

mortalității prin boală cardiovasculară, existȃnd o relație definită între

afectarea cardiovasculară și spondilita anchilozantă a cărei magnitudine

nu este încă stabilită. Statusul inflamator cronic alături de alți factori de

5

risc tradiționali sunt responsabili de escaladarea riscului cardiovascular la

acești pacienți(5,6,7).

Afectarea pulmonară este o manifestare ce apare tardiv în cursul

evoluţiei bolii și influențează calitatea vieții și prognosticul acestor

pacienți prin fenomenele de disfuncție ventilatorie restrictivă(8,9,10).

Lucrarea este structurată în două părţi: partea generală care cu-

prinde noţiuni teoretice referitoare la etiopatogeneza afecțiunii și afectării

cardiovasculare și pulmonare, precum și aspecte clinico-imagistice ale

acestora, noţiuni care se doresc a susţine importanţa temei alese şi partea

specială care cuprinde: obiectivele studiului, material şi metodă, rezulta-

tele obţinute în urma evaluării complexe a pacienţilor cu spondilită,

discuţia rezultatelor ce au permis elaborarea concluziilor cu valoare

practică.

6

MATERIAL ȘI METODĂ

SCOPUL ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI

Problema majoră de cercetare abordată în acest studiu este

evaluarea frecvenţei şi patternul afectării cardiovasculare, pleuro-

pulmonare și identificarea unor posibili factori predictivi în apariția și

severitatea acestor manifestări.

În acest sens, am focalizat studiul pe următoarele obiective:

evaluarea frecvenţei manifestărilor cardio-vasculare și

pulmonare la pacienţii cu spondilită anchilozantă;

identificarea tipurilor de afectare cardio-pulmonară;

stabilirea unor factori predictivi în apariţia manifestărilor

cardio-pulmonare şi influenţa acestora asupra dezvoltării unui anumit

pattern al afectării cardio-pulmonare: vârsta de debut, sexul, tipul de inte-

resare articulară (axială, periferică), activitatea bolii(VSH, hs-CRP,

BASDAI), progresia bolii, protocolul terapeutic.

momentul apariţiei manifestărilor cardio-pulmonare şi

corelaţia cu durata evoluţiei bolii;

evaluarea aterosclerozei infraclinice;

potenţialul modalităților terapeutice de a influența

modificările cardiovasculare și pulmonare la pacienţii cu SA;

identificarea profilului pacientului care poate dezvolta

complicații pleuropulmonare sau cardiovasculare.

7

PROTOCOL DE EXPLORARE

Studiul are caracter prospectiv, de tip caz-control, desfăşurându-

se pe o perioadă de patru ani, în Clinica Reumatologie a Spitalului Clinic

Judeţean de Urgenţă Craiova. Investigaţiile biologice şi imunologice s-au

efectuat în cadrul Laboratorului Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă

Craiova, respectiv Laboratorul de Imunologie al UMF Craiova, iar cele

care evaluează progresia bolii şi afectarea extraarticulară, în clinicile de

specialitate din cadrul aceluiaşi spital (Clinicile de Cardiologie, Radiolo-

gie, Pneumologie).

A fost inclus în eşantion şi şi-a dat acordul de a intra în studiu un

număr de 140 de persoane, repartizat în 2 loturi, subiecţii provenind din

populaţia de pacienţi cu spondilită anchilozantă și afecțiuni reumatismale

non-inflamatoare, în special degenerative, similaritatea loturilor fiind

asigurată din punct de vedere al caracteristicilor de vârstă, sex, parametrii

clinici, IMC.

Monitorizarea s-a desfăşurat pe parcursul a 24 luni pentru a

evidenţia evoluția și apariția posibilă a unor evenimente cardiovasculare.

În studiu au intrat doar subiecţii care au respectat criterii de eligibilitate

bine definite; dintre subiecţii care puteau participa la studiu, au fost

excluşi subiecţii care au corespuns criteriilor de excludere.

Studiul a fost condus în concordanţă cu principiile etice din

”Declaraţia Drepturilor Omului” de la Helsinki modificată şi care sunt în

concordanţă cu Regulile pentru Buna Practică în Studiul Clinic şi cu

8

reglementările legale în vigoare. Studiul a fost aprobat de comisia de

etică a UMF Craiova și toți pacienții au semnat consimțământul infor-

mat.

CRITERII DE SELECȚIE A PACIENȚILOR

Tabel. I. Criteriile de eligibilitate

Pacienți care întrunesc criteriile de diagnostic(criteriile New York modificate - 1984)

IMC în limite normale

Nu prezintă patologie cardiovasculară,pulmonară sau renală asociată

Tabel . II. Criteriile de excludere

Diabet zaharatHipertensiune arterială

Suprapondere/obezitateSedentarism

FumatAntecedente de lues

Antecedente de RAATuberculoză pulmonară în antecedente

SarcoidozăExpunere profesională la diverși agențide mediu(pulberi, azbest, siliciu, gaze)

9

Criteriile de excludere au fost aplicate pentru ambele loturi –

lotul de pacienți cu SA și lotul de control (tabel I, II). Aplicarea

criteriilor de excludere a urmărit limitarea factorilor de confuzie care

sunt asociați mai frecvent cu afectarea cardiovasculară și pulmonară.

PARAMETRII MONITORIZAȚIDesign-ul studiului a presupus înregistrarea pacienţilor cu

spondilită, durata de evoluţie a bolii, tipului de afectare articulară (axială

sau periferică), progresia bolii, explorări biologice (VSH, hsCRP,

glicemie, profil lipidic complet, creatinină, acid uric), scorurile de

activitate (BASDAI), mobilitate şi severitate (BASFI), protocolul

terapeutic, examen radiologic standard – articulaţii sacroiliace şi

joncțiunea dorsolombară, coloană vertebrală lombară, toracală, cervicală,

articulaţii periferice, EKG standard, examen ecografic cardiac şi vascular

(inclusiv Doppler), radiografie toraco-pleuro-mediastino-pulmonară,

PFV.

ANALIZA STATISTICĂIndicatori statistici

Dintre indicatori ai tendinței centrale au fost analizați: media

aritmetică, modul, mediana.

Au fost folosiți următorii indicatori de împrăștiere a datelor: abaterea

standard, eroarea standard a mediei, intervalul de încredere 95% al me-

diei.

10

Teste statistice utilizate

Testul Chi pătrat a fost utilizat în cadrul tabelelor de frecvență pen-

tru stabilirea nivelului asocierii între factorii de clasificare.

Atunci când datele au fost insuficiente a fost preferat testul exact

Fisher. Analiza riscului a utilizat riscul relativ, exprimându-se pentru

acesta intervalul de încredere 95% și nivelul semnificației statistice.

Testul ANOVA, ca test de varianţă, a fost aplicat mediilor pentru

care dispersiile nu au diferit semnificativ şi pentru pentru populaţii dis-

tribuite Gaussian. Pentru testul ANOVA semnificaţia statistică, adică

validarea diferenţelor dintre cele două medii, a fost acceptată pentru

valori ale lui p sub 0,05. Pentru testele pozitive ANOVA a fost aplicat și

testul Student-Newman-Keuls util pentru comparaţii între subgrupuri.

Condiţia de utilizare a testului ANOVA a fost urmărită prin aplicarea

testului Levene pentru dispersii egale. Dacă tesul a fost pozitiv

(p<0,05), adică eşantioanele au dispersii apropiate, atunci a fost aplicat

tesul ANOVA. Dacă testul a fost negativ (p>0,05), adică populaţiile au

dispersii diferite, atunci a fost utilizat un test parametric. Testul para-

metric preferat a fost testul Kruskal Wallis.

Regresia liniară a fost utilizată pentru a descrie relaţia dintre două

variabile şi a putea exprima predicţii ale valorii unuia în funcţie de

celălalt. A fost exprimat coeficientul de determinare r2 , F ratio şi

valoarea lui p, a cărui semnificaţie staisitică a fost aceptată doar pentru

valori sub 0,05. Dreapta de regresie a fost prezentată pe diagrame

11

Scatter, utilizându-se şi intervalul de încredere 95% pentru aceasta.

Baza de date a fost gestionată cu programul Excel din pachetul

Microsoft Office, iar analiza statistică a beneficiat de programele dedi-

cate statistic MedCalc și Epi Info 2000.

Tabel.III . Variabilele studiului şi modul de descriere

VARIABILE CALITATIVE1. sexul (femeiesc/bărbătesc)2. fumat (nefumător/fost fumător/fumător actual)3. mediul de provenienţă (rural/urban)4. comorbidităţi (prezente/absente)5. medicaţia la intrarea în studiu(AINS/DMARDS/ANTI-TNF)6. afectare axială (prezent/absent)7. afectare periferică (prezent/absent)8. prezența plăcilor de aterom la nivelul a. carotide(prez/abs)9. BRD(prezent/absent)10. BRS (prezent/absent)11. BFAS (prezent/absent)12. BFPS (prezent/absent)13. BAV grad 1, 2, 3 (prezent, absent)14. Fibroză apicală (prezent/absent)15. Pleurezie (prezent/absent)16. Bronșiectazii (prezent/absent)17. Infiltrate interstițiale (prezent/absent)18. Emfizem pulmonary (prezent/absent)19. Insuficiență respiratorie restrictivă (prezent/absent)20. Dispnee (prezent/absent)21. Tuse (prezent/absent)22. Sincope (prezent/absent)23. Precordialgii (prezent/absent)

12

VARIABILE CANTITATIVE1. vârsta pacientului (ani)2. vârsta pacientului la debutul bolii (ani)3. vechimea bolii (ani)4. talie (cm)5. greutate (Kg)6. indicele de masă corporal (Kg/cmp)7. stadiul bolii (I, II, III, IV)8. viteza de sedimentare a hematiilor/1h (mm)9. hsCRP (mg/L)10. colesterol total (mg/dl)11. LDL colesterol (mg/dl)12. HDL cholesterol (mg/dl)13. indicele aterogenic (1, 2,…)14. trigliceride (mg/dl)15. acid uric (mg/dl)16. creatinină (mg/dl)17. BASDAI (0-12)18. BASFI (0-100)19. Regurgitare aortică (grade 0-1-2-3)20. Regurgitare mitrală (grade 0-1-2-3)21. E/A (1/0)22. Dimensiune aortă inel (mm)23. Dimensiune aortă la nivelul sinusului Valsalva (mm)24. Dimensiune aortă ascendentă (mm)25. VS sistolă (mm)26. VS diastolă (mm)27. PPVS (mm)28. SIV (mm)29. PAP sistolă (mmHg)30. FE (%)31. IMT (mm)32. Grad de stenoză carotidiană (%)

13

REZULTATE ȘI DISCUȚII

STRUCTURA LOTURILOR DE PACIENȚI

Grupul de studiu a fost format din 140 subiecţi grupaţi în funcţie

de tipul de afecțiune care a determinat internarea în 2 loturi: pacienți cu

SA(70) și pacienți care s-au prezentat pentru afecțiuni reumatismale non-

inflamatorii (degenerative sau de altă natură)(70).

Tabel . IV . Parametri demografici şi antropometrici

(rezultatele sunt prezentate ca frecvenţe absolute-n, frecvenţe relative-

%, medie M ± abatere standard SD)

Aşa cum era de aşteptat, structura pe sexe a loturilor a evidenţiat

preponderenţa sexului bărbătesc, spondilita anchilozantă fiind

recunoscută ca afecţiune mai frecventă la bărbați. Sex ratio (B/F) la lotul

cazurilor a fost de 2,68 (tabel IV).

PARAMETRU LOTUL CU SA(70) LOTUL MARTOR(70) Valoare p

Sex(n, %)F(femeiesc)B(bărbătesc)

19(27,14%)51(72,86%)

23(32,86%)47(67,14%)

0,58

Vârsta(ani) 42,37±11,27 43,08±10,13 0,694Vârsta pacientuluila debutul bolii

25,14±4,60 -

mediu (n, %)

1-rural,

2-urban

38 (54,29%)32(45,71%)

Talie 170,48±6,91 171,7±6,07Greutate 68,171±5,35 66,171±6,59

14

Tabel . V. – Statistica descriptivă a vârstei la lotul studiat

Media 95% CIDeviația

standard

Eroarea

standardMediana Minim Maxim

42,37 39,68 - 45,05 11,27 1,34 42,5 19 67

Lotul cu SA a cuprins 70 pacienți, 19 cazuri de sex feminin

(27,14%) și 51 de sex masculin (73,86%), sex ratio fiind pentru acest lot

de 2,68. Un parametru important de consemnat a fost vechimea bolii,

deoarece se apreciază că durata bolii ar influența apariția afectării visce-

rale, în particular cardiovasculare și pleuropulmonare. Durata medie de

evoluție a bolii de a fost de 17,23 ani (DS=9,39; IC95% 14,98-19,46) cu

limite între 1 și 41 de ani (tabel V).

Cele mai multe cazuri (N=29) au prezentat o durată a bolii de 10-

19 de ani, acestea reprezentând 41,4% din numărul total de cazuri cu SA.

La doar 7 cazuri (10%) durata bolii a depășit 29 de ani, iar la 16 cazuri

(22,9%) durata acesteia a fost sub 10 ani.

EVALUAREA CLINICO-PARACLINICĂ A SUBIECȚILOR

INCLUȘI ÎN STUDIU

În ceea ce privește IMC, TA și parametrii biochimici care pot

crește riscul de afectare cardiovasculară s-a constatat o omogenitate a

loturilor. Evaluarea iniţială a pacienţilor a avut drept scop evidenţierea

omogenităţii celor 2 loturi de pacienţi, în ceea ce priveşte parametrii cli-

nici și biologici care corespund criteriilor de includere în studiu. Dintre

15

parametrii biologici, am observat că valorile determinărilor biochimice

care ar reprezenta factori de risc metabolici au fost comparabile pentru

ambele loturi investigate (tabel VI).

Tabel. VI. Parametrii clinico-biologici comparativ la cele două loturi

PARAMETRULOTUL CU SA

(N=70)LOTUL MARTOR

(N=70)Valoare p

Durata medie a bolii 17,23±9,39 - -

IMC 23,45±1,11 22,4±1,46 <0,001

TAS 119,36± 12,45 119,17± 12,87 0,931

TAD 73,35±8,11 73,5±7,95 0,916

Colesterol total 189,8±19,11 175,04±13,76 < 0,001

HDLcolesterol 35,49±6,67 45,69±6,61 < 0,001

Indice aterogenic 5,54±1,19 3,91±0,93 < 0,001

Trigliceride 130,8±13,68 132,92±20,82 0,479

Acid uric 3,39±0,83 3,01±0,54 0,002

(rezultatele sunt prezentate ca frecvenţe absolute-n, frecvenţe relative-%, medie M ± abatere standard SD

Valorile colesterolului total, trigliceridelor, acidului uric, sunt

comparabile pentru cele două loturi și sunt în limite normale (criterii de

exludere). Ne atrage atenția însă o diferență între loturi în ceea ce

privește valorile serice ale HDLcolesterolului (35,49±6,67 la pacienții cu

SA, comparativ cu 45,69±6,61 la lotul martor p<0,001) și indicele atero-

genic (5,54±1,19 la pacienții cu SA, comparativ cu 3,91±0,93 la lotul

martor, p<0,001), care încadrează pacienții cu SA într-o clasă de risc mai

mare, comparativ cu subiecții de control.

16

Distribuția pacienților în funcție de tipul de afectare

osteoarticulară predominantă – axială sau periferică a arătat o

predominanță a afectării axiale (51%). Repartiţia pacienţilor în funcţie

de stadiul bolii a demonstat o predominanță a stadiului II și III, în aceste

stadii încadrându-se 49 de cazuri. Toate cazurile cu o durată a bolii sub

20 de ani s-au încadrat în stadiul II al bolii, dintre aceștia, 16 (76,19%)

prezentau o durată a bolii sub 10 ani. În stadiul IV al bolii au fost identi-

ficate doar cazurile cu o durată a bolii peste 10 ani. Toate cazurile cu du-

rata bolii mai mare 29 de ani (N=7) se aflau în stadiul IV.

Pentru evaluarea activităţii bolii am utilizat, cei mai importanţi

indicatori care permit stabilirea gradului de activitate – VSH, hsCRP,

BASDAI. Valoarea medie a VSH a fost de 4 ori mai mare la lotul SA

(Media= 34,41mm; DS=13,71; IC95% 31,14-37,68; limite 13-60) com-

parativ cu lotul martor (Media=8,56 mm; DS=2,74; IC95% 7,93-9,23;

limite 4-16): diferențele dintre cele două medii au fost înalt semnificative

statistic (Anova F ratio=238,78; p<0,001).

Tabel. VII. Valorile hs CRP la lotul SA

Media IC95% DS EroareaStandard Mediana Minim Maxim

8,079 7,19 - 8,97 3,73 0,44 7 1 16

Pentru lotul cazurilor valoarea medie a hsCRP a fost de 8,08

(DS=3,73; IC95% 7,189 - 8,968; limite 1-16), iar pentru lotul martor de

0,38 (DS=0,12; IC95% 0,27-0,49; limite 0-1,6), diferențele fiind înalt

semnificative statistic (p<0,001) (tabel VII).

17

Explorările paraclinice biologice efectuate atât la includerea în studiu cât

şi la evaluările ulterioare au vizat parametrii care pot să susţinăgradul de

activitate al bolii, dar şi statusul biologic al pacientului.

0 2 4 6 8 10

16

14

12

10

8

6

4

2

0

BASDAI

hsCR

P

Fig. 1. Regresia liniară între hsCRP și BASDAI

Parametrii biologici care reflectă procesul inflamator au înregi-

strat, indiferent de lotul studiat, valori mai mari faţă de limitele fiziolo-

gice, în concordaţă cu gradul de activitate al bolii (tabel VIII). HsCRP a

reprezentat un parametru mai sensibil pentru predicţionarea BASDAI

(coeficientul de corelație r=0,57; r IC95% 0,39-0,71; p<0,001; regresie

liniară r²=0,34; p<0,001), comparativ cu VSH-ul (r=0.327) (figura 1).

Tabel. VIII. Statusul inflamator comparativ la cele două loturi

PARAMETRUL LOTURI DIFERENŢIATE Valoarea pSA (n=70) C (n=70)

VSH 34,41±13,71 8,56±2,74 <0,001hs- CRP 8,07±3,72 0,38±0,12 <0,001BASDAI 6,85±1,59 - -

(rezultatele sunt prezentate ca medie M ± abatere standard SD)

18

Urmărirea evoluției parametrilor de activitate a bolii după variate

terapii (la 12 luni) de care pacienții beneficiau, au evidențiat o tendință

de scădere a acestora, cea mai semnificativă înregistrându-se pentru

terapia anti-TNF (figura 2).

Figura. 2. Evoluția parametrilor de activitate a bolii(VSH la 1 oră) sub influența variatelor terapii

PROFILUL PACIENTULUI CU SA ȘI AFECTARE

CARDIOVASCULARĂ

Dilatarea emergenței aortice

S-a demonstrat că pacienții cu spondilită anchilozantă au

prezentat în 27,14% din cazuri (19 cazuri) dimensiuni ale aortei la inel

mai mari decât limita de 25 mm, iar la lotul martor doar 2 cazuri au

depășit această valoare (2,86%), frecvențe similare fiind citate și în

literatură(11). Riscul cazurilor cu SA de a prezenta creșterea

dimensiunilor aortei la inel a fost de 12 ori mai mare comparativ cu lotul

martor (OR=12,67; IC95% 2,82-58,86; p=0,009). Valorile medii ale

dimensiunilor aortei la inel au fost semnificativ statistic (p<0,001) mai

19

mari la lotul cu spondilită anchilozantă (22,86±3,1; mediana 23; limite

16-27mm), comparativ cu subiecții de control (20,27±2,34; mediana 20;

limite 20-16mm).

Creșterea dimensiunilor aortei la nivelul sinusului Valsalva peste

30 mm a fost identificată la 24,9% din pacienții cu spondilită (17 cazuri),

comparativ cu lotul de control, unde doar 2 cazuri au depășit această

valoare (2,86%). Riscul pacienților cu SA de a prezenta creșterea

dimensiunilor aortei la nivelul sinusului Valsalva a fost de aprox 11 ori

mai mare comparativ cu lotul martor (OR=10,91; IC95% 2,41-49,29;

p=0,0019). Valorile medii ale dimensiunilor aortei la nivelul sinusului

Valsalva au fost semnificativ statistic (p<0,001) mai mari la lotul cu

spondilită anchilozantă (27,22±3,37; mediana 27; limite 19-33mm),

comparativ cu lotul martor (25,2±2,44; mediana 25; limite 19-31mm).

S-a constatat de asemenea, că 12,86% din pacienții cu spondilită

anchilozantă (9 pacienți) au prezentat dimensiuni ale aortei ascendente

peste limita superioară considerată normală pentru acest segment (37

mm), comparativ cu lotul martor, unde doar 2,86% din subiecți (2 cazuri)

au depășit această valoare. Riscul creșterii dimensiunilor aortei

ascendente a fost de 5 ori mai mare la cazurile cu SA (OR=5,02; IC95%

1,04-24,12; p=0,0442). Diferenţa dintre valorile medii ale dimensiunilor

aortei ascendente nu a fost însă semnificativă statistic (p=0,225) la lotul

cu spondilită anchilozantă (33,5±3,34; mediana 34; limite 26-39mm),

20

comparativ cu lotul de control (32,84±3,03; mediana 35; limite 26-

38mm).

Concluzionând, rezultă că dimensiunile emergenței aortei au fost

mai mari la lotul cu SA, iar riscul dilatării aortice peste valorile normale

a fost diferit în funcție de situl de măsurare la nivelul emergenței. Astfel

riscul cel mai ridicat a fost remarcat la nivelul inelui aortei (OR=12,67;

IC95% 2,82-58.86; p=0,009), iar cel mai scăzut la nivelul aortei

ascendente (OR=5,02; IC95% 1,04-24,12; p=0,044) (figura 3).

OR IC95% P

Inel 12,67 2,82 - 58,86 p = 0,009

sinus Valsalva 10,91 2,41 - 49,29 p = 0,0019

Ascendentă 5,02 1,04 - 24,12 p = 0,0442

Figura. 3. Riscul de dilatare al emergenței aortei

la cazurile cu SA comparativ cu lotul martor

Se observă, astfel, o scădere progresivă a riscului de a prezenta

creșterea dimensiunilor rădăcinii aortei la cazurile cu SA, de la 12 la

nivelul inelului, 10 la nivelul sinusului Valsalva, la 5 la nivelul aortei

21

ascendente, cu cât măsurarea se realizează mai departe de locul

emergenței acesteia din ventriculul stâng.

După evaluarea legăturii între dimensiunile emergenței aortei

(aorta la inel, cea care a prezentat cel mai mare risc de dilatare la

pacienții cu SA) cu variate trăsături clinico-paraclinice ale pacienților,

s-a identificat o corelație semnificativă între dimensiunile aortei

măsurate la inel la pacienții din lotul cu SA și vârsta pacienților (r=0,28,

IC95% 0,1-0,41, p=0,0016), durata evoluției bolii (r=0,42, IC95% 0,09-

0,4, p=0,0019), statusul inflamator, cuantificat în studiu prin VSH (r=0,5,

IC95% 0,36-0,61, p<0,0001), nivelele serice ale hsCRP (r=0,52, IC95%

0,39-0,63, p<0,0001), scorul de evaluare a activității bolii BASDAI

(r=0,41, IC95% 0,19-0,59, p=0,004) și scorul funcțional BASFI (r=0,32,

IC95% 0,1-0,52, p=0,0055), cel mai puternic impact fiind cel al duratei

de evoluție a bolii.

Afectarea valvularăRegurgitarea aorticăAu fost identificate 25 de cazuri cu regurgitare aortică. Toate

cazurile au fost distribuite în lotul cu SA, la acesta constatându-se astfel

o incidență a regurgitării aortice de 35,71%, superioară frecvenței de

apox 9% raportată de T W OʹNeil și colab(12). Regurgitarea aortică la

cazurile cu spondilită anchilozantă s-a încadrat în gradul I la 17,14% și

în gradul II la 18,57%, restul de 64,29% neprezentând regurgitare. Nu a

fost înregistrat nici un caz cu regurgitare aortică gradul III la pacienții

incluși în studiu (tabel IX).

22

Tabel. IX. Distribuția regurgitării aortice, pe grade, la cele două loturiNormal Gradul I Gradul II

Nr. % Nr. % Nr. % TotalLOT CAZ 45 64,29% 12 17,14% 13 18,57% 70LOT MARTOR 70 100% 0 0% 0 0% 70Total 115 12 13 140Chi-square 30,43DF 2Significance level P < 0,0001

S-a remarcat o legătură semnificativă statistic între prezența și

gradul regurgitării aortice și vârsta cazurilor cu SA, validată prin testul

Anova (p<0,001), durata de evoluție a bolii (p<0,001; F ratio 17,89),

valorile VSH (F ratio 40,49; p<0,001), nivelele medii serice ale hsCRP

(p=0,008), scorul BASDAI(p<0,001) și valoarea scorului BASFI (F ratio

16,82; p<0,001). Corelațiile cu vȃrsta pacienților și durata de evoluție a

bolii concordă cu rezultatele publicate de T W OʹNeil și colab(12), dar

spre deosebire de aceștia, noi nu am identificat o corelație cu afectarea

articulară periferică.

Grayburn și colab.(13) au comparat acuratețea examenului clinic

(ascultația), ecocardiografiei în modul M, bidimensionale și Doppler, în

evaluarea bolii valvulare aortice. Rezultatele au demonstrat o

sensibilitate și specificitate a ecocardiografiei Doppler pulsat în detecția

regurgitării aortice de 96%, respectiv 91% pentru ecocardiografia

bidimensională și 81% pentru modul M de detecție a mișcării anormale a

valvei mitrale anterioare, identificȃnd astfel19 pacienți cu incompetență

aortică în absența suflurilor clinice.

23

S-a remarcat o legătură semnificativă statistic între prezența și

gradul regurgitării aortice și vârsta cazurilor cu SA, validată prin testul

Anova (p<0,001), durata de evoluție a bolii (testul Anova, p<0,001; F

ratio 17,89), valorile VSH (Testul Anova, F ratio 40,49; p<0,001), nive-

lele medii serice ale hsCRP (p=0,008), scorul de evaluare a activității

bolii BASDAI (p<0,001) și valoarea scorului BASFI (Testul Anova, F

ratio 16,82; p<0,001).

Regurgitarea mitralăIncidenţa regurgitării mitrale la cazurile din lotul cu spondilită

anchilozantă a fost 20%, comparativ cu lotul martor, la care incidenţa a

fost de 5,71% și cu rezultatele publicate de Crowley JJ și colab. care au

identificat regurgitare mitrală la 3 pacienți dintr-un lot de 59 pacienți cu

spondilită(14). Riscul insuficienţei mitrale la cazurile cu SA a fost astfel,

de 4,12 ori mai mare comparativ cu cazurile lotului martor (RR=4,12;

IC95% 1,28-12,25; P=0,017).

Distribuția regurgitării mitrale la lotul cu SA încadrează pentru

gradul I 14,29%, gradul II 5,71%, restul - 80% neprezentând regurgitare

mitrală. Nu a fost înregistrat nici un caz cu regurgitare mitrală gradul III

la pacienții incluși în studiu (tabel X).

S-a observat o corelație semnificativă statistic între

prezența și gradul regurgitării mitrale și vârsta cazurilor cu SA,

(p=0,008), durata de evoluție a bolii (p=0,001; F ratio 7,992) și

scorul funcțional BASFI (p=0,002).

24

Tabel. X. Distribuția regurgitării mitrale pe grade, la cele două loturiNormal Gradul I Gradul II

Nr. % Nr. % Nr. % TotalLOT CAZ 56 80,00% 10 14,29% 4 5,71% 70LOT MARTOR 66 94,29% 4 5,71% 0 0,00% 70Total 122 14 4 140Chi-square 7,39DF 2Significance level P = 0,02

Afectarea valvulară mitrală a prezentat o tendință de

creștere, dar nesemnificativă statistic, odată cu valorile medii ale

VSH la cazurile cu spondilită anchilozantă (F ratio 2,247;

p=0,114), valoarea medie a nivelelor serice ale hsCRP (p=0,168)

și valoarea medie a scorului BASDAI (F ratio 2,247; p=0,114).

Aprecierea presiunii în artera pulmonară

Incidența hipertensiunii pulmonare pentru cazurile cu spondilită

anchilozantă a fost de 18,57% comparativ cu 4,29% la lotul martor (tabel

XI).

Tabel. XI. Valoarea medie a presiunii în arterapulmonară la cele două loturi

NORMALĂ HTPNr. % Nr. % TOTAL

LOT CAZ 57 81,43% 13 18,57% 70LOT MARTOR 67 95,71% 3 4,29% 70Total 124 16 140Chi-square 5,71DF 1Significance level P = 0,01Contingency coefficient 0,19

25

Această frecvență se situează sub valorile demonstrate în studiul

lor de Karoli N.A. și colab(15), care au raportat o incidență de 70.96%.

Din totalul pacienților cu spondilită anchilozantă și afectare

viscerală pleuro-pulmonară, 42,31% (11 pacienți) au prezentat semne de

hipertensiune arterială pulmonară.

VSH HsCRP BASDAI

Correlation coefficient r 0,59 0,56 0,45

Significance level P<0,0001 P<0,0001 P=0,0001

95% Confidence interval for r 0,41 - 0,72 0,38 - 0,7 0,24 - 0,61

Figura. 4. Coeficientul de corelație Pearson dintre valoarea presiunii înartera pulmonară și şi markerii de inflamaţie

Rezultatele studiului demonstrează un impact semnificativ

statistic al statusului inflamator, cuantificat în studiu prin VSH (r=0,59,

IC95% 0,41-0,72, p<0,0001), nivelele serice ale hsCRP (r=0,56, IC95%

0,38-0,7, p<0,0001) și scorul de evaluare a activității bolii BASDAI

(r=45, IC95% 0,24-0,61, p=0,0001) asupra riscului pacienților cu SA de

26

a dezvolta HTP (figura 4). Nu am identificat nici o corelație cu tipul de

afectare articulară predominantă, în contrast cu rezultatele studiului

publicat de Karoli N.A. în care s-a demonstrat o corelație cu afectarea

axială, în special a coloanei vertebrale toracale(15).

Disfuncția diastolică a ventriculului stȃng

Disfuncția diastolică a ventriculului stâng, exprimată printr-un

raport E/A<1, a fost demonstrată la 32,86% din cazurile cu SA

comparativ cu lotul martor unde doar 2,86%, frecvențe similare cu

anumite studii citate în literatură(183), dar mai mici decȃt cele expuse de

Brewerton DA și colab situate la aproximativ 53%(16) și superioare

rezultatelor identificate de Crowley JJ și colab. de aprox 20%(14)(tabel

XII).

Tabel.XII. Distribuţia cazurilor după raportul E/A la cele două loturi

Statusul inflamator al pacienților cu SA, evaluat în studiu prin

VSH, hsCRP și BASDAI, a avut o influență semnificativă statistic asupra

NORMAL MODIFICATNr. % Nr. % TOTAL

LOT CAZ 47 67,14% 23 32,86% 70LOT MARTOR 68 97,14% 2 2,86% 70Total 115 25 140Chi-square 19,47DF 1Significance level P < 0,0001Contingency coefficient 0,34

27

prezenței disfuncției diastolice a ventriculului stâng (p<0,001), spre deo-

sebire de studiul comunicat de Taha Okan, M.D. și colab, în care nu s-a

demonstrat o corelație cu statusul inflamator(185).

De asemenea, a fost evidențiată o legătură între prezența

disfuncției diastolice a VS și valoarea medie a vârstei pacienților, durata

de evoluție a bolii și scorul funcțional BASFI ( p<0,001). Corelația cu

vȃrsta și durata de evoluție a bolii confirmă rezultatele publicate de Taha

Okan, M.D.(17) și colab. și Karoli N.A. și colab. (15), dar legătura între

prezența disfuncției diastolice și scorul BASFI identificată în cercetarea

noastră, nu concordă cu rezultatele publicate de aceștia.

De asemenea, Crowley JJ și colab. nu au stabilit nici o corelație

între prezența disfuncției diastolice a VS și vârstă, severitatea și durata

bolii sau prezența manifestărilor extraarticulare(14).

Pericardita

Incidenţa pericarditei la lotul cu SA a fost de 15,71%, fiind de

peste 15 ori mai mare decât incidenţa observată la lotul martor

(1,43%)(tabel XIII), comparativ cu datele din literatură publicate de T W

OʹNeil și colab. care au detectat în studiul lor un pacient ce a prezentat

efuzie pericardică dintr-un lot de 24 pacienți cu SA(12).

28

Tabel. XIII. Distribuţia cazurilor după prezenţa lichidului pericardic

evaluată ecocardiografic (lamă de lichid peste 2 mm) la cele două loturi

ANOMALII CARDIACE ELECTROCARDIOGRAFICE

Studiul anomaliilor electrocardiografice a identificat o incidență

mai crescută a acestora comparativ cu lotul martor, dar nesemnificativă

statistic, similar rezultatelor comunicate de Thomsen NH și colab., care

au identificat în studiul lor anomalii electrocardiografice la 12 din cei 48

pacienți cu SA(18)(tabel XIV). În contrast cu aceste rezultate, Moller P

nu a identificat diferențe semnificative ale frecvenței tulburărilor de

conducere între pacienții cu SA și rude de gradul I ale acestora(19).

În lotul cu SA, 12,86% din cazuri au prezentat BAV gr 1, BAV

gr 2, BFAS, respectiv, BRD, 8,57% din cazuri care au prezentat BFPS și

5,71% din cazuri BRS.

De asemenea, o incidență semnificativ mai crescută a sacroiliitei

asimptomatice, spondilitei și prevalenței HLA-B27 a fost constatată

studiind un lot de pacienți cu bloc cardiac și pacemaker permanent de

cauză necunoscută, raportată de Peeters AJ și colab.(19).

PREZENT ABSENTNr. % Nr. % TOTAL

LOT CAZ 59 84,29% 11 15,71% 70LOT MARTOR 69 98,57% 1 1,43% 70Total 128 12 140Chi-square 7,38DF 1Significance level P = 0,006Contingency coefficient 0,22

29

Tabel. XIV. Distribuția tulburărilor de conducere

comparativ la cele două loturi

EKGLOT SA(nr., %)

LOT MARTOR(nr., %) P

BAV 1 9(12,86%) 2(2,86%) 0,059

BAV 2 9(12,86%) 1(1,43%) 0,021

BFAS 9(12,86%) 3(4,29%) 0,131

BFPS 6(8,57%) 3(4,29%) 0,490

BRD 9(12,86%) 5(7,14%) 0,398

BRS 4(5,71%) 2(2,86%) 0,676SegmentST subdenivelat 4(5,71%) 3(4,29%) 0,987

IntervalQT modificat 4(5,71%) 3(4,29%) 0,987

Tabelul XV. Valorile medii ale intervalului QTcomparativ la cele două loturi

O diferență semnificativă statistic a fost observată însă între media

valorilor intervalului QT la cazurile cu SA (434,88±4,38, limite 426-446,

IC95% 433,84-435,93), comparativ cu subiecții de control (409,61±6,01,

LOT SA LOT MARTOR

MEDIA 434,88 409,61

DS 4,38 6,01

IC95% 433,84 - 435,93 397,6 - 421,62

LIMITE 426-446 349-442

ANOVA

F-ratio 17,49

Significance level P < 0,001

30

limite 349-442, IC95%397,6-421,62), asemănător rezultatelor lui Yildirir

A și colab. care au stabilit că dispersia QT a fost mai mare la pacienții cu

SA comparativ cu lotul de control(20) (tabel XV).

PROFILUL PACIENTULUI CU ATEROSCLEROZĂ

ACCELERATĂ

Aprecierea disfuncției endoteliale ca eveniment inaugural în

secvențele aterosclerozei prin cuantificarea IMT la nivelul arterelor

carotide

Prezența disfuncției endoteliale ca eveniment inaugural în

secvențele aterosclerozei, detectată precoce prin cuantificarea indicelui

intimă-medie la nivelul arterelor carotide comune a fost demonstrată la

34,29% din cazurile cu SA (24 cazuri), comparativ cu lotul martor, unde

doar 5,71% din subiecții de control (4 cazuri) au prezentat valori

crescute peste limita normală considerată în studiu a IMT (tabel XV).

Tabel. XV. Distribuţia cazurilor după valoarea mediea IMT la cele două loturi

NORMALĂ IMTNr. % Nr. % TOTAL

LOT CAZ 46 65,71% 24 34,29% 70LOT MARTOR 66 94,29% 4 5,71% 70Total 114 26 140Chi-square 20,83DF 1Significance level P < 0,0001Contingency coefficient 0,36

S-a constatat o influență semnificativă statistic a statusului

inflamator, reprezentat în studiu prin VSH (r=0,47, IC95% 0,27-0,64,

31

p<0,0001), nivelele serice ale hsCRP (r=0,56, IC95% 0,37-0,7,

p<0,0001) și scorul de evaluare a activității bolii BASDAI (r=0,42,

IC95% 0,21-0,6, p=0,004) asupra creșterii riscului de a dezvolta

ateroscleroză infraclinică, cuantificată ecografic prin măsurarea IMT

(figura 6, 8).

VSH hsCRP BASDAI

Correlation coefficient r 0,4798 0,5643 0,4288

Significance level P<0,0001 P<0,0001 P=0,002

95% Confidence interval for r 0,27 to 0,64 0,37 to 0,7 0,21 to 0,6Figura. 6. Coeficientul de corelație Pearson dintre valoarea IMT şi

markerii de inflamaţieDe asemenea, a fost demonstrat un impact semnificativ al vârstei

pacienților (r=0,54, IC95% 0,35-0,69, p<0,0001), duratei de evoluție a

bolii (r=0,39, IC95% 0,17-0,57, p=0,008) și scorului de evaluare a

severității bolii, BASFI (r=0,41, IC95% 0,19-0,59, p=0,0004) asupra

creșterii riscului de apariție a disfuncției endoteliale la acești pacienți

(figura 7).

32

Vârsta Durata bolii BASFI

Correlation coefficient r 0,54 0,39 ş0,41Significance level P<0,0001 P=0,008 P=0,000495% Confidence interval for r 0,35 - 0,69 0,17 - 0,57 0,19 - 0,59

Figura. 7. Corelația disfuncției endoteliale cu vârsta, durata

bolii și scorul BASFI

Disfuncția endotelială arterială reprezintă cheia procesului de

aterogeneză și cauzează deteriorarea răspunsului vasomotor la variați

stimuli neuroumorali care pot contribui la ischemie miocardică

tranzitorie, ruptură plachetară, tromboză și infarct miocardic. Endoteliul

vascular deține un rol important în menținerea homeostaziei vasculare și

poate fi considerat, de asemenea, un organ endocrin responsabil pentru

menținerea tonusului vasomotor, hemostazei și trombozei, proceselor

inflamatorii, interacțiunii plachetelor și leucocitelor cu peretele vascular

și controlului permeabilității vasculare. Echilibrul între vasodilatație și

vasoconstricție la nivelul patului vascular este controlat prin

33

interacțiunea dintre mediatori vasoactivi derivați din endoteliu și stratul

muscular neted vascular. Oxidul nitric endotelial (NO) este un

vasodilatator potent, unul din cei mai importanți reglatori ai tonusului

muscular, este antiaterogenic, inhibitor al agregării plachetare,

proliferării musculaturii netede, expresiei moleculelor de adeziune și

agregării neutrofilelor. Disfuncția endotelială a fost descrisă în asociere

cu mai mulți factori de risc cardiovascular, cum ar fi fumatul activ și

pasiv, hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia, obezitatea și diabetul

zaharat tip 2.

Prin criteriile de excludere, am încercat eliminarea altor factori

de risc pentru afectarea vasculară aterosclerotică, respectiv, fumatul, hi-

pertensiunea arterială, obezitatea, dislipidemia evidentă, diabetul zaharat.

Referindu-ne la profilul metabolic al pacienților incluși în studiu, valorile

colesterolului total, trigliceridelor, acidului uric, sunt comparabile pentru

cele două loturi și se situează în limite normale. Ne atrage atenția însă o

diferență între loturi în ceea ce privește valorile serice ale HDLcolestero-

lului (35,49±6,67 la pacienții cu SA, comparativ cu 45,69±6,61 la lotul

martor, p<0,001) și indicele aterogenic( 5,54±1,19 la pacienții cu SA,

comparativ cu 3,91±0,93 la lotul martor, p<0,001), care încadrează

pacienții cu SA într-o clasă de risc mai mare, comparativ cu subiecții de

control.

Nivelele ridicate de LDL colesterol şi nivelul scăzut al lipopro-

teinelor de mare densitate (HDL-colesterol) sunt asociate cu creşterea

34

mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Există studii care au fost eva-

luat profilele lipidice la pacienţii cu SA, dar rezultatele sunt controver-

sate. Astfel, fie nu a fost evidențiată nici o modificare a nivelelor serice a

LDL şi HDL, fie au fost observate scăderea nivelelor serice ale LDL şi

HDL, rezultat din creșterea (uşoară) a raportului colesterol total/HDL

colesterol(71). O creştere a acestui raport este în general considerată

proaterogenică.

Parametrii biologici care reflectă procesul inflamator au înregi-

strat, indiferent de lotul de experiment, valori mai mari faţă de limitele

fiziologice, în concordaţă cu gradul de activitate al bolii. HsCRP a repre-

zentat un parametru mai sensibil pentru predicţionarea BASDAI (coefi-

cientul de corelație r=0,57; r IC95% 0,39-0,71; p<0,001; regresie liniară

r²=0,34; p<0,001) comparativ cu VSH-ul (r=0.327).

Există dovezi că inflamaţia singură poate deteriora profilurile li-

pidice, iar creșterea activității bolii la pacienții cu spondilită modifică

statutul metabolic. Creşterea activităţii bolii la pacienţii cu spondilită a

fost asociată cu scăderea nivelelor serice a lipidelor, dar cu un profil li-

pidic mai aterogenic, cum ar fi scăderea concentrației HDL de două ori

mai mult decȃt colesterolul total.

Câțiva markeri biochimici au fost identificați a se corela cu riscul

de afectare vasculară: LDL oxidat, hs-CRP, EPC (endothelial progenitor

cells), factori protrombotici, cum ar fi factorul von Willebrand(VWF) și

markeri inflamatori (TNFalpha, IL-6, ICAM-1 și CRP). Hs-CRP nu

35

reprezintă doar un marker al riscului cardiovascular cu valoare

prognostică, ci poate acționa ca o moleculă proaterogenică. S-a

demonstrat că reactanții de fază acută promovează citokinele

proinflamatorii, cum ar fi IL-6, TNFalpha și MCP-1(monocyte

chemoattractant protein-1), favorizând chemotaxia și acumularea

lipidelor(22). În plus, hs-CRP poate interfera cu sinteza NO, inhibarea

angiogenezei și influența remodelarea vasculară. S-a demonstrat rolul

CRP asupra expresiei moleculelor de adeziune care atrag monocitele

circulante și acțiunea acesteia ca ligand pentru un promotor al ateroge-

nezei - LOX-1 (lectin-like oxidized LDL receptor-1), iar pe modele ani-

male supraexprimarea CRP s-a asociat cu creșterea riscului de ATS(23).

Urmărirea evoluției parametrilor de activitate a bolii după variate

terapii (la 12 luni) de care pacienții beneficiau, au evidențiat o tendință

de scădere a acestora, cea mai semnificativă înregistrându-se pentru tera-

pia anti-TNF. Astfel, de ameliorarea statusului inflamator care interferă

în anumite zone cu profilul lipidic, ar putea beneficia pacienții cu SA,

diminuând riscul aterosclerozei accelerate la această clasă de pacienți.

La pacienţii cu afecțiuni cardiovasculare, nivelele ridicate de

colesterol, proaterogenice, sunt tratate eficient cu statine. În plus, stati-

nele sunt bine cunoscute pentru efectele lor puternice antiinflamatoare.

Studii recente au demonstrat efectele benefice ale statinelor (rosuvastati-

nei) asupra activității bolii la pacienții cu SA, îmbunătăținând scorurile

durerii, nivelele serice ale CRP și colesterolului total(24, 25).

36

Concluzionând, prin intermediul intervenției complexe asupra

profilelor lipidice și inflamatorii modificate la pacienții cu SA, aceștia ar

putea beneficia de reducerea riscului cardiovascular prevenirea ateroscle-

rozei accelerate.

Similar cu rezultatele cercetării noastre, Mathieu S și colab.(26)

au constatat o creștere semnificativă a IMT la pacienții cu SA comparativ

cu subiecții sănătoși din grupul de control, dar IMT s-a corelat pozitiv cu

statusul de fumător, raportul talie/șold(waist-to-hip ratio WHR),

tensiunea arterială și nu s-a corelat cu nivelele serice ale CRP.

Spre deosebire de constatările noastre, Sari și colab.(27) într-un

studiu recent al gradului aterosclerozei și disfuncției endoteliale la

pacienții cu SA, utilizând tehnici ultrasonografice – indicele intimă-

medie la nivelul arterelor carotide comune (IMT) și dilatația mediată de

flux la nivelul arterelor brahiale(FMD), nu au pus în evidență diferențe

semnificative statistic ale IMT la nivelul arterelor carotide comune între

pacienții cu SA și subiecții de control, dar FMD a fost semnificativ mai

scăzută la pacienții cu SA. Media IMT la nivelul arterelor carotide

comune s-a corelat pozitiv cu vârsta și scorul BASMI. Totuși, statusul de

fumător, sexul, colesterolul total, HDL colesterolul, LDL colesterolul,

trigliceridele, CRP, VSH, BASFI ȘI BASDAI nu s-au corelat cu IMT.

Studiul a arătat că funcția endotelială la pacienții cu SA este deteriorată

comparativ cu subiecții sănătoși de control. Măsurarea ecografică a IMT

la nivelul arterelor carotide comune reprezintă o metodă înalt

37

reproductibilă pentru evaluarea aterosclerozei precoce. Utilizând această

metodă, autorii nu au detectat diferențe semnificative între pacienții cu

SA și subiecții de control, dar media vârstei pacienților din acest studiu a

fost de 37 ani(+/-11 ani). Un studiu incluzând pacienți mai vârstnici, cu

durată lungă a bolii ar avea șanse mai mari să găsească diferențe

semnificative între IMT la pacienții cu SA și subiecții de control.

Limitarea cea mai semnificativă a acestui studiu a fost numărul mic de

pacienți și puterea statistică redusă, fiind necesare studii mai ample

pentru confirmarea acestor modificări(27).

Reflexia aterosclerozei accelerate prin obiectivarea ecografică

a plăcii de aterom la nivelul arterelor carotide

Evidențierea prin ecografie vasculară a leziunilor aterosclerotice

constituite, reprezentate de placa de aterom la nivelul arterelor carotide,

a demonstrat o incidență de 21,43% din pacienții cu SA, comparativ cu

lotul martor la care incidenţa la lotul martor a fost de 4,29% (tabel XVI).

Tabel. XVI. Comparaţia distribuţiei cazurilorîn fucţie de afectarea vasculară ateroslerotică la cele 2 loturi

FĂRĂ AFECTARE VASC.ATEROSCLEROTICĂ

AFECTARE VASC.ATEROSCLEROTICĂ

Nr. % Nr. % TOTALLOT CAZURI 44 62,86% 26 37,14% 70LOT MARTOR 65 92,86% 5 7,14% 70Total 109 31 140Chi-square 16,57DF 1Significance level P < 0,0001Contingency coefficient 0,325

38

Figura. 8. Diagrama Scatter şi linia de regresie a valorilor IMT şi

hsCRP pentru lotul SARiscul aterosclerozei carotidiene la cazurile afectate de spondilită

anchilozantă a fost de 6 ori mai mare faţă de lotul martor, fără spondilită

anchilozantă (OR=6,09; 1,67 - 22,12; p<0,006).

Figura. 9. Indexul aterogenic la cazurile cu SA în funcţiede afectare vasculară atersoclerotică

0 5 10 15 20

0,95

0,90

0,85

0,80

0,75

0,70

0,65

hsCRP (mg/l)IM

T (m

m)

Regresie liniară

CoefficientofdeterminationR20,3184

Residualstandarddeviation 0,05722

RegressionEquation(Y = a + b X)

AnalysisofVariance

F-Ratio 31,7642

Significancelevel P<0,001

39

Indiferent de lotul studiat, se observă o diferență a indicelui

aterogenic comparând cazurile sau martorii cu afectare vasculară

aterosclerotică cu cei fără afectare vasculară (tabel XVIII, figura 9).

Tabel. XVII. Corelația aterosclerozei carotidiene cu statusul inflamator,

vârsta, durata bolii și BASFI

VSH hsCRP BASDAI

ABSENTĂ PREZENTĂ ABSENTĂ PREZENTĂ ABSENTĂ PREZENTĂ

MEDIA 31,16 46,33 7,3 10,93 6,52 8,08

DS 12,75 10,26 3,26 4,04 1,598 0,86

IC95% 27,71-34,61 40,64-52,01 6,41-8,18 8,69-13,17 6,09-6,95 7,6- 8,56

LIMITE 13-60 22-60 1-16 2-16 3-10 7-9

BASFI Vârsta Durata boliiABSENTĂ PREZENTĂ ABSENTĂ PREZENTĂ ABSENTĂ PREZENTĂ

MEDIA 43,23 59,6 40,04 50,93 14,98 25,46

DS 12,47 10,17 10,46 10,17 8,21 9,11

IC95% 39,86-46,6 45,3- 56,56 37,2-42,86 45,3-56,56 12,76-17,2 20,42-30,51

LIMITE 20-67 34-82 19-62 35-67 1-36 13-41

40

Tabel. XVIII. Comparația principalilor parametrii clinico-paraclinicila pacienții cu SA care prezintă afectare vasculară aterosclerotică și

cei fără afectare vasculară

FĂRĂ AFECTAREVASCULARĂ

CU AFECTAREVASCULARĂ P

Vârsta(ani) 38,04±10,22 49,69±9,06 < 0,001Durata bolii(ani) 13,68±8,05 23,23±8,52 < 0,001VSH - 1H(mm) 29±11,88 43,57±11,72 < 0,001HsCRP 6,51±2,57 10,73±3,91 < 0,001BASDAI (0-12) 6,25±1,37 7,894±1,41 < 0,001BASFI(0-100) 41±11,41 56,46±14,22 < 0,001colesterol total(mg/dl) 186,31±16,57 195,69±21,86 0,047TG(mg/dl) 130,61±12,21 131,11±16,14 0,883(NS)HDL-colesterol 37,45± 7,16 32,15±3,99 0,003LDL-col(mg/dl) 122,74±17,67 137,31±23,54 0,004glicemie(mg/dl) 83±7,97 81,61±8,09 0,488TA diast.(mmHg) 70,79±7,84 77,69±6,66 0,026TA sist.(mmHg) 116,02±12,46 125±10,39 0,039IMC 23,48±1,15 23,39±1,03 0,746(NS)Afectare artic. Axială 11(42,31%) 25(54,35%) 0,3543Afectare artic. Periferică 19(43,18) 15(57,69) 0,858Stadiul boliiStadiul I 3(6,82%) 0(0%)

0,0176Stadiul II 2(7,69%) 16(36,36%)Stadiul III 13(50%) 15(34,04)Stadiul IV 11(42,13%) 10(22,73)

41

PROFILUL PACIENTULUI CU AFECTARE

PLEUROPULMONARĂ

Afectarea pulmonară a fost mai frecvent întâlnită la cazurile cu

SA cu o incidența de 37,14%, față de 10% la lotul martor (tabel XIX),

comparativ cu frecvențele raportate în literatură și identificate pe imagini

radiologice standard, de 16% Turetschek K și colab.(192) și 8% Sampaio-

Barros PD și colab.(29, 30).

În schimb, s-a constat o frecvență superioară a acestor anomalii

pe imaginile CT.

Riscul afectării pulmonare la cazurile cu SA a fost în acest studiu

de 5,32 ori mai mare comparativ cu subiecții fără SA. Având în vedere

modalitatea de alegere a loturilor care a urmărit limitarea impactului,

prin criteriile de impuse, a unor factori de risc pentru afectarea

pulmonară, putem considera ca acest risc este generat în mare parte de

afectarea sistemică din SA.

Tabel. XIX. Repartiția în cadrul celor două loturi a afectării

pulmonare

Afectare pulmonară Fără afectare pulmonarăNr. % Nr. % TOTAL

LOT CAZURI 44 62,86% 26 37,14% 70LOT MARTOR 63 90,00% 7 10,00% 70Total 110 30 140Chi-square 12,84

DF 1

Significance level P = 0,003

Contingency coefficient 0,29

42

O frecvență mare a fost remarcată pentru emfizemul pulmonar și

infiltratele interstițiale difuze la cazurile afectate de spondilită

anchilozantă, incidența emfizemului pulmonar a fost 36,71%, fiind

afectarea cu cea mai ridicată frecvență în rândul cazurilor cu spondilită

anchilozantă și de 34,29% pentru fibroza interstițială difuză. Incidența

bronșiectaziilor la bolnavii cu SA a fost de 27,14% (tabel XX).

Dintre toate tipurile de afectare pleuropulmonară, emfizemul

pulmonar, infiltratele interstițiale difuze, bronșiectaziile și disfuncția

ventilatorie restrictivă au fost semnificativ statistic mai frecvente la

pacienții cu SA, comparativ cu lotul martor (p<0,01, p<0,01, p=0,02).

Tabel. XX. Tipurile de afectare pleuropulmonară

TIPURI DE AFECTAREPLEUROPULMONARĂ

LOTPACIENȚICU SA(70)

LOT PACIENȚICONTROL(70) Valoare p

Fibroză apicală 9(12,86%) 2(2,86%) 0,059(NS)Revărsat pleural 8(11,43%) 0(0)% 0,0108Bronșiectazii 19(27,14%) 3(4,29%) 0,002Emfizem 25(35,71%) 5(7,14%) <0,001Infiltrate interstițiale 24(34,29%) 4(5,71%) <0,001Insuficiență respiratorie 14(20%) 0(0%) 0,002Cord pulmonar cronic 7(10%) 6(8,75%) 0,988(NS)

Deși nu a fost observată o frecvență semnificativă statistic

diferită la cele două loturi, s-a remarcat o incidență mai mare a fibrozei

pulmonare apicale la cazurile cu SA, unde valoarea incidenței a fost de

12,85%, comparativ cu lotul martor unde incidența a fost de 2,86%.

43

Astfel incidența fibrozei apicale a fost de peste 4 ori mai mare la cazurile

cu SA, comparativ cu lotul martor. Frecvența pleureziei la lotul cu SA a

fost de 11,43%, fiind diagnosticate prin evaluarea radiologică și clinică

un număr de 8 cazuri cu reacție pleurală, iar la lotul de control nu s-a

identificat la nici un subiect reacția pleurală.

Din totalul pacienților cu SA care au prezentat anomalii pleuro-

pulmonare, aproximativ 70 procente au prezentat simptomatologie

caracteristică (tuse – 69,23%, dispnee – 77%).

Valoarea medie a vârstei cazurilor cu SA a fost semnificativ mai

mare comparativ cu lotul martor (p<0,001), sugerând o legătură

semnificativă între afectarea viscerală pulmonară și vârsta pacienților cu

SA.

S-a observat, de asemenea, o corelație semnificativă statistic

între afectarea pleuropulmonară și durata medie de evoluție a bolii,

valorile medii ale VSH, nivelele serice ale hsCRP (acest marker al

inflamației a prezentat cea mai mare creștere comparativ cu pacienții

neafectați pulmonar), scorul funcțional BASFI, validată prin testul

ANOVA (p<0,001) și BASDAI (P=0,009). Pentru scorul de activitate

BASDAI, deși diferența dintre valorile celor 2 medii a fost semnificativă

(p=0,009), aceasta a fost mai mică decât cea remarcată pentru hsCRP sau

VSH (tabel XXI).

44

Deși incidența a fost de 1,42 ori mai mare la femei, riscul nu a

fost semnificativ statistic mai important la sexul feminin (OR=1,8;

IC95% 0,61-5,26; p=0,283).

Tabel. XXI . Comparația trăsăturilor clinico-paraclinice la pacienții

cu SA fără/cu afectare pleuropulmonară

TRĂSĂTURI CLINICEPacienți cu

SA fără afect. P-P

Pacienți cu SA

cu afect. P-PValoare p

Vârstă 37,36± 9,61 50,84± 8,53 < 0,001

Durata de evoluție a bolii 12,97± 7,13 24,42±8,39 < 0,001

Afectare axială 13(50%) 23(52,27%) 0,9493

Afectare periferică 13(50%) 21(47,73%) 0,9494

BASDAI 6,31±1,43 7,78±1,45 < 0,001

BASFI 40,04±9,95 58,08±14,13 < 0,001

VSH 29,13±11,56 43,34±12,52 < 0,001

hs-CRP 6,6±2,98 10,58±3,56 < 0,001

Evoluția incidenței afectării pulmonare în SA a surprins o pantă

ascendentă remarcabilă odata cu trecerea în stadiile mai avanste ale bolii,

stadiile evolutive avansate prezentând incidențe foarte mari ale afectării

pulmonare, în stadiul III înregistrându-se o incidență de 39,29% (11

cazuri), respectiv incidența cea mai ridicată, identificată la cazurile din

stadiul IV, 61,9% (13 cazuri).

45

Nu au fost remarcate diferențe ale incidenței afectării articulare

axiale sau periferice in SA la cazurile cu afectare pulmonară, comparativ

cu cele fără afectare pulmonară evidențiabilă radiologic.

Din totalul pacienților cu SA și afectare pleuro-pulmonară,

42,31% au prezentat semne radiologice și ecocardiografice de HTP,

23,08%, respectiv 11,57%, au prezentat creșterea dimensiunii VD,

respectiv AD, deci elemente de cord pulmonar cronic, comparativ cu

datele publicate de Karoli N.A și colab. în studiul lor asupra incidenței

HTP și efectelor acesteia asupra cordului drept, care expun existența

hipertrofiei ventriculului drept la 47,3% din cei 55 pacienți cu SA

studiați, iar dilatația ventriculului drept la 34,5% dintre aceștia (15).

În ceea ce privește procentul disfuncției ventilatorii

restrictive la pacienții cu SA, am identificat date similare cu

literatura de specialitate, situate în jurul procentului de 50% (29,

30).

46

CONCLUZII

1. Frecvența afectării cardiovasculare este semnificativ mai înaltă

la pacienții cu spondilită anchilozantă, indiferent de tipul patologiei

analizate. Variabile cum sunt durata de evoluție a afecțiunii, vȃrsta,

statusul inflamator și magnitudinea activității bolii fiind semnificativ

corelate cu riscul acestor manifestări extrascheletale.

2. Afectarea aortică este una dintre cele mai comune manifestări

cardiovasculare. Riscul creșterii dimensiunilor aortei este net mai

exprimat în cazul pacienților cu spondilită, fiind mai înalt pentru

regiunea inelului și în proximitatea acestuia. Am înregistrat o corelație

semnificativă între creșterea dimensiunilor aortei la pacienții din lotul cu

SA și vârsta pacienților, durata evoluției bolii, statusul inflamator și

scorul BASFI, cel mai puternic impact fiind cel al duratei de evoluție a

bolii.

3. Regurgitarea aortică a fost obiectivată numai la cazurile cu

spondilită anchilozantă existȃnd corelații semnificative cu vârsta

pacienților, durata de evoluție a bolii, valorile VSH, nivelele medii serice

ale hsCRP, scorurile BASDAI și BASFI.

4. Riscul insuficienţei mitrale la cazurile cu spondilită anchilozantă

a fost mai mare comparativ cu cazurile lotului martor și s-a observat o

corelație semnificativă statistic între prezența și gradul regurgitării

47

mitrale și vârsta, durata de evoluție a bolii și scorul funcțional BASFI și

o tendință de corelație nesemnificativă cu variabilele definitorii pentru

inflamație - VSH, hsCRP, precum și cu scorul BASDAI.

5. Pacienții cu SA prezintă un risc mai mare de a dezvolta

hipertensiune pulmonară, iar rezultatele studiului demonstrează ca

statusul inflamator și scorurile BASDAI au un impact semnificativ

statistic pentru definirea riscului.

6. Alterarea funcției diastolice a ventriculului stâng a fost

confirmată la 1/3 dintre cazurile de SA, riscul fiind sporit la cei cu profil

inflamator, vârstă avansată, durată îndelungată de evoluție a bolii și

deteriorare funcțională semnificativă, cuantificată prin scorul BASFI.

7. Studiul anomaliilor electrocardiografice a identificat o incidență

mai crescută a tulburărilor de conducere comparativ cu lotul martor, dar

nesemnificativă statistic, cu excepția intervalului QT la cazurile cu SA,

comparativ cu subiecții de control.

8. Prezența disfuncției endoteliale ca eveniment inaugural în

secvențele aterosclerozei, detectată precoce prin cuantificarea indicelui

intimă-medie la nivelul arterelor carotide comune, a fost mai importantă

la pacienții cu SA și a fost semnificativ asociată cu statusul inflamator -

mai ales cu hs-CRP, vârsta, durata de evoluție a bolii și severitatea bolii.

9. Rezultatele studiului demonstrează că pacienții cu SA se

încadrează într-o clasă de risc mai mare datorită statusului inflamator

48

cronic și unui profil lipidic proaterogen, variabile care se potențează

reciproc.

10. Afectarea pulmonară a fost mai frecvent întâlnită la cazurile cu

SA, riscul fiind semnificativ mai mare comparativ cu subiecții de control,

risc datorat în mare parte afectării sistemice, extrascheletale, proprie

bolii. Infiltratele interstițiale difuze, bronșiectaziile și disfuncția

ventilatorie restrictivă, antrenȃnd hipertensiune pulmonară, au fost

semnificativ statistic mai frecvente la pacienții cu SA. Există o corelație

semnificativă statistic între afectarea pulmonară și vârsta pacienților,

durata medie de evoluție a bolii, statusul inflamator, stadiile avansate ale

spondilitei anchilozante, fără a fi remarcate corelații cu sexul pacienților

sau tipul de afectare articulară.

Selecția variabilelor celor mai expresive pentru riscul apariției și

progresiei afectărilor cardiovasculare și pulmonare în cursul istoriei

naturale a spondilitei anchilozante va permite definirea unor pattern-uri

de risc precum și construcția unui model matriceal de risc – acestea

constituindu-se în deziderate ale extinderii cercetării, cu scopul

optimizării programelor de monitorizare și a celor terapeutice cu viză

profilactică și curativă.

49

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. J Sieper, J Braun, M Rudwaleit, et al. Ankylosing spondylitis: an over-view. Annals of the Rheumatic Diseases 2002;61:8-18.

2. Ciurea Paulina, Roșu Anca, Mușetescu Anca și colab. Reumatologie.Editura Medicală Universitară, Craiova, 2007;284-287.

3. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. Apr21 2007;369(9570):1379-90.

4. Anca Roşu. Spondiloartropatii seronegative. Editura Medicală Universitară,Craiova, 2004;30-36.

5. Kochbati S; Ben Miled M; Boussema F; et al. Cardiac involvement inspondylarthropathies. Tunis Med. 2004; 82(12):1082-1090.

6. Diana Tudoraşcu, Paulina Ciurea, Anca Muşetescu, Petrişor Tudoraşcu,Luminiţa Popescu, Ourania Drakoulogkona. Implicarea factorilor genetici,imunologici şi de mediu în patogeneza spondilitei anchilozante. CraiovaMedicală, vol. 9, nr. 3, 2007, pag. 213-216.

7. Brunner F; Kunz A; Weber U; et al. Ankylosing spondylitis and heart ab-normalities: do cardiac conduction disorders, valve regurgitation and diastol-ic dysfunction occur more often in male patients with diagnosed ankylosingspondylitis for over 15 years than in the normal population? Clin Rheumatol.2006; 25(1):24-29.

8. Poddubnyy DA, Rudwaleit M, Listing J, et al. Comparison of a High-Sensitivity and Standard C-Reactive Protein Measurement in Patients WithAnkylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. AnnRheum Dis. 2010;69:1338-1341.

9. Diana-Rodica Tudoraşcu, Paulina Ciurea, Anca Muşetescu, PetrişorTudoraşcu, Florentin Vreju. Rolul explorărilor imagistice în evaluareapacienţilor cu spondilită anchilozantă. Craiova Medicală, vol. 9, nr. 4, 2007,pag 291-296.

10.Altin R; Ozdolap S; Savranlar A, et al. Comparison of early and late pleu-ropulmonary findings of ankylosing spondylitis by high-resolution computedtomography and effects on patients' daily life. Clinical rheumatology 2005;24(1):22-28.

50

11.Thomas D., Hill W. Geddes R. Early detection of aortic dilation inankylosing spondylitis using echocardiography. Aust NZJ Med 1982; 12; 10-13.

12.T W OʹNeil, G King, I M Graham, et al. Echocardiographic abnormalitiesin ankylosing spondylitis. Annals of the Rheumatic Disease 1992; 51:652-654.

13.Grayburn P A, Smith M D, Handshoe R, et al. Detection of aortic insuffi-ciency by standard echocardiography, pulsed doppler echocardiography andauscultation. Ann Intern Med 1986; 104:599-605.

14.Crowley JJ, Donnelly SM, Tobin M et al. Doppler echocardiographicevidence of left ventricular diastolic dysfunction in ankylosing spondylitis.Am J Cardiol 1993; 71:1337-1340.

15.Karoli NA; Rebrov AP. Pulmonary hypertension, involvement of the rightand left cardiac parts in patients with ankylosing spondylarthritis. Klin Med(Mosk). 2004; 82(10):31-34.

16.Brewerton DA, Gibson DG, Goddard DH et al. The myocardium in anky-losing spondylitis. A clinical, echocardiographic and histopathological study.Lancet 1987; 1:995-998.

17.Taha Okan, M.D., Ismail Sari, M.D., Servet Akar, M.D.,et al. VentricularDiastolic Function of Ankylosing Spondylitis Patients by Using Convention-al Pulsed Wave Doppler, Myocardial Performance Index and Tissue DopplerImaging. Echocardiography 2007; 25:47-56.

18.Thomsen NH, Horslev-Petersen K, Beyer JM. Ambulatory24-hourcontinuous electrocardiographic monitoring in 54 patients with ankylosingspondylitis. Eur Heart J 1986; 7:240-246.

19.Moller P. Atrioventricular conduction time in ankylosing spondylitis.Distribution of P-R intervals in patients and their relatives. Acta Med Scand1985; 217:85-88.

20.Yildirir A, Aksoyek S, Calguneri M et al. QT dispersion as a predictor ofarrythmic events in patients with ankylosing spondylitis.Rheumatology(Oxford) 2000; 39:875-879.

21.Peeters AJ, Ten Wolde S, Sedney MI, et al. Heart conduction disturbance:An HLA-B27 associated disease. Ann Rheum Dis 1991; 50:348-350.

51

22.Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, et al. New markers of inflammationand endothelial cell activation. Circulation 2003; 108:1917-1923.

23.Ridker PM. High-sensitive C-reactive protein: potential adjunct for globalrisk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease.Circulation 2002; 103:1813-1818.

24.Simionescu M. Implications of early structural-functional changes in theendothelium for vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:266-274.

25.Li JJ, Fang CH. C-reactive protein is not only an inflammatory marker butalso a direct cause of cardiovascular diseases. Med Hypotheses 2003;62:499-506.

26.Mathieu s, joly h, baron g, et al. Trend towards increased arterial stiffnessor intima-media thickness in ankylosing spondylitis patients without clinical-ly evident cardiovascular disease. Rheumatology (oxford). 2008aug;47(8):1203-1207.

27.Sari I, Okan T, Akar S, et al. Impaired endothelial function in patients withankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:283-286.

28.Turetschek K, Ebner W, Fleischmann D, et al. Early pulmonary involve-ment in ankylosing spondylitis: assessment with thin-section CT. Clin Ra-diol. 2000; 55(8):632-636.

29.Sampaio-Barros PD, Cerqueira EM, Rezende SM, et al. Pulmonary in-volvement in ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol. 2007; 26(2):225-230.

30.Kanathur N, Lee-Chiong T. Pulmonary manifestations of ankylosing spon-dylitis. Clin Chest Med. 2010; 31(3):547-554.