DIAGNOSTICUL CLINIC ÎNSINDROMUL ANOREXIE - CAŞEXIE NEOPLAZICĂ

Laura Gavril1,2, Ioana Grigoraș1,2

1Universitatea de Medicină și Farmacie ”Gr. T. Popa” Iași2Institutul Regional de Oncologie Iași

Creşterea tumorală este însoţită de profunde modificări metabolice şi neuroumorale, ce pot duce la anorexie şi caşexie. Anorexia este pierderea dorinţei de a mânca. Caşexia este scăderea masei corporale, mai ales pe seama masei proteice, cu pierderea masei musculaturii scheletice (1). Pierderea masei proteice este prezentă chiar înainte de scăderea în greutate. Deci, termenul de caşexie neoplazică nu trebuie imaginat strict ca forma cea mai severă de malnutriţie proteo-calorică, ci ca un continuum de gravitate, un proces patologic progresiv, debutând cu modificări inaparente clinic şi culminând cu topirea maselor musculare şi aspectul tipic al bolnavului caşectic (1,2,3).

Caşexia are mare influenţă atât asupra morbidităţii şi mortalităţii în cancer, cât şi asupra calităţii vieţii pacientului oncologic (4).

Cu toate că anorexia şi caşexia sunt foarte frecvente la pacientul neoplazic, ele sunt de obicei trecute cu vederea şi încercarea de a le trata începe adeseori în fazele avansate ale bolii. Scăderea în greutate este prezentă la 50% din pacienţi în momentul diagnosticului de cancer. Prezenţa scăderii în greutate este asociată cu o scădere a răspunsului la tratament şi a supravieţuirii. Unele localizări ale bolii neoplazice se asociază mai frecvent cu scăderea în greutate. Cașexia este responsabilă pentru decesul a 22% din pacienții cu cancer (5).

Tratamentul cel mai eficient al sindromului anorexie-caşexie neoplazică este tratamentul curativ al cancerului. Rezecţia chirurgicală a tumorii sau cura nechirurgicală (chimio- sau radioterapie) este urmată de câştigul în greutate. Asocierea este atât de constantă, încât lipsa câştigului în greutate sau pierderea în greutate ulterioară trebuie să ducă la suspiciunea de recidivă sau metastaze (6).

DEFINIŢIESindromul anorexie-caşexie neoplazică este un sindrom metabolic complex ce include

scăderea în greutate, anorexia, scăderea masei proteice şi status inflamator, induse de creşterea tumorală (7).

Nu se poate stabili o corelaţie clară între sindromul anorexie-caşexie neoplazică şi durata de evoluţie a bolii, stadiul cancerului sau tipul histologic. Prezenţa tumorii este ceea ce generează un răspuns neuroumoral, care mediază acest sindrom (8,9).

FIZIOPATOLOGIEMecanismele prin care boala neoplazică determină instalarea malnutriţiei proteo-calorice

sunt multiple şi asociate: Scăderea apetitului – anorexia are cauze multiple, dar cea mai importantă este

tulburarea mecanismelor centrale de reglare a foamei şi saţietăţii; Scăderea aportului nutriţional – generată mai ales de anorexie, dar şi de alte cauze

(alterarea gustului, saţietate precoce, xerostomie, etc.);

1

Creşterea ratei metabolice – nu este o regulă în cancer (rata metabolică poate fi normală sau scăzută), dar este frecvent prezentă; când creşterea ratei metabolice este prezentă, scăderea în geutate este constantă şi mai accelerată;

Implicarea directă sau indirectă a tubul digestiv prin neoplazie – dureri, greţuri, vărsături, saţietate precoce, constipaţie, obstrucţie intestinală, etc.;

Efecte iatrogene – post prelungit în perioada investigaţiilor, imposibilitatea alimentării şi efecte digestive secundare asociate atât tratamentului chirurgical, cât şi chimio-/ radioterapiei, etc (10, 11, 12) (Figura 1).

Figura 1 – Sindromul anorexie-cașexie neoplazică

MANIFESTĂRI CLINICE

Scăderea în greutate este uneori simptomul dominant, alteori ea poate fi descoperită printr-o anamneză ţintită.

Scăderea în greutate şi anorexia sunt simptomele cele mai constante la pacientul neoplazic, indiferent de localizarea tumorii. Un studiu multicentric pe mai mult de 8000 pacienţi oncologici a arătat că scăderea în greutate era prezentă la aproximativ jumătate din bolnavi în momentul diagnosticului (13).

2

În momentul diagnosticului, scăderea în greutate variază ca frecvență în funcţie de localizarea tumorii: aproximativ 80% la pacienţii cu cancer de tract digestiv superior, 60% la cei cu cancer pulmonar și 10-30% la cei cu neoplasm mamar (14).

Severitatea scăderii în greutate se corelează cu durata supravieţuirii. De exemplu, în cancerul de prostată, în absenţa scăderii în greutate, supravieţuirea este în medie de 46 săptămâni, când scăderea în greutate este 5% din greutatea premorbidă, supravieţuirea este în medie de 30 săptămâni, iar când scăderea în greutate este mai mare de 10%, supravieţuirea este în medie de 9 săptămâni (14).

La acelaşi stadiu de boală, prezenţa scăderii în greutate scurtează durata supravieţuirii. De exemplu, în cancerul de colon în stadiul 1 de boală durata medie a supravieţuirii este în medie 37 săptămâni când nu există pierdere în greutate şi 19 săptămâni când există scădere în greutate; în stadiul 2 de boală supravieţirea medie este de 25 săptămâni şi respectiv, 14 săptămâni (13).

Deci, scăderea în greutate este un predictor independent al supravieţuirii.Scăderea în greutate influenţează nu numai supravieţuirea, ci şi răspunsul la tratament.

Un studiu pe pacienţi cu cancer bronho-pulmonar arată un răspuns la chimioterapie la 6 din 8 pacienţi fără scădere în greutate şi răspuns la tratament la 0 din 12 pacienţi cu scădere în greutate. Suportul nutriţional îmbunătăţeşte răspunsul la tratament (15). Deci, scăderea în greutate este un predictor al răspunsului la tratament şi al supravieţuirii.

Anorexia este scăderea dorinţei de a mânca şi este determinată de tulburări ale reglării nervos centrale determinate de prezenţa neoplaziei. Anorexia este exacerbată şi de alţi factori: alterări ale gustului şi mirosului, aversiune faţă de alimente secundară tratamentului (mai ales chimioterapiei), ş.a (16).

Anorexia se asociază frecvent, dar nu întotdeauna, cu caşexia. Există pacienţi cu anorexie ce îşi prezervă, cel puţin temporar, greutatea.

Anorexia duce la scăderea aportului alimentar. Cauza scăderii în greutate nu este întotdeauna anorexia cu scăderea consecutivă a aportului alimentar. Există pacienţi cu aport alimentar normal care pierd în greutate (16).

Factorii care contribuie la scăderea aportului alimentar sunt multipli şi întotdeauna asociaţi:

Aport oral scăzut: anorexia, greaţa, vărsăturile, alterarea gustului şi mirosului, etc. Efecte locale ale tumorii : odinofagie, disfagie, obstrucţie gastrică sau intestinală,

saţietate precoce, malabsorbţie, etc. Factori psiho-sociali: depresie, anxietate, aversiune faţă de alimente, etc. Efecte ale tratamentului chirurgical: masticaţie şi deglutiţie dificile, sindrom

postgastrectomie, insuficienţă pancreatică, stricturi anastomotice, etc. Efecte ale tratamentului chimioterapic: greaţă, vărsături, alterarea gustului şi

mirosului, stomatită, diaree, etc. Efecte ale radioterapiei: odinofagie, disfagie, xerostomie, stricturi, fistule, etc.

La scăderea aportului alimentar contribuie şi alţi factori. Spitalizarea impune post prelungit în perioada explorărilor diagnostice, limitează oferta alimentară şi numărul de mese. Astfel, malnutriţia poate avea o componentă iatrogenă chiar înainte de începerea terapiei.

3

Slăbiciunea generalizată este un efect al scăderii masei corporale şi un efect secundar al tratamentului (10).

Se manifestă ca scădere a forţei musculare şi o diminuare a capacităţii organismului de a susţine activitatea fizică. Tratamentul cancerului duce la restabilirea forţei musculare şi a capacităţii de efort.

Alterările metabolice afectează metabolismul bazal, pe cel al proteinelor, carbohidraţilor, lipidelor, mineralelor şi vitaminelor. Tendinţa generală este de limitare a anabolismului şi de exacerbare a catabolismului.

Aceste tulburări metabolice se datorează nu numai lipsei unui aport adecvat, ci şi utilizării insuficiente sau aberante a substratelor. Acest fapt este dovedit de diferenţele dintre tulburările metabolice din inaniţie şi cele din caşexia neoplazică (20, 21). Metabolismul bazal este scăzut în inaniţie şi variabil în cancer (scăzut, normal sau crescut). În general, în inaniţie există o tendinţă de cruţare a masei proteice, dar în neoplazii masa musculară este grav afectată. Astfel, negativarea balanţei azotate, proteoliza musculară şi sinteza hepatică a proteinelor de fază acută sunt moderat crescute în inaniţie şi foarte crescute în caşexia neoplazică. Neoglucogeneza, lipoliza şi ureogeneza hepatică sunt moderat crescute în inaniţie şi foarte crescute în cancer. Mediatorii inflamatori nu sunt crescuţi în inaniţie şi sunt intens activaţi în cancer.

Consumul energetic total al organismului este alcătuit din consumul energetic bazal (70%), consumul energetic voluntar (25%) şi consumul energetic digestiv (5%). În cancer, consumul energetic voluntar este scăzut datorită apatiei, oboselii şi depresiei (1).

1. Alterările metabolismului bazal: Rata metabolică poate fi scăzută, normală sau crescută. Anumite localizări ale cancerului

se însoţesc constant de creşteri ale consumului energetic bazal: cancerul pancreatic, cel gastric şi pulmonar. Rezecţia tumorii duce la normalizarea ratei metabolice (2).

2. Alterările metabolismului proteic: În condiţii fiziologice, homeostazia masei musculare este un proces dinamic cu

menţinerea balanţei între sinteza şi degradarea proteică (22). În cancer se produce o creştere marcată a proteolizei musculare cu reducerea progresivă a

masei musculare, dar cu păstrarea masei proteinelor viscerale. Uneori ficatul creşte în dimensiuni (23). Acest hipercatabolism proteic (autocanibalism) combinat cu lipsa aportului prin anorexie a sugerat aforismul sindromului anorexie-caşexie din cancer: “When all you can eat is yourself” (14).

Turn-overul proteic este crescut, cu creşterea catabolismului proteinelor musculare şi scăderea globală a sintezelor proteice. Totuşi, sinteza hepatică a proteinelor de fază acută creşte.

La majoritatea pacienţilor oncologici balanţa azotată este negative (22).Glutamina este cel mai abundent aminoacid din organism, dar depozitele sale sunt labile.

De aceea se comportă ca un aminoacid condiţionat esenţial. Este principala sursă de energie pentru multe tumori. Tumora are un sistem activ, extrem de eficient pentru a extrage glutamina din circulaţie. De aceea, glutamina joacă un rol esenţial în proliferarea celulară tumorală.

La pacientul neoplazic, nivelul circulant al glutaminei poate scădea cu 50% datorită extracţiei extrem de eficiente de către celulele tumorale. Depleţia glutaminei circulante este un semnal pentru proteoliza musculară, în încercarea de a reface nivelul circulant al glutaminei. Acesta este unul din mecanismele de iniţiere şi perpetuare a proteolizei musculare (1).

4

3. Alterările metabolismului lipidic: În cancer apare o scădere de volum a ţesutului adipos. Lipoliza este crescută, iar

lipogeneza scăzută. Apare hiperlipidemie. Scade activitatea lipoproteinlipazei (24).În mod normal glucidele au un efect de cruţare asupra lipidelor. În cancer hiperglicemia

nu frenează lipoliza (9). 4. Alterările metabolismului carbohidraţilor: În cancer apare creşterea producţiei endogene de glucoză prin neoglucogeneză hepatică.

Apare intoleranţa la glucoză şi rezistenţa periferică la insulină. Pacientul oncologic se comportă ca un diabetic. Rezistenţa periferică la insulină este un factor de scădere a anabolismului (25).

Creşte rata ciclului Cori, în cancer. Majoritatea tumorilor solide sunt mari producătoare de lactat, care este metabolizat hepatic la glucoză cu consum de energie (8, 26).

PATOGENIA CAŞEXIEI :Caşexia neoplazică înseamnă scădere în greutate, preponderent pe seama ţesuturilor

negrase corelat cu multiple modificări metabolice şi neurotumorale.Caracteristic pentru caşexia neoplazică este creşterea ratei metabolice, a proteolizei

musculare, a lipolizei şi a neoglucogenezei. Concomitent cu alterările metabolice descrise mai sus apare disfuncţia vegetativă, care contribuie la tulburările digestive, generând gastropareză, pseudo-obstrucţie intestinală, diaree sau constipaţie (27).

Factorii trigger pentru apariţia caşexiei sunt foarte numeroşi şi pot fi grupaţi în: factori produşi de tumoră şi factori produşi din interacţiunea gazdă-tumoare (28).Factorii produşi de tumoră sunt secretaţi de celulele tumorale:

1. Factorul inductor al proteolizei (proteolysis-inducing factor, PIF) 2. Factorul de mobilizare a lipidelor (lipid-mobilizing factor, LMF)3. Toxohormonii sunt un grup heterogen de peptide mici, care injectate la animalele

de experienţă reproduc caracteristicile caşexiei.PIF poate fi evidențiat în urină la pacienții cu cașexie neoplazică (28). Induce o scădere

ponderală de minimum 1kg/ lună. La animale, PIF augmentează degradarea proteică cu 50% și reduce sinteza proteinică cu aproximativ 50% (22). PIF stimulează sistemul ubiquitină-proteasom și determină eliberarea de acid arhidonic (29, 30).

În experimentul animal murin perfuzia cu LMF induce pierdere de masă adipoasă în condițiile unui aport nutritiv nemodificat (31, 32). Se asociază o activitate cardio-vasculară ridicată mediată de ß-adrenoreceptori. Există și o expresie crescută a ”Uncoupling-Protein-1” (UCP-1). Eliberarea crescută de UCP-1, mediată de adrenoreceptori, determină pierdere de masă adipoasă și consum energetic ridicat (9, 33).Factorii produşi din interacţiunea gazdă-tumoră

Răspunsul gazdei la prezenţa celulelor tumorale este reprezentat de o pleiadă de mediatori proinflamatori: TNFα, IL-1, IL-6, INFγ, ş.a. De altfel, TNFα a fost denumit iniţial caşectină, pentru a descrie acţiunea de inducere marcată a caşexiei (3).

Creşterea citokinelor generează un răspuns inflamator generalizat, asemănător agresiunii acute. În cancer, nivelele sangvine ale citokinelor sunt, de cele mai multe ori, normale. Există mai multe explicaţii pentru aceasta. Nivelul sangvin nu reflectă concentraţiile tisulare ale citokinelor, care pot fi crescute. Ele acţionează prin efect “paracrin”, deci concentraţiile tisulare sunt cele care condiţionează intensitatea acţiunii. O altă explicaţie este creşterea iniţială a valorilor serice ale TNFα, IL-1, IL-6, INFγ, ş.a., urmată de diminuarea concentraţiei sangvine și de perpetuarea răspunsului inflamator prin activarea mediatorilor secundari (34, 35, 36, 37).

5

Citokinele au numeroase efecte clinice şi metabolice: scăderea apetitului, creşterea ratei metabolice, creşterea preluării de glucoză, creşterea mobilizării depozitelor de lipide şi de proteine, scăderea activării lipoproteinlipazei adipocitare, eliberarea musculară de aminoacizi, alterarea metabolismului proteic, lipidic şi glucidic, creşterea transportului hepatic al aminoacizilor, ş.a. (38, 39, 40).

Citokinele sunt, cel puţin parţial, responsabile pentru anorexia şi caşexia neoplazică. Experimental s-a dovedit că toate citokinele proinflamatorii (TNFα, IL-1, IL-6, INFγ, ş.a.), au efect anorexigen şi de scădere a greutăţii corporale (41).

PATOGENIA ANOREXIEI :Patogenia anorexiei este multifactorială şi este generată de alterări ale mecanismelor

fiziologice de control a ingestiei de alimente. În mod fiziologic, aportul de energie este controlat de hipotalamus prin populaţii

neuronale care recepţionează stimuli circulanţi ce aduc informaţii din periferie despre statusul energetic şi al rezervelor adipoase. La nivel hipotalamic, nucleul arcuat traduce aceste semnale în răspunsuri neurologice şi, prin căi neuronale secundare, în răspunsuri comportamentale (16) (Figura 2, 3).

Figura 2 – Patogenia anorexiei (16)

6

Figura 3 – Modularea ingestiei de alimente (16)

Anorexia este generată de incapacitatea hipotalamusului de a răspunde adecvat la stimulii din periferie, care indică un deficit energetic.

Citokinele (TNF-α, IL-1) sunt implicate în această ”rezistență hipotalamică” hiperactivând neuronii anorexigenici și suprimând neuronii profagici (42).

Semnalele aberante ale sistemului melanocortinei sunt angajate în apariția anorexiei și cașexiei. Melanocortinele sunt o familie de peptide reglatoare, ce includ ACTH și hormonii stimulatori ai melanocitelor (MSH). În pofida scăderii pronunțate în greutate, care în condiții normale reduce semnalul melanocortinei anorexigene, în cașexia canceroasă sistemul melanocortinic se menține activ. Receptorii melanocortinei (MC4) sunt implicați în cascada anorexigenică, modulând ingestia alimentelor prin două mecanisme: leptin-dependente și leptin-independente (36, 37, 43).

Există date care indică faptul că citokinele au rol în inhibarea pe termen lung a aportului alimentar, prin mimarea efectului de semnalizare negativă excesivă la nivel hipotalamic (44).

Hormonul de creştere are un rol orexigen (de stimulare a apetitului) şi anabolic, de stimulare a creşterii. Eliberarea lui de către hipofiză se face pulsatil sub influenţa unor factori, numiţi factori secretagogi ai hormonului de creştere. Studii experimentale şi clinice au dus la crearea unor molecule sintetice (nonnaturale) de substanţe secretagoge pentru hormonul de creştere utilizate în terapia nanisnului hipofizar. Ulterior au fost descoperite substanţe endogene care acţionează ca secretagoge ale hormonului de creştere.

Grelina este un polipeptid secretat de stomac, care are efecte orexigene şi de stimulare a creşterii şi anabolismului. Ea acţionează ca stimul periferic pentru centrul hipotalamic al foamei şi saţietăţii. Totodată, stimulează grupul neuronal responsabil de creşterea apetitului şi induce modificări neurale şi comportamentale, care determină creşterea aportului alimentar. Concomitent, stimulează secreţia de hormon de creştere şi implicit, procesele anabolice (45).

7

Grelina este secretată de celulele gastrice fundice şi eliberată în circulaţie. Secreţia de grelină este stimulată de post, aportul alimentar scăzut în proteine şi hipoglicemie. Inhibiţia secreţiei de grelină este dată, printre altele, de hormonul de creştere şi dieta bogată în lipide (45). A fost recunoscută ca un reglator important al secreției hormonului de creștere. Grelina orexigenică și adipogenă este produsă și eliberată din stomac ca răspuns la post și hipoglicemie. Grelina și leptina reglează motilitatea gastrică, pofta de mancare și greutatea corporala prin neuropeptidul Y (NPY) și peptida AGRP, peptide orexigenice extrem de puternice care scad simultan consumul de energie. NPY și AGRP sunt coproduse în nucleul arcuat (ARC) și acționează în nucleul paraventricular (PVN) și zonele hipotalamice adiacente, cum ar fi zona hipotalamică laterală (LHA) în care există neuroni orexigenici. Grelina este o nouă peptidă neuroendocrină care leagă sistemul gastro-intestinal și calea orexigenică hipotalamică. Alte peptide gastrointestinale cum ar fi glucagon-like peptide-1 (GLP-1), colecistochinina (CCK)-8, peptidul YY (PYY) 3-36 și polipeptidul pancreatic (PP) produc sațietate prin căi endocrine și/sau neuronale (46, 47).

Prin aplicarea unor măsuri de dietă la pacienții cu tumori maligne se poate obține, pentru un timp limitat, o încetinire a degradării stării de nutriție și ameliorarea calității vieții (48, 49).

Scorul CASCO.

Clasificarea pacienților cu cancer în funcție de severitatea sindromului cașectic ar fi benefică nu numai pentru evaluarea severității sindromului, dar și pentru stabilirea tratamentului. Astfel, a fost conceput scorul CASCO, care, folosind o scară numerică, clasifică cașexia în ușoară (0-25), moderată (26-50), severă (51-75) și terminală (76-100). Prin urmare, este clar că, cu cât scorul este mai mare, cu atât sindromul este mai grav (50) (Tabel I).

Principalele componente ale CASCO sunt: pierderea în greutate, sindromul inflamator, tulburările metabolice, imunosupresia, performanța fizică, anorexia și calitatea vieții.

Pierderea în greutate este o componentă esențială a tuturor definițiilor date cașexiei. Aceasta este cea mai importantă cerință în plus față de boala de bază (cancer, BPOC, infecție cronică, etc). Datorită faptului că pierderea masei musculare și a țesutului adipos coexistă la un pacient cașectic este importantă evaluarea tuturor modificărilor care pot apărea în legătură cu masa musculară. Unii autori susțin că grăsimea este asociată cu supraviețuirea, în timp ce mușchii scheletici, cu scăderea calității vieții (51) (Tabelul I).

A doua componentă a CASCO este un trio format din: sindromul inflamator, tulburările metabolice și imunosupresia. Sindromul inflamator este o parte foarte importantă a răspunsului cașectic. Studiile la pacienții cu cancer pancreatic demonstrează că există în mod clar un răspuns inflamator caracterizat printr-un nivel crescut de proteine de fază acută (proteina C – reactivă=CRP) și citokine (IL - 6) (52). Alte studii, care implică pacienți cu cașexie de altă natură patologică decât cancerul sugerează, de asemenea, importanța răspunsului inflamator (53). În plus față de componenta inflamatorie există o serie de tulburări metabolice care sunt prezente la cei mai mulți dintre pacienții cașectici: intoleranța la glucoză, anemia și nivelul scăzut de albumină plasmatică. În final, imunosupresia ar putea fi un marker precoce de cașexie (54). Prin urmare, evaluarea răspunsului imun ar putea fi, de asemenea, un indicator bun pentru un sistem de stadializare a cașexiei. Acest trio (sindrom inflamator, tulburări metabolice și imunosupresie) reprezintă aproximativ 20% din punctajul total al scorului de stadializare al cașexiei (Tabelul I).

A treia componentă se referă la performanța fizică. Chiar dacă există o mică scădere a masei musculare din cauza sindromului cașectic, poate exista o scădere semnificativă în

8

activitatea fizică care este legată de performanța musculară (55, 56). Prin urmare, evaluarea performanțelor fizice este esențială în stadializarea cașexiei. Performanță fizică reprezintă aproximativ 15% din punctajul total al scorului CASCO (Tabelul I).

Anorexia reprezintă un alt parametru inclus în CASCO, fiind o componentă importantă a cașexiei în multe tipuri de boli (57). O scădere voită a consumului de alimente determină schimbări în calitatea vieții și, de asemenea, modificări metabolice. Anorexia reprezintă 15% din scorul cașexiei (Tabelul I).

În cele din urmă, ultima componentă a CASCO este calitatea vieții, care reprezintă 10% din totalul scorului (Tabelul I) .

Cei cinci factori menționați interacționează între ei și reprezintă un important set de variabile care cuantifică severitatea sindromului cașectic.

Tabelul I - Scorul CASCO: un nou mijloc de stadializare a pacientului cașectic (50)Simptome Procente Parametru Valori

Scăderea în greutate

40%

<5% ≥5%, ușoară ≥10%, moderată ≥15%, severă ≥20%, terminală

Scăderea masei proteice Fără modificări

Scăderea masei proteice >10%

Sindromul inflamator

20%

CRP plasmatic 5 mg/l≤CRP≤10 mg/l 10 mg/l<CRP≤20 mg/l CRP >20 mg/l

IL6 plasmatică 4 pg/ml≤IL6 ≤10 pg/ml 10 pg/ml<IL6≤30 pg/ml IL6 >30 pg/ml

Tulburările metabolice Albumina plasmatică <3.2 g/dL Pre-albumina plasmatică <16 mg/dL Lactat plasmatic >2.2 mM Trigliceride plasmatice >200 mg/dL Anemie Hb <12 g/dL Urea plasmatică >50 mg/dL Stres oxidativ: niveluri plasmatice ale ROS

>300 FORT U

Testul de toleranță la glucoză sau indexul HOMA

Alterat

Imunosupresia Nivele ale IL2 >500 pg/ml Limfocite periferice: testul de proliferare sau cel de hipersensibilitate cutanată

Pozitive

Performanța fizică 15% Toate activitățile

Chestionar/ monitorizare a performanței fizice

Handgrip strength Urcatul scărilor Plimbare timp de 6 min.

Anorexia 15%Chestionar de evaluare a nutriției

Da

Calitatea vieții 10%Chestionar de evaluare a calității vieții

Ușoară

Moderată

Severă

9

Scorul CASCO are la bază o serie de măsurători care pot fi efectuate atât cu ajutorul unor teste fizice sau biochimice cât şi cu ajutorul unor chestionare care trebuie completate de către pacienţi cu sau fără asistenţă sanitară.

Pe lângă determinarea greutății, masa musculară mai poate fi măsurată folosind analiza impedanței bioelectrice (BIA) (59, 60) sau absorbțiometria cu fascicol dual de raze X (DEXA) (60, 61), aceasta din urmă fiind de preferat (62).

În ceea ce priveşte sindromul inflamator, atât proteina C reactivă cât şi IL-6 sunt parametri clinici uşor de măsurat; aceeaşi caracteristică o au şi albumina, pre-albumina, lactatul, trigliceridele, hemoglobina şi ureea. Scăderea nivelului plasmatic al albuminei a fost asociată cu severitatea şi prognosticul diferitelor stări caşectice, iar pre-albumina este un bun indicator al statusului nutriţional (63). Modificările catabolice întâlnite în caşexie se însoţesc frecvent de creşterea trigliceridelor plasmatice, iar lactatul creşte frecvent atât la pacienţii oncologici cât şi în acidoza care însoţeşte alte tipuri de stări catabolice (64). Caşexia este adesea însoţită de anemie, mai ales la pacienţii diagnosticaţi cu cancer (56). Ureea plasmatică este inclusă printre testele de evaluare a caşexiei pentru că reflectă catabolismul azotului (65). Testul de toleranţă la glucoză poate fi înlocuit cu indicele HOMA, pentru efectuarea căruia este necesar un timp mai scurt (66), şi cu dozarea speciilor reactive de oxigen. Deoarece stresul oxidativ este asociat cu caşexia, şi în special cu cea tumorală (67, 68), s-a inclus şi o metodă simplă pentru determinarea concentraţiei plasmatice a ROS (69, 70). Gradul de imunosupresie va fi estimat prin evaluarea nivelului IL-2, citokină cunoscută a fi un factor activator al limfocitelor T (71). În plus faţă de măsurarea citokinelor, vom efectua şi un test de proliferare a limfocitelor periferice (72) şi teste de sensibilitate cutanată (73). Aceste trei teste ne oferă o idee referitoare la răspunsul imunologic al pacientului, lucru important pentru că, scăderea în greutate poate fi precedată de o stare de imunosupresie (54).

În ceea ce priveşte performaţa fizică vor fi efectuate măsurătorile standard pentru activitatea fizică (74): forta de prehensiune (75), urcatul scărilor (76), mersul pe jos timp de 6 minute (77, 78) (Tabelele II şi III). Trebuie să avem în vedere faptul că monitorizarea va fi posibilă numai după diagnostic; prin urmare, pentru a putea folosi aceşti parametri în stadializarea pacientului caşectic am inclus un chestionar pentru evaluarea performanţei fizice care va fi utilizat în momentul diagnosticului (Tabelul II).

Tabelul II – Evaluarea performanței fizice în stadializarea pacientului cașectic (50)

Chestionar Monitorizare Ați observat vreo modificare în activitatea fizică pe care o efectuați de obicei (la servici, acasă)?

 Întreaga activitate fizică

 Ați avut probleme în a desfășura activități fizice intense, cum ar fi transportul unei sacoșe grele de cumpărături sau a unei valize?  Forța de prehensiune

 Ați observat o scădere a forței de prehensiune (strângere)? Urcatul scărilor

 Faceți un efort suplimentar ca să urcați scările?  Plimbare timp de 6 minute

 Vă simțiți obosit după o plimbare de aproximativ jumătate de kilometru?

10

Tabel III – Evaluarea anorexiei: Chestionarul simplificat de evaluare a stării de nutriție (SNAQ)

Apetitul meu este: Când mănânc: Gustul mâncării este: De obicei, mănânc:

 a. foarte scăzut a. Mă simt plin după ce iau câteva înghițituri

 a. foarte prost  a. Mai puțin de o masă pe zi

 b. scăzut b. Mă simt plin după ce iau aproape o treime din mâncare  b. prost  b. O masă pe zi

 c. mediu c. Mă simt plin după ce mănânc aproape jumătate din mâncare  c. mediu  c. Două mese pe zi

 d. bun d. Mă simt plin după ce termin aproape tot de mâncat  d. bun  d. Trei mese pe zi

 e. foarte bun e. Cu greu mă simt plin  e. foarte bun  e. Mai mult de trei mese pe zi

Tabel IV - Chestionarul calității vieții

În ultima săptămână:

 A fost necesar să stați în pat sau în scaun pe timpul zilei?

 Ați avut nevoie de ajutor la mâncat, îmbrăcat, spălat sau la folosirea toaletei?

 Ați fost limitat/oprit să vă desfășurați activitățile cotidiene?

 Ați fost limitat/oprit să vă desfășurați hobby-urile?

 Ați respirat mai greu?

 Ați avut dureri?

 Ați simțit nevoia să vă odihniți mai mult ca de obicei?

 Ați avut probleme cu somnul?

 V-ați simțit slăbit?

 V-a fost greață?

 Ați vărsat?

 Ați fost constipat?

 Ați avut diaree?

 Ați avut dureri care au interferat cu activitățile de zi cu zi?

 Ați avut dificultăți de concentrare (cititul unei cărți sau privitul la televizor)?

 V-ați simțit tensionat?

 V-ați făcut griji?

 V-ați simțit iritabil?

 V-ați simțit deprimat?

 Ați avut dificultăți în rememorarea unor evenimente?

Starea dumneavoastră fizică sau tratamentul medical au interferat cu viața de familie?

 Starea dumneavoastră fizică sau tratamentul medical au interferat cu activitățile sociale?

Starea dumneavoastră fizică sau tratamentul medical au cauzat dificultăți financiare?

 Cum ați evalua starea dumneavoastră de sănătate din timpul săptămânii trecute?

 Cum ați aprecia calitatea vieții dumneavoastră din timpul săptămânii trecute?

11

BIBLIOGRAFIE:

1. Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med 2000; 133: 622-634.

2. Talukdar R, Bruera E. Cachexia. In: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 2005; 749-758.

3. Tisdale MJ. Biology of cachexia. J Natl Cancer Inst 1997; 89:1763-1773.

4. Nelson KA, Walsh D, Sheehan FA. The cancer anorexia-cachexia syndrome. J Clin Oncol 1994; 12:213-225.

5. Warren S. The immediate cause of death in cancer. Am J Med Sci. 1932; 184:610–613.

6. Grosvenor M, Bucaluage L, Chelebowski RT. Symptoms potentially influencing weight loss in a cancer population. Correlations with primary site, nutritional status, and chemotherapy administration. Cancer 1989; 63: 330-334.

7. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: Current Issues in Research and Management. Cancer Res 1999; 59: 4493-4501.

8. Inui A. Cancer anorexia – cashexia. CA Cancer J Clin 2002; 52: 72-91.

9. Tisdale MJ. Cancer anorexia and cachexia. Nutrition 2001; 17: 438-442.

10. Tisdale MJ. Wasting in cancer. J Nutr 1999; 129: 243-246.

11. Wigmore SJ, Plester CE, Ross JA, Fearon KC. Contribution of anorexia and hypermetabolism to weight loss in anicteric patients with pancreatic cancer. Br J Surg 1997; 84: 196-197.

12. Tisdale MJ. Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2002; 2: 862-871.

13. Dewys WD, Begg C, Lavin PT, et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med 1980; 69: 491–497

14. Laviano A, Meguid MM, Inui A, et al. Therapy Insight: cancer anorexia–cachexia syndrome—when all you can eat is yourself. Nature Clinical Practice Oncology 2005; 2(3): 158-165.

15. Lanzotti VC, Copeland EM, George SL, et al. Cancer chemotherapeutic response and intravenous hyperalimentation. Cancer Chemotherapy Rep 1975; 59:437-439.

16. Laviano A, Meguid MM, Rossi Fanelli F. Cancer anorexia: clinical implications, pathogenesis, and therapeutic strategies. The Lancet Oncology 2003; 4: 686-694.

12

17. Rivadeneira DE, Evoy D, Fahey III TJ, et al. Nutritional support of the cancer patient. CA Cancer J Clin. 1998; 48(2):69–80.

18. DeWys WD, Walters K. Abnormalities of taste sensation in cancer patients. Cancer 1975; 36:1888-1896.

19. Bernstein IL. Learned taste aversions in children receiving chemotherapy. Science 1978; 200: 1302-1303.

20. Lelbach A, Muzes G, Feher J. Current perspectives of catabolic mediators of cancer cachexia. Med Sci Monit. 2007; 13:RA168–173

21. Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, et al. Characterization of a cancer cachectic factor. Nature 1996; 379:739.

22. Tisdale MJ. Protein loss in cancer cachexia. Science 2000; 289: 2293-2294.

23. Baracos VE. Regulation of skeletal-muscle protein turnover in cancer-associated cachexia. Nutrition 2000; 16:1015-1018.

24. Hirai K, Hussey HJ, Barber MD, et al. Biological evaluation of a lipid-mobilizing factor isolated from the urine of cancer patients. Cancer Res 1998; 58:2359-2365.

25. Tayek JA. A review of cancer cachexia and abnormal glucose metabolism in humans with cancer. J Am Coll Nutr 1992; 11:445-456.

26. Tisdale MJ. Metabolic abnormalities in cachexia and anorexia. Nutrition 2000; 16:1013-1014.

27. MacDonald N, Easson AM, Mazurak VC, et al. Understanding and managing cancer cachexia. J Am Coll Surg 2003; 197(1):143-161.

28. Watchorn TM, Waddell I, Ross JA. Proteolysis inducing factor differentially influences transcriptional regulation in endothelial subtypes. Am J Physiol 2002; 282:E763–E769

29. Combaret L, Ralliere C, Taillandier D, et al. Manipulation of the ubiquitin-proteasome pattway in cachexia: pentoxifylline suppresses the activation of 205 and 265 proteasomes in muscles from tumor-bearing rats. Mol Biol Rep 1999; 26: 95-101.

30. Mitch WE, Goldberg AL. Mechanisms of muscle wasting. The role of the ubiquitin-proteasome pathway. N Engl J Med 1996; 335: 1897-1905.

13

31. Bing C. Increased gene expression of brown fat uncoupling protein (UCP) 1 and skeletal muscle UCP2 and UCP3 in MAC16-induced cancer cachexia. Cancer Res 2000; 60:2405-2410.

32. Hirai K, Hussey HJ, Barber MD, et al. Biological evaluation of lipid-mobilizing factor izolated from the urine of cancer patients. Cancer res 1998; 58: 2359-2365.

33. McDevitt, Todarov PT, Beck SA, et al. Purification and a characterization of a lipid-mobilizing factor associated with cachexia-inducing tumors in mice and humans. Cancer Res 1995; 55: 1458-1463.

34. Moldawer LL, Copeland EM 3rd. Proinflammatory cytokines, nutritional support, and the cachexia syndrome: interactions and therapeutic options. Cancer 1997; 79(9):1828-1839.

35. Haslett PA. Anticytokine approaches to the treatment of anorexia and cachexia. Semin Oncol 1998; 25:53-57.

36. Mantovani G, Maccio A, Lai P, et al. Cytokine activity in cancer-related anorexia/cachexia: Role of megestrol acetate and medroxyprogesterone acetate. Semin Oncol 1998; 25:45-52.

37. Inui A. Neuropeptide Y: A key molecule in anorexia and cachexia in wasting disorders? Mol Med Today 1999; 5:79-85.

38. Moldawer LL, Rogy MA, Lowry SF. The role of cytokines in cancer cachexia. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1992; 16:43-49.

39. Noguchi Y, Yoshikawa T, Matsumoto A, et al. Are cytokines possible mediators of cancer cachexia? Surg Today. 1996; 26(7):467-75.

40. Matthys P, Billiau A. Cytokines and cachexia. Nutrition 1997; 13:763-770.

41. Keller U. Pathophysiology of cancer cachexia. Support Care Cancer. 1993; 1(6):290-294.

42. Gelin J, Moldawer LL, Lonnroth C, et al. Role of endogenous tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 for experimental tumor growth and the development of cancer cachexia. Cancer Res 1991; 51:415-421.

43. Marks DL, Ling N, Cone RD. Role of the central melanocortin system in cachexia. Cancer Res 2001; 61:1432-1438.

44. Sonti G, Ilyin SE, Plata-Salaman CR. Anorexia induced by cytokine interactions at pathophysiological concentrations. Am J Physiol 1996; 270:1349-1402.

14

45. Inui A, Asakawa A, Bowers C.Y, et al. Ghrelin, appetite, and gastric motility: the emerging role of the stomach as an endocrine organ. FASEB Journal 2004; 18(3):439-456.

46. Kalra SP, Dube MG, Pu S, et al. Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocr Rev 1999; 20:68-100.

47. Inui A. Transgenic approach to the study of body weight regulation. Pharmacol Rev 2000; 52:35-61.

48. Vasiliu L. Probleme de nutriţie la pacientul cu cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Terapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos 2005; 1054-1065.

49. Miron L. Probleme de nutriţie la pacientul cu cancer. In: Bădulescu Fl, ed. A cincea Conferinţă naţională de oncologie medicală: Actualităţi în diagnosticul şi tratamentul neoplaziilor maligne. Craiova: Editura Craiova Medicală 2006: 37-45.

50. Argilés JM, López-Soriano FJ, Toledo M, et al. The cachexia score (CASCO): a new tool for staging cachectic cancer patients. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011; 2(2): 87–93.

51. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Wu DY, et al. Associations of body fat and its changes over time with quality of life and prospective mortality in hemodialysis patients. Am J Clin Nutr. 2006; 83:202–210.

52. Fearon KC, Barber MD, Falconer JS, et al. Pancreatic cancer as a model: inflammatory mediators, acute-phase response, and cancer cachexia. World J Surg. 1999; 23:584–588.

53. Delano MJ, Moldawer LL. The origins of cachexia in acute and chronic inflammatory diseases. Nutr Clin Pract. 2006; 21:68–81.

54. Faber J, Vos AP, Kegler D, et al. Impaired immune function: an early marker for cancer cachexia. Oncol Rep. 2009; 22:1403–1406.

55. Maddocks M, Byrne A, Johnson CD, et al. Physical activity level as an outcome measure for use in cancer cachexia trials: a feasibility study. Support Care Cancer. 2010; 18:1539–1544.

56. Fouladiun M, Korner U, Gunnebo L, et al. Daily physical-rest activities in relation to nutritional state, metabolism, and quality of life in cancer patients with progressive cachexia. Clin Cancer Res. 2007; 13:6379–6385.

57. Davis MP, Dickerson D. Cachexia and anorexia: Cancer’s covert killer. Support Care Cancer 2000; 8:180-187.

58. Granda-Cameron C, DeMille D, Lynch MP, et al. An interdisciplinary approach to manage cancer cachexia. Clin J Oncol Nurs. 2010; 14:72–80.

15

59. Simons JP, Schols AM, Westerterp KR, et al. The use of bioelectrical impedance analysis to predict total body water in patients with cancer cachexia. Am J Clin Nutr. 1995; 61:741–745.

60. Ellis KJ. Human body composition: in vivo methods. Physiol Rev. 2000; 80:649–680.

61. Plank LD. Dual-energy X-ray absorptiometry and body composition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005; 8:305–309.

62. Ellegard LH, Ahlen M, Korner U, et al. Bioelectric impedance spectroscopy underestimates fat-free mass compared to dual energy X-ray absorptiometry in incurable cancer patients. Eur J Clin Nutr. 2009; 63:794–801.

63. Araujo JP, Lourenco P, Rocha-Goncalves F, et al. Nutritional markers and prognosis in cardiac cachexia. Int J Cardiol. 2009; 146:359–363.

64. Argiles JM, Alvarez B, Lopez-Soriano FJ. The metabolic basis of cancer cachexia. Med Res Rev. 1997; 17:477–498.

65. Pisters PW, Pearlstone DB. Protein and amino acid metabolism in cancer cachexia: investigative techniques and therapeutic interventions. Crit Rev Clin Lab Sci. 1993; 30:223–272.

66. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985; 28:412–419.

67. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Massa E. Cancer-related cachexia and oxidative stress: beyond current therapeutic options. Expert Rev Anticancer Ther. 2003; 3:381–392.

68. Barreiro E, de la Puente B, Busquets S, et al. Both oxidative and nitrosative stress are associated with muscle wasting in tumour-bearing rats. FEBS Lett. 2005; 579:1646–1652.

69. Pavlatou MG, Papastamataki M, Apostolakou F, et al. FORT and FORD: two simple and rapid assays in the evaluation of oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2009; 58:1657–1662.

70. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, et al. Antioxidant agents are effective in inducing lymphocyte progression through cell cycle in advanced cancer patients: assessment of the most important laboratory indexes of cachexia and oxidative stress. J Mol Med. 2003; 81:664–673.

71. Nakanishi K. Innate and acquired activation pathways in T cells. Nat Immunol. 2001; 2:140–142.

16

72. Mantovani G, Maccio A, Melis G, et al. Restoration of functional defects in peripheral blood mononuclear cells isolated from cancer patients by thiol antioxidants alpha-lipoic acid and N-acetyl cysteine. Int J Cancer. 2000; 86:842–847.

73. Dahele M, Skipworth RJ, Wall L, et al. Objective physical activity and self-reported quality of life in patients receiving palliative chemotherapy. J Pain Symptom Manage. 2007; 33:676–685.

74. Luna-Heredia E, Martin-Pena G, Ruiz-Galiana J. Handgrip dynamometry in healthy adults. Clin Nutr. 2005; 24:250–258.

75. Brunelli A, Salati M. Preoperative evaluation of lung cancer: predicting the impact of surgery on physiology and quality of life. Curr Opin Pulm Med. 2008; 14:275–281.

76. Guyatt GH, Sullivan MJ, Thompson PJ, et al. The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure. Can Med Assoc J. 1985; 132:919–923.

77. Wiedenmann B, Malfertheiner P, Friess H, et al. A multicenter, phase II study of infliximab plus gemcitabine in pancreatic cancer cachexia. J Support Oncol. 2008; 6:18–25.

17