Organismul omenesc reprezint un sistem biologic a crui funcionare normal este rezultatul unor procese fizico-chimice, care decurg unele din altele sau se desfoar n paralel, nhibndu-se sau stimulndu-se reciproc; Orice abatere de la starea de echilibru, orice tulburare a funciunilor normale reprezint un aspect patologic

Terapia medical are ca obiectiv meninerea i restabilirea funciunilor normale

Medicamentul (def. OMS) este o substan chimic sau un amestec aduse n forme aplicabile ce modific ntr-un mod folositor o stare patologic-boal- a unui sistem viu (organism)

Principiu activ este o substan chimic pur (intr n zeci de medicamente)

N

S

CH2 CH N(CH3)2

CH3

10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazina antihistaminic

adus n forme aplicabile (clorhidrat, sulfat, maleat)medicamentul Romergan, Fargan;

antiinflamator

1910 Prima dezvoltare raional a unui medicament sintetic a fost realizat n de ctre Paul Ehrlich i Sacachiro Hata care au sintetizat arsfeniamina utilizat in tratamentul sifilisului

a introdus termenul de chimioterapie se consider un medicament valoros, acela la care raportul ntre toxicitatea fa de

microorganism i toxicitatea fa de organismul gazd este cat mai mare; se ia n considerare raportul dintre doza maxim tolerat (DMT) i doza minim curativ

(DmC) numit indice chimioterapic Ic= DMT / DmC (medicamentul este mai bun cu ct acest indice este mai mare) Totui o doz care poate fi suportat bine de unele animale poate fi mortal pentru altele ; de

aceea s-a propus sa se ia in considerare toxicitatea care afecteaza 50% din lotul respectiv

Cu ct indicele este mai mare cu att medicamentul este mai sigur

AsHO

HCl NH2

As

NH2 HCl

OH

. .

ArsfenaminaSalvarsan

AsH2N

OH

O

ONaAtoxilAcid arsanilic (sare de sodiu)

DC50

doza letal pentru 50% din animale/

doza curativ care vindec 50% din animale=

DL50IC =

Medicamentele se pot clasifica dup mai multe criterii, dup cum urmeaz: I.Dup modul de formulare a.Medicamente oficinale, sunt formule oficinale n farmacopee, avnd formule fixe, bine puse la punct, mod de preparare i n general se gsesc preparate n farmacii. b. Medicamente magistrale sunt medicamente preparate pe baza unor formule stabilite de medic, avnd n general o conservabilitate mai mic i se prepar n cantiti mici n funcie de nevoie. c. Medicamente industriale (tipizate) au formule fixe, stabilitate, posibilitate de control avnd diferite denumiri (D.C.I. sau denumirea productorului) i sunt preparate n industria de medicamente sau n laboratoare de microproducie. Aceste medicamente trebuie s corespund exigenelor impuse de farmacopee sau fiele tehnice. Denumirile produselor tipizate figureaz n Nomenclatorul de medicamente (publicaie de specialitate cu apariie anual).

III. Dup modul de administrare

a.Medicamente de uz intern sunt medicamentele care se administreaz per oral iar etichetarea se realizeaz avnd etichete cu chenar albastru pe fond alb i specificaia INTERN.

b. Medicamente de uz extern sunt preparate medicamentoase administrate pe piele sau mucoase ca de exemplu: unguente, badijonaje, picturi pentru ochi, supozitoare, sprayuri, supozitoare etc. la care eticheta are chenar rou pe fond alb i avnd specificaia EXTERN.

c. Medicamente parenterale (injectabile, perfuzabile) se administreaz parenteral avnd etichet cu chenar galben pe fond alb i specificaie INJECTABIL.

II. Dup domeniul de aplicare

a. uman; b. veterinar. c. fitoterapic.

IV. Dup modul de eliberare a substanei

a. Cu efect prompt (injecii, perfuzii); b. Cu efect obinuit (comprimate, drajeuri); c. Cu aciune modificat (prelungit, susinut sau repetat); d. Cu aciune controlat (programat); e. Cu efect int.

V. Dup operaia tehnologic folosit la preparare (dizolvare, pulverizare, comprimare)

comprimate; pulberi; soluii.

VI. Dup modul de condiionare

a. Preparate unidoze; b. Preparate multidoze.

VII. Dup gradul de dispersie a. Dispersii omogene (soluii, colire, injecii, perfuzii); b. Dispersii eterogene (compuse din dou sau mai multe faze nemiscibile care n funcie de diametrul particulelor fazei interne pot fi: -ultramicroeterogene (coloidale cu diametrul particulelor fazei interne cuprinse ntre 1-100 nm); -microeterogene la care diametrul particulelor fazei interne este cuprins ntre 100 nm i 10 m (emulsii, unguente); -macroeterogene cu diametrul particulelor fazei interne cuprins ntre 10 m 100 m (emulsii, suspensii grosiere, pulberi). VIII. Dup aciunea farmacologic a. anestezice; b. antibiotice; c. antiinflamatoare etc

Generarea impulsului nervos

n stare de repaus, canalele ionice activate electric pentru Na+ i K+ sunt nchise.

Impulsul nervos ncepe cu un stimul extern care perturb membrana plasmatic a unei

dendrite, provocnd deschiderea canalelor de Na+ din membran.

Deoarece (cNa+)ext > (cNa+)int , iar faa intern a membranei este polarizat negativ, n

momentul deschiderii porii, ionii Na+ ptrund n celul, micndu-se n sensul gradientului de

potenial electrochimic.

Ca urmare, diferena de potenial ntre cele dou fee ale membranei neuronale este micorat

n locaia respectiv.

Dac modificarea local a potenialului electric al membranei neuronale este suficient de

mare, ea determin deschiderea canalelor de Na+ din zone adiacente.

1.Medicamente ale sistemului nervos central

Anestezice generale: de inhalaie, fixe Hipnotice i sedative: barbiturice, derivai benzoazepina, etc Medicamente psihofarmaceutice (psihotrope): tranchilizante i antidepresive Analgezice, antitermice, antiinflamatoare, antitusive Medicamente stimulatoare ale SNC (analeptice i cerebrotrofice)

2.Medicamente ale sistemului nervos vegetativ

Medicamente simpaticomimetice (adrenergice): structuri principale, relaii structura-actiune farmacologic Medicamente parasimpaticomimetice (colinergice): acetilcolina si analogi de sintez, inhibitori ai colinesterazei, etc. Medicamente parasimpaticolitice: atropin i derivai, papaverin i analogi, spasmolitice de sintez Antihistaminice: inhibitori de receptori H1 i receptori H2 Anestezice locale

3.Medicamente ale aparatului excretor : diuretice

IX. Dup toxicitate a. Medicamente obinuite sau anodine care se administreaz n cantiti de ordinul

gramelor fr a produce tulburri n organism. Etichetarea substanelor se face cu etichet avnd litre negre pe fond alb i sunt depozitate pe raft obinuit;

b. Medicamente puternic active (eroice) utilizate n cantiti de ordinul cg, iar

eticheta acestora conine numele substanei scris cu litere roii pe fond alb i se depoziteaz la Separanda.

c. Medicamente toxice la care dozele sunt de ordinul mg, eticheta acestora are

fondul negru pe care denumirea substanei este scris cu litere albe i sunt depozitate la Venena.

d. Stupefiante sunt substane care produc dependen. Depozitarea i etichetarea acestora este ca i la toxice (Venena). Eliberarea stupefiantelor se face pe baz de Reet cu timbru sec pe care se elibereaz doza maxim pentru 3 zile. Manipularea stupefiantelor se face conform Legii nr. 73/1969 completat cu alte referiri ulterioare.

Farmacologia se ocupa cu studiul originii, proprietatilor fizice si chimice, absorbtiei, metabolismului, excretiei, actiunilor si utilizarii medicamentelor

Absorbiatrecerea medicamentului n snge dup administrare (enteral) -Implic trecerea medicamentului prin membrana apropiat Proprietaile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru trecerea prin membrane, sunt: -solubilitatea (n ap sau n lipide) -ionizarea -coeficientul de partiie ntre grsimi i ap al unui medicament (determinant pentru capacitatea de a traversa membrana) - mrimea particulelor

Dezintegrarea formei farmaceutice, dizolvarea substantei active

Absorbtie,distributie,epurare

Interactiune medicament-receptorin tesutul tinta

Efect

medicamentul disponibil pentru absorbtie

Disponibilitate farmaceutica

Disponibilitate biologica

medicamentul disponibil pentru actiune

Faza farmaceutica Faza farmacocinetica Faza farmacodinamica

Barierele hemato-tisulare

Medicamentele sunt transportate n snge la tesuturi. Schimbul de substante se realizeaza in patul capilar. In SNC endoteliul capilar este lipsit de pori; traversarea barierei hemato-encefalic se face prin difuzie transcelulara Schimbul liber ntre snge i interstitiu are loc n ficat In pancreas celule endoteliale au fenestratii ce permit trecerea substantelor cu greutate molecular mic

Calea de administrare influeneaz absobia prin:

-suprafaa de absorbie -intensitatea circulaiei sanguine -structura anatomic a organului la nivelul cruia se

face absobia

Administrare

Parenteral

Sublingual

Inhalaie

Enteral

Rectal

a) Prin injectare (parenteral) asigur absorbie rapid i complet - Medicamentele pot fi injectate intravenos (i.m.) subcutanat (s.c.) intramuscular (i.m.) s.c. si i.m. difuzeaz local n tesutul conjunctiv i trec n snge.

b) Aplicarea pe piele permite ptrunderea substanelor solubile n grsimi

c) Sublingual absorbie rapid; comprimatele sublinguale se desfac i elibereaz substana activ n vederea absorbiei prin mucoasa de sub limba (bogat vascularizat) -se administeaz pe aceast cale medicamentele solubile n grsimi care traverseaz uor membrana celular

d) Rectal absorbie relativ lent, dar util cnd se dorete evitarea administrrii orale (cnd medicamentul este inactivat sau este iritant pentru mucoasa gastric)

e) Prin inhalaie se administrez astfel anestezicele generale, lichide volatile gaze, aerosoli (particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul cilor respiratorii, n funcie de dimensiuni;1-2 microni ajung pe pereii bronhioloalveolari;100 m rmn pe mucoasa nazal si faringiana)

f) Pe cale oral (enteral) permite autoadministrarea Substanele organice se absorb n msura n care sunt: liposolubile si nedisociate Absobia se face prin mucoasa gastric (pH 1-2.3) se absorb medicamentele nedisociate sau cele acide prin mucoasa intestinal (pH 7.4-7.8 ) se absorb medicamentele nedisociate sau cele bazice

Dispoziia medicamentelor n organism

Absobtie

Enteral admin. intravenoasa

sange

tract gastrointestinal (GI)

membrana GI membrana GI

sangeFicat

Tesuturi de depozitare

Parenteral

admin. orala

Excretiemat. neabsorbite de GI

Metabolizare

Rinichiurina

Plamanielim. gaze

membrana

Tinta

Activitatea biologica dorita

Excretie

Transportul i Distribuia medicamentelor

Medicamentele sunt transportate prin snge astfel:

Compuii ionizabili sunt transportai sub form ionizat

Substanele volatile i gazele se solv n plasm (fc. de coef. de solubilitate i pres.parial)

Compuii neionizabili circul sub form liber sau legat de proteine plasmatice (serum albumin, transferin (Fe), ceruloplasmin (Cu))

Legarea medicamentelor de proteine se realizeaz prin diverse legturi chimice (polare, de hidrogen, van der Waals)

ntre forma liber (activ farmacodinamic) i forma legat se stabilete un echilibru dimanic

Medicamentul Legarea de

proteinele

plasmatice

Eliminarea

complet Durata de aciune Grupa

farmacodinamic

Digitoxin % mare 2-3 spt. 2-3 spt.

Cardiotonice

Strofantin % f.mic 1-3 zile 1-2 zile

Fenilbutazon 98 % 7-10 zile

1-2 zile

Analgezice

Acid acetil -salicilic % mic 15-30 ore 6-8 ore

Difuziunea medicamentelor este influnat de urmtorii factori:

Substane (mrimea moleculelor, gradul de disociere, liposolubilitatea)

Capilare (nr.de vase deschise ntr-un moment dat i diametrul vaselor)

esuturi (gradul de oxigenare)

Substanele administrate se pot distribui astfel:

o unele rmn n torentul circulator (albastru de Evans)

o se distribuie n ntreg spaiul extracelular (extravascular) ioduri, derivaii cuaternari

o ptrund n ntreg spaiul vascular (intra- i extracelular)

Distribuia medicamentelor n diverse organe se face n funcie de:

Cantitatea de ap din esuturi (bromuri)

Intensitatea circulaiei (nacoticele n creier )

Cantitatea de lipide

Medicamentele se pot distribui electiv (sau selectiv) unor esuturi

Iodurile se distribuie n glanda tiroid

Compuii mercuriali se distribuie n rinichi

Calciu i fosforul se distribuie n oase

Epurarea medicamentelor din organism

Se face prin biotransformare sau excreie

Biotransformarea are 2 faze: Faza 1 Introducerea n compui nepolari a unor grupe polare sau demascarea unor grupri potenial polare. Faza 2 Gruprile polare sunt conjugate cu acid glucouronic, sulfat, glicocol, acetat, grupri metil

Excreia medicamentelor

Renal Pulmonar Biliar Prin piele Pe cale placentar Prin secretia lactat

Medicamente ale sistemului nervos central

Anestezice generale (de inhalaie, fixe)

Hipnotice i sedative,Tranchilizante i antidepresive

Analgezice, antitermice, antiinflamatoare, antitusive

Medicamente ale sitemului nervos vegetativ

Medicamente sitemului adrenergic: structuri principale, relaii structura-aciune farmacologic

Medicamente sitemului colinergic: structuri principale, relaii structura-aciune farmacologic

Antihistaminice: inhibitori de receptori H1 i receptori H2 Anestezice locale Medicamente cardiovasculare : cardiotonice, antiaritmice, antihipertensive etc

Vitamine

Clasificare, descriere generala

Vitamine liposolubile: Vitamina A, D, E i K

Vitamine hidrosolubile: complexul B, vitamina C, biotina

Hormoni

Descriere general, clasificare

Hormoni tiroidieni,

Hormoni sexuali i corticosteroizi

Chimioterapia

Descriere general, clasificare.

Antibiotice, sulfamide, antituberculoase, antiprotozoare i antifungice

22

SISTEMUL NERVOS (SN)

Totalitatea organelor alctuite predominant din esut nervos specializat n recepionarea,

transmiterea si prelucrarea tuturor informaiilor (excitaiilor) din mediul intern sau extern,

formeaz, SN

Rol Fiziologic

Coordoneaz i regleaz activitatea tuturor organelor, esuturilor i sistemelor care

formeaz organismul

Adapteaz organismul la mediul exterior i dirijeaz funciile interne ale acestuia

Stimulii primiti sub forma de influx nervos, sunt analizai i pe baza lor sunt elaborate

comenzi ce sunt trimise sub forma de impulsuri nevoase spre toate organele si sistemele;

Aceste funcii se realizeaz prin ACTE REFLEXE

Unitatea structural a actului reflex este arcul reflex

23

musculatura scheletal i visceral care rspund prin contracie

Glandele cu secreie intern i extern care rspund prin secreie

este alcatuita din unul sau mai multi neuroni care transporta influxul nervos de la

receptori la centrii nervosi de integrare (grupe mari de neuroni situate in substanta cenusie a SNC)

care prelucreaza informatia si elaboreaza raspunsuri

este alcatuita din unul sau mai multi neuroni care transporta sub forma de influx

nervos raspunsul elaborat de centrii nervosi de integrare la organele efectoare care executa aceste

comenzi

sunt formatiuni sau organe specializate care au proprietatea de a receptiona modificarile

fizice sau chimice ,din mediul extern sau intern, pe care le transforma in influx nervos

Exteroceptori: tactili (piele); recptori gustativi, olfactivi

Interoceptori: visceroceptori (organe interne)

propioceptori (muschi)

24

Un arc reflex este format din:

Receptorii

Cale aferenta

Cale eferenta

Efector

25

Legturile dintre elementele arcului reflex s.n SINAPSE

-pot amplifica sau bloca sau schimba direcia influxurilor nervoase

SISTEMUL NERVOS SOMATIC (al vieii de relaie organism-mediul extern)

SISTEMUL NERVOS VEGETATIV (asigur coordonarea funcionrii organelor interne)

SISTEMUL NERVOS CENTRAL

organele nervoase care alctuiesc:

ENCEFALUL

MADUVA SPINRII

SISTEMUL PERIFERIC

NERVI CEREBRALI

NERVI SPINALI

26

Medicamente ale sistemului nervos central

Anestezicele generale

Anestezicele generale (narcotice) sunt substane chimice care n doze terapeutice produc o deprimare general a funciilor sistemului nervos central, manifestat prin somn, analgezie,

pierderea reflexelor viscerale i relaxarea musculaturii striate.

Clasificare : Anestezice de inhalaie

Anestezice fixe

Ipoteza Hidrailor

Moleculele de anestezic pot forma hidrai cu apa din celule i opresc funcionarea creierului n zona

respectiv

Ipoteza canalelor ionice

Anestezicele blocheaz canalele ionice prin interacie cu membrana celular, reduc fluxul de ioni de Na+

i mresc fluxul de ioni de K+ spre interiorul celulei i se instaleaz anestezia

Ipoteza Mobilitii membranei

Anestezicele stabilizeaz sau imobilizeaz membrana celular, impiedic mobilitatea ei i astfel se produc

schimbri n aciunea canalelor ionice

Mod de aciune

27

Difuziunea moleculelor liposolubile

Penetrarea moleculelor mici,hidrosolubile

Trecerea medicamentelor prin membrane

Strat bimolecular de fosfolipide

capat polar

glicoproteine

proteine globulare

pori ai membranelor cu diam 60-80

Traversarea membranelor lipidice este posibil dac substana are un coeficient de partiie grasimi / ap mare 28

29

Modificarea succesiv, depolarizare

repolarizare, a potenialului electric al

membranei neuronale se numete potenial

de aciune (impuls nervos).

Potenialul de aciune nu este localizat ntr-o

anumit zon a neuronului, ci se deplaseaz

de-a lungul acestuia.

Capacitatea de a difuza prin membran depinde de gradul de ionizare (constanta de ionizare proprie moleculei)

Alcaloid din boabele de Calabar anticolinesteraza

(semintele unei liane africane) Nu se absoarbe

NN

CH3

H3C

CH3

OCONHCH3

OCONHCH3(CH3)3N

Fizostigmina Neostigmina

Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi, soluia apoas fiind un amestec de ioni au solubitate mic n grsimi i nu pot trece prin membrane i molecule neionizate sunt liposolubile i difuzeaz

Pentru medicamentele acide, alcalinitatea mediului (pH mare) crete proporia formei ionizate i ca rezultat scade capacitatea de trecere prin membran Pentru medicamentele bazice absorbia este ngreunat de pH-ul acid (ex: salicilaii acizi slabi se absorb n stomac unde pH este mic) Aspirina este un acid slab i ar trebui s se absoarb n prezena sucului gastric, dar ea este absorbit mai bine sub forma ionizat, fiind mai solubil

COOH

OCOCH3

COO

OCOCH3+ H

31

Anestezicele de inhalaie

-sunt substane gazoase sau lichide volatile

-au structuri variate: hidrocarburi (ciclopropan)

derivai halogenai (cloroform, halotan, criofluoran)

eteri i eteri halogenai (eter etilic, sevofluran, metoxifluran, enfluran, isofluran),

protoxidul de azot (N2O),

xenon

Administrarea se face cu ajutorul unor aparate care asigur un debit msurabil i constant de gaz;

-pentru lichidele volatile se folosesc vaporizatoare care pot asigura concentraia dorit de vapori anestezici diluai

n gaze (O2, N2O)

-presiunea parial n sacii alveolari crete progresiv pn la stabilirea unui echilibru cu cea din amestecul gazos

inspirat; procesul depinde de:

ventilaie

diluarea amestecului inspirat in plmni

partiia ntre volumul pulmonar si fluxul sanguin

recircularea sngelui venos

-Coeficientul de partiie snge/gaz este raportul ntre concentraia anestezicului n snge i cea n amestecul

gazos

Valoarea produsului dintre MAC i coeficientul de partiie snge /gaz permite aprecierea dozei anestezice

32

Concentraia alveolar minim (MAC)

Concentraia n aerul alveolar (n echilibru cu cea din creier), care realizeaz un nivel de anestezie ce

permite incizia chirurgical fr rspuns motor la 50% din bolnavi

La sfritul secolului XX (Teoria lipidelor) s-a demonstrat strnsa corelaie ntre potena anestezicului i liposolubilitatea

acestuia, ce determina capacitatea lui de a fi absorbit prin membrane

Coeficientul de partiie ulei/gaz este o msur a liposolubilitii, care determin potena anestezicului i reflect distribuia lui

corp.Cu ct acesta este mai mare cu att anestezicul este mai puternic

33

Medicament Coeficient

snge/gaz

MAC

(%)

Inducie Efecte adverse Observaii

Eter etilic 12 1.9 ncet Iritaii respiratorii

-grea i vrsturi

-riscuri de explozie

-rar folosit

Halotan 2.4 0.8 mediu Hipotensiune,

aritmii

-hepatotoxicitate la

utilizri repetate

se foloseste

dar mai rar

N2O 0.5 100 rapid Nu este inflamabil

Risc de anemie

efect

analgezic

bun

Enfluran 1.9 07 mediu Risc de convulsii

Isofluran 1.4 1.2 mediu Riscuri reduse revenirea se

face mai

repede

dect pt.

halotan

Desfluran 0.4 6.1 rapid Iritarea tractului

respirator,tuse,

bronhospasm

nu are

efectele

secundare

ale N2O

Sevofluran 0.6 2.1 rapid Riscuri reduse;

toxicitate renal

idem

desfluran

Eliminarea pulmonar este n funcie de coeficientul snge/gaz, fiind mai rapid cu ct el este mai mic.

34

Ciclopropan

gaz anestezic rapid, cu toxicitate redus, dar care poate produce aritmii i frecvent stri de grea i voma (rareori folosit)

se conserv sub presiune

500oCH2C CH CH3 H2C CH CH2BrBr2 HBr

H2O2

Na

(Zn)H2C CH2 CH2Br

Br

Hidrocarburi

Derivai halogenai

Cloroform

Cl3C CHO HCCl3 HCOONa+

NaOH

Cl3C CCH3

O

HCCl3 H3CCOONa+NaOH

Cl3C COOH HCCl3 CO2+NaOH

H2O+

Cl3C CH3 F3C CH3SbF3

F3C CH2ClCl2, t

0

F3C CH

Cl

Br

Br2,h

Halotan

ZnCl3C CCl3 ClF2C CFCl2SbF3

NaOH

F2C CFCl F2C CFCl

Br Br

Br2

Halotan

F3C CClBr2AlCl3

F3C CHClBr

Na2SO3

Halotan

(Halothan,Fluothan,Narcotan)

2-brom-clor-1,1,1-trifluoretan

Este un lichid volatil (P vaporilor la 20 grd. este 243 mmHg).

acioneaz rapid, este sigur, se folosete pentru intervenii

scurte sau de durat mare

Coeficient de partiie snge/gaz este 2.3; MAC 0.75 %

Deprim respiraia, miocardul (produce hipotensiune)

35

Clorura de etil (Chelen, Kelene)

prin evaporarea ei rapid produce o rcire a dermei i a mucoaselor pn

la insensibilizarea lor

640oHCF2ClSbF3 F2C CF2 F2C CF2

Cl Cl

Cl2HCCl3HCl-

Criofluoran

Criofluoran

SbF3 F2C CCl2F2C CHCl2

Cl

Cl2

HCl-CH2ClCl2HC CH2ClF2HC

HCl- CH3ONa

CH3OHF2C CCl2

O HCH3Metoxifluran

Metoxifluran (Methoxyflurane, Metofane,Metofane)

2,2-dicloro-1,1-difluoroetilmetil eter

Eteri halogenai

Este un anestezic de inhalaie puternic i este de asemeni un excelent miorelaxant Are o solubilitate medie, de aceea poate ntrzia revenirea din anestezie n procesul de biotransformare se formeaz ioni de fluor putnd da afeciuni renale Se folosete pentru intervenii de maxim 2 ore

Este un lichid puin volatil (P vaporilor la 20 grd. este 25 mmHg).

Realizeaz greu anestezia, are poten mare

Coeficient de partiie snge/gaz este 12; MAC 0.16 %

Coeficient de partiie ulei/gaz este 970; Revenirea din anestezie se face lent

Deprim progresiv respiraia, miocardul (produce hipotensiune)

Produce toxicitate hepatic

36

F2C CHCl

O FF2CH

ClCH CF3

OF2CH

Enfluran Izofluran

FCH CF3

OF2CH

Desfluran

difluorometoxi-1,1,1,2-tetrafluoretan

CH CF3

OFCH2

F3C

Sevofluran

1,1,1,3,3,3-hexafluor-

-2-(fluormetoxi propan)

Izofluran (Foran) 2-cloro-2-(difluorometoxi)-1,1,1-trifluoroetan

Este un lichid volatil (P vaporilor la 20 grd. este 250 mmHg.)

Induce anestezia n cca 10 minute, are poten medie; Coeficient de partiie snge/gaz este 1.4; MAC 1.2 % Coeficient de partiie ulei/gaz este 99; Revenirea din anestezie se face mai repede dect la Halotan (224)

Deprim respiraia n funcie de doz, provoac vasodilataie progresivdar nu afecteaz miocardul

Produce toxicitate hepatic i renal nesemnificativ

37

NH4NO3 N2O 2H2O170oC

+

2NH3 2O2MnO Bi2O3 N2O 3H2O

++

_

Protoxid de azot -se conserv n butelii sub form lichid

-este puin solubil n snge (coeficient de partiie snge/ gaz 0.5) i un coeficient de partiie gaz /ulei 1.4 MAC 100 %

Are poten slab

Se obine prin:

a) nclzirea azotatului de amoniu

b) Oxidarea catalitic a amoniacului

Xenon

Prezint poten medie (are un efect anestezic de 1.5 ori mai bun dect protoxidul de azot)

Coeficientul de partiie snge / gaz este 0.12; ofer avantajul unei eliminri rapide.

Se metabolizeaz far toxicitate

Nu contribuie la distrugerea stratului de ozon

Dezavantajul major este preul ridicat

Nu are efect deprimant respirator; nu produce hipotensiune

Produce reacii neplcute la trezire (grea, vom, ameeli)

Folosit mai mult de 2 ore, produce o inhibarea a sintezei metioninei, necesar

pentru Vitamina B12

Se asociaz cu alte anestezice (enfluran, halotan)

38

-se administreaz prin injectare i sunt folosite fie pentru inducerea anesteziei (continuat cu anestezice generale

inhalatorii), fie pentru realizarea unei stri de deprimare a SNC-ului care se completeaz prin doze mici cu

analgezice, neuroleptice, curarizante.

Anestezice fixe

Anestezice barbiturice -au efect de foarte scurt durat, uor controlabil

-sunt derivai ai acidului barbituric n special tiobarbiturice i cele substituite la azot (R3)

-aceti derivai prezint o liposolubilitate mai bun, iar srurile lor sunt solubile n ap i astfel pot fi

administrate intravenos:

-sunt derivai ai acidului barbituric n special tiobarbiturice i cele substituite la azot (R3)

-aceti derivai prezint o liposolubilitate mai bun, iar srurile lor sunt solubile n ap i astfel pot fi administrate

intravenos;

Injectarea intravenoas a unui barbituric induce somnul n 10-30 secunde iar aciunea este de scurt durat (cca 1-2 ore).

-analgezia i relaxarea muscular lipsesc

NC

C N

R1

R2

O

O

H

R3

X

NC

C N

CH2

HC

O

O

H

H

S

CH3

H3C

C3H7

TiopentalAnestezice Barbiturice

NC

C N

CH2

HC

O

O

H

H

S

CH3

H3C

H2CH3C

Tiobutabarbital

NC

C N

CH3

O

O

H

CH3

O

Hexobarbital

NC

C N

R1

R2

O

O

H

R3

X

NC

C N

R1

R2

O

O R3

XNaOH

Na

39

Alte anestezice intravenoase

Ketamina (Ketamine, Ketalar) -induce dup 30 secunde pierderea cunotinei, cu somn superficial i analgezie intens

-se poate administra i intramuscular i n acest caz anestezia se instaleaz dup 3-4 minute.

-se folosete pentru intervenii de scurt durat care nu necesita relaxare muscular, dar i pentru inducerea sau

suplimentarea anesteziei.

CH3

Cl

COOH

Cl

CN

Cl

C

Cl

O

[O]EtOH, H+

NH3P2O5

MgBr

Br2, CCl4 CH3NH2

C

Cl

O

Br

C

Cl

H3CN

Cl

O

NHCH3

reflux

Ketamina

40

Unele benzodiazepine diazepam, lorazepam, midazolam care au aciune rapid la administrare intravenoas

-sunt utilizate pentru inducerea anesteziei

-nu au aciune analgezic; relaxeaz musculatura voluntar spastic

Midazolam (Dormicum) -are o perioad de inducie mic, recuperarea este rapid i far efecte secundare

Etomidat (Etomidate, Smedolin, Hypomidate) -derivat de imidazol cu activitate n cazul izomerului R(+)

-injectat intravenos provoac repede somnul anestezic superficial

41

OHO

N

O

Hidromorfon

OHO

N

OH

Morfina

-se folosete pentru inducerea somnului

-nu produce analgezie de aceea se asociaz cu un opioid

Morfina, n doz de 1-2 mg/kg, introdus intravenos lent

(20 minute) realizeaz o analgezie puternic

-se asociaz cu protoxidul de azot i un curarizant

42

Disoprofol (Propofol, Diprivan, Recofol) Este un anestezic administrat intravenos utilizat pentru intervenii chirurgicale de scurt durat

Se elimin repede din organism

OH OH

SO3H

OH

SO3H

CHCH

CH3

CH3

CH3

H3C

iPrOH, H+H2SO4

t < 40

OH

CHCH

CH3

CH3

CH3

H3C200

0C

43

Hipnotice i sedative

Sunt medicamente care au aciune depresiv asupra sistemului nervos central. Efectul hipnotic const n forarea sau favorizarea instalrii unui somn asemntor celui fiziologic. Efectul sedativ se manifest prin deprimare psihomotorie, cu linitire, micorarea performanelor, uneori somnolen. Efectul tranchilizant este caracterizat prin atenuarea strii de anxietate. Anxietate = stare patologic caracterizat prin nelinite, team nedesluit, fr obiect sau legat de presupunerea posibilitii unui pericol iminent sau insucces; este nsoit de reacii vegetative (palpitaii, jen n respiraie) Efectele sunt greu de delimitat astfel : -doze mici de hipnotic pot provoca sedarea -sedativele pot reduce anxietatea Sedativele deprim procesele mintale, scad activitatea motorie, pot linitii reacii psihovegetative i n general calmeaz strile de excitaie i agitaie Hipnoticele sunt folosite pentru tratamentul insomniei cronice, dar ca adjuvante altor mijloace terapeutice ce se adreseaz cauzei de fond a insomniei Efecte nedorite -somnolen, buimceal la trezire, micorarea performanelor psihomotorii -folosirea ndelungat deregleaz modelul de somn fiziologic, dezvolt stare de dependen.

44

1. Captarea precursorilor

2. Sinteza neuromediatorului

3. Stocarea neurotransmitorului n vesicule

4. Degradarea surplusului de neuromediator

5. Depolarizarea prin propagarea potenialuilui de

aciune

6. Influxul inonilor de Ca2+ ca rspuns la deploarizare

7. Eliberarea neurotransmitorului

8. Difuzia prin membrana postsinaptic

9. Interaciunea cu receptorul postsinaptic

10. Inactivareaa neurotransmitorului

11. Recaptarea neurotransmitorului i degradarea

acestuia

12. Recaptarea neurotransmitorului n celule non-

neuronale

13. Interacia cu receptori presinaptici

Neurotransmitori: Acetilcolina

(T) Monoamine

Aminoacizi

D.p.d.v. structural cele mai importante

clase de medicamentele hipnotice sunt:

ureide ciclice (barbiturice) ureide aciclice derivai de benzodiazepina Altele

45

Tipurile de somn: -Somnul lent (NREM non rapid eye movement) -Somnul rapid paradoxal (REM)

n mod normal se succed periodic, avnd un caracter ciclic

NREM Este un proces reparator celular i are urmtoarele caracteristici: Are unde EEG lente i ample Ocup cca 75% din timpul total de somn Este divizat n 4-6 cicluri (de cte aprox. 90 min.)

REM Este un proces nervos reechilibrator psihic i are urmtoarele caracteristici: Are unde EEG rapide (8-12 / sec i de amplitudine mic ) Ocup cca 25% din timpul total de somn Este divizat n 3-5cicluri (de cte aprox. 10 min.) Micri oculare rapide, frecvente; vise Contribuie la mrirea autocontrolului; scderea reaciilor impulsive i agresivitii; Diminuarea sensibilitii la stres

Hipnoticele se mpart dpdv farmacoterapeutic n: Hipnocoercitive (care foreaz somnul) -sunt deprimante ale SNC neselective, care inhib diferitele segmente ale SNC (scoara cerebral, formaia reticulat, talamus, hipotamus, etc) -efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz-dependente: sedare -somn hipnotic-somn narcotic-com-moarte -au efecte deprimante asupra respiraiei, ap. Cardiovascular i temperaturii -treyirea se face cu dificultate i este urmat de somnolen rezidual Hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeaz somnul)

46

Unii aminoacizi naturali acid glutamic, acid cisteic, acid homocisteic sau

derivati (acid N-metil-L-aspartic ) au proprietatea de excita neuronii

centraliAcidul g-aminobutiric (GABA) are rol inhibitor la nivelul SNC-

ului

In timpul somnului eliberarea de GABA este crescuta

47

-sunt 2,4,6-trihidroxipirimidine substituite n poziia 5 cu grupe alchil

Primul barbituric,Veronalul (Barbital) a fost preparat n 1903

Sintezele barbituricelor pornesc de la derivai alchilai ai esterului acidului malonic cu uree, guanidin i

cianguanidin

Barbiturice

-

H2N

C O

H2N

+EtONa

ROHN

N

O

O

H

H

O

R1

R2-2

R1

R2

C

COOR

COOR

1.Sinteze de barbiturice pornind de la ester malonic

H2N

C NH

H2N

+EtONa

ROHN

N

O

NH

H

H

O

R1

R2- 2

R1

R2

C

COOR

COOR

H2N

C NH

HN

CN

+EtONa

ROHN

N

O

NH

H

CN

O

R1

R2- 2

R1

R2

C

COOR

COOR

Derivaii alchilai ai esterului malonic se

obin prin alchilarea acestuia cu cloruri

sau bromuri de alchil.

Cnd sunt derivai diferii se introduc mai inti grupele alchil mai voluminoase (evitndu-se dialchilarea )

48

H2O

-

H2N

C O

H2N

+EtONa

ROHN

N

NH

O

H

H

O

R1

R2-

R1

R2

C

COOR

CN

HClN

N

O

O

H

H

O

R1

R2

NH3 CO2 H2NCONH2 H2O130

0C

50 atm+ +

H2NC

HN

NH2H2N CN

NH4Cl

H2NCN H2NC

NH

NH CN

HCl

450C

CH2COONa

Cl

NaCN

CH2COOCH3

CN

CH2COONa

CN

CH3OH

H2SO4

H2SO4

C2H5OHH2C

COOC2H5

COOC2H5

exces

C

Cl

Cl

CHClH2O

NaOH OH

OHCCHCl

NaOH[ ] CH2COONa

Cl

CH2COOH

Cl

2.Sinteze de barbiturice pornind de la esterul cianacetic ,-disubstituit

49

Relaii intre structur i aciune fiziologic

NC

C N

R1

R2

O

O

H

R3

O

NC

C N

R1

R2

O

O R3

ONaOH

Na

1-aciunea depresiv a barbituricelor depinde de natura substituenilor din poziia C5 a acidului barbituric

2-acidul barbituric nesubstituit nu prezint activitate fiziologic

3-cnd R1 este diferit de R2, activitatea este mrit fa de cazul R1=R2

4- nr de atomi de carbon (R1+R2) din poziia C5 a acidului barbituric trebuie sa fie ntre cuprins 4-9, pentru a avea

activitate.

Barbituricele ( n special tiobarbituricele) sunt administrate sub forma srii de sodiu, pe cale intravenoas, producnd o

anestezie general rapid

-barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10-8)

-durata i intensitatea aciunii depresive depinde de dozaj, mod de administrare si structur

Dup durata de aciune hipnotic se mpart n:

B. de durat lung (6-8 ore) Mefobarbital, Metbarbital, Fenobarbital

B. de durat medie (4-6 ore) Amobarbital, Butabital, Talbutal

B. de durat scurt (2-4 ore) Ciclobarbital, Secobarbital

B. de durat f scurt (10-30 min) Tiopental, Tialbarbital

50

Barbitutice cu durat lung de aciune

este un barbituric cu efect lung i

durabil

-efectul se instaleaz n circa 30- 45

minute, duraa 6-10 ore

-provoac somnolen la trezire i

sedare rezidual

- are i proprieti anticonvulsivante

CCOOEt

COOEtH+

EtONaC

COOEt

COOEtCH2CH3

CH3CH2BrHN

H2NC NH

NC

CCO

COCH2CH3

NH

NH

C O

Fenobarbital

EtONaC

CO

COCH2CH3

NH

NH

C NH

CN

H2O/HCl

CCN

COOEtH

EtONaCH3CH2Br+ CCN

COOEtCH2CH3

H2N

H2NC O

EtONa

CH2 CN

EtONa

COOEt

OEt+

CC

COCH2CH3

NH

NH

C O

NH

Ac. 5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric

5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-2,4,6-trion

51

Barbitutice cu durat medie de aciune

Amobarbital

Se prepar din esterul -etil--isoamilmalonic i uree n prezena etoxidului de sodiu

-2

H2N

C O

H2N

+EtONa

ROH-

CH3CH2

(CH3)2CHCH2CH2

C

COOR

COOR

CO NH

NH

O

O

CH3CH2

(CH3)2CHCH2CH2

Amobarbital

-barbituric cu durat de aciune relativ lung 4-6 ore

-efectul se instaleaz n circa 30 minute

-este indicat n nsomniile prin deficit de meninere a somnului

Sunt utilizate ca sedative i soporifice

Butabarbitalul (ac. 5-etil-5-isobutilbarbituric) se obine prin condensarea esterului -etil--isobutilmalonic cu ureea

Tabutalul (ac. 5-alil-5-secbutilbarbituric) se obine prin condensarea esterului -alil--isobutilmalonic cu ureea

52

Ciclobarbital

-este un sedativ i un hipnotic de scurt durat

se instaleaz rapid n circa 15 minute i se menine 3-5 ore

H2N

C O

H2N

+

EtONaO H2C

CN

COOCH3

Et2NH2C

CN

COOCH3

CH

CN

COOCH3

migrare endociclicaa dublei legaturi

C

CN

COOCH3Et

EtBr

C

C

COEt

NH

NH

C

NH

OH2OC

C

COEt

NH

NH

C O

O

Ciclobarbital

+

Barbitutice cu durat scurt de aciune

53

Barbitutice cu durat foarte scurt de aciune

CCOOR

COORCH2CHH2C

+

H2N

H2NC S

EtONaC

CO

COCH2CHH2C

NH

NH

C S

Tialbarbital

CH2

CH2

CO

CONBr+

CCl4AIBN

Br

CH3 CH CH2Cl2/500

0CCH2CHH2C Cl

Tialbarbital (Kemital, Intranarcon)

Se obine prin condensarea tioureei cu esterul ciclohexenil-alilmalonic

54

CH CH2COOH

CH3

CH3

Br2

ProsuC COBr

Br

HCH

H3C

H3C

NH2OCNH2 CH CHCONHCONH2

CH3

CH3Br

Bromoval

H2C

COOC2H5

COOC2H5

NaOHC2H5Br

C2H5ONaC

COOC2H5

COOC2H5

C2H5

C2H5

H2O

C2H5OH, - CO2-

C

COOH

H

C2H5

C2H5

Br2

ProsuC

COBr

Br

C2H5

C2H5

NH2OCNH2

C

CONHCONH2

Br

C2H5

C2H5

Carbromal

/

Bromoval

Prezint aciune sedativ, dar el se utilizeaz ca soporific

Acidul izovalerianic se obine prin oxidarea alcoolului izoamilic de fermentaie

Carbromal

-sunt medicamente sedative care se folosesc rar, nu sunt avantajoase pentru c efectul se instaleaz greu i n

plus prezint riscuri de toxicitate cumulativ

Ureide aciclice

55

Derivai de benzodiazepin

Benzodiazepinele sunt folosite ca hipnotice, tranchilizante, miorelaxante, iar unele sunt anticonvulsivante

-benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7

atomi, dintre care 2 sunt atomi de azot n poziiile 1 i 4 (1i 5 sau 2 i 3 pentru un numr mic de compui)

-sunt caracteristici substituenii 5-aril i 7-Cl, CF3 sau NO2

N

N1

2

3

456

7

8

9

N

NO

O2N

H

N

N

Cl

F

NH3C

Nitrazepam Midazolam

56

NN

Cl

HN

O

H3C

Clordiazepoxid

Prima benzodiazepina a fost sintetizat ntmpltor n 1961 ntr-unul din laboratoarele Hoffman la Roche

Midazolam

Etape:

-acilarea p-cloracetanilidei cu clorur de o-fluorobenzoil

-hidroliza anilidei urmat de condensarea aminei cu 1,1- diaminoaceton n prezen de pentoxid de fosfor

Cl

NH

AcC

O

Cl

F

AlCl3

Cl

NH

Ac

C

O

F

H2O/HO- P2O5

t0

Ac2O

Cl

NH2

CO

F

CO

CH2

CH2

NH2

H2N

N

CH2

NCH2NH2

Cl

F

+

N

NCH2NH

Cl

F

COCH3

N

N

Cl

F

NH3C

Midazolam

hipnotic utilizat ca ca anestezic fix (perioad de inducie scurt i recuperare rapid), dar are i aciune anticonvulsivant, miorelaxant

i anxiolitic

57

Proprieti asemntoare benzodiazepinelor; este utilizat n tratamentul insomniilor ocazionale, tranzitorii sau cronice

Zopiclon (Imovance, Imovane)

-are aciune sedativ, anxiolitic, antiepileptic i miorelaxant

-este un hipnoinductor i nu afecteaz REM-ul

-induce obinuin i farmacodependen

-la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat apare sindromul de sevraj sau

Fenomen rebound cu stare de insomnie agravat

Derivai de pirazin, imdazoli, imidazopiridine

N

N

N

N

O

OCO

Cl

N N CH3

Zoplicon

Zolpidem (Stilnox)

N

N

H3C

CH3

CH2 C

O

N(CH3)2

Zolpidem

-are aciune asemntoare benzodiazepinelor

-insomnii ocazionale, tranzitorii

-nu afecteaz durata total a somnului

Avantaj nu dezvolt obinuin i farmacodependen

58