MEDICINA BAZATA PE PROBE

STIINTIFICE

PRINCIPII METODOLOGICE

Prof.dr. Doina Azoicai

Cercetarea in medicina

Cercetarea fundamentala

Cercetarea clinica

Lectura critica a literaturii

Selectia si evaluarea literaturii medicale

“ Judecarea valorii publicatiilor, indiferent daca este vorba de calitatea cercetarii intreprinse sau de pertinenta rezultatelor “

G. Landrivon – La recherche clinique. De l’idée à la publication, Ed. Masson,

Paris, 1995

Criteriile de selectie a publicatiilor pentru a fi analizate ( dupa ANAES – Service Recommandations Professionnelles, 2000)

Tipul publicatiei : ex. revista la care functioneaza un comitet de lectura etc…

Tipul documentului : articol original, metaanaliza ( nu sunt luate in consideratie scrisorile catre editor, editorialele, articolele generale )

Tipul studiului : studiu comparativ sau necomparativ, realizat la om ( nu sunt luate in

consideratie studiile experimentale pe animale sau pe piese anatomice cu exceptia

cazurilor particulare si a studiilor comparative care sunt putin sau deloc realizabile la om )

Metodologia de studiu : protocolul studiului care sa corespunda ideei cercetarii

Definirea tipului de studiu

STUDII DESCRIPTIVE LANSAREA IPOTEZELOR

( observationale transversale )

Cazuri raportate Serii de cazuri Studii ecologice (de corelatie) Studii de prevalenta

STUDII ANALITICE DEMOSTRAREA IPOTEZELOR (observationale etiologice) Caz-martor Cohorta retrospectiva / prospective (interventionale)

Trialuri clinice

METAANALIZA VERIFICAREA IPOTEZELOR

STUDII DE ANALIZA DECIZIEI APLICAREA IN PRACTICA

Protocolul studiului dupa ideea cercetarii

Iddea cercetata Protocolul studiului

EPIDEMIOLOGIE : incidenta

EPIDEMIOLOGIE : prevalenta

TERAPIE : eficacitate

TERAPIE : siguranta

DIAGNOSTIC : reproductibilitate/

variabilitate

DIAGNOSTIC : sensibilitate/ specificitate

DIAGNOSTIC : eficacitate/ utilitate

DIAGNOSTIC : strategie

CAUZALITATE : fenomene frecvente,

controlabile

CAUZALITATE : fenomene frecvente,

necontrolabile

CAUZALITATE : fenomene rare

PROGNOSTIC : boala frecventa

PROGNOSTIC : boala rara

Supravegherea populatiei (cohorta /registre)

Transversal ( esantion reprezentativ)

Studiu randomizat controlat

Studiu randomizat controlat sau de cohorta

Transversal comparativ cu repetari ale

masuratorii

Transversal comparativ cu un “standard de aur”

Studiu randomizat controlat

Studiu randomizat controlat sau analiza deciziei

Studiu randomizat controlat

Studiu de cohorta

Studiu caz-martor

Studiu randomizat controlat /studiu de cohorta

Studiu caz-martor

GRILA DE EVALUARE CRITICA A UNUI STUDIU

PRIN ANALIZA PROTOCOLULUI ( dupa G.Landrivon, Edit. Masson, 1995)

Exista date pentru fiecare din cele 8 intrebari ? Modul de abordare a problemei este corect ? Daca nu, aceasta influenteaza validitatea studiului ?

1. Obiective 2. Tipul de studiu 3. Factorii studiati 4. Criterii de evaluare 5. Populatia sursa si subiectii studiati 6. Factorii de confuzie si erori potentiale 7. Rezultate 8. Concluziile cercetatorilor

1. OBIECTIVE

formulate clar si precis

vor orienta cercetatorul asupra tipului de studiu care trebuie ales

mai frecvente :

- evaluarea evolutiei sau prognosticului unei boli ;

- demonstrarea cauzalitatii pentru precizarea etiologiei;

- aprecierea performantei testelor diagnostice;

- cercetarea impactului unei interventii :

interventii preventive /curative: tratamente medicamentoase / chirugicale ;

tehnici de reeducare; tehnici de ingrijire

interventii de tip educational : schimbarea comportamentului/modului de viata

2. IPOTEZA

ipoteza este o afirmatie/ propozitie ( NU intrebare, NU problema !) lanseaza ideea unei posibile relatii dintre factorii care vor fi studiati si criteriul de rationament (sau factorul rezultant) ipoteza enuntata orienteaza alegerea tipului de studiu; studiile descriptive nu se bazeaza pe ipoteza – ele o lanseaza

“In sistemul judiciar, nu acuzatul trebuie sa aduca proba nevinovatiei sale ci acuzarea trebuie sa evidentieze culpabilitatea.

Acuzatul este prezumat inocent atat timp cat nu s-a dovedit ca este vinovat.

Aceasta situatie ilustreaza cele doua moduri posibile de exprimare a ipotezei :

ipoteza nula – acuzatul nu este vinovat – si

ipoteza alternativa – acuzatul este vinovat”

studiul trebuie sa aduca argumente ( inclusiv statistice) pentru a demonstra ca ipoteza ( cel mai frecvent “ipoteza nula”) este sau nu adevarata ! corect metodologic : un studiu – o singura ipoteza

3. TIPUL DE STUDIU

STUDII DESCRIPTIVE OBSERVATIONALE TRANSVERSALE

AVANTAJE

* caracterizeaza fenomenele numai printr-o prezentare descriptiva (prevalenta)

* usoare, rapide, ieftine

* date usor de cules

* generatoare de ipoteze

LIMITE

* nu stabilesc secventa temporala a evenimentelor ("oul sau gaina?")

* riscul introducerii unor erori sistematice ( bias-uri)

* riscul interpretarilor abuzive

STUDII ANALITICE OBSERVATIONALE ETIOLOGICE : CAZ- MARTOR

AVANTAJE

* usor de efectuat

* durata scurta de timp (util in gasirea unor solutii urgente)

* repetabile

* economice

* analiza mai multor factori de risc

LIMITE

* alegerea grupului caz/control = erori greu masurabile

* riscul pierderii din urmarire a unor cazuri ( ex. prin diagnostic incert)

* dificil de precizat relatia cauza – efect si secventa temporala factor de risc - boala

STUDII ANALITICE OBSERVATIONALE ETIOLOGICE : COHORTA

Avantaje

* stabilesc secventa evenimentelor;

* nu sunt supuse erorilor sistematice care apar in studiile caz-martor :

* permit cuantificarea riscului (calculul riscului relativ = cel mai fidel )

* sunt convenabile studierii bolilor mai frecvente

Limite

* impun, in faza initiala, includerea unui numar mare de subiecti ;

* sunt lungi si costisitoare;

* introduc erori legate de pierderea din urmarire a subiectilor expusi.

STUDII ANALITICE DE INTERVENTIE : TRIALURI CLINICE

( de referinta pentru cercetarea evaluativa : trialul clinic randomizat dublu orb)

AVANTAJE

* aprecierea eficacitatii clinice a unor:

- proceduri diagnostice ( teste de depistare si de precizare a diagnosticului);

- interventii preventive/curative (tratamente medicamentoase / chirugicale ;

tehnici de reeducare; tehnici de ingrijire)

- interventii de tip educational (schimbarea comportamentului/modului de viata)

* economii importante in utilizarea unei interventii practice, dovedite a fi cea mai buna

LIMITE

* reduc numarul celor care pot beneficia de interventia cea mai buna = probleme etice

* nu exista efectiv un nivel ideal de proba care sa afirme superioritatea unei interventii

* costisitoare

* dificil de realizat

* pot perturba relatia medic – pacient ( administram interventia la unii si la altii nu – de ce?)

METAANALIZA (“ studiul studiilor”)

AVANTAJE

* permite estimarea importantei unui efect

* sporeste puterea statistica a unor rezultate

* mareste capacitatea de generalizare a unor rezultate

* obliga la rigoare in metode, lectura si culegerea datelor

* diminua contributia subiectivitatii

LIMITE

* ignora calitatea studiilor prin generalizare

* necesita etape laborioase

* bias de publicatie ( studii a caror rezultate sunt negative)

* validitatea afectata de complexitatea si precizia informatiei oferite de diverse studii

* validarea prealabila a tehnicilor statistice utilizate

STUDII DE ANALIZA DECIZIEI

“Medicina este stiinta incertitudinii si arta probabilitatii” Sir. William Osler

“ Cel mai bun antrenament medical consta in invatarea de a lucra cu nesiguranta si cu limitele

cunostintelor medicale.” J.D.McCue

AVANTAJE

* structura simpla

* combinarea mai multor surse de date

* autorizeaza luarea in calcul a utilitatii ( inclusiv cu referiri la calitatea vietii)

* permite examinarea impactului datelor subiective

* separa o problema majora si complexa in probleme mai mici si mai usor de rezolvat

* furnizeaza o reprezentare a rationamentului clinic

•LIMITE

* incureajeaza simplificarile ce reduc dimensiunile problemelor

* necesita analiza a numeroase date

* putin obisnuita

* cronofaga

* furnizeaza o reprezentare numai a rationamentului clinic

3. FACTORII STUDIATI

sunt definiti in functie de ipoteza enuntata ;

se refera la :

- expunere la factori : de risc, cauzali, predispozanti, favorizanti, precipitanti, complementari

ATENTIE – demonstrarea expunerii la un factor studiat ≠ demosntrarea cauzalitatii

- interventie : tratament medicamentoas / chirurgical ; tehnici de reeducare;

ingrijire; schimbarea comportamentului/modului de viata etc.

- test : diagnostic, chestionar de evaluare ( inclusiv calitatea vietii) etc.

se pune accent pe acuratetea metodologica de : definire, masurare, validare

( sensibilitate, specificitate, valori predictive, valoare globala )

4. CRITERII DE EVALUARE

criterii de evaluare / rationament/ factorul rezultant :

- deces DEATH

- boala DESEASE

cei 5 “D” - invaliditate DISABILITY

- disconfort DISCONFORT

- insatisfactie DISSATISFACTION

in prezent criteriul cel mai frecvent utilizat : CALITATEA VIETII

rigoarea metodologica impune : definirea, masurarea, validarea criteriilor de evaluare

( vezi scale de evaluare a calitatii vietii , chestionare ,curbe de supravietuire etc.)

5. POPULATIA

generalizarea rezultatelor studiului = rigoare metodologica in stabilirea populatiei de studiat : numar, categorie, criterii de includere/excludere, rata raspunsurilor

lot ≠ esantion ( defineste reprezentativitatea rezultatelor )

marimea esantionului : amplitudinea efectului asteptat; capacitatea testului de a demonstra diferenta; pragul de semnificatie stabilit; resurse disponibile

populatia sursa ≠ potential selectionata in studiu ≠ accesibila ≠ in mod real studiata

Populatia careia se adreseaza studiu Populatia selectionata in mod real Populatia accesibila studiului Populatia potential a fi selectionata in studiu

6. FACTORI DE CONFUZIE SI ERORI

FACTORI DE CONFUZIE

Asocierea în plan statistic nu corespunde cu realitatea biologică – depinde de un alt factor real

MODIFICATORI AI EFECTELOR

Elemente care modifică relaţia existentă între un factor cauzal şi boala rezultată

Factor de confuzie modificatorii efectului

ERORI DATORITA INTAMPLARII

Diferenţa observată in mod intamplator nu este totdeauna reală statistic

Selecţia întâmplătoare a persoanelor în eşantioane diferite = răspuns diferit la intervenţie

( TCR – randomizarea este o selectie aleatorie recomandata )

ERORI SISTEMATICE : contribuie la estimari ale parametrilor la valori in mod sistematic mai

ridicate sau mai cobarate decat cele reale

Definirea populatiei tinta si populatiei sursa;

Fluctuatii de esantionaj

Bias : de selectie ; de clasificare ; de confuzie;

Neraportarea rezultatelor studiilor « negative »

7. REZULTATE

Elemente definite inca din etapa de creare a protocolului :

- tipul de analiza statistica;

- testele statistice ;

- pragul de semnificatie (intervalului de incredere)

Concordanta cu : obiectivele, ipoteza, tipul de studiu, factorii studiati, criteriile de

evaluare, populatia, erori posibile ;

Alegerea programelor de statistica ( soft-uri) consacrate, recunoscute, necostisitoare,

cu capacitati performante adaptate necesitatii, etice

ECHIPA : CLINICIAN + METODOLOG + STATISTICIAN + INFORMATICIAN

= analiza , prezentarea si interpretarea integrativa a rezultatelor

Corelatiile statistice NU corespund in mod obligator unui realitati clinice/biologice

8. CONCLUZIILE AUTORILOR

VALIDITATE

APLICABILITATE

CONCORDANTA CU PRINCIPIILE

MBD

(medicinei bazate pe probe stiintifice)

Notiunea de nivel al probelor stiintifice…

Nivelul probelor stiintifice: caracterizeaza puterea studiului de a

raspunde la problema pusa la inceputul cercetarii

Clasificare nivelului probelor :

nivel puternic : protocolul este adaptat pentru a raspunde cel mai bine la problema cercetata

studiul este realizat fara erori sistematice (bias) importante

analiza statistica este adaptata obiectivelor ( puterea studiului crescuta)

nivel intermediar : protocol adaptat dar:

puterea studiului limitata si/sau

deficiente minore in metodologia de studiu

nivel redus protocol adaptat dar :

puterea studiului redusa (statistica minima, de baza)

bias-uri greu de controlat

…si gradarea recomandarilor

Gradarea recomandarilor – decizia diagnostica sau terapeutica

precizata in functie de puterea probelor stiintifice

furnizate de datele din literatura medicala si avizul

profesionistilor

Clasificarea recomandarilor :

grad A : bazate pe cunostinte stiintifice obtinute prin studii cu

nivel puternic al probelor stiintifice

grad B : bazate pe prezumtii stiintifice oferite de studii cu nivel

intermediar al probelor stiintifice

grad C : bazate pe studii cu nivel scazut al probelor stiintifice

Recomandări

existente

Metodologie

corectă Studii

Actualizare

Adaptarea la contextul clinic şi profesional

Recomandări bazate

pe probe ştiinţifice

Recomandări bazate pe acordul

profesioniştilor

Studii complementare

+ -

Acordul

profesioniştilor

+

+

+

+

- -

-

-

Metodologie

corectă

Cele 5 argumente pentru aprecierea puterii probelor stiintifice in MBD dupa calitatea protocolului de studiu

( adaptat dupa scorul utilizat de American College of Chest Physicians)

Tipul dovezii/puterea Argumente

I

II

III

IV

V

Probe puternice obtinute prin cel putin o revizuire sistematica a trialurilor controlate randomizate, multiple si corect alcatuite Probe puternice provenite de la cel putin un trial controlat si bine alcatuit, avand o marime corespunzatoare Probe oferite de trialurile bine alcatuite, fara randomizare, pe un singur grup evaluat pre si post test, sau prin studiile de cohorta sau caz-martor Probe stiintifice obtinute prin studii ne-experimentale bine alcatuite si efectuate in unul sau mai multe centre de cercetare Opinii ale unor autoritati in domeniu, bazate pe observatii clinice, studii descriptive, rapoarte ale unor comisii de experti (conferinte de consens)

Aprecierea nivelului de eficacitate a unei interventii medicale dupa tipul studiului (adaptat dupa Canadian Task Force on the Public Health)

I. Probe stiintifice obtinute prin cel putin un trial clinic

comparativ, randomizat II 1. Probe stiintifice obtinute prin intermediul unui trial clinic

randomizat non-comparativ II 2. Probe stiintifice obtinute prin studii de cohorta sau studii caz- martor de preferinta multicentric II 3. Probe stiintifice obtinute prin compararea unor cohorte istorice III Avizul expertilor Studii descriptive

Nivelul probelor stiintifice din literatura si forta recomandarilor in practica clinica( adaptat dupa scorul Sackett)

Nivelul probelor stiintifice din literatura Forta recomandarilor Nivel 1

- Trialuri clinice comparative randomizate puternice

- Metaanaliza studiilor clinice randomizate

Grad A

Nivel 2

- Trialuri clinice randomizate

Grad B Nivel 3

- Trialuri clinice fara randomizare

- Studii de cohorta

Nivel 4

- Studii comparative cu serii istorice

Nivel 5

-Serii de caz

Grad C

Gradul recomandarilor (dupa ANAES)

Nivelul probelor stiintifice furnizate de literatura Gradul recomandarilor

Nivel 1

- Studii randomizate comparative puternice

- Meta – analiza studiilor randomizate comparative

- Studii de analiza deciziei

A Probe stiintifice certe

Nivel 2

- Studii randomizate comparative putin puternice

- Studii comparative non-randomizate bine efectuate

- Studii de cohorta

B

Prezumtii stiintifice

Nivel 3

- Studii caz-martor

Nivel 4

- Studii comparative cu erori sistematice importante

- Studii retrospective

- Studii descriptive (transversale, longitudinale)

C Nivel scazut al dovezilor

CONCLUZIILE METODOLOGULUI

Cercetarea disciplineaza gandirea clinica

Metodologia cercetarii ofera siguranta

Selectia critica a informatiei stiintifice creste calitatea actului medical